BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA Y

TRẦN QUÍ PHƯƠNG LINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ERYTHROPOIETIN
TRONG HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ
LIÊN QUAN TRONG CÁC GIAI ĐOẠN
KHÁC NHAU CỦA NGƯỜI BỆNH THẬN MẠN

Tp. Hồ Chí Minh, năm 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA Y

TRẦN QUÍ PHƯƠNG LINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ERYTHROPOIETIN TRONG

HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
TRONG CÁC GIAI ĐOẠN KHÁC NHAU CỦA NGƯỜI BỆNH
THẬN MẠN
Chuyên ngành: Khoa học y sinh
Mã số chuyên ngành : 872 01 01
Người hướng dẫn :
TS. Đường Thị Hồng Diệp
TS. Bùi Thị Hồng Châu
Tp. Hồ Chí Minh, năm 2020


3

MỤC LỤC


4

DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU
Biểu đồ 3.1. Nồng độ trung bình Hemoglobin (g/dL) trong các giai đoạn bệnh thận mạn
Biểu đồ 3.2. Nồng độ EPO (mIU/mL)(trung vị) theo từng giai đoạn bệnh thận mạn
Biểu đồ 3.3. Nồng độ Erythropoietin với giới tính theo giai đoạn bệnh thận mạn
Biểu đồ 3.4. Nồng độ Erythropoietin, tuổi theo giai đoạn bệnh thận mạn
Biểu đồ 3.5. Nồng độ Erythropoietin, giới tính theo giai đoạn bệnh thận mạn
Biểu đồ 3.6. Nồng độ Erythropoietin với thiếu máu theo các mức độ bệnh thận mạn
Biểu đồ 3.7. Tương quan nghịch giữa nồng độ EPO với Hemoglobin
Biểu đồ 3.8. Nồng độ Erythropoietin với sắt theo các mức độ bệnh thận mạn
Biểu đồ 3.9. Biểu đồ phân tích BMA
Biểu đồ 4.1. Phân tích gộp cho tương quan giữa EPO và Hemoglobin



5

DANH MỤC HÌNH


6

BẢNG VIẾT TẮT TIẾNG ANH

Viết tắt
BFU -E
CFU-E
C-TAD
EPO
Hemoglobin
ADA
MDRD

Viết đầy đủ
Burst forming unit erythroid
Colony forming unit erythroid
C-terminal transactivation domain
Erythropoietin
Hemoglobin
American Diabetes Association
Modification of Diet in Renal Disease -



7

ĐẶT VẤN ĐỀ

Erythropoietin (EPO) là một hormon glycoprotein được bài tiết chủ yếu ở
thận, có vai trò kích thích sản xuất hồng cầu ở tủy xương và được điều hòa bài tiết
bởi oxy máu [58],[92]. Trong điều kiện thiếu oxy, số lượng tế bào hồng cầu lưu
thông cần tăng lên để đưa oxy vào các cơ quan ngoại vi. Khi đó thận tăng sản xuất
EPO bằng cách tác động vào quá trình phiên mã của gen mã hóa EPO hoạt động. EPO
sẽ kích thích tế bào định hướng dòng hồng cầu (Burst forming unit erythroid BFU-E và colony forming unit erythroid - CFU-E) sản sinh, phát triển hình thái
cấu trúc trở thành tiền nguyên hồng cầu, nguyên hồng cầu rồi hồng cầu lưới [58],
[88]. EPO liên kết với thụ thể của nó (EpoRecepter) trên bề mặt của các tế bào
hồng cầu chưa trưởng thành và kích thích các tín hiệu cho sự tăng sinh, biệt hóa và
và tạo hồng cầu trưởng thành [84]. Do đó, rối loạn chức năng thận dẫn đến bài tiết
EPO bất thường, có thể dẫn đến thiếu máu nặng hoặc đa hồng cầu [24].
Theo tổ chức y tế thế giới, thiếu máu được xác định là nồng độ hemoglobin
dưới 13,0g/dL đối với nam và dưới 12,0g/dL đối với nữ [93]. Thiếu máu là một
biến chứng thường gặp của bệnh thận mạn xảy ra ở hơn 90% bệnh nhân được điều
trị thay thế thận và có liên quan đến nguy cơ tử vong cao. Tuy nhiên, thiếu máu
còn ảnh hưởng bởi nhiều yếu như: thiếu sắt, thiếu folate và vitamin B 12 , giảm tuổi
thọ hồng cầu và tán huyết… [82]. Thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn có thể do
nhiều yếu tố, nhưng nó chủ yếu liên quan đến sự thiếu hụt sản xuất EPO khi mức
lọc cầu thận giảm. Khi mức lọc cầu thận ước tính dưới 60 mL/phút/1,73m 2 (giai
đoạn 3a bệnh thận mạn), sản xuất EPO của thận sẽ giảm và thiếu máu có thể xảy
ra [56].


