1

MỤC LỤC
MỤC LỤC............................................................................................................1
DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT.............................................3
ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................4
1. CƠ SỞ GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ.................................................................6
1.1. Tuyến tuỵ nội tiết...........................................................................................6
1.2. Insulin.............................................................................................................7
1.2.1. Bản chất hoá học, cấu tạo, tổng hợp và giải phóng insulin..........................7
1.2.2. Tác dụng của insulin lên các chuyển hóa...................................................12
1.2.3. Tác dụng của insulin lên các cơ quan.........................................................13
1.3. Glucagon và các incretin.............................................................................15
1.3.1. Glucagon....................................................................................................15
1.3.2. Các incretin................................................................................................16
1.4. Cơ chế điều hòa glucose lúc đói.................................................................18
1.5. Điều hòa đường máu sau ăn.......................................................................23
2. CHỨC NĂNG TẾ BÀO BÊTA, ĐỘ NHẠY INSULIN...............................23
2.1. Chức năng tế bào bêta................................................................................23
2.2. Độ nhạy insulin............................................................................................24
2.2.1. Khái niệm...................................................................................................24
2.2.2. Suy giảm độ nhạy insulin, cơ chế kháng insulin........................................26
2.3. Mối liên quan giữa béo phì và kháng insulin............................................28
3. ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG TẾ BÀO BÊTA, ĐỘ NHẠY INSULIN..........29
3.1. Các phương pháp đánh giá hoạt động ngoại sinh của insulin................29
3.2. Phương pháp đánh giá hoạt động nội sinh insulin...................................30
3.3. Thông qua các chỉ số sinh học....................................................................31
3.4. Mô hình HOMA (Homeostatic Model Assessment).................................31
3.4.1. Mô hình HOMA1.......................................................................................31

2

3.4.2. Mô hình HOMA2 (phần mềm HOMA2)...................................................32
4. SỰ SUY GIẢM CHỨC NĂNG TẾ BÀO BÊTA, ĐỘ NHẠY INSULIN Ở
NGƯỜI TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG................................................................37
5. KẾT LUẬN.....................................................................................................42
DANH MỤC CÁC HÌNH.................................................................................43
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ...........................................................................43
DANH MỤC CÁC BẢNG................................................................................43
TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................................44


3

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT
BMI:

Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index ).

ĐTĐ:

Đái tháo đường

ĐHLĐ:

Đường huyết lúc đói

ĐH2h

Đường huyết 2 giờ sau khi uống 75 gram đường loại Anhydrate


HA:

Huyết áp

HATTh:

Huyết áp tâm thu

HATTr:

Huyết áp tâm trương

IDF:

Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes Federation)

IFG:

Suy giảm dung nạp đường huyết lúc đói (Impaired Fasting Glucose)

IGT:

Rối loạn dung nạp glucose (Impaired Glucose Tolerance)

GH

Hóc môn tăng trưởng (Growth hormone)

GLP


Các Peptid giống Glucagon (Glucagon Like Peptid)

RLCHL:

Rối loạn chuyển hóa lipid

RLDNG:

Rối loạn dung nạp glucose

RLLM

Rối loạn lipid máu

SGDNĐHLĐ

Suy giảm dung nạp đường huyết lúc đói

THA:

Tăng huyết áp

TP.HCM:

Thành phố Hồ Chí Minh

TG

Triglycerid


TS:

Tiền sử

YTNC:

Yếu tố nguy cơ

VXĐM

Vữa xơ động mạch

WHO:

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization).


4

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo nhận định của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), thế kỷ 21 là thế kỷ của
các bệnh không lây nhiễm, đó là kỷ nguyên của các bệnh về Nội tiết – Chuyển
hóa và Tim Mạch. Hiện nay, bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 là một trong các
bệnh về Chuyển hóa đang là thành gánh nặng cho xã hội và sức khỏe của con
người.
Theo báo cáo của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) số người mắc
bệnh ĐTĐ năm 2014 là 382 triệu người, trong đó chủ yếu là ĐTĐ týp 2 chiếm
90%. Bệnh ĐTĐ týp 2 được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính
liên quan đến sự suy giảm chức năng tế bào bêta, hoặc do giảm độ nhạy insulin

hay tăng sự đề kháng insulin. Tuy nhiên cơ chế bệnh sinh trong bệnh ĐTĐ týp 2
rất phức tạp vì không chỉ có giảm độ nhạy insulin mà còn có cả sự suy giảm
chức năng tế bào bêta trên cơ sở của sự tác động giữa yếu tố gen và yếu tố môi
trường. Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 khi được phát hiện thì chức năng tế bào bêta đã
suy giảm hơn 50%, sự suy giảm này có từ khi người bệnh chưa được chẩn đoán
(thời kỳ tiền đái tháo đường). Dựa vào những bằng chứng xác thực từ các thử
nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu can thiệp cộng đồng mà các tổ chức đái tháo
đường trên thế giới đều khuyến cáo nên phòng ngừa ĐTĐ ở các đối tượng tiền
ĐTĐ thông qua thay đổi lối sống như giảm cân và tăng cường hoạt động thể lực
hoặc dùng các thuốc làm tăng sự nhạy cảm insulin , , .
Trên thế giới, nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng giảm cân nặng và
tăng cường hoạt động thể lực có thể phòng hoặc ít nhất làm chậm sự khởi phát
bệnh ĐTĐ týp 2 ở các đối tượng tiền ĐTĐ thuộc các chủng tộc khác nhau. Can
thiệp phòng ngừa ĐTĐ ở những người tiền ĐTĐ sẽ làm chậm quá trình suy giảm
chức năng tế bào bêta và làm cải thiện độ nhạy insulin; tuy nhiên, cho tới nay cơ


