BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ MINH HÀ

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT TRỊ
LIỆU (TDM) CỦA METHOTREXAT LIỀU CAO
TẠI BỆNH VIỆN K

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ MINH HÀ

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG GIÁM SÁT TRỊ
LIỆU (TDM) CỦA METHOTREXAT LIỀU CAO
TẠI BỆNH VIỆN K

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương

HÀ NỘI 2020


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin được bày tỏ sự biết ơn đặc biệt đến PGS.TS Nguyễn Thị
Liên Hương – Trưởng bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội, giáo
viên hướng dẫn trực tiếp đã luôn tận tình, quan tâm, dành thời gian công sức hướng
dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Với tình cảm chân thành, tôi xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Nguyễn Thị Thanh
Minh – Tổ Dược lâm sàng và các bác sỹ Khoa Nội 1, Khoa Nhi, Khoa Nội hệ tạo
huyết – Bệnh viện K Tân Triều đã luôn tạo điều kiện, tận tình giúp đỡ tôi trong toàn
bộ quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội,
phòng Quản lý đào tạo Sau Đại học, Bộ môn Dược lâm sàng, các thầy cô giáo đã
tham gia quản lý, giảng dạy và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp tại Bệnh viện Công an Hà Nội
đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và công tác.
Đặc biệt, tôi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ và gia
đình đã luôn ủng hộ, động viên tôi học tập, phấn đấu trong cuộc sống và sự nghiệp.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 15 tháng 4 năm 2020
Học Viên

Vũ Minh Hà



MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ................................................... v
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU ............................................................................ vi
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ................................................................ vii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN..................................................................................... 3
1.1.

Tổng quan về methotrexat ........................................................................... 3

1.1.1. Công thức cấu tạo ....................................................................................... 3
1.1.2. Dược lực học ............................................................................................... 3
1.1.3. Dược động học ............................................................................................ 6
1.1.4. Phác đồ Methotrexat liều cao (HDMTX) .................................................... 8
1.1.5. Độc tính của methotrexat .......................................................................... 12
1.2.

Giám sát trị liệu (TDM) thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu

của HDMTX ............................................................................................................ 16
1.2.1. Khái niệm giám sát trị liệu (TDM) ............................................................ 16
1.2.2. Lý do cần áp dụng TDM đối với HDMTX ................................................. 16
1.2.3. Ngưỡng nồng độ MTX trong giám sát trị liệu HDMTX ............................ 17
1.2.4. Các bước cơ bản trong quy trình TDM áp dụng với HDMTX .................. 19
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 25
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ...................................................................................... 25
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ................................................................................... 25
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ..................................................................................... 25
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................ 25
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..................................................................................... 25

2.2.2. Quy trình nghiên cứu .................................................................................. 25
2.2.3. Nội dung và các chỉ tiêu nghiên cứu .......................................................... 26
2.2.4. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu ....................................................... 29
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................. 30


3.1. Phân tích việc tuân thủ quy trình giám sát trị liệu (TDM) của
Methotrexat liều cao tại bệnh viện K .................................................................... 30
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .............................................. 30
3.1.2. Đặc điểm tuân thủ quy trình giám sát trị liệu của Methotrexat liều cao tại
bệnh viện K ........................................................................................................... 33
3.2. Phân tích mối liên quan giữa việc tuân thủ quy trình TDM và các yếu tố
điều chỉnh khác đến khả năng gặp biến cố trên gan, thận và biến cố nồng độ
MTX cao vƣợt ngƣỡng an toàn.............................................................................. 40
3.2.1. Phân tích mối liên quan giữa việc tuân thủ quy trình TDM và các yếu tố
điều chỉnh khác đến khả năng gặp biến cố trên gan ............................................ 40
3.2.2. Phân tích mối liên quan giữa việc tuân thủ quy trình TDM và các yếu tố
điều chỉnh khác đến khả năng gặp biến cố nồng độ MTX cao vượt ngưỡng an
toàn…………………………………………………………………………………….….42
3.2.3. Phân tích mối liên quan giữa việc tuân thủ quy trình TDM và các yếu tố
điều chỉnh khác đến khả năng gặp biến cố thận .................................................. 45
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ...................................................................................... 46
4.1. Về việc tuân thủ quy trình giám sát trị liệu (TDM) của Methotrexat liều
cao tại bệnh viện K.................................................................................................. 46
4.1.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ........................................................ 46
4.1.2. Thực trạng việc đánh giá bệnh nhân trước truyền HDMTX ...................... 48
4.1.3. Thực trạng bù dịch và kiềm hóa nước tiểu trên bệnh nhân dùng HDMTX 49
4.1.4. Thực trạng tuân thủ quy trình về định lượng nồng độ MTX trong máu ..... 51
4.1.5. Thực trạng giải cứu bằng leucovorin ......................................................... 53
4.2. Mối liên quan giữa việc tuân thủ quy trình TDM và các yếu tố điều

chỉnh khác đến khả năng gặp biến cố trên gan, thận và biến cố nồng độ
MTX cao vƣợt ngƣỡng an toàn.............................................................................. 55
4.2.1. Mối liên quan giữa việc tuân thủ quy trình TDM và các yếu tố điều chỉnh
khác đến khả năng gặp biến cố trên gan .............................................................. 55


4.2.2. Mối liên quan giữa việc tuân thủ quy trình TDM và các yếu tố điều chỉnh
khác đến khả năng gặp biến cố nồng độ MTX cao vượt ngưỡng ......................... 58
4.2.3. Mối liên quan giữa việc tuân thủ quy trình TDM và các yếu tố điều chỉnh
khác đến khả năng gặp biến cố trên thận ............................................................. 61
4.2.4. Ca lâm sàng ................................................................................................ 61
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 66
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 66
KIẾN NGHỊ............................................................................................................. 67


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADN

Acid deoxyribonucleic

ARN

Acid ribonucleic

CrCl

Hệ số thanh thải creatinin


CTCAE

Tiêu chí thuật ngữ thường dùng đối với biến cố bất lợi (Common
Terminology Criteria for Adverse Events)

DAMPA

Acid 4-amino-4-deoxy-N10-methyl pteroic

DHF

Dihydrofolat

DHRF

Dihydrofolat Reductase

FPGS

Folylpolyglutamat synthase

GFR

Mức lọc cầu thận

GGH

Gamma-glutamyl hydrolase

HDMTX


Methotrexat liều cao (high dose methotrexate)