8

Tại Việt Nam cho đến nay, đã có một số nghiên cứu về nồng độ EPO huyết

thanh ở bệnh nhân bệnh thận mạn được công bố. Các nghiên cứu về nồng độ sắt
huyết thanh, ferritin và độ bão hòa transferrine ở bệnh nhân bệnh thận mạn chưa
lọc máu định kỳ và đã lọc máu định kỳ được nhiều tác giả nghiên cứu trong
khoảng10 năm trở lại đây[5],[10], [3], [2],[7], Phần lớn các nghiên cứu mới dừng
lại ở khảo sát, đánh giá mối liên quan với các thông số lâm sàng, xét nghiệm. Một
số nghiên cứu theo dõi dọc về sự kết hợp điều trị bổ sung sắt và thuốc tạo máu
(rHu-EPO) ở bệnh nhân lọc máu định kỳ để cải thiện tình trạng thiếu máu. Ngoài
các vấn đề được đề cập, thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn không được công
nhận và điều trị đúng lúc.
Trong năm giai đoạn tiến triển của bệnh thận mạn, nồng độ EPO ở mỗi giai
đoạn chưa được chú trọng đánh giá để giúp cho việc căn chỉnh liều thuốc EPO tái
tổ hợp cho phù hợp với tình trạng bệnh.
Bệnh viện Quận 2 được thành lập từ năm 2008, quy mô hiện tại khoảng 500
giường. Hằng ngày có khoảng hơn 100 lượt bệnh nhân đến khám và điều trị các
bệnh lý thận- tiết niệu, khoảng 60 bệnh nhân đến điều trị bệnh thận mạn bằng
phương pháp chạy thận nhân tạo.
Hiện nay chưa có nghiên cứu nào về nồng độ EPO trên bệnh nhân bệnh
thận mạn với những đặc điểm bệnh nơi đây, đó là lý do chúng tôi tiến hành khảo
sát “Nồng độ Erythropoietin và các yếu tố liên quan trong các giai đoạn khác
nhau của người bệnh thận mạn đang điều trị tại bệnh viện Quận 2”.


9

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
1. Erythropoietin thay đổi như thế nào trong các giai đoạn bệnh thận mạn?
2. Những yếu tố nào liên quan đến sự biến thiên của nồng độ Erythropoietin

và hemoglobin trong từng giai đoạn bệnh thận mạn?


MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Xác định nồng độ Erythropoietinvà các yếu tố liên quan ở bệnh nhân bệnh
thận mạn đang điều trị tại Bệnh viện Quận 2.
MỤC TIÊU CỤ THỂ
1. Xác định nồng độ Erythropoietin của bệnh nhân bệnh thận mạn đang
điều trị tại Bệnh viện Quận 2.
2. Xác định liên quan giữa nồng độ Erythropoietin với các yếu tố nền (tuổi,
giới tính), với các yếu cận lâm sàng (hemoglobin, sắt, ferritine, độ bão hòa
transferrin) của bệnh nhân bệnh thận mạn ở các giai đoạn khác nhau đang
điều trị tại Bệnh viện Quận 2.


10

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. NỒNG ĐỘ ERYTHTROPOIETIN HUYẾT THANH
1.1.1.Vai trò và cơ chế điều hòa bài tiết Erythropoietin trong cơ thể
Nguồn gốc, cấu tạo Erythropoietin:
EPO trong máu có nguồn gốc chủ yếu từ thận chiếm khoảng 90%, phần còn
lại ở một số cơ quan khác. Gen mã hóa EPO của con người nằm ở nhiễm sắc thể
7q11-22, sau phiên mã tạo ra tạo ra một polypeptide đơn có chứa 193 axit amin.
Trong quá trình biến đổi sau dịch mã, nhờ vào quá trình glycosyl hóa xảy ra một
cấu trúc EPO hoàn chỉnh chứa 165 acid amin. Cơ chế sự thoái giáng EPO lưu
hành trong máu vẫn chưa hoàn toàn hiểu rõ. Tuy nhiên từ kết quả một số nghiên
cứu, người ta cho rằng EPO được đào thải qua thận khoảng 10% và có thể được
chuyển hóa hoàn toàn bởi gan. Cũng có bằng chứng cho giả định rằng, EPO chủ
yếu được loại bỏ khỏi hệ thống tuần hoàn bởi sự hấp thụ vào các tế bào hồng cầu
và các tế bào khác có thụ thể EPO [44].