5

chế bệnh sinh vẫn chưa rõ ràng. Liệu các biện pháp can thiệp phòng chống ĐTĐ
ở người tiền ĐTĐ tại Việt Nam có tác dụng thế nào với chức năng tế bào bêta, độ
nhạy insulin vẫn là câu hỏi cần phải có câu trả lời bằng những chứng cứ khoa
học thực sự.
Vì vậy chúng tôi nghiên cứu chuyên đề “Chức năng tế bào bêta, độ nhạy
insulin ở người tiền đái tháo đường” để tìm hiểu những vấn đề về lý luận cho
đề tài nghiên cứu sinh: “Nghiên cứu sự thay đổi chức năng tế bào bêta, độ nhạy
insulin và hiệu quả phòng bệnh ĐTĐ týp 2 bằng can thiệp lối sống” nhằm tìm
hiểu, cập nhật những thông tin, dịch tễ học, lâm sàng, can thiệp dự phòng ở các
đối tượng tiền ĐTĐ.
Việc tìm kiếm tài liệu được thực hiện tại Thư viện Trường Học Viện Quân

Y; Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội; Thư viện Quốc gia; các trang mạng
Medline; Pubmed; Mescape. Các tài liệu bao gồm tiếng Việt và tiếng Anh được
xuất bản từ năm 1990 đến năm 2014.


6

1. CƠ SỞ GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ
1.1. Tuyến tuỵ nội tiết
Tuyến tuỵ được cấu tạo bởi hai phần có chức năng riêng biệt, đó là tuỵ
ngoại tiết và tuỵ nội tiết. Tuỵ ngoại tiết là tuyến tiêu hoá quan trọng tiết ra các
men cần thiết cho việc biến đổi thức ăn thành các chất có thể hấp thụ được. Tuỵ
nội tiết sản xuất và tiết ra các hormon có nhiệm vụ điều hoà dinh dưỡng tế bào từ
tốc độ hấp thu đến dự trữ trong tế bào và chuyển hoá của các chất dinh dưỡng.
Các đảo tụy đã được mô tả đầu tiên bởi Langerhans (1869). Ông nhận thấy
có các cụm tế bào, có đường kính 100-200 µm, nằm rải rác giữa các thành phần
của tuyến tuỵ ngoại tiết. Ông đặt tên cho các cụm đảo là Zellhaufen. Năm 1893,
Laguesse đề xuất gọi tên các tiểu đảo này là Langerhans để tưởng nhớ người đã
phát hiện ra nó.
Tuỵ nội tiết được cấu tạo bởi 0,7 đến 1 triệu tuyến nội tiết nhỏ có tên là
tiểu đảo Langerhans. Thể tích của hệ thống đảo tuỵ chiếm 1-1,5% tổng khối
lượng của tuỵ tạng và cân nặng khoảng 1-2 g. Cho tới nay người ta đã xác định
được 4 loại tế bào của đảo tuỵ là A, B, D và F. Các tế bào A tiết ra glucagon,
proglucagon, peptid giống glucagon (GLP-1 và GLP-2). Các tế bào B tiết ra
insulin, peptid C, proinsulin, amylin, acid α-aminobutyric (GABA). Các tế bào D
tiết ra somatostatin và các tế bào PP tiết ra polypeptid tuỵ. Các bằng chứng gần
đây cho thấy có sự tồn tại một loại tế bào thứ 5 được gọi là các tế bào tiểu đảo
ghrelin, điều này đã được xác nhận bởi nhiều phòng thí nghiệm. Các loại tế bào
ghrelin có khả năng tiết ra các hormone kích thích tiết hormone tăng trưởng GH
(growth hormone) , .



7

Hình 1: Ảnh qua kính hiển vi điện tử - dẫn truyển của tiểu đảo tụy
Hình (A) các hạt bài tiết của tế bào Ghrelin ; hình (B) các hạt bài tiết của tế bào
tiết Glucagon ; hình (C) các hạt bài tiết của tế bào tiết Insulin ; hình (D) các hạt
bài tiết của tế bào tiết Somatostatin; hình (E) các hạt bài tiết của tế bào PP.
* Nguồn: theo Frank Sundler Nils Wierup (2014); Journal of Molecular
Endocrinology, 52: 35–R49 .
1.2. Insulin
1.2.1. Bản chất hoá học, cấu tạo, tổng hợp và giải phóng insulin
Insulin là hormon có cấu trúc peptid có trọng lượng phân tử 5.808, được
phát hiện đầu tiên, trước khi Abel làm kết tinh insulin vào năm 1926, Jensen và
Evans thuỷ phân phân tử N-phenylalanin cuối cùng trong chuỗi B – xác định
insulin là protein. Sanger làm sáng tỏ cấu trúc cấp 1 của insulin vào những năm
giữa của thập kỷ 1950, gồm hai chuỗi heterodimer: chuỗi A có 21 acid amin, nối
với chuỗi B có 30 acid amin bởi 2 cầu nối disulfit (A7-B7; A20-B19) và một cầu
disulfit nữa ở bên trong chuỗi A (A6-A11) (Hình 2).


