Điều hòa biểu hiện gen
TS. Vũ Thị Thơm
Khoa Y Dược
ĐHQGHN


Mục tiêu bài học
 Trình bày được các khái niệm cơ bản về điều

hòa biểu hiện gen ở sinh vật nhân sơ
 Trình bày được các khái niệm cơ bản về điều

hòa biểu hiện gen ở sinh vật nhân thật


Điều hòa biểu hiện gen
 Gen được biểu hiện qua phiên mã và dịch mã
 Gen mã hóa các protein đảm nhiệm những chức năng

thiết yếu, cơ bản của tế bào/cơ thể thường biểu hiện liên
tục và ổn định: gen giữ nhà (housekeeping gene hay
constitutive gene)

 Gen mã hóa các protein cần cho sự sống còn hay các giai

đoạn phát triển của tế bào/cơ thể thường chỉ biểu hiện ở
những giai đoạn nhất định: gen cảm ứng (inducible
gene). Cần được “tắt” hay “mở” tùy theo nhu cầu từng lúc
của sinh vật

 Sự biểu hiện của gen có thể được điều hòa bằng rất nhiều

cách


Mục đích của điều hòa biểu hiện gen
 Điều hòa biểu hiện gen là quá trình điều hòa lượng

sản phẩm của gen được tạo ra trong tế bào nhằm đảm
bảo hoạt động sống của tế bào phù hợp với môi trường
cũng như sự phát triển bình thường của cơ thể
 Sinh vật nhân sơ: để đáp ứng với những thay đổi của

môi trường sống
 Sinh vật nhân thật: cho phát triển
 Tạo thành và duy trì các loại tế bào khác nhau
 Mất kiểm soát có thể rất nguy hiểm


Điều hòa biểu hiện gen
ở sinh vật nhân sơ


Điều hòa phiên mã ở sinh vật nhân sơ
 Điều hòa phiên mã là hình thức điều hòa biểu hiện

gen chủ yếu ở sinh vật nhân sơ
 Hai cơ chế được biết đến nhiều nhất của điều hòa phiên

mã:
 Operon: các gen cấu trúc có liên quan về chức năng,


được sắp xếp liền nhau thành một nhóm, cùng chịu sự
kiểm soát của các yếu tố điều hòa chung
 Điều hòa từng tầng (cascade regulation): ở một số điều

kiện nhất định, một nhóm gen có thể được “mở”, sản
phẩm của các gen này lại “mở” một nhóm gen thứ hai.
Việc này có thể được tái diễn nhiều lần


Kiểm soát dương và kiểm soát âm
 Kiểm soát âm (negative control): chất ức chế

(repressor) gắn lên vị trí điều hòa, ngăn cản phiên mã
 Phiên mã chỉ xảy ra khi chất ức chế đã bị loại bỏ hay

bất hoạt
 Kiểm soát dương (positive control): chất kích hoạt

(activator) gắn vào vị trí điều hòa, kích thích phiên mã
 Phiên mã xảy ra khi có mặt chất kích hoạt


Operon
 Biểu hiện của các gen trong một operon được điều phối

đồng bộ  nhanh, hiệu quả, tiết kiệm năng lượng
 Một operon thường gồm:
 Các yếu tố điều hòa: promoter (chung của các gen cấu


trúc), yếu tố vận hành (yếu tố chỉ huy – operator), v.v.
 Các gen cấu trúc
 Gen điều hòa: promoter và gen mã hóa cho protein điều

hòa


Nghiên cứu trường hợp: Operon
tryptophan
Các gen trong operon

Gen điều hòa

Operator
Mã mở đầu Mã kết thúc

Chất ức chế bất hoạt

Các polypeptid cấu tạo nên các enzym
tham gia tổng hợp tryptophan

Không có tryptophan, chất ức chế bị bất hoạt, operon ở trạng thái mở
Không phiên mã

Chất ức chế hoạt hóa
Trp (Chất đồng ức chế)