11

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử EPO [65]
(Nguồn: Recombinant erythropoietin in clinical practice T Ng, G Marx, T
Littlewood, I Macdougall)
Vai trò của erythropoietin
EPO có vai trò duy trì số lượng hồng cầu, nồng độ Hb và kích thích quá
trình tạo hồng cầu khi có tình trạng thiếu oxy. Ở người khỏe mạnh, nồng độ EPO
trong huyết tương thấp chỉ từ 6-32 mIU/ml [30]. EPO được tổng hợp tại thận vào
vòng tuần hoàn máu rồi đi đến tủy xương. Tại đây, EPO tác dụng lên các tế bào
đầu nguồn dòng hồng cầu trong tủy xương. Với nồng độ EPO bình thường ở mức
thấp, chỉ một phần nhỏ của các tế bào này tồn tại và sản sinh trong khi các tế bào
còn lại trải qua quá trình apoptosis.
Tế bào định hướng dòng hồng cầu (Burst forrming unit erythroid - BFU-E)
là tế bào đầu tiên phản ứng với EPO và là tế bào sản sinh ra tế bào định hướng
trưởng thành hơn (colony forming unit erythroid - CFU-E) có chứa nhiều GATA1, một protein có ảnh hưởng lớn đến mức độ sinh sản và biệt hóa của các tế bào
gốc dòng hồng cầu. GATA-1 có chức năng hoạt hóa sự sao chép gen trong tế bào
tủy xương nhờ đó thúc đẩy quá trình sản sinh hồng cầu . Ngoài ra, GATA-1 còn
kích hoạt tổng hợp protein BCL-XL, một protein có tác dụng chống lại quá trình
apoptosis của tế bào.
Khi nồng độ của EPO tăng lên trong máu, nhiều BFU-Es và CFU-Es tránh
được quá trình apoptosis và chúng sẽ sản sinh, phát triển hình thái cấu trúc để trở
thành tiền nguyên hồng cầu, nguyên hồng cầu rồi hồng cầu lưới. Thời gian từ khi
CFU-E trở thành hồng cầu lưới là khoảng 7 ngày và phải trải qua 4-6 lần phân chia
tế bào. Sau 3-4 ngày nồng độ EPO huyết thanh tăng lên thì tỷ lệ phần trăm hồng
cầu lưới máu ngoại vi sẽ tăng lên[29].
CFU-Es là tế bào nhạy cảm nhất với EPO do có mật độ các thụ thể EPO
cao nhất trên bề mặt tế bào. Các thụ thể EPO là một glycoprotein có 484 acid amin
và là một thành viên của đại gia đình thụ thể cytokine lớp I. Hai phân tử thụ thể



12

EPO xuyên qua màng tế bào tạo thành một “cấu trúc kép” (dimer) nơi phân tử
EPO có thể gắn kết.
Cơ chế tác dụng của EPO khá phức tạp (hình 1.2), sự gắn kết EPO vào thụ
thể EPO tạo ra một sự thay đổi hình thái, kết nối chặt chẽ giữa hai phần của thụ
thể. Kết quả là, hai phân tử Janus kinase 2 (JAK2) và tyrosine kinase tiếp xúc với
phần nằm trong tương bào của thụ thể EPO sẽ được kích hoạt. Ngay sau đó, một
số tyrosine còn lại của thụ thể EPO được phosphoryl hóa và trình diện các vị trí
liên kết cho các protein truyền tín hiệu. Đồng thời, JAK2 hoạt hóa sự trùng hợp 2
phân tử “truyền tín hiệu và sao chép gen” (signal transducer and activator of
transcription 5–STAT5). Hoạt hóa men phosphatidyl-inositol-3-kinase và
phosphoryl hóa protein điều phối SrC-homology và collagen (SHC) tạo nên một
phức hợp gồm nhiều yếu tố: protein gắn thụ thể yếu tố tăng trưởng (growth factor
receptor binding protein – GRB); gen mã hóa “son of senverless” (SOS) và
protein-G Ras. Sau đó, hoạt hóa men serine –kinase RAF, MEK và men protein
hoạt hóa mitogen (mitogen activated proteinkinase (MAPK). Dòng thác tín hiệu
này dẫn đến sự tồn tại, sản sinh và biệt hóa của các tế bào nguồn dòng hồng cầu.
Phức hợp EPO và thụ thể EPO sẽ bị trung hòa và thoái hóa sau đó [44].
Các tác dụng của EPO mất đi khi có sự hoạt hóa men phosphatase của tế
bào tạo hồng cầu (hemopoietic cell phosphatase – HCP) bằng cách khử
phosphoryl của phân tử JAK2. Như vậy, việc tạo ra các chất ức chế men
phosphatase sẽ ngăn sự khử phosphoryl của JAK2 và kéo dài thời gian tác dụng
của EPO.


13


Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của EPO lên sự tồn tại, sản sinh và biệt hóa hồng cầu ở
tủy xương
(Nguồn:“Molecular Biology of Erythropoietin”, Internal Medicine, 43, pp. 649–
659)
Cơ chế điều hòa bài tiết EPO
Ở người trưởng thành, EPO chủ yếu được sản xuất tại tế bào cạnh cầu thận.
Khi lượng oxy máu giảm do thiếu máu hoặc do áp lực oxy động mạch giảm
(người cư trú ở nơi có độ cao) sẽ kích thích thận tăng tổng hợp và bài tiết EPO vào
máu.
EPO huyết thanh tăng theo cấp số nhân khi nồng độ Hb máu giảm. Nồng độ
EPO có thể tăng lên đến 10.000 mU/mL.[44].