8

Những năm cuối thập kỷ 1960, quá trình tổng hợp và tiết chế insulin mới
được sáng tỏ cùng với sự phát hiện ra proinsulin - tiền chất của insulin.
Proinsulin là một protein có trọng lượng 9 kdalton, chứa đựng cả chuỗi A và
chuỗi B của insulin liên tiếp nhau tạo thành một chuỗi đơn, được ghép nối bởi
một vùng ở giữa gọi là C-peptid. Proinsulin có nhiều thuộc tính tự nhiên của
insulin, nhưng chỉ 3-5 % là có hoạt tính sinh vật (Hình 2).
C-peptid là một đoạn peptid có khả năng biến đổi, bao gồm 26-31 acid

amin tuỳ thuộc vào từng loài, nó nối carboxyl cuối cùng của chuỗi B với amino
cuối cùng của chuỗi A qua 2 cầu dibasic (Arg-Arg và Lys-Arg) (Hình 2).
Tiền chất của insulin: preproinsulin là một chuỗi đơn polypeptid nặng 12
kdalton chứa proinsulin và phần kéo dài thêm tại amino cuối cùng là một đoạn
peptid gồm 24 acid amin không ưa nước, có đặc tính của protein khởi động bài
tiết.
Trong máu insulin hầu như hoàn toàn nằm dưới dạng tự do. Thời gian bán
huỷ của insulin là 6 phút và sau 5-10 phút nó được bài xuất hoàn toàn ra khỏi
máu. Ngoại trừ lượng insulin gắn vào receptor ở tế bào đích, lượng insulin còn
lại sẽ bị phân huỷ bởi enzym insulinase có nhiều ở trong gan, thận, cơ và một số
mô khác.


9

Hình 2: Cấu trúc cơ bản của phân tử insulin (a) và proinsulin (b)
Nguồn: Isaiah Pittman I.V., Louis H. Philipson and Donald F. Steiner,
April 6, 2004, Endotext.com


10

Năm 1969, người ta đã chứng minh được quá trình ly giải proinsulin xảy ra
bên trong thể golgi và/hoặc các túi chế tiết sớm của tế bào bê-ta. Các nghiên cứu
sau đó đã phát hiện ra thể golgi, là nơi khởi điểm cho proinsulin và các enzym
biến đổi của nó cùng được đưa đến các hạt chế tiết. Hình 3 cho thấy, sự biến đổi
của proinsulin thành insulin được bắt đầu ở trong thể golgi và được tiếp tục tại
các hạt chế tiết, cho đến khi chúng được hoàn thiện tại các cytosol để chuẩn bị
cho việc bài tiết.


Hình 3: Sinh tổng hợp và tiết chế insulin
Nguồn: Isaiah Pittman I.V., Louis H. Philipson and Donald F. Steiner,
April 6, 2004, Endotext.com
Chú thích: The Beta Cell : Tế bào Bê-ta ; Nucleus: Nhân ; “Constitutive”
pathway: Con đường “cơ bản” ; Secretory pathway: Con đường bài tiết ;
Unregulated secreition: Bài tiết không điều hòa ; Regulated secretion: Bài tiết có


11

điều hòa ; Energy dependent transfer: Vận chuyển phụ thuộc năng lượng ;
Exocytosis: Xuất bào ; Membrane proteins: Các protein màng ; Plasma
membrane: Màng bào tương ; Mature granule: Hạt trưởng thành ; Signal
peptidase: Petidase tín hiệu ; Prohormone converting enzyme: Enzyme chuyển
tiền hormone ; Preproinsulin synthesis: Tổng hợp tiền proinsulin ; Membrane
recycling: Phục hồi màng ; Intermediates: Các chất trung gian
Các hạt chế tiết của tế bào bê ta được chín ở trong cytosol, có lõi nhân dày
dạng tinh thể tương tự như nhân của thể kết tinh Zn +2 - insulin. Do đó, người ta
cho rằng, insulin khi mới tổng hợp có dạng tinh thể, cùng với Zn +2 được vận
chuyển vào trong các hạt chế tiết và tập trung trong lõi nhân dày của các hạt chế
tiết cùng với C-peptid. Proinsulin ở dạng kết tinh cùng insulin với một lượng
nhỏ. Như vậy, sự di chuyển của Zn+2 vào trong các hạt chế tiết của tế bào bê-ta
diễn ra thụ động, khi cả proinsulin và insulin đều có khả năng bám dính kẽm.
Các hạt chế tiết tích cực trao đổi và gắn ion bằng bơm proton trong môi trường
pH 5,0-5,5.
Glucose chịu tác động trực tiếp của quá trình sinh tổng hợp insulin và cũng
là chất điều hoà cơ bản của quá trình tổng hợp, tiết chế insulin, nó kích thích trực
tiếp việc sao chép gen insulin và giải mã mRNA của insulin, cũng như thiết lập
trạng thái ổn định trong tế bào bê-ta [138]. Các chất có vai trò quan trọng trong
quá trình sinh học này là: glucagon - được tiết ra bởi tế bào an-pha của tuỵ,