Có tryptophan, chất ức chế được hoạt hóa, operon đóng

Kiểm soát âm

Operon ức chế
(repressible operon)


Operon ức chế
 Cụm gen cấu trúc thường ở dạng mở
 Khi phối tử (chất đồng ức chế) gắn vào chất ức chế sẽ hoạt

hóa chất ức chế
 Phức hợp chất ức chế - đồng ức chế gắn vào operator, khóa

gen cấu trúc, đóng operon
 Thường gặp trong các con đường đồng hóa (sinh tổng hợp

các chất từ các đơn vị cấu tạo)


Nghiên cứu trường hợp: Operon lactose
Gen điều hòa

Operator
Không phiên mã

Chất ức chế hoạt hóa

Không có lactose, chất ức chế hoạt hóa, operon đóng

Allolactose
(chất cảm ứng)


Kiểm soát âm
Operon cảm ứng
(inducible operon)

Chất ức chế bất hoạt

Có lactose, chất ức chế bất hoạt, operon chuyển sang trạng thái mở


Operon cảm ứng
 Cụm gen cấu trúc thường ở dạng đóng do chất ức chế gắn vào

operator, khóa operon
 Khi phối tử (chất cảm ứng) gắn vào chất ức chế sẽ làm bất

hoạt chất ức chế
 Phức hợp chất ức chế - đồng ức chế tách khỏi operator, mở

operon
 Thường gặp trong các con đường dị hóa (phân giải các chất

thành các đơn vị cấu tạo)


Kiểm soát dương: Operon lactose
 Operon lac còn chịu kiểm soát dương dưới ảnh hưởng của

chất kích hoạt CAP (catabolite activator protein)
 CAP được hoạt hóa bởi cAMP (AMP vòng)
 Nồng độ cAMP trong tế bào tỉ lệ nghịch với nồng độ glucose


Vị trí gắn CAP

ARN polymerase gắn
kém

Chất ức chế bất hoạt

CAP bất hoạt
Allolactose

Môi trường có cả lactose và glucose operon lac phiên
mã kém


Kiểm soát dương: Operon lactose
 Nồng độ glucose xuống thấp, cAMP trong tế bào có nồng độ

cao, gắn và hoạt hóa CAP
 CAP gắn vào promoter của operon lac và kích thích phiên

mã

ARN polymerase
gắn và phiên mã

Vị trí gắn CAP
CAP
hoạt
hóa

CAP
bất hoạt
Allolactose

Chất ức chế bất hoạt

Môi trường có lactose và KHÔNG có glucose  operon
lac phiên mã mạnh


Điều hòa từng tầng
 Điều hòa từng tầng ở sinh vật nhân sơ là một cơ chế

điều hòa nhanh, tiết kiệm năng lượng bằng cách sử
dụng các yếu tố σ khác nhau
 Các yếu tố σ khác nhau nhận biết các đoạn liên ứng với

trình tự khác nhau của các promoter khác nhau
 ARN polymerase với yếu tố σ khác nhau sẽ gắn lên

promoter khác nhau, phiên mã các nhóm gen khác
nhau, nhờ đó kiểm soát biểu hiện gen liên quan đến các
hoạt động chuyên biệt của tế bào


Phage SPO1 sử dụng luân chuyển yếu
tố σ để xâm nhiễm vào vi khuẩn
 SPO1 là phage xâm nhiễm vi khuẩn Bacillus subtilis
 Có 3 nhóm gen: sớm, trung gian và muộn, biểu hiện ở


những giai đoạn khác nhau của quá trình xâm nhiễm
ARN polymerase của vi
khuẩn với yếu tố σ70