14

Ở mức phân tử (hình 1.3), các yếu tố phản ứng với tình trạng thiếu oxy
(hypoxia response element –HRE) chứa các nucleotide mà các yếu tố giải mã cảm
ứng thiếu oxy (hypoxia-inducible transcription factors - HIF) có thể liên kết. HIF
là một chuỗi dimer bao gồm một tiểu đơn vị α và β. Tiểu đơn vị β giống chất
truyền thông tin chứa nhân aryl hydrocarbon. Có ít nhất ba phân nhóm của các tiểu
đơn vị α bao gồm α1, α2 và α3. Tiểu đơn vị α1 có ít nhất 4 vị trí hydroxy hóa mà
có chức năng cảm biến oxy và được xem là yếu tố trung gian đầu tiên của quá
trình kích hoạt gen EPO sao chép để tổng hợp EPO khi tình trạng thiếu oxy xảy ra.
Khi tế bào thiếu oxy, HIF-α1 sẽ đi vào trong nhân tế bào, cùng với p300/CREB và
HIF-1 β tạo thành phức hợp hoạt hóa sao chép gen [44].
Ở tình trạng tế bào đủ oxy, HIF-α1 bị prolyl hydroxy hóa tại vị trí “thoái
hóa phụ thuộc oxy” (oxy-dependent degradation – ODD) dẫn đến sự gắn kết phân
tử protein von-Hippel Lindau (pVHL) và phức hợp protein Ubiquitin (Ub). Sự gắn
kết này gây ra thoái giáng EPO bởi phức hợp protein proteasome và đồng thời có
phản ứng hydroxyl hóa acid amin asparaginyl ở “đoạn hoạt hóa sao chép mang

nhóm carboxyl tự do” của các acid amin tận cùng (C-terminal transactivation
domain – C-TAD). Ngoài ra còn có tác dụng ngăn cản sự gắn kết yếu tố đồng hoạt
hóa sao chép gen của p300/CBP. Nghiên cứu cũng cho thấy, nếu tế bào không
thiếu oxy thì không thể phát hiện thấy tiểu đơn vị α1 trong tế bào nhưng chỉ trong
vòng 30 phút tế bào thiếu oxy, các tiểu đơn vị α1 sẽ xuất hiện [45].


15

Hình 1.3. Điều hòa sản xuất EPO
1.1.2. Biến đổi nồng độ EPO huyết thanh ở bệnh nhân thiếu máu không suy
thận
Khi chức năng thận còn nguyên vẹn, bệnh nhân bị thiếu máu do bất kỳ
nguyên nhân nào khác như giảm sản xuất hồng cầu ở tủy xương (rối loạn sinh tủy
hay thiếu nguyên liệu để sản xuất hồng cầu như thiếu Fe, A.folic) hay do mất máu,
tán huyết thì oxy trong các mô sẽ giảm xuống kích thích thận tăng tổng hợp và bài
tiết EPO vào máu để tăng kích thích sản xuất hồng cầu ở tủy xương. Điều này dẫn
đến tăng nồng độ EPO trong máu lên gấp hàng chục, thậm chí hàng trăm lần so
với bình thường. Các nghiên cứu đã cho thấy nồng độ EPO huyết thanh có mối
tương quan nghịch chặt chẽ với Hb nhưng tương quan thuận chặt chẽ với sự sản
sinh tế bào định hướng dòng hồng cầu (CFU-E).


16

1.1.3. Biến đổi nồng độ EPO huyết thanh ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính
Ban đầu, người ta cho rằng nồng độ EPO huyết thanh ở bệnh nhân bệnh
thận mạn có thiếu máu sẽ thấp hơn so với người bình thường. Trên thực tế, hầu hết
bệnh nhân bệnh thận mạn có nồng độ EPO huyết thanh bằng hoặc cao hơn so với
người bình thường và điều này đã đưa đến các giả thuyết về sự hiện diện của các

chất ức chế tủy xương ở bệnh nhân bệnh thận mạn.
Trong một nghiên cứu, khi mức lọc cầu thận giảm dần thì khả năng đáp ứng
sản xuất EPO cũng giảm đi. Tuy nhiên, người ta không thấy mối tương quan tuyến
tính giữa EPO huyết thanh với mức lọc cầu thận hoặc creatinine huyết thanh. Mức
đáp ứng sản xuất EPO ở bệnh nhân bệnh thận mạn giảm dần theo mức độ suy
thận, khi bệnh thận mạn tiến triển đến giai đoạn 3, 4 và 5 thì mức đáp ứng bài tiết
cũng giảm tương ứng là: 15%; 4% và 3 %. Sự giảm đáp ứng bài tiết EPO ở bệnh
nhân bệnh thận mạn thực sự là nguyên nhân gây thiếu máu khi mức lọc cầu thận
<30mL/phút/1,73m2. Ở bệnh nhân không có bệnh thận mạn (n = 167) có một mối
tương quan mạnh mẽ giữa mức độ nặng của bệnh và tăng nồng độ EPO (r = 0,81). Phân tích hồi quy tuyến tính nồng độ EPO (mIU/mL) = - 0,135 x Hb (g/dL)
+ 2,821 (R2 = 0,65). Với sự gia tăng các giai đoạn của bệnh thận mạn các mối
tương quan giữa Hb và nồng độ EPO được dần dần giảm và được hoàn toàn bị mất
ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn 4-5. Bệnh nhân với Hb < 11 g/dL, thiếu hụt
EPO tương đối được xác định như EPO nồng độ dưới 25% tương ứng các tỉ lệ
38%, 67%, 93% và 100% các bệnh nhân với bệnh thận mạn giai đoạn 1-5, tương
ứng [15].
1.2. KHÁI NIỆM CHUNG VỀ BỆNH THẬN MẠN
1.2.1. Định nghĩa bệnh thận mạn
Bệnh thận mạn là hậu quả của nhiều bệnh lý thận tiết niệu mạn tính khi số
lượng nephron của tế bào thận bị tổn thương, thận mất chức năng càng nhiều thì
mức lọc cầu thận và các chức năng khác của thận sẽ giảm đi. Nếu mức lọc cầu