glucagon like peptid, cholecystokinin... Chất ức chế quá trình tiết insulin là:
catecholamin (adrenalin, nor-adrenalin) - có tính tương tác với thụ thể adrenergic
trên màng tế bào bê-ta và somatostatin.
Bình thường mỗi ngày tụy tiết ra từ 40 – 50 đơn vị insulin. Nồng độ
insulin máu trung bình lúc đói là 69 pmol/l (tương đương 10 µU/ml) để đảm bảo


12

nồng độ glucose trong huyết tương được duy trì ở giới hạn từ 4,4 – 5,3 mmol/l , ,
.
1.2.2. Tác dụng của insulin lên các chuyển hóa
- Tác dụng lên chuyển hoá glucid:
+ Tăng thoái hoá glucose ở cơ.
+ Tăng dự trữ glycogen ở cơ.
+ Tăng thu nhập, dự trữ và sử dụng glucose ở gan.
+ Ức chế quá trình tân tạo đường.
Chính vì các tác dụng đã nêu trên nên insulin là hormon có tác dụng làm
giảm nồng độ glucose máu.
- Tác dụng lên chuyển hoá lipid:
+ Tăng tổng hợp acid béo và vận chuyển acid béo đến mô mỡ.
+ Tăng tổng hợp triglycerid từ acid béo để tăng dự trữ lipid ở mô mỡ.
- Tác dụng lên chuyển hoá protid:
+ Thúc đẩy sinh tổng hợp protein.
+ ức chế quá trình thoái hoá protein.
- Tác dụng kích thích tăng sinh và biệt hoá tế bào.
- Kích thích tổng hợp nitric oxid ở tế bào nội mạc thành mạch.


13


- Kích thích hệ thần kinh giao cảm.
- Tăng tái hấp thu Natri ở thận.
- Giảm nồng độ Ca2+ trong tế bào cơ trơn thành mạch , .
1.2.3. Tác dụng của insulin lên các cơ quan
1.2.3.1. Tác dụng tại tụy

Tác dụng lên các tế bào lân cận cụ thể là tế bào A ở ngoại vi đảo tuỵ, khi
insulin được dòng máu đưa đến sẽ có tác dụng làm các tế bào này giảm khả
năng bài tiết glucagon.
Tuy nhiên cần phải lưu ý rằng các loại và số lượng hormon do đảo tuỵ tiết
ra phụ thuộc vào thành phần thức ăn. Ví dụ carbonhydrat chỉ kích thích tế bào B
(tiết ra insulin) và D (tiết ra somatostatin), các acid amin khác kích thích bài tiết
cả insulin và glucagon. Khẩu phần ăn càng nhiều carbonhydrat, glucagon càng
tiết ít. Nếu nhiều đạm, glucagon được tiết nhiều hơn (do các acid amin kích thích
lên tế bào A rất có hiệu quả, đặc biệt khi không có tăng glucose máu).
1.2.3.2. Tác dụng lên tế bào ở xa (tác dụng nội tiết lên các cơ quan)

- Tại gan :
+ Tác dụng đồng hoá: Tăng thu nhập glucose từ máu vào gan (đặc biệt khi nồng
độ glucose tăng cao sau bữa ăn), tăng tổng hợp, dự trữ glycogen, nhưng lại ức
chế giáng hoá glycogen. Gan dự trữ vào khoảng từ 100 đến 110 gram glycogen
gần bằng 440 Kcal. Ngoài ra insulin còn tăng tổng hợp protein, triglycerid và tạo
ra các VLDL, ức chế tạo ra glucose tân tạo.
+ Tác dụng dị hoá ức chế phân giải glycogen, sinh xeton và tân tạo glucose.
-

Tại cơ :



14

+ Tăng sinh tổng hợp và dự trữ protein, nhưng lại ức chế thoái hoá protein do đó
làm giảm tốc độ giải phóng acid amin ra khỏi tế bào, đặc biệt tế bào cơ.
+ Tăng thoái hoá glucose ở cơ.
+ Tăng dự trữ glycogen ở cơ
- Tại mô mỡ : Tăng kích thích tổng hợp triglycerid (TG) bằng nhiều cơ chế:
+ Tăng sản xuất enzym lipoproteinlipaza, enzym này gắn vào nội mạc mao mạch
thuỷ phân triglycerid từ các lipoprotein lưu hành.
+ Ức chế thuỷ phân triglycerid dự trữ trong tế bào bằng cách ức chế enzym
lipaza nội bào.
+ Tăng chở glucose vào tế bào mỡ.
+ Tăng tổng hợp acid béo và vận chuyển acid béo đến mô mỡ.
Bảng Tóm tắt vai trò sinh lý của insulin
Tình trạng tăng insulin sau ăn
Gan

Cơ

Tình trạng insulin thấp (lúc đói)

Thu nhận glucose

Sản xuất glucose

Tổng hợp glucogen

Phân huỷ glycogen

Tổng hợp lipid


Mất khả năng tạo mỡ

Mất khả năng tạo thể Ceton

Tổng hợp thể ceton

Mất khả năng tổng hợp Glycogen

Phân huỷ glycogen

Thu nhận glucose

Mất khả năng thu nhận glucose, oxi hoá
acid béo, thể ceton

Oxi hoá glycoza
Tổng hợp glycogen

Phân huỷ glycogen


15

Mô mỡ

Tổng hợp protein nền

Phân huỷ protein và tiết aminoacid.