Nhóm gen sớm

ARN polymerase của vi khuẩn
với yếu tố σ28 của phage

Nhóm gen trung gian

ARN polymerase của vi khuẩn
với yếu tố σ34 của phage

Nhóm gen muộn


Điều hòa biểu hiện gen
ở sinh vật nhân thật


Điều hòa biểu hiện gen
ở sinh vật nhân thật
 Điều hòa cấu trúc hệ gen và chất

nhiễm sắc
 Điều hòa khởi đầu phiên mã: chủ

yếu
 Điều hòa sau phiên mã: xử lý ARN,


ổn định ARN
 Điều hòa dịch mã
 Điều hòa sau dịch mã


Điều hòa cấu trúc và tổ chức chất nhiễm sắc

 Chất nhiễm sắc: ADN kết hợp với protein histone, cuộn gấp

ở nhiều mức độ khác nhau
 Để gen có thể được biểu hiện, ADN cần được tháo cuộn trở

về dạng duỗi xoắn
 Hai cơ chế điều hòa chính: sửa đổi ADN và sửa đổi

histone


Sửa đổi ADN
 Sửa đổi ADN: methyl hóa ADN
 Methyl hóa ADN sẽ ức chế khả năng bám vào ADN của bộ

máy phiên mã, dẫn đến ức chế phiên mã
 Ở động vật có vú, sự methyl hóa thường xảy ra với cytosine

trong trình tự:
5’ - mC pG - 3’
3’ - Gp Cm - 5’



Sửa đổi histone
 Đuôi histone (đầu amin)

có thể được acetyl hóa,
methyl hóa hay phospho
hóa, v.v. bằng các enzym
 Acetyl hóa histon thường

giúp tăng cường phiên mã
 Các sửa đổi này là thuận

nghịch

Đuôi
histone

Các acid amin
có thể được
sửa đổi

ADN
mạch kép

Đuôi của các protein histone thò ra khỏi
nucleosome
Histone acetyl hóa

Histone không acetyl hóa
Acetyl hóa histone tăng cường tháo cuộn gấp

chất nhiễm sắc, tạo điều kiện cho phiên mã


Điều hòa biểu hiện gen
ở sinh vật nhân thật
 Điều hòa cấu trúc hệ gen và chất

nhiễm sắc
 Điều hòa khởi đầu phiên mã
 Điều hòa sau phiên mã
 Điều hòa dịch mã
 Điều hòa sau dịch mã


Điều hòa khởi đầu phiên mã
 Điều hòa khởi đầu phiên mã được thực hiện qua sự nhận

biết và gắn của các yếu tố trans với các các trình tự cis
 Các yếu tố trans: các protein kiểm soát phiên mã
 Các trình tự cis: các trình tự ADN tham gia vào kiểm soát

phiên mã: promoter và các trình tự điều hòa
 Promoter luôn luôn nằm ở thượng nguồn, ngay cạnh đoạn

gen mã hóa
 Các trình tự điều hòa có thể nằm ở thượng hay hạ nguồn, gần

hay xa đoạn gen mã hóa, hay ở ngay trong gen
 Các gen đồng biểu hiện thường không nằm cạnh nhau



Các yếu tố trans
 Các yếu tố phiên mã chung

(transcription factor)
 Các yếu tố điều hòa vùng
 Các yếu tố kiểm soát vùng
xa (yếu tố tăng cường –
enhancer, yếu tố ức chế v.v)

Yếu tố kích hoạt
Yếu tố kiểm
soát vùng xa

gần

Protein
uốn cong
ADN

silencer;

Các yếu tố phiên
mã chung

Protein điều hòa

 Có miền gắn ADN
 Các miền kích hoạt có thể tương


tác với các protein đặc hiệu khác
Phức hệ khởi
 Đặc hiệu với từng loại tế bào
đầu phiên mã
 Có một số cấu trúc chung, nhưng thường
tồn tại ở các dạng tổ hợp khác nhau trong
các tế bào khác nhau

Tổng hợp ARN


Điều hòa biểu hiện gen
ở sinh vật nhân thật
 Điều hòa cấu trúc hệ gen và chất

nhiễm sắc
 Điều hòa khởi đầu phiên mã
 Điều hòa sau phiên mã: xử lý

ARN, ổn định ARN
 Điều hòa dịch mã
 Điều hòa sau dịch mã