IV

Tiêm tĩnh mạch

LV

Leucovorin

MTX

Methotrexat

NSAIDs

Thuốc giảm đau chống viêm không Steroid (nonsteroidal antiinflammatory drugs)

T1/2

Thời gian bán thải

TDM

Giám sát trị liệu (therapeutic drug monitoring)

THF

Tetrahydrofolate


Vd

Thể tích phân bố

7-OH-MTX

7-Hydroxy methotrexat

v


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. Một số nghiên cứu điều trị ung thư có sử dụng HDMTX ........................10
Bảng 1.2. Các loại thuốc gây ức chế bài tiết MTX ...................................................14
Bảng 1.3. Ngưỡng nồng độ MTX có nguy cơ cao gây độc tính ...............................18
Bảng 1.4. Chế độ liều leucovorin đối với phác đồ truyền HDMTX trong 4h ..........24
Bảng 1.5. Chế độ liều leucovorin đối với phác đồ truyền HDMTX trong 24h ........24
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu:......................................................31
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh lý và phác đồ điều trị .......................................................32
Bảng 3.3. Các vấn đề trong đánh giá bệnh nhân trước truyền HDMTX ..................34
Bảng 3.4. Các vấn đề trong tuân thủ quy trình bù dịch và kiềm hóa nước tiểu ........35
Bảng 3.5. Các vấn đề về định lượng nồng độ MTX trong máu ................................36
Bảng 3.6. Đặc điểm thời gian nồng độ MTX về đích an toàn ..................................37
Bảng 3.7. Chế độ liều leucovorin (mg/m2) với chu kỳ MTX 4h ..............................38
Bảng 3.8. Chế độ liều leucovorin (mg/m2) với chu kỳ MTX 24h ............................39
Bảng 3.9. Các vấn đề về giải cứu bằng leucovorin ...................................................40
Bảng 3.10. Tỷ lệ và cấp độ biến cố trên gan .............................................................41
Bảng 3.11. Tỷ lệ gặp biến cố gan từ độ 2 trở lên và đặc điểm tuân thủ quy trình
TDM ..........................................................................................................................41

Bảng 3.12. Mối liên quan giữa việc tuân thủ quy trình TDM và các yếu tố điều
chỉnh khác đến khả năng gặp biến cố trên gan từ độ 2 trở lên ..................................42
Bảng 3.13. Đặc điểm biến cố nồng độ MTX cao vượt ngưỡng an toàn ...................43
Bảng 3.14. So sánh đặc biến cố nồng độ MTX cao vượt ngưỡng an toàn trên nhóm
tuân thủ/không tuân thủ quy trình TDM ...................................................................43
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa việc tuân thủ quy trình TDM và các yếu tố điều
chỉnh khác đến khả năng gặp biến cố nồng độ MTX cao vượt ngưỡng an toàn.......44
Bảng 3.16. Tỷ lệ và cấp độ biến cố trên thận ............................................................45
Bảng 3.17. So sánh tỷ lệ gặp biến cố thận trên nhóm tuân thủ/không tuân thủ ........45

vi


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
H nh 1.1. Công thức cấu tạo của Methotrexat ............................................................3
H nh 1.2. Cơ chế tác dụng của Methotrexat................................................................4
H nh 2.1. Quy trình nghiên cứu ................................................................................25
H nh 3.1. Lưu đồ mô tả quá trình thu thập mẫu nghiên cứu .....................................30
H nh 3.2. Tỷ lệ % tuân thủ quy trình TDM theo các chỉ tiêu đánh giá trong từng chu
kỳ ...............................................................................................................................33
H nh 3.3. Số ngày sử dụng leucovorin ......................................................................37

vii


ĐẶT VẤN ĐỀ
Methotrexat (MTX) là thuốc điều trị ung thư nằm trong danh mục thuốc thiết
yếu của Tổ chức Y tế Thế giới. MTX ức chế quá trình chuyển hóa acid folic thành
acid tetrahydrofolic, có vai trò trong quá trình tổng hợp ADN của tế bào và từ đó ức
chế hình thành tế bào mới [15]. Các mô đang có quá tr nh tăng sinh mạnh như các

tế bào ung thư, tủy xương, tế bào bào thai, biểu mô và niêm mạc đường tiêu hóa
thường nhạy cảm nhất với MTX [33]. Khi được sử dụng với liều cao (HDMTX),
MTX đạt nồng độ điều trị trong dịch não tủy. HDMTX được dùng cho dự phòng
thâm nhiễm thần kinh trung ương trong điều trị cả khối u ác tính và huyết học, bao
gồm ung thư xương, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, u lympho không Hodgkin…
[16, 19, 43].
Sau khi dùng, 90% MTX được thải trừ qua nước tiểu, do đó, chức năng thận
của bệnh nhân có vai trò quan trọng trong thải trừ MTX [12]. Độ hòa tan của MTX
và chất chuyển hóa phụ thuộc vào pH nước tiểu. MTX kết tinh trong nước tiểu có
tính acid (pH 5,5), khi nồng độ MTX trong ống thận vượt quá 2x10-3 mol/L. Sự
hình thành tinh thể có thể dẫn đến tắc nghẽn ống thận, tổn thương trực tiếp đến biểu
mô ống thận do tiếp xúc kéo dài với MTX, và giảm tưới máu do co động mạch chủ
[31]. pH nước tiểu tăng từ 6 lên 7 làm tăng độ hòa tan của MTX và các chất chuyển
hóa lên 5-8 lần, đây chính là một phát hiện làm cơ sở cho khuyến cáo bù dịch, kiềm
hóa nước tiểu trước, trong và sau khi dùng HDMTX [71]. Mặt khác, tác dụng độc tế
bào của MTX cũng có thể được đối kháng một phần bởi leucovorin (LV) – một chất
tương tự acid folic. Leucovorin được chỉ định sử dụng như một liệu pháp giải cứu
sau khi sử dụng HDMTX do có thể hoạt động như chất thay thế cho tetrahydrofolic,
ngăn ngừa được các độc tính của MTX.
Hiện nay, nhiều nghiên cứu vẫn tiếp tục ghi nhận tỷ lệ gặp độc tính nghiêm
trọng do HDMTX trên bệnh nhân. Liệu pháp HDMTX có thể gây độc tính đáng kể
như nhiễm độc gan, thận, viêm niêm mạc đường tiêu hóa, ức chế tủy xương và
nhiễm độc thần kinh… [29]. Những độc tính này có thể dẫn đến việc ngừng điều trị,
tổn thương cơ quan không hồi phục, thậm chí tử vong. Theo kết quả của các nghiên
cứu trước đây, suy thận cấp xảy ra ở 2-12% bệnh nhân sau khi dùng HDMTX, tỷ lệ
1