Thu nhận glucose

Mất khả năng nhận glucose

Tổng hợp lipid

Phân huỷ lipid và bài tiết acid béo tự do

Thu nhận triglyceride

Mất khả năng nhận triclyceride

* Nguồn: theo Tạ Văn Bình (2007), Những nguyên lý nền tảng Bệnh đái
tháo đường, tăng glucose máu. Nhà xuất bản Y học: 77-78
Như vậy chính sự giảm insulin trong huyết tương đã làm tăng tạo các
acid béo tự do, làm tăng nồng độ acid béo tự do trong tuần hoàn, tăng tạo thể
ceton trong gan, hậu quả là tăng thể ceton máu, gây tình trạng nhiễm toan ceton.
Đây là điểm quan trọng đặc biệt trong cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường.
1.3. Glucagon và các incretin
1.3.1. Glucagon
Các tế bào A tiết ra glucagon, proglucagon, peptid giống glucagon (GLP-1
và GLP-2). Glucagon là một chuỗi polipeptid gồm 29 acid amin, có khối lượng
phân tử là 3485 dalton. Glucagon được sản xuất từ các tế bào A của tụy và được
tách ra từ proglucagon, một chuỗi có 160 acid amin.
Ở những người khoẻ mạnh, glucagon hoạt động để duy trì nồng độ glucose
ở mức chấp nhận được trong thời gian đói, như giữa các bữa ăn và trong khi ngủ.
Glucagon cũng thực hiện chức năng như một “cơ chế an toàn” chống lại trường
hợp hạ glucose máu nặng bằng cách kích thích giải phóng dự trữ glucose ở gan.
Khi không có thức ăn thì glucagon sẽ có tác dụng cung cấp năng lượng cho các
mô thông qua việc kích thích sự phân giải glycogen, duy trì sự phóng thích

glucose có nguồn gốc từ các chất acid amin (quá trình tân sinh đường) kích thích
sự phóng thích thể ceton từ gan (quá trình sinh ceton).


16

Nồng độ glucose và insulin tác động đến sự bài tiết glucagon. Ngoài ra có
nhiều acid amin kích thích tiết glucagon như arginin, alanin, catecholamin,
gastrin, glucocorticoid,…; hiện nay người ta cũng đã hiểu thêm rằng amylin tác
động đến điều hòa glucagon giúp ổn định đường máu. Kích thích giao cảm và
đối giao cảm cũng làm tăng tiết glucagon. Tuy nhiên acid béo tăng cao sẽ làm ức
chế tiết glucagon .
Tăng tiết glucagon không thích hợp và mất khả năng ức chế sinh lý quá
trình sản xuất glucose ở gan trong bữa ăn là những vấn đề đã được khẳng định
chắc chắn ở những người mắc bệnh đái tháo đường týp 1 và týp 2.
Tỉ lệ insulin/glucagon phản ánh sự cân bằng trong việc chuyển hóa các
chất dinh dưỡng. Tăng glucagon máu bất thường sau ăn thường thấy ở những
người bệnh được điều trị bằng insulin đơn độc.
1.3.2. Các incretin
Khái niệm incretin được đưa ra đầu tiên vào năm 1930 để mô tả một hiện
tượng quan sát được rằng khi cho glucose bằng đường uống sẽ có một lượng
insulin đáp ứng lớn hơn nếu truyền tĩnh mạch (Elrick et al 1964; LaBarre và Still
1930). Khái niệm này được khẳng định lại bởi cả hai nhà khoa học Unger (Unger
và Eisentraut 1969) và Creutzfeldt (Creutzfeldt 1979) đó là một incretin như một
hormone của ruột được giải phóng ra trong phản ứng để tiêu hóa chất dinh
dưỡng, giúp kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose. Các incretin đầu tiên
được xác định là hormon vùng tá tràng, GIP. Mãi cho đến năm 1987 incretin thứ
hai đã được phát hiện là một thành viên khác của họ các glucagon GLP-1
(Kreymann et al 1987;. Mojsov et al.1987; Orskov và Nielsen 1988) .
Như vậy, Incretin là những hormon dạng peptide, chúng được tiết vào

máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động lên niêm mạc ruột. Quá trình tiêu hóa