17

thận < 15 mL/phút/1,73m2 thì bệnh nhân cần áp dụng các biện pháp điều trị thay
thế thận (thẩm phân phúc mạc, chạy thận nhân tạo và ghép thận). Ở giai đoạn này,
hầu hết bệnh nhân bị thiếu máu dẫn đến tăng tỉ lệ tử vong, biến chứng tim mạch và
giảm chất lượng cuộc sống nếu không được điều trị hiệu quả [33],[63].
Bệnh thận mạn tính dù là bệnh lý ban đầu ở cầu thận, mô kẽ thận, mạch

máu thận hay bệnh thận bẩm sinh, di truyền thường tiến triển làm mất dần chức
năng thận đến khi bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Nếu người bình thường không
bệnh thận, sau 30 tuổi, mỗi năm theo sinh lý, mức lọc cầu thận giảm trung bình
1mL/phút/1,73m2 thì bệnh thận mạn được gọi là tiến triển nhanh khi mỗi năm mất
≥ 5 mL/phút/1,73m2 [14]. Thời gian tiến triển từ khi bị bệnh thận dẫn đến bệnh
thận giai đoạn cuối có thể nhanh hay chậm, vài tuần hoặc vài tháng đối với viêm
cầu thận hình liềm ngoài mao mạch, cho đến 5-10 năm đối với các bệnh cầu thận
nguyên phát, cũng có thể 15-20 năm sau.
1.2.2. Biến chứng bệnh thận mạn
Khi chức năng thận ổn định, ở người bệnh thận mạn có mức lọc cầu thận
≤60 mL/phút/1,73 m2, cần đánh giá các biến chứng của bệnh thận mạn như [14]:
(1) Tăng huyết áp: Tăng huyết áp làm tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch.
(2) Thiếu máu mạn: Chẩn đoán thiếu máu ở người lớn và trẻ em
(3) trên 15 tuổi khi Hb <13,0 g/dL ở nam và <12,0g/dL ở nữ. Chẩn đoán thiếu

máu ở trẻ em có bệnh thận mạn khi nồng độ Hb <11,0g/dL đối với trẻ từ
0,5-5 tuổi, <11,5g/dL đối với trẻ từ 5-12 tuổi, và <12g/dL đối với trẻ từ 1215 tuổi.
(4) Tình trạng suy dinh dưỡng: Dựa vào giảm albumin huyết thanh, cân nặng,
bảng điểm đánh giá dinh dưỡng toàn diện chủ quan (Subjective Global
Assessment, SGA), chế độ dinh dưỡng.
(5) Rối loạn chuyển hóa calcium và phospho: Giảm calcium, tăng phospho,
tăng PTH huyết thanh gây cường tuyến phó giáp thứ phát, giảm vitamine D,
tổn thương xương.
(6) Bệnh lý thần kinh: Thần kinh ngoại biên, thần kinh trung ương, hệ thần
kinh thực vật.


18

(7) Biến chứng tim mạch


1.2.3. Thiếu máu ở người bệnh thận mạn
Người bệnh thận mạn thiếu hụt EPO là nguyên nhân chính gây nên tình
trạng thiếu máu, tuy nhiên một số nguyên nhân khác có thể thúc đẩy tình trạng
thiếu máu nặng hơn như: thiếu sắt, suy dinh dưỡng, mất máu mạn tính trong thận
nhân tạo chu kỳ, bệnh đường tiêu hóa mạn tính, tình trạng viêm mạn tính.
1.2.3.1. Thiếu EPO
Bình thường, nồng độ EPO từ 3-30 mU/mL, tăng lên 100 lần khi Hb giảm
xuống. Mối liên quan nghịch này giảm hoặc mất đi khi mức lọc cầu thận <30 -40
mL/phút/1,73 m2. Một số cơ chế gây ra tình trạng thiếu EPO tương đối:
- Thích nghi của thận giảm làm giảm tiêu thụ oxy, cải thiện sự oxy hóa ở
phần tủy thận ngoài, giảm kích thích sản xuất EPO;
- EPO được trung hòa bởi các receptor EPO hòa tan (tăng sản xuất khi có
mặt các chất trung gian)
- EPO bị bất hoạt bởi các proteinase (hoạt động tăng lên trong môi trường
ure máu cao);
- Ngay khi nồng độ EPO đầy đủ đến được tủy xương nguyên vẹn, hoạt
động của nó vẫn có thể bị suy yếu khi thiếu các yếu tố IL-3, calcitriol và sự có mặt
của các yếu tố ngăn cản (PTH).
1.2.3.2. Thiếu sắt
Bao gồm thiếu sắt tuyệt đối và tương đối. Thiếu sắt tuyệt đối do một số
nguyên nhân như mất máu, loạn sản mạch máu ruột, chảy máu do ure máu cao.
Người bệnh điều trị thận nhân tạo mất sắt trung bình 1-3 g/năm.
Thiếu sắt tương đối (thiếu sắt chức năng) xảy ra khi cơ thể không thể huy
động được đủ sắt từ nguồn dự trữ cung cấp cho quá trình sinh sản hồng cầu.
1.2.3.3. Tán huyết
Ở người bệnh thận mạn , tế bào hồng cầu bị tăng phá hủy. Hồng cầu có tính
chất nhược sắc, ít sắt, sớm bị vỡ và bị thực bào. Màng tế bào hồng cầu giảm khả