tử vong ở những bệnh nhân này là 4,4% [71]. Hai yếu tố quan trọng nhất liên quan
đến tác dụng gây độc tế bào của MTX đối với bất kỳ mô nào là nồng độ thuốc và

thời gian phơi nhiễm. Không kịp thời nhận biết và xử lý chậm thải trừ MTX sẽ làm
nồng độ thuốc cao bất thường có thể dẫn đến giải cứu không hiệu quả, làm tăng
thêm các độc tính khác của MTX [71]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng
ngưỡng nồng độ MTX tại thời điểm 24h > 5-10 µmol/L, 48h > 1,0 µmol/L và 72h >
0,1 µmol/L sau khi dùng HDMTX được dự đoán cho sự phát triển độc tính của
MTX [37], [55].
Để đảm bảo hiệu quả và an toàn khi sử dụng HDMTX, cần đồng bộ hoá toàn
bộ các khâu từ đánh giá bệnh nhân, kiềm hoá bù dịch cho đến định lượng nồng độ
MTX và giải cứu bằng LV. Do vậy, trên thế giới, các bệnh viện thường xây dựng
quy trình giám sát trị liệu (TDM) cho HDMTX và đảm bảo thực hành theo quy
trình chuẩn.
Bệnh viện K Tân Triều (sau đây gọi tắt là Bệnh viện K) là bệnh viện đầu
ngành trong điều trị ung thư ở nước ta, cũng là đơn vị tiên phong trong việc triển
khai định lượng MTX. Tại đây, các phác đồ HDMTX kèm giải cứu bằng LV
thường xuyên được sử dụng. Quy trình TDM bước đầu được xây dựng bởi khoa
Dược và được Ban giám đốc bệnh viện ký quyết định thông qua từ tháng 11/2018
[1]. Hiện chưa có đánh giá về việc tuân thủ thực hiện và hiệu quả của quy trình này
trong thực hành lâm sàng thường quy tại Bệnh viện K. Do đó, đề tài “Phân tích
thực trạng giám sát trị liệu (TDM) của methotrexat liều cao tại bệnh viện K” được
thực hiện với hai mục tiêu sau:
-

Mục tiêu 1: Phân tích việc tuân thủ quy trình giám sát trị liệu (TDM) của

Methotrexat liều cao tại bệnh viện K
-

Mục tiêu 2: Phân tích mối liên quan giữa tuân thủ quy tr nh TDM và các yếu

tố điều chỉnh khác với khả năng gặp biến cố trên gan, thận và biến cố nồng độ MTX

cao vượt ngưỡng an toàn

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về methotrexat

1.1.1. Công thức cấu tạo
Danh

pháp

quốc

tế:

(2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl

methylamino] benzoyl]amino]pentanedioic acid.
Tên gọi khác: Abitrexate, Metatrexan, Metotrexato, Methotrexatum,
Methotrexate, Amethopterine.
Công thức cấu tạo: C20H22N8O5, phân tử lượng: 454,4
Methotrexat (MTX) là tinh thể có màu cam nâu không mùi, ít tan trong nước,
nóng chảy ở 195oC, pKa 4,70 [87]. Công thức cấu tạo của MTX được thể hiện trong
H nh 1.1.

nh 1.1. Công thức cấu tạo của Methotrexat


1.1.2. Dược lực học
MTX là một chất kháng acid folic, được sử dụng làm thuốc chống ung thư từ
năm 1947 kể từ khi Sidney Farber thành công trong việc dùng thuốc này giúp kéo
dài thời gian sống cho trẻ em mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho [18]. Ngày nay,
MTX được sử dụng trong điều trị nhiều loại ung thư khác nhau như bệnh bạch cầu
cấp dòng lympho, u lympho không Hodgkin, ung thư xương… với mức liều tối đa
lên tới 33g/m2 [71]. Ngoài ra, MTX liều thấp còn được dùng để điều trị các bệnh tự
miễn như bệnh vảy nến, bệnh viêm khớp dạng thấp hay lupus ban đỏ do thuốc có
tác dụng ức chế miễn dịch và chống viêm. Tác dụng ức chế miễn dịch của MTX
cũng được sử dụng để chống thải ghép sau cấy ghép tủy xương. Để điều trị các bệnh
tự miễn, MTX thường được dùng bằng đường uống hoặc tiêm dưới da, trong khi đó,

3


để điều trị ung thư, nó có thể được dùng bằng đường uống, tiêm bắp, tiêm dưới da,
hoặc tiêm truyền tĩnh mạch.
Cơ chế tác dụng: MTX là một chất kháng acid folic, có tác dụng ức chế
chuyển đổi dihydrofolat thành tetrahydrofolat bằng cách ức chế cạnh tranh enzym
dihydrofolat reductase (DHFR) với các acid folic nội sinh. B nh thường,
tetrahydrofolat được tái sản xuất thông qua xúc tác DHFR. Tetrahydrofolat là một
folat hoạt động có vai trò quan trọng cho sinh tổng hợp nucleotid thymidin và purin
(hình 1.2). Tác dụng ức chế DHFR của chất đối kháng acid folic (MTX) dẫn đến sự
thiếu hụt thymidin và purin - chất nền cần thiết cho quá trình tổng hợp ADN. Do đó,
MTX can thiệp vào quá trình tổng hợp ADN, quá trình sửa chữa sao chép tế bào, và
nếu tiếp xúc đủ lâu có thể gây chết tế bào [15].
MTX hoạt động mạnh nhất ở các các tế bào nhân lên nhanh chóng, bởi vì tác
dụng gây độc tế bào của nó xảy ra chủ yếu trong pha S của chu trình tế bào. Vì sự
tăng sinh tế bào ở các mô ác tính lớn hơn hầu hết các mô b nh thường, MTX có thể

làm giảm sự phát triển của tế bào ung thư mà không gây tổn hại không hồi phục đối
với các mô b nh thường. Do tính chất tăng sinh mạnh, ngoài các tế bào ung thư thì
tủy xương, tế bào thai nhi, biểu mô da, biểu mô miệng và màng nhày ruột là những
tế bào nhạy cảm nhất với MTX [33].