17

thức ăn kích thích sự bài tiết một số hormon peptid incretin từ ruột non, các chất
này có thể làm tăng bài tiết insulin. Ở người, 2 incretin chính là peptid amid
giống glucagons-1 (- GLP-1) và peptid hướng insulin phụ thuộc glucose (GIP).
GLP-1 được tiết ra từ tế bào L ở hồi tràng và đại tràng, còn GIP được tiết từ tế
bào K ở tá tràng.
Hai chất này từng được biết đến như peptid ức chế của dạ dày. Nồng độ
GLP-1 trong tuần hoàn được kích thích bởi thức ăn giảm đi ở người bệnh ĐTĐ
typ 2, trong khi nồng độ của GIP về cơ bản là bình thường. Như thế, các thuốc
tác động lên incretin có thể cải thiện sự kiểm soát glucose huyết. Incretin bị
chuyển hóa bởi dipeptidyl peptidase, vì vậy, nếu ức chế một cách chọn lọc men
này làm tăng nồng độ incretin lưu thông.
Cả hai loại incretin đều có tác dụng trên nhiều cơ quan của cơ thể, nhất là
trên tụy nội tiết, trên ruột và trên não. Vai trò chính của chúng là giúp điều hòa sự
ổn định về năng lượng. Chúng kích thích tụy tiết insulin thông qua vai trò của
glucose, làm chậm vơi dạ dày và ức chế sự ngon miệng. Các tác dụng kết hợp
này tạo nên kết quả có lợi về mặt điều hòa glucose máu, đặc biệt sự kiểm soát
glucose máu sau ăn. Những nghiên cứu sau này đã phát hiện thêm những tác
dụng khác của incretin như cải thiện sự nhạy cảm của tụy đối với glucose, trên
súc vật thí nghiệm còn thấy thúc đẩy tăng sinh tế bào bêta và giảm quá trình chết
của tế bào bêta tụy.
Lợi ích của incretin trong thực hành lâm sàng bệnh ĐTĐ được chú ý khi
phát hiện tác dụng làm hạ glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Thiếu sự phóng
thích GLP-1 gây nên do thức ăn góp phần làm tăng glucose máu rõ ở những
bệnh nhân này thông qua sự giảm đáp ứng tương đối sự tiết insulin sau ăn, tiếp
đó là kém ức chế glucagon, thiếu ức chế sự ngon miệng. GIP kích thích sinh tổng



18

hợp và góp phần quan trọng vào đáp ứng chung của incretin. Khả năng trị liệu
tiềm tàng của nó đã được chứng minh bằng sử dụng các chất tương tự kháng với
enzym dipentidyl pentidase 4 (DPP-4). Tuy nhiên, GIP có thể có xu hướng làm
tăng glucagon sau ăn. Những kết quả ghi nhận này mở ra một hướng mới trong
chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 thông qua vai trò của hệ incretin.
Gần đây, nhiều chú ý được tập trung vào khả năng trị liệu tiềm tàng của
GLP-1. Incretin tác dụng kích thích tiết insulin phụ thuộc vào sự hiện diện của
glucose, GLP-1 chỉ làm tăng tiết insulin trong trường hợp có tăng glucose máu.
Đây là lợi điểm đáng kể trong điều trị do cơ chế tác dụng trên, thuốc không gây
hạ glucose máu.
Ngoài ra một incretin là GLP-2 cũng được quan sát thấy cùng với quá
trình tiết GLP-1, oxyntomodulin và glicentin trong quá trình tiêu hóa các chất
dinh dưỡng. GLP-2 làm giảm tổn thương niêm mạc ruột và làm giảm tỷ lệ mắc
và tỷ lệ tử vong trong các chấn thương, tổn thương ở ruột động vật thực nghiệm.
GLP-2 cũng giúp tăng cường hấp thu dinh dưỡng và thích ứng đường ruột ở
chuột với thử nghiệm nhỏ ruột cắt bỏ (Scott et al. 1998) và đối tượng con người
với Hội chứng ruột ngắn (Jeppesen et al. 2001) .

1.4. Cơ chế điều hòa glucose lúc đói
Trạng thái cơ sở là trạng thái mà nồng độ glucose và insulin ở trạng thái
ổn định (sự hằng định của nồng độ). Thường là ở trạng thái lúc đói, khi mà tế
bào bêta không bị kích thích tiết insulin, việc thu nhận glucose ở các mô, sự sản
xuất glucose ở trạng thái ổn định, cân bằng.
Mối liên quan giữa glucose và insulin ở trạng thái cơ sở phản ánh cán cân