19

năng biến dạng. Tán huyết có thể xảy ra trong thận nhân tạo do hiện tượng ly giải
cơ học và tiếp xúc với chất gây ô nhiễm nguồn nước (chloramines, arsenic, kẽm).
1.2.3.4. Thiếu dinh dưỡng
Đây là một trong những yếu tố dễ bị bỏ qua. Các vitamin nhóm B (đặc biệt
B6, B9 (acid folic), B12) là các đồng yếu tố thiết yếu trong sinh sản hồng cầu. LCarnitin giảm khi MLCT giảm và bổ sung L-Cartinine có thể chống lại sự chết tế
bào. Giảm phosphate máu làm cạn kiệt ATP, giảm sự biến dạng màng tế bào hồng
cầu, dẫn tới lão hóa sớm hoặc thậm chí là thiếu máu tán huyết cấp.
Như vậy, sự giảm bài tiết EPO ở thận và thiếu sắt làm gia tăng tình trạng
thiếu máu. Sự ra đời của EPO người tái tổ hợp (rHu-EPO –recombinant human
erythropoietin) đã mở ra bước phát mới trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân bệnh
thận mạn . Tuy nhiên, điều trị thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn , đặc biệt đối
tượng thận nhân tạo cho đến nay vẫn còn là thách thức đối với các nhà lâm sàng
bởi có nhiều yếu tố làm giảm đáp ứng với điều trị rHu-EPO và chi phí điều trị tốn
kém [77]. Thiếu sắt cũng là một trong những nguyên nhân chính gây giảm hiệu
quả điều trị thiếu máu bằng thuốc tạo máu (rHu-EPO) ở bệnh nhân bệnh thận mạn
[22],[25],[49].


20

1.3. CÁC TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI BỆNH LÝ LIÊN
QUAN
1.3.1. Chẩn đoán giai đoạn bệnh thận mạn tính
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn bệnh thận mạn theo tiêu chuẩn KDIGO 2013
[14]
Giai

Mô tả


đoạn

Mức lọc cầu thận
(mL/phút/ 1,73 m2)

Biện pháp điều trị
Chẩn đoán và điều trị
nguyên nhân, làm

Tổn thương thận với
1

mức lọc cầu thận bình

≥ 90

thường hoặc tăng

chậm tiến triển bệnh
thận, giảm yếu tố
nguy cơ gây bệnh
thận mạn

Tổn thương thận với
2

3a
3b
4

5

mức lọc cầu thận giảm
nhẹ
Mức lọc cầu thận giảm
từ nhẹ đến vừa
Mức lọc cầu thận giảm
từ vừa đến nặng
Mức lọc cầu thận giảm
nặng
Bệnh thận giai đoạn
cuối

60–89

45–59
30-44
15–29
<15

Đánh giá sự tiến triển
Đánh giá và điều trị
biến chứng
Đánh giá và điều trị
biến chứng
Chuẩn bị điểu trị thay
thế thận
Điều trị thay thế thận



21

1.3.2. Đánh giá tình trạng sắt
Đánh giá tình trạng sắt dựa vào tiêu chuẩn Hội thận học Hoa Kỳ (DOQI).
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn đánh giá nồng độ ferritin
và độ bão hòa transferrin huyết thanh
Mức độ
Thấp
Bình thường
Cao
-

Ferritin huyết thanh

Độ bão hòa transferrin

(ng/mL)
huyết thanh (%)
< 100
< 20
100 – 499,9
20 – 49,9
≥ 500
≥50
Nguồn: Theo KDOQI (2006)

Thiếu sắt tuyệt đối:
Bệnh nhân bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế thận : nồng độ ferritin
huyết thanh < 100 ng/ml và hoặc độ bão hòa transferrin huyết thanh < 20%.
- Bệnh nhân bệnh thận mạn thận nhân tạo chu kỳ: nồng độ ferritin huyết

thanh < 200ng/ml và hoặc độ bão hòa transferrin huyết thanh < 20%.
+ Thiếu sắt chức năng: Nồng độ ferritin huyết thanh ≥ 200ng/ml và độ

bão hòa transferrin huyết thanh < 20%.
- Thiếu sắt chức năng: Nồng độ ferritin huyết thanh ≥ 200 ng/mL và Độ bão
hòa transferrin huyết thanh <20%.
- Đủ sắt: Nồng độ ferritin huyết thanh 200 - 499,9 ng/mL, Độ bão hòa
-

transferrin huyết thanh 20 % -4,9 %.
Thừa sắt: Nồng độ ferritin huyết thanh ≥ 500 ng/mL và hoặc Độ bão hòa
transferrin huyết thanh ≥ 50 %.