nh 1.2. Cơ chế tác dụng của Methotrexat

4


Ái lực của MTX với DHFR lớn hơn nhiều so với ái lực của các acid folic
hoặc acid dihydrofolic nội sinh. Do đó, nếu bổ sung thêm một lượng lớn acid folic
cũng không thể đảo ngược được tác dụng của MTX.
MTX được vận chuyển tích cực qua màng tế bào. Sự hấp thu của MTX vào
trong tế bào chủ yếu qua trung gian bởi kênh vận chuyển folat RFC và con đường
thứ hai ít xảy ra hơn, qua thụ thể folat-α thường phát triển quá mức ở các tết bào ác
tính. Khi nồng độ MTX trong máu vượt quá 0,1 µmol/L, khuếch tán thụ động trở
thành cơ chế chính để vận chuyển MTX vào trong nội bào.
Về mặt nội bào, MTX được polyglutamat hóa bởi enzym folylpolyglutamat
synthase (FPGS), đó là quá tr nh các đoạn glutamat được gắn vào carboxyfolat. Đối
với hầu hết các tế bào ung thư, quá tr nh polyglutamat hóa chỉ diễn ra khi tế bào
phơi nhiễm với nồng độ MTX từ 2 µmol/L trở lên trong ít nhất 6 giờ. Các
polyglutamat chuỗi dài của MTX (n = 2-5) có ái lực tương đương với enzym đích
DHFR như MTX. Tuy nhiên, các polyglutamat tích điện âm và cấu trúc cồng kềnh
nên được giữ lại trong tế bào và đại diện cho tác dụng của thuốc. Pentaglutamat
MTX ức chế DHFR mạnh nhất, với hằng số tốc độ ức chế (Ki) thấp hơn khoảng 100
lần so với Ki của hợp chất không được polyglutamat hóa. Một quá tr nh ngược lại
được xúc tác bởi enzym Gamma-glutamyl hydrolase (GGH) chuyển đổi các
polyglutamat MTX chuỗi dài thành polyglutamat chuỗi ngắn. Hàm lượng nội bào
của các dẫn xuất polyglutamat MTX được kiểm soát bởi sự cân bằng giữa FPGS và

GGH.
Đã có nhiều nghiên cứu ghi nhận về sự đề kháng của tế bào ung thư đối với
MTX. Có nhiều nguyên nhân gây ra sự đề kháng này, bao gồm:
- Giảm vận chuyển thuốc vào trong tế bào do đột biến gen [10]
- Tăng đột biến DHFR do khuếch đại gen [54]
- DHFR đột biến thay đổi cấu trúc, giảm ái lực với MTX [11]
- Giảm sự polyglutamat hóa của MTX do tăng hoạt tính của GGH hoặc giảm
hoạt tính của FPGS [26].

5


1.1.3. Dược động học
Hấp thu: MTX hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Với liều 30 mg/m2 trở
xuống, MTX thường được hấp thu tốt với sinh khả dụng trung bình khoảng 60%.
Liều >80 mg/m2 có tỷ lệ hấp thu ít hơn đáng kể do bão hòa cơ chế vận chuyển qua
niêm mạc ruột. MTX thường được hấp thu hoàn toàn từ các đường tiêm. Khi tiêm
bắp, nồng độ đỉnh trong máu đạt sau 30-60 phút. Nhằm đảm bảo mức độ và tốc độ
hấp thu khi dùng với liều cao, HDMTX thường được sử dụng dưới dạng tiêm tĩnh
mạch.
Phân bố: MTX được phân bố rộng rãi vào các mô cơ thể với nồng độ cao
nhất ở thận, túi mật, lá lách, gan và da. Khoảng 50% thuốc gắn với protein huyết
tương, phần lớn là liên kết với albumin. 90% sản phẩm chuyển hóa 7-OH-MTX của
MTX liên kết với protein huyết tương. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố ban
đầu là khoảng 0,18 L/kg, ở trạng thái ổn định thể tích phân bố khoảng 0,4-0,8 L/kg.
Ở nồng độ trong máu lớn hơn 100 µmol/L, khuếch tán thụ động trở thành một con
đường chính nhờ đó thuốc có thể đạt được nồng độ nội bào hiệu quả. Liều thấp
MTX ít phân bố vào dịch não tủy. Khi tiêm trực tiếp vào dịch não tủy hoặc sử dụng
với liều cao >1g/m2 MTX mới đạt nồng độ điều trị trong dịch não tủy.
Bệnh nhân bị tràn dịch màng phổi hoặc cổ trướng có thể tăng nguy cơ xuất

hiện độc tính với MTX liều cao do tích lũy MTX trong các khoang ảo làm chậm
thải trừ, dẫn đến duy trì nồng độ cao MTX trong máu. Những trường hợp này đòi
hỏi phải theo dõi đặc biệt cẩn thận nồng độ MTX, các biểu hiện độc tính, có thể cần
liều giải cứu leucovorin cao hơn và thời gian giải cứu kéo dài, cho đến khi nồng độ
MTX trong máu giảm xuống dưới 0,05 µmol/L, trong một số trường hợp thậm chí
còn phải ngừng sử dụng MTX.
Sau khi dùng liều cao MTX (>6g/m2), nồng độ thuốc trong huyết thanh
khoảng 10-4- 10-3 mol/L. Ở ngưỡng nồng độ này, sự vận chuyển tích cực đã bão
hòa, do đó hạn chế sự tiếp tục khuếch tán của dòng thuốc. Nồng độ MTX ngoại bào
cao cũng ức chế sự hấp thu của các chất folat, bao gồm cả leucovorin ngoại sinh,
dẫn tới cần sử dụng liều giải cứu leucovorin lớn hơn. Các nghiên cứu về chuyển hóa