19

giữa bài xuất glucose của gan và bài tiết insulin của tế bào bêta tuyến tụy. Nhiều
tác giả gọi đây là "vòng phản hồi giữa gan và tế bào bêta" nhằm duy trì sự hằng
định nội môi. Tốc độ sản xuất glucose ở trạng thái cơ sở bằng 10 µU/phút (74
pmol/l) tương đương ở mức glucose huyết tương bằng 4 mmol/l. Tuy nhiên, sự
chuyển hoá glucose ở não chỉ phụ thuộc vào nồng độ glucose mà không phụ
thuộc vào insulin.
Ở trạng thái cơ sở (trạng thái lúc đói) thì nồng độ glucose máu vào khoảng
4,4-5,6 mmol/l. Lúc này lượng insulin được bài tiết rất ít nhưng rất cần thiết để
duy trì đường máu ở mức bình thường. Nếu nồng độ glucose đột ngột tăng 2-3
lần cao hơn bình thường và giữ ở mức này thì insulin được bài tiết nhiều. Đây là
một cơ chế điều hoà ngược rất quan trọng nhằm điều hoà nồng độ glucose của cơ
thể (cơ chế quan trọng điều hoà đường máu sau ăn) trở về mức ổn định. Mỗi khi
nồng độ glucose máu tăng thì tế bào bêta tuyến tuỵ sẽ bài tiết nhiều insulin và
insulin sẽ làm tăng vận chuyển glucose vào cơ, gan và các mô khác để làm giảm
nồng độ glucose máu .
Có một số acid amin đặc biệt là arginin, lysin cũng có tác dụng kích thích
bài tiết insulin nhưng yếu hơn nhiều so với glucose. Một số hormon tại chỗ do
thành ống tiêu hóa bài tiết như gastrin, secretin, cholecystokinin cũng có tác
dụng kích thích bài tiết insulin. Những hormon này còn làm tăng tính nhạy cảm
của insulin với nồng độ glucose máu.
Ngoài cơ chế thể dịch nói trên, sự điều hoà còn theo cơ chế thần kinh.
Dưới những điều kiện nhất định kích thích thần kinh giao cảm và phó giao cảm
có thể làm tăng bài tiết insulin. Tuy nhiên hệ thần kinh thực vật ít có vai trò điều
hoà bài tiết insulin trong điều kiện bình thường.


20


+ Hình A (Biểu đồ 1): tốc độ bài xuất insulin tại tế bào bêta tuỵ vào máu
chịu tác động của nồng độ glucose máu, glucose máu tăng sẽ tăng sản xuất, giải
phóng insulin vào máu, insulin trong máu tăng sẽ làm tăng quá trình vận chuyển
glucose vào nội bào, kết quả là mức glucose máu trở về bình thường.
+ Hình B (Biểu đồ 1): Cho thấy quá trình thu nhận và sản xuất glucose tại
gan dưới sự ảnh hưởng của nồng độ glucose và insulin máu. Nồng độ glucose
máu tăng sẽ làm tăng quá trình thu nhận glucose tại gan để chuyển hoá sang các
dạng khác có thể tích trữ được như glucogen.
+ Hình C (Biểu đồ 1): sự thu nhận glucose ở mô cơ và mô mỡ chịu sự ảnh
hưởng của nồng độ insulin máu. Nồng độ insulin máu tăng có tác dụng làm tăng
quá trình thu nhận glucose ở mô cơ và tăng sự thu nhận glucose vào các tế bào
mô mỡ. Kết quả là cả nồng độ glucose và nồng độ insulin trong máu ngoại vi trở
lại nồng độ cơ sở.
+ Hình D (Biểu đồ 1): sự thu nhận glucose ở mô cơ và mô mỡ chịu sự ảnh
hưởng của nồng độ glucose máu. Khi nồng độ glucose máu tăng cao sẽ làm tăng
quá trình vận chuyển glucose vào mô cơ và mô mỡ.
+ Hình E (Biểu đồ 1): sự thu nhận glucose ở não chỉ phụ thuộc vào nồng
độ glucose máu.
+ Hình F (Biểu đồ 1): mất glucose qua thận phụ thuộc vào nồng độ
glucose máu. Khi nồng độ glucose máu tăng vượt quá ngưỡng thận, khi đó
glucose sẽ ra nước tiểu, nồng độ glucose trong máu càng cao thì mất glucose qua
nước tiểu càng lớn. Ngưỡng thận đối với glucose thực tế phụ thuộc vào từng cá
thể, thông thường thì từ 8-10mmol/l. Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 hoặc các bệnh
nhân bị các bệnh thận khác, ngưỡng này có thể thấp hơn người bình thường .


21


22


Mô não

Mô cơ và
mô mỡ

Nước tiểu

Gan

Tế bào β

Mô cơ và
mô mỡ

Biểu đồ 1: biểu diễn sự điều hoà insulin và glucose tại các cơ quan khác nhau
của cở thể ở trạng thái cơ sở
* Nguồn: theo Wallace T.M. et al (2004), Diabetes Care. 27(6): 1487-1495


23

1.5. Điều hòa đường máu sau ăn
Ở người khỏe mạnh có dung nạp glucose máu bình thường thì mức glucose
máu sau ăn tăng lên nhưng không vượt quá 7,8 mmol/l (140 mg/dl) và trở lại
bình thường sau ăn từ 1 đến 2 giờ.
Ở người tiền đái tháo đường mất khả năng đáp ứng sớm của tế bào bêta tiết
insulin để làm giảm glucose sau ăn; cùng lúc đó mức nhạy cảm của insulin ở các
mô cũng đã bị giảm sút; khả năng ức chế tạo glucose ở gan cũng bị hạn chế do
khả năng bài tiết insulin của tế bào bêta tụy bị suy giảm. Kết quả là glucose máu