1.3.3. Thiếu máu
Phân loại mức độ thiếu máu dựa vào tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới
(WHO). Theo Tổ chức y tế thế giới: thiếu máu khi Hb < 13,0 g/dL ở nam và Hb <
12,0 g/dL ở nữ.
Bảng 1.3. Phân loại mức độ thiếu máu theo WHO (2011)
Mức độ
Nhẹ

Hemoglobin (g/dL)
Nam:10,0 ≤ Hemoglobin < 13,0


22

Nữ: 10,0 ≤ Hemoglobin < 12,0
8,0 ≤ Hemoglobin < 10,0
Hemoglobin < 8,0


Vừa
Nặng

1.3.4. Chẩn đoán Viêm cầu thận mạn
Theo Hội thận học quốc tế (KDIGO) [14]
-

Protein niệu
Hồng cầu niệu
Phù
Tăng huyết áp (THA)
Kéo dài trên 6 tháng
Gặp ở người trưởng thành
Không rõ căn nguyên khác

1.3.5. Chẩn đoán Đái tháo đường
Chẩn đoán dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau của Hội đái tháo đường Hoa
Kỳ (American Diabetes Association- ADA) : [11]
(1) HbA1c ≥ 6,5 %
(2) Đường huyết đói ≥ 7,0 mmol/L.
(3) Đường huyết 2 giờ ≥ (11,1 mmol/L) khi làm nghiệp pháp dung nạp đường

huyết.
(4) Bệnh nhân có triệu chứng cổ điển của tăng đường huyết hay tăng đường
huyết trầm trọng kèm theo xét nghiệm đường huyết ngẫu nhiên ≥ 11,1
mmol/L.
1.3.6. Chẩn đoán Tăng huyết áp
Bảng 1.4. Phân độ tăng huyết áp theo WHO-ISH và khuyến cáo của
Hội Tim mạch Việt Nam năm 2010

Khái niệm
Huyết áp tối ưu
HA bình thường
HA bình thường - cao
Tăng huyết áp
Giai đoạn I
Giai đoạn II

HA tâm thu

HA tâm trương

(mmHg)
< 120
< 130
130 - 139

và
và
Và/hoặc

(mmHg)
< 80
< 85
85 - 89

140 - 159
160 - 179

Và / hoặc

Và / hoặc

90 - 99
100 - 109


23

Giai đoạn III
≥ 180
Và / hoặc
≥ 110
(Nguồn: theo Hội Tim mạch học Việt Nam (2011))
1.3.7. Đánh giá nồng độ EPO huyết thanh
−

Nồng độ EPO bình thường khi nồng độ EPO huyết thanh nằm trong khoảng
giữa nồng độ EPO huyết thanh trung bình ở người khỏe mạnh ± 2 lần độ lệch
chuẩn.

1.3.8. Công thức tính mức lọc cầu thận
Công thức tính mức lọc cầu thận dựa vào công thức của Levey đã điều
chỉnh điều chỉnh từ công thức của Cockcroft and Gault theo chế độ ăn của bệnh
thận (Modification of Diet in Renal Disease - MDRD). [66]
Nam giới: GFR = 175 × (Scr/88,4) - 1,154 × (Age) – 0,203
Nữ giới: GFR = 175 × (Scr/88,4) - 1,154 × (Age) – 0,203 × 0,742
Trong đó:
GRF: Mức lọc cầu thận (mL/min/1,73 m2)
Scr: Nồng độ creatinine huyết thanh (µmol / L)
Age: Tuổi của bệnh nhân (năm)

1.3.9. Công thức tính độ bão hòa transferrin huyết thanh (TSAT)
Tính độ bão hòa transferrin:

Trong đó:
−
−
−

TSAT: Độ bão hòa transferrin huyết thanh (%)
Sắt HT: Nồng độ sắt huyết thanh (umol/l)
Transferrin: Nồng độ transferrin trong huyết thanh (g/l)

1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ NỒNG ĐỘ ERYTHROPOIETIN, VÀ CÁC
YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN


24

1.4.1 Nghiên cứu trên thế giới
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về nồng độ EPO huyết thanh ở bệnh
nhân bệnh thận mạn . Hầu hết các nghiên cứu tìm hiểu vai trò sự giảm bài tiết EPO
trong cơ chế gây thiếu máu ở đối tượng này hay đánh giá mức độ giảm bài tiết
EPO ở các giai đoạn bệnh thận mạn khác nhau trong mối liên quan với mức độ
thiếu máu nhằm tìm ra thời điểm cần điều trị thuốc tạo máu rHu-EPO và liều
lượng thích hợp, hạn chế tỉ lệ và mức độ thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn .
Để đánh giá về chức năng bài tiết EPO ở bệnh nhân bệnh thận mạn , các
nghiên cứu thường tiến hành định lượng nồng độ EPO huyết thanh ở đối tượng
này và thấy rằng nồng độ EPO huyết thanh bằng hoặc cao hơn so với người khỏe
mạnh như nghiên cứu của Radtke H.W. và cs (1979) [73]. Từ kết quả này, các tác
giả đều có chung kết luận là ở bệnh nhân bệnh thận mạn và ngay cả bệnh nhân