6


MTX in vitro cũng chỉ ra rằng nồng độ thuốc ngoại bào quá cao có thể cản trở
chuyển hóa MTX thành polyglutamat.
Chuyển hóa: Ở liều thấp, MTX dường như không trải qua quá trình chuyển
hóa. Sau khi được sử dụng với mức liều cao, MTX trải qua quá trình chuyển hóa ở
gan và nội bào thành các dạng polyglutamat có thể được chuyển đổi trở lại thành
MTX bằng enzym Gamma-glutamyl hydrolase (GGH). Các polyglutamat này hoạt
động như các chất ức chế tổng hợp dihydrofolat reductase và thymidin. Một lượng
nhỏ polyglutamat MTX có thể tồn tại ở các mô trong thời gian dài. Mức độ và thời
gian tác dụng của các chất chuyển hóa có hoạt tính này khác nhau giữa các tế bào,
mô và khối u khác nhau.
Trong vòng 12-24h kể từ khi bắt đầu truyền HDMTX, nồng độ trong huyết
tương của 7-OH-MTX, được hình thành do tác dụng của enzym aldehydasease,
vượt quá nồng độ MTX [39]. Chất chuyển hóa 7-OH-MTX không ức chế mạnh mẽ
DHFR như MTX. 7-OH-MTX cũng ít tan trong nước hơn MTX và có thể góp phần
gây độc cho thận, là một biểu hiện độc tính thường thấy sau khi dùng HD MTX.

Con đường chuyển hóa thứ hai, ít quan trọng hơn của MTX xảy ra trong
ruột. MTX bị thủy phân bởi vi khuẩn thành chất chuyển hóa acid 4-amino-4-deoxyN10-methyl pteroic (DAMPA) và acid glutamic. DAMPA, giống như 7-OH MTX,
là một chất chuyển hóa hầu như không có hoạt tính, ái lực với DHFR chỉ bằng
1/200 so với MTX [22].
Sản phẩm chuyển hóa thứ ba của MTX xảy ra thông qua chuyển hóa nội bào
là polyglutamat MTX. Các polyglutamat MTX là các chất ức chế mạnh DHFR
tương tự MTX, nhưng có tốc độ phân ly từ DHFR chậm hơn so với MTX.
Polyglutamat MTX không được tìm thấy trong máu hoặc nước tiểu do polyglutamat
MTX bị biến đổi thành monoglutamat nhờ enzym Gamma-glutamyl hydrolase
(GGH). Giống như MTX, 7-OH MTX cũng được polyglutamat hóa nội bào, và việc
giữ lại các dạng polyglutamat này có thể góp phần gây độc tế bào MTX.
Thải trừ: Con đường thải trừ chính là bài tiết qua thận với tỷ lệ và tốc độ
thải trừ phụ thuộc vào liều lượng và đường dùng của MTX. Tỷ lệ thanh thải MTX
rất khác nhau và thường giảm ở liều cao. 90% thuốc được thải trừ qua nước tiểu sau
7


24h. MTX được đào thải chủ yếu qua thận thông qua quá trình lọc cầu thận và hoạt
động bài tiết ở ống lượn gần. Một lượng nhỏ thuốc được bài tiết qua phân [12].
Diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của MTX là 12 L/h, tuy nhiên
có sự khác biệt lớn giữa các cá thể. Chế độ liều lặp lại hàng ngày làm gia tăng nguy
cơ tích lũy thuốc. Thuốc được cho là có thể tích lũy tại các tế bào gan với một
lượng nhất định trong thời gian dài, ngay cả khi bệnh nhân dùng với một liều duy
nhất. Khi chức năng thận bị suy yếu, MTX bị tích lũy khiến cho nồng độ thuốc tăng
nhanh trong máu và tế bào.
Thời gian bán thải (t1/2) của thuốc trong khoảng 3-10 h với các chế độ liều
trên bệnh nhân điều trị bệnh vẩy nến, viêm khớp dạng thấp hoặc với phác đồ điều trị
ung thư liều thấp (dưới 30 mg/m2). Đối với bệnh nhân dùng HDMTX, MTX trải
qua quá tr nh dược động học hai ngăn với t1/2 α 30-45 phút; t1/2β 8-15 h. Thời gian
thải trừ khỏi khoang ảo và tuần hoàn ruột là 6-20 h.

1.1.4. Phác đồ Methotrexat liều cao (HDMTX)
Hiện chưa có sự thống nhất giữa các tác giả trong việc định nghĩa liều cao
MTX (High dose Methotrexate - HDMTX), nhóm nghiên cứu thống nhất quan điểm
với phần đông các tác giả định nghĩa HDMTX là liều ≥ 1000 mg/m2 (1g/m2) [43,
68].
Cơ sở lý luận của phác đồ HDMTX:
Cơ sở lý luận ban đầu cho liệu pháp HDMTX dựa trên nguyên lý giải cứu
chọn lọc các mô b nh thường bằng leucovorin. Nhiều bằng chứng gần đây cho thấy
rằng HDMTX có thể khắc phục tất cả các cơ chế kháng MTX, tăng cường sự hình
thành các polyglutamat MTX trong các tế bào khối u, do đó về mặt lý thuyết cải
thiện tính chọn lọc của quá trình giải cứu bằng leucovorin. Hơn nữa, sau khi sử
dụng chế độ liều HDMTX, nồng độ thuốc trong máu đạt mức 10 đến 1000 µmol/L
và thường xuyên được duy trì với nồng độ 1 µmol/L trong thời gian dài, có thể lên
đến 12 – 30h [3]. Với nồng độ này, MTX đạt nồng độ điều trị trong dịch não tủy,
điều mà khi dùng MTX liều thấp không đạt được. Do đó, HDMTX được dùng cho
dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương trong điều trị cả khối u ác tính và huyết