sau ăn tăng lên ở những người tiền ĐTĐ.
Tăng glucose máu sau ăn dẫn tới các biến chứng ở người tiền ĐTĐ như các
biến chứng về mạch máu.
2. CHỨC NĂNG TẾ BÀO BÊTA, ĐỘ NHẠY INSULIN
2.1. Chức năng tế bào bêta
Các chức năng chính của tế bào bêta tụy là để dự trữ và giải phóng insulin;
do tác dụng của insulin sẽ làm giảm nồng độ glucose trong máu. Tế bào bêta tụy
có khả năng đáp ứng nhanh chóng tiết inslulin khi nồng độ insulin máu tăng cao
bằng cách tiết một số insulin mà nó dự trữ, đồng thời tăng cường sản xuất nhiều
insulin.
Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 khi mới được phát hiện, chức năng tế bào bêta đã
suy giảm tới 50%. Cùng với giảm độ nhạy insulin (kháng insulin) sự suy giảm
chức năng tế bào bêta gặp ở hầu hết bệnh nhân ĐTĐ týp 2, béo phì, THA...,
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ có sự suy giảm chức năng tế bào bêta không đủ
gây bệnh mà có sự kết hợp với giảm độ nhạy insulin ở các mô của cơ thể. Sự rối


24

loạn chức năng tế bào bêta đã có ngay từ khi người bệnh có rối loạn dung nạp
glucose máu lúc đói. Đây là giai đoạn đầu của quá trình diễn biến dẫn đến bệnh
ĐTĐ thực thụ, hay còn gọi giai đoạn tiền ĐTĐ. Ở giai đoạn tiền ĐTĐ, sự bài tiết
insulin có thể tăng để cố gắng khắc phục tình trạng kháng insulin; do sự đòi hỏi
tiết insulin ngày càng tăng nên chức năng tế bào bêta bị suy tương đối. Khi ĐTĐ
xuất hiện, đáp ứng tiết insulin của tuỵ với glucose máu trở nên không thích hợp
(insulin tiết không đủ), lúc này chức năng tế bào bêta bị suy giảm làm xuất hiện
tình trạng tăng glucose máu .
Suy giảm chức năng tế bào bêta làm tăng glucose máu, glucose máu cao sẽ
gây độc tế bào bêta, làm suy giảm chức năng tế bào bêta. Đây là vòng xoắn bệnh
lý trong bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 làm cho bệnh tiến triển ngày càng nặng

dần. Tác động bất lợi của tăng glucose máu lên chức năng tế bào bêta thông qua
ba hiện tượng: tế bào bêta giảm nhạy cảm với glucose máu, kiệt quệ tế bào bêta
và độc tính glucose. Giảm nhạy cảm với glucose máu là tình trạng trơ nhanh và
khó phục hồi khi tế bào bêta do tiếp xúc lâu với mức đường huyết cao. Kiệt quệ
tế bào bêta là giảm dự trữ có phục hồi lượng insulin dự trữ nội bào. Hai hiện
tượng này lúc đầu có thể hồi phục nhưng kéo dài sẽ không phục hồi hoàn toàn.
Ngoài ra có giả thuyết cho rằng tăng glucose máu ở người bệnh ĐTĐ týp 2 tạo
nên stress oxy hoá tế bào bêta, do tế bào bêta chịu đựng kém với tình trạng stress
oxy hoá nên dễ bị tổn thương .
2.2. Độ nhạy insulin
2.2.1. Khái niệm
Từ khi phát hiện ra insulin vào năm 1922, khái niệm kháng insulin đã được
đề xuất và phát triển theo thời gian. Vào những năm 1930, Himsworth nhận thấy
rằng những bệnh nhân ĐTĐ có thể được chia thành 2 nhóm: những người nhạy


25

cảm với insulin và những người không nhạy cảm với insulin dựa trên đáp ứng
của họ với insulin sau khi uống glucose. Sự phát triển kỹ thuật miễn dịch huỳnh
quang của Benson và Yalow vào năm 1960 cho phép xác định rằng những bệnh
nhân khởi phát bệnh ĐTĐ vào tuổi trưởng thành có mức insulin cao hơn những
người không ĐTĐ. Từ đó dẫn tới suy luận rằng những bệnh nhân này kháng với
insulin. Vào năm 1970 người ta định nghĩa kháng insulin là “một trạng thái đòi
hỏi một lượng insulin nhiều hơn bình thường để tạo ra một đáp ứng bình
thường”. Freychet P. (1984): “Kháng insulin là sự giảm hiệu quả sinh học của
insulin với biểu hiện lâm sàng là tăng nồng độ insulin máu”. Theo cơ chế bệnh
sinh: “Kháng insulin là giảm khả năng kích thích hấp thu và tiêu thụ glucose của
insulin ở cơ”. Do đó người ta có thể dụng thuật ngữ kháng insulin hay giảm độ
nhạy insulin để chỉ tình trạng trên .

Hiện nay định nghĩa được mở rộng hơn cho cả người ĐTĐ và người có
bệnh lý khác không phải ĐTĐ: “Kháng insulin là sự tăng nồng độ insulin trong
khi đường máu bình thường hay gia tăng”. Kháng insulin xảy ra khi tế bào của
mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin
máu.
Các yếu tố cấu thành kháng insulin đã được khẳng định bao gồm:
- Rối loạn glucose huyết thanh (rối loạn glucose huyết thanh lúc đói, rối
loạn dung nạp glucose hay ĐTĐ týp 2).
- Tăng huyết áp (THA).
- Rối loạn lipid máu (RLLM) trong đó rõ nét nhất là giảm HDL-c và tăng
triglycerid (TG).