được điều trì bằng phương pháp thận nhân tạo chu kỳ, chức năng bài tiết EPO của
thận vẫn còn [34],[60].
Đánh giá sự giảm bài tiết EPO ở bệnh nhân bệnh thận mạn , tác giả Seguchi
C. và cs (1992) thấy rằng, thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn có nồng độ EPO
huyết thanh thấp hơn rất nhiều so với người thiếu máu không bệnh thận mạn có
cùng mức độ thiếu máu [80]. Nghiên cứu của Fehr T. và cs (2004) cho thấy, mức
lọc cầu thận giảm càng thấp thì mối tương quan tuyết tính nghịch giữa nồng độ
EPO huyết thanh với nồng độ Hb càng giảm và khi mức lọc giảm dưới 40
mL/min/1,73 m2 thì không còn mối tương quan này trong khi ở bệnh nhân thiếu
máu không suy thận thì có mối tương quan nghịch rất chặt chẽ[26]. Tuy nhiên,
những mô tả về nồng độ và mối tương quan với Hb cũng chưa thấy được mức đáp
ứng bài tiết EPO ở bệnh nhân bệnh thận mạn , Artunc F. và cs (2007) đã tiến hành
nghiên cứu so sánh EPO huyết thanh ở bệnh nhân bệnh thận mạn với nồng độ
EPO ước đoán được tính từ phương trình hồi quy tuyến tính ở bệnh nhân thiếu
máu không suy thận và thấy rằng, mức đáp ứng bài tiết EPO ở bệnh nhân bệnh
thận mạn giai đoạn 3,4 và 5 giảm dần tương ứng là 15%; 4% và 3%[15]. Gần đây,


25

Mercadal L. và cs (2011) nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ EPO huyết thanh
và mức lọc cầu thận ở bệnh nhân bệnh thận mạn cho thấy, thiếu máu ở bệnh nhân
bệnh thận mạn có liên quan đến sự giảm bài tiết EPO nhưng khi mức lọc cầu thận
>30 mL/min/1,73 m2 thì nguyên nhân gây thiếu máu lại phụ thuộc vào các yếu tố
khác [62].
Bên cạnh đó, những khác biệt trong kết quả điều trị thiếu máu đặc biệt ở
bệnh nhân bệnh thận mạn thận nhân tạo chu kỳ cũng làm cho các nhà nghiên cứu
quan tâm hơn đến sự thay đổi nồng độ EPO huyết thanh trong mối liên quan đến
sự thay đổi nồng độ Hb để tìm hiểu và đánh giá về chức năng bài tiết EPO và cơ
chế điều hòa ngược lên sự bài tiết EPO khi thiếu oxy do thiếu máu ở đối tượng

này. Kato A. và cs đã tiến hành nghiên cứu giảm Hb từ 8,9 g/dL xuống còn 5,8
g/dL ở 11 bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối thận nhân tạo chu kỳ thì nhận
thấy nồng độ EPO huyết thanh tăng lên 52,2 lần so với bình thường. Sự tăng nồng
độ EPO huyết thanh có mối tương quan nghịch chặt chẽ với mức độ giảm PaO 2
máu động mạch (r=0,715)[48]. Điều này cho thấy, khả năng bài tiết EPO còn được
bảo tồn ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối và giảm oxy trong máu một
cách cấp tính có tác dụng kích thích tăng bài tiết EPO ở đối tượng này.Theo Ifudu
O. và cs , nghiên cứu sự thay đổi nồng độ EPO ở bệnh nhân bệnh thận mạn thận
nhân tạo chu kỳ đang được điều trị bằng rHu-EPO. Sau khi tăng liều lọc 6 tuần thì
thấy hematocrit tăng lên và nồng độ EPO giảm từ 9,1mU/mL xuống 6,1mU/mL.
Tác giả này đã nhận xét: hiện tượng phản hồi ngược âm tính điều hòa bài tiết EPO
này vẫn còn ở bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ[42].
Kết quả điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO có sự khác biệt giữa các đối
tượng, trong đó một số trường hợp dù không sử dụng rHu-EPO hoặc điều trị với
liều thấp vẫn đạt được Hb đích. Hiện tượng trên có thể liên quan đến chức năng
bài tiết và cơ chế điều hòa tiết EPO vẫn được bảo tổn ở bệnh nhân bệnh thận mạn.
Vì vậy, việc nghiên cứu về mức độ và các yếu tố liên quan đến giảm bài tiết EPO
ở bệnh nhân bệnh thận mạn là rất cần thiết, cho việc xác định thời điểm cần bổ