8


học, bao gồm ung thư xương, vú, phổi, dạ dày, bàng quang, ung thư đầu và cổ, cũng
như bệnh bạch cầu cấp dòng lympho và u lympho không Hodgkin.
Hiện nay, các phác đồ điều trị ung thư có chứa HDMTX rất đa dạng. Điểm
chung của các phác đồ này là đều xây dựng khuyến cáo về phòng ngừa độc tính do
HDMTX bao gồm theo dõi thường xuyên nồng độ creatinin và MTX trong máu,
điều chỉnh liều giải cứu bằng leucovorin dựa trên nồng độ MTX, tăng cường bù
dịch và kiềm hóa nước tiểu. Vào những năm 1970, trước khi áp dụng quy trình theo
dõi thường xuyên nồng độ MTX trong máu và điều chỉnh liều giải cứu leucovorin
theo hướng dẫn dược lý, tỷ lệ tử vong liên quan đến truyền HDTMX dao động trong
khoảng 4,6-6% [40, 69]. Kể từ khi Djerassi et al [21] giới thiệu phác đồ điều trị ung

thư với chế độ HDMTX kết hợp giải cứu bằng leucovorin hơn 40 năm trước, khả
năng giám sát trị liệu HDMTX một cách an toàn cho bệnh nhân đã được cải thiện
đáng kể.
Một số nghiên cứu điều trị ung thư có sử dụng chế độ liều HDMTX được
tổng hợp trong bảng sau:

9


Bảng 1.1. Một số nghiên cứu điều trị ung thư có sử dụng HDMTX
Chỉ định

Tác giả

Liều MTX (mg/m2)

Thời gian truyền Liều giải cứu Leucovorin (mg/m2)

Thời gian giải

MTX (giờ)

cứu

bằng

leucovorin (giờ)
Bệnh bạch Takeuchi
cầu


và 100mg/m2 bolus, sau đó 500 4

15 mg/m2 mỗi 6h x 8 liều

28

50 mg/m2 mỗi 6h

36

cấp cộng sự, 2002 mg/m2 mỗi giờ

dòng

[65]

Lympho

Linker và cộng 220 mg/m2 bolus, sau đó 60 36
sự, 2002 [50]

2

mg/m mỗi giờ

Hill và cộng sự, 6 g/m2 (<4 tuổi)
2004 [35]

24


8 g/m2 (>4 tuổi)

Pui và cộng sự, 2 g/m2

15 mg/m2 mỗi 3h, theo sau mỗi 6h 36
khi nồng độ MTX < 2x10-6 M/l

2

10 mg/m2 mỗi 6h

24

15 mg/m2 mỗi 6h, sau đó theo nồng 36

44

2007 [60]
Zhang và cộng 3-5 g/m2

độ MTX 0,1 µmol/L

sự [78]
Ung
xương

thư Souhami và cộng 8 g/m2 (≥12 tuổi)
sự, 1997 [63]

Tiêm tĩnh mạch 12 mg/m2 hoặc uống 24


-

12 g/m2 (< 12 tuổi)

Fuchs và cộng 12 g/m2 (tối đa 20000)

15 mg/m2 mỗi 6h cho 10 liều
-

15 mg/m2 mỗi 6h cho 10 liều

-

6

15 mg/m2 mỗi 6h cho 11 liều

24

sự, 1998 [28]
Bacci và cộng 12 g/m2
sự, 2001[7]

10


Goorin và cộng 12 g/m2

4


15 mg/m2 mỗi 6h cho 10 liều

24

4

8 mg/m2 uống mỗi 6h cho 11 liều

24

sự, 2003 [34]
Ferrari và cộng 12 g/m2
sự, 2005 [25]
U lympho Koller và cộng 200 mg/m2 trong 30 phút, sau 24
không

đó 800 mg/m2

sự, 1997 [47]

50 mg/m2 tiêm tĩnh mạch cho liều 36
đầu, theo sau 15 mg/m2 uống mỗi 6h
hoặc nồng độ MTX xác định

Hodgkin
2

Khouri và cộng 200 mg/m trong 30 phút, sau 24
đó 800 mg/m2


sự, 1998 [45]

50 mg/m2 tiêm tĩnh mạch cho 1 36
session, theo sau 15 mg/m2 uống mỗi
6h hoặc nồng độ MTX xác định

Thomas và cộng 200 mg/m2 trong 30 phút, sau 24
đó 800 mg/m2

sự [67]

50 mg/m2 tiêm tĩnh mạch cho 1 36
session, theo sau 15 mg uống mỗi 6h
hoặc nồng độ MTX xác định

Batchelor

và

8 g/m2

Dược động học được hướng dẫn cho 24

4

đến khi nồng độ MTX <0,1µmol/L

cộng sự, 2003
[9]

Wright và cộng 2/5 g/m2

24

15 mg/m2 mỗi 6h cho tổng 5 liều

24

Không quy định

Không quy định

Không quy định

sự [76]
Dalia và cộng sự 8 g/m2
2015 [20]

11


1.1.5. Độc tính của methotrexat
HDMTX được sử dụng trong phác đồ điều trị nhiều loại ung thư khác nhau.
Liều cao thường hiệu quả hơn liều thấp, nhưng cũng có thể gây ra độc tính đáng kể,
bao gồm biến cố trên thận, biến cố trên gan, viêm niêm mạc đường tiêu hóa, ức chế
tủy xương và nhiễm độc thần kinh [29]. Hai yếu tố quan trọng nhất liên quan đến
tác động gây độc tế bào của MTX đối với bất kỳ mô nào là nồng độ thuốc và thời
gian tiếp xúc. Trong khi nồng độ cao gây ngừng tổng hợp ADN ngay lập tức, truyền
liều thấp kéo dài cũng sẽ tạo ra độc tính tương đương. Do đó, khi nồng độ thuốc
trong máu vượt quá ngưỡng an toàn, thời gian phơi nhiễm MTX thậm chí còn là yếu

tố quyết định quan trọng hơn đối với độc tính của MTX trên tế bào. Phơi nhiễm với
MTX ở nồng độ cỡ mmol/L trong vài phút đến vài giờ có thể dẫn đến tổn thương
thận cấp tính, nhiễm độc hệ thần kinh trung ương và nhiễm độc gan; tiếp xúc với
nồng độ MTX thấp đến 5-10 µmol/L trong 24h có thể dẫn đến độc tính tủy xương
và biểu mô đường tiêu hóa [14].
1.1.5.1. Độc tính trên gan
MTX gây nhiễm độc gan và xơ gan, nhưng nói chung chỉ sau khi sử dụng
liều thấp kéo dài với phác đồ điều trị viêm khớp dạng thấp, vẩy nến. Độc tính phổ
biến của HDMTX là tăng men gan thoáng qua và không có triệu chứng. Tỷ lệ chu
kỳ gặp tăng men gan lên đến 60% và tăng bilirubin toàn phần là 25% [3]. Sau khi
dùng HDMTX, nồng độ ALT có thể tăng lên gấp 10 đến 20 lần giới hạn bình
thường trên (ULN) trong vòng 12-48h, nhưng sau đó nhanh chóng giảm xuống mức
b nh thường. Cơ chế gây tổn thương gan do MTX được cho là độc tính trực tiếp của
thuốc thông qua sự ức chế tổng hợp ARN và ADN trong gan. Sử dụng MTX đã
được chứng minh là làm tăng số lượng tế bào hình sao có khả năng gay xơ hóa gan
[4], [29].
1.1.5.2. Độc tính trên thận
Mặc dù đã áp dụng các biện pháp chăm sóc hỗ trợ thích hợp trong quá trình
điều trị HDMTX, suy thận cấp vẫn xảy ra ở 2-12% bệnh nhân [71]. Tỷ lệ tử vong ở
những bệnh nhân này là 4,4%. Đáng lưu ý rằng ước tính này chỉ bao gồm những
bệnh nhân tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng với điều kiện chăm sóc hỗ trợ tối
12


ưu. Tỷ lệ mắc rối loạn chức năng thận do HDMTX ở tất cả các bệnh nhân dùng
HDMTX có thể cao hơn ngoài các thử nghiệm lâm sàng và ở những bệnh nhân lớn
tuổi, vì khả năng suy giảm chức năng thận do quá trình lão hóa sinh lý và bệnh mắc
kèm tăng theo tuổi. Bệnh nhân có tiền sử nhiễm độc với các chu kỳ HDMTX trước
đó có nguy cơ gặp biến cố bất lợi trên thận cao hơn. Tuy nhiên, ngay cả khi có độc
tính nghiêm trọng xảy ra, các chu kỳ HDMTX tiếp theo thường có thể được sử dụng

một cách an toàn sau khi bệnh nhân hồi phục. Có đến 60% bệnh nhân ung thư
trưởng thành có rối loạn chức năng thận, làm tăng nguy cơ mắc suy thận cấp do
HDMTX [71]. Tỷ lệ này phụ thuộc vào bệnh, các biện pháp hỗ trợ được sử dụng,
liều lượng và phác đồ HDMTX. Ví dụ, 9,1% chu kỳ HDMTX ở bệnh nhân mắc u
lympho có xuất hiện suy thận cấp, so sánh với 1,5% chu kỳ ở bệnh nhân bị ung thư
xương [52, 58]. Trên lâm sàng, bệnh nhân suy thận cấp thường không có triệu
chứng. Cận lâm sàng, biểu hiện ban đầu của độc tính này là sự gia tăng creatinin
huyết thanh trong hoặc ngay sau khi truyền MTX và sau đó tiến triển thành hoại tử
ống thận và tổn thương thận nặng hơn [30]. 90% MTX được thải trừ qua nước tiểu. Do
đó, bệnh nhân bị suy thận cấp do sử dụng HDMTX có nhiều khả năng phát triển các
tác dụng phụ điển h nh, như ức chế tủy, viêm niêm mạc, nhiễm độc gan và viêm
phổi do hóa chất.
Suy thận cấp trong liệu pháp HDMTX phát sinh khi MTX và các chất
chuyển hóa của nó kết tủa trong ống thận gây tắc nghẽn và giảm tốc độ thải trừ
MTX ở thận, do đó kéo dài thời gian nồng độ MTX cao trong máu. Ở pH acid,
MTX kém tan, các chất chuyển hóa của nó, 7-OH-MTX và DAMPA, thậm chí còn
tan kém hơn MTX 6-10 lần [22, 39]. Khi nồng độ MTX trong ống thận vượt quá
2x10-3 mol/L và nước tiểu có tính acid (pH 5,5), xuất hiện kết tủa MTX ở dạng tinh
thể. Sự hình thành tinh thể có thể dẫn đến tắc nghẽn ống thận, tổn thương độc hại
trực tiếp đến biểu mô ống thận (tiếp xúc kéo dài với MTX), và giảm tưới máu do co
mạch động mạch chủ, đây đều là những yếu tố làm trầm trọng thêm tình trạng suy
thận cấp [31]. Khi pH nước tiểu tăng từ 6,0 lên 7,0, khả năng hòa tan MTX và các
chất chuyển hóa tăng lên 5-8 lần, đây chính là một phát hiện làm cơ sở cho khuyến
nghị cần bù dịch và kiềm hóa nước tiểu trước, trong và sau khi dùng HDMTX [71].
13


Thời gian thải trừ MTX đặc biệt kéo dài ở bệnh nhân suy thận, bệnh nhân có
khoang ảo như tràn dịch màng phổi, cổ chướng… hoặc ở những bệnh nhân có sử
dụng đồng thời các thuốc giảm đau chống viêm NSAIDs hoặc các thuốc đặc trị

khác. Bảng 1.2 dưới đây tổng hợp các loại thuốc có tương tác dược động học, gây
ức chế bài tiết MTX ở thận.
Bảng 1.2. Các loại thuốc gây ức chế bài tiết MTX
Cơ chế ức chế bài tiết MTX

Loại thuốc
Thuốc

chống

viêm

không

steroid, Ức chế trực tiếp bài tiết qua thận

penicillin và dẫn xuất penicillin, salicylat,
probenecid, gemfibrozil, trimethoprimsulfamethoxazol
Amphotericin, aminoglycosid, thuốc cản Độc tính trên thận dẫn đến giảm sức lọc cầu
quang phóng xạ

thận, ức chế bài tiết qua thận

Thuốc ức chế bơm proton

Không rõ ràng; ức chế vận chuyển MTX qua
trung gian BCRP

Ức chế P-glycoprotein/ABCB1


Ức chế vận chuyển MTX ở nhiều cơ quan,
bao gồm thận

Levetiracetam, chloral hydrat

Không rõ ràng, cạnh tranh tiềm tàng cho bài
tiết ở ống

1.1.5.3. Độc tính trên huyết học
Độc tính trên huyết học là một biến chứng nghiêm trọng khi dùng HDMTX
[38]. Biến chứng này bao gồm thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm tiểu cầu, sau đó
là giảm bạch cầu tiến triển nhanh. Giảm bạch cầu xảy ra sau 1-3 tuần, và phục hồi
tủy sau 3 tuần. Thiếu máu 3 dòng gặp với tỷ lệ thấp 1,4% và cơ chế chưa rõ, có thể
biểu hiện cấp tính hoặc mạn tính và thông qua phản ứng dị ứng. Mức độ độc tủy
xương liên quan đến liều và thời gian sử dụng MTX cũng như các yếu tố nguy cơ
như tuổi cao, suy thận, nhiễm trùng, giảm albumin máu, thiếu folat hoặc dùng cùng
các thuốc kháng folat khác [29].
1.1.5.4. Độc tính trên thần kinh

14


MTX có thể gây độc thần kinh cấp tính, bán cấp hoặc mạn tính. Độc tính này
thường thấy sau khi tiêm hoặc truyền tĩnh mạch MTX. Các triệu chứng cấp tính,
bán cấp và mạn tính cụ thể như sau:
- Cấp tính: biến chứng thường gặp nhất là bệnh não chất trắng. Bệnh này
biểu hiện mất ngủ, lú lẫn, kích động, co giật và hôn mê và được chẩn đoán xác định
dựa vào chụp cộng hưởng từ. Nhức đầu, buồn nôn, nôn và viêm màng não vô trùng
cũng được thấy sau khi tiêm tĩnh mạch MTX. Các triệu chứng này thường không
nghiêm trọng, kéo dài từ 12-72h và mất sau khi ngừng thuốc [70].

- Bán cấp: liệt hai chi dưới, rối loạn chức năng tiểu não, co giật xảy ra một
vài tuần sau khi bắt đầu điều trị MTX
- Mạn tính: biến chứng thường gặp nhất là bệnh não chất trắng hoại tử sau
khi điều trị bằng MTX từ vài tháng đến nhiều năm. Bệnh đặc trưng bởi sự suy giảm
nhận thức tiến triển chậm, co giật, mất điều hòa, co thắt, hôn mê. Đây là một biến
chứng không hồi phục, đặc biệt hay gặp hơn nếu điều trị có kết hợp xạ trị [29], [70].
1.1.5.5. Độc tính trên đường tiêu hóa
Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa là rất phổ biến và liên quan đến liều, gặp
khoảng 10-30% số chu kỳ điều trị bằng HDMTX. Triệu chứng thường gặp là: đau
bụng, nôn, buồn nôn, tiêu chảy. Các triệu chứng có thể thấy trong 24-36 giờ sau khi
dùng thuốc. Thuốc chống nôn được khuyến cáo sử dụng trong trường hợp này để
kiểm soát hoàn toàn nôn và mất nước do nôn. Hiệp hội lâm sàng ung thư Hoa Kỳ
hướng dẫn điều trị chống nôn phân loại MTX là thuốc có nguy cơ nôn thấp và
khuyên dùng dexamethason để giảm nguy cơ buồn nôn và nôn [8], [29].
1.1.5.6. Độc tính trên da liễu
MTX gây nhiều tác dụng phụ trên da, đặc biệt khi dùng liều cao, thường xảy
ra khi dùng sai liều hoặc có tiền sử suy thận. Biểu hiện thường gặp nhất là loét niêm
mạc miệng, da rát bỏng, nhạy cảm ánh sáng, ban đỏ, hồng ban đa dạng, nổi mề đay
và viêm mạch [42]. Biểu hiện nặng nhất ở da do dùng MTX là hiện tượng hoại tử
thượng bì, là tình trạng hiếm gặp nhưng có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân. Lâm
sàng khá giống với hội chứng Stevens Jonhson, biểu hiện trợt đau ở da và niêm
mạc, hoại tử thượng bì không có hình bia bắn. Mô bệnh học có teo thượng bì, dị
15


sừng, hoại tử thượng bì, xâm nhập viêm rất ít. Phản ứng xảy ra trong vòng vài ngày
sau khi uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch MTX và phục hồi khi ngừng điều trị [29],
[42].
1.2.


Giám sát trị liệu (TDM) thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu
của HDMTX

1.2.1. Khái niệm giám sát trị liệu (TDM)
Giám sát trị liệu (Therapeutic drug monitoring - TDM) là biện pháp theo dõi
nồng độ thuốc trong dịch cơ thể, thường là trong máu, với mục đích hỗ trợ điều trị
hoặc chẩn đoán.
Khó có thể xác định thường xuyên nồng độ thuốc tại vị trí tác dụng, nhưng
tác dụng mong muốn có thể tương quan tốt với nồng độ trong máu so với liều dùng.
Tuy nhiên, việc định lượng nồng độ thuốc trong máu rất tốn kém, đòi hỏi cả về kinh
tế, cơ sở vật chất cũng như nhân lực. Do đó, việc giám sát trị liệu cần được cân nhắc
cẩn thận.
Các loại thuốc nên được giám sát trị liệu bao gồm:
- Thuốc có phạm vi điều trị hẹp, độc tính cao
- Thuốc có sự thay đổi đáng kể về dược động học giữa các cá thể
- Thuốc có mối quan hệ chặt chẽ giữa nồng độ trong huyết tương và tác dụng
lâm sàng
- Thuốc cần thiết lập phạm vi điều trị
- Các thuốc được đánh giá có hiệu quả - chi phí xét nghiệm phù hợp [32]
1.2.2. Lý do cần áp dụng TDM đối với

DMTX

MTX cũng giống một số thuốc chống ung thư khác, có độc tính cao, đe dọa
đến tính mạng người bệnh nếu không được xử trí kịp thời. Hơn nữa, có sự biến đổi
lớn về nồng độ MTX giữa các cá thể và trên từng người bệnh ở từng thời điểm khác
nhau, nhất là khi đã sử dụng thuốc một thời gian. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy mối
liên quan giữa nồng độ MTX trong máu tăng bất thường và độc tính của thuốc. Do
đó, việc giám sát nồng độ MTX, nhất là trong các phác đồ HDMTX luôn được
khuyến khích thực hiện. Như đã tr nh bày ở trên, trước khi phác đồ HDMTX kèm


16