BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y

PHÙNG THANH HẢI

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐÁP ỨNG KÉM
VỚI THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG CLOZAPINE

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y

PHÙNG THANH HẢI

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐÁP ỨNG KÉM
VỚI THUỐC AN THẦN KINH CỔ ĐIỂN
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG CLOZAPINE
Chuyên ngành: Khoa học thần kinh
Mã số: 97 20 159
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. Cao Tiến Đức

2. PGS.TS. Bùi Quang Huy

HÀ NỘI - 2019


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phùng Thanh Hải, nghiên cứu sinh khóa năm 2011 – 2015, Học
viện Quân y, chuyên ngành Khoa học thần kinh, xin cam đoan:
- Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của GS.TS. Cao Tiến Đức và PGS.TS. Bùi Quang Huy.
- Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
- Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết
này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2019
Người cam đoan

Phùng Thanh Hải


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Cao Tiến Đức, PGS.TS.
Bùi Quang Huy, những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong
quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn PGS.TS. Nguyễn Văn Ngân, PGS.TS. Ngô
Ngọc Tản, PGS.TS. Nguyễn Sinh Phúc, PGS.TS. Nguyễn Văn Nhận, PGS.TS.

Trần Văn Cường, PGS.TS. Nguyễn Kiều Anh, Tiến sỹ. Kiều Công Thủy là
những người thầy đã hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và
hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Quân y, Ban Giám
đốc Bệnh viện Quân y 103, Phòng Sau đại học Học viện Quân y và cán bộ,
chiến sỹ Bộ môn-Khoa Tâm thần và Tâm lý y học Học viện Quân y đã tạo
điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Bộ môn xét nghiệm Trường Đại
học Dược Hà Nội đã giúp đỡ chúng tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc, các khoa, phòng của Bệnh
viện Tâm thần TW1 đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập,
nghiên cứu và thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, các đồng nghiệp, bạn bè và người
thân luôn bên cạnh cổ vũ động viên tôi trong suốt thời gian tôi học tập.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2019

Tác giả

Phùng Thanh Hải


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục

Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
Act-PANSS
Aner-PANSS
ASEAN

Viết đầy đủ
Điểm của thang triệu chứng rối loạn hoạt động
Điểm của thang triệu chứng vô lực
Association of Southeast Asian Nations

ATK
CA
CIDI

(Hiệp hội các quốc gia Đông nam Á)
An thần kinh
Catecholamine
Composite International Diagnostic of Interviews

CS
DA
Dep-PANSS
DSM


(Bảng phỏng vấn Quốc tế kết hợp)
Cộng sự
Dopamine
Điểm của thang triệu chứng trầm cảm
Diagnostic and statistical manual of mental disorders

EMA

(Sổ tay chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần)
European Medicines Agency

ELISA

(Cơ quan quản lý Y tế châu Âu)
Enzym-Linked Immuno Sorbent Assay

G-PANSS

(Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme)
Điểm của thang triệu chứng bệnh lý tâm thần chung

HPLC
HVA
ICD

High Performance Liquid Chromatography
Homovanilic acid
International Classification of Diseases


IS

(Phân loại bệnh Quốc tế)
Internal standard

LC-MS/MS

(Chuẩn nội)
Liquid chromatography – mass spectrometry/mass

MRM
MS/MS

spectrometry (Sắc ký lỏng hai lần khối phổ)
Multiple Reaction Monitoring (Kỹ thuật ghi phổ)
Tandem Mass Spectrometry (Khối phổ hai lần)

N-PANSS

Điểm của thang triệu chứng âm tính

PANSS
Par-PANSS

Positive and Negative Syndrome Scale
Điểm của thang triệu chứng paranoid


P-PANSS
S-PANSS

TCYTTG
ThD-PANSS
TL
TTPL
US-FDA

Điểm của thang triệu chứng dương tính
Điểm của thang triệu chứng nguy cơ gây hấn
Tổ chức Y tế Thế giới
Điểm của thang triệu chứng rối loạn tư duy
Tỷ lệ
Tâm thần phân liệt
Food and Drug administration-United States
(Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ)


DANH MỤC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang


DANH MỤC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang


10
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tâm thần phân liệt (Schizophrenia) là một bệnh loạn thần nặng và phổ
biến, căn nguyên chưa hoàn toàn rõ ràng, có tính chất tiến triển với những rối
loạn đặc trưng về tư duy, tri giác và cảm xúc, dẫn đến những rối loạn cơ bản
về tâm thần và nhân cách theo kiểu phân liệt. Bệnh thường khởi phát ở lứa
tuổi trẻ (20 – 40 tuổi), vì vậy ảnh hưởng lớn đến khả năng lao động và học tập
của bệnh nhân và họ dần trở thành gánh nặng cho bản thân, gia đình và xã hội
[1], [2].
Theo các thống kê của nhiều nước, tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt là
0,3 - 1,5% dân số. Ở Việt Nam theo chương trình quốc gia về chăm sóc sức
khoẻ tâm thần năm 2002, tỷ lệ mắc là 0,47% dân số [3], [4], [5].
Đến nay, việc điều trị bệnh tâm thần phân liệt còn gặp nhiều khó khăn.
Mặc dù đã có nhiều loại thuốc an thần kinh không biệt định cho kết quả điều
trị tốt, nhưng ở Việt Nam, thuốc điều trị chủ yếu là thuốc an thần kinh cổ điển.
Kaplan H.I. và cộng sự. (1994), cho rằng chỉ có 60 – 70 % số bệnh nhân tâm
thần phân liệt đáp ứng tốt với an thần kinh cổ điển. Như vậy, khoảng 30 –
40% số bệnh nhân còn lại đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với an thần kinh
cổ điển [2].
Theo Sadock B. J. và cộng sự. (2007), với bệnh nhân tâm thần phân liệt,
sau khi điều trị 4 - 6 tuần bằng một thuốc an thần kinh đủ liều mà các triệu

chứng không thuyên giảm thì được coi là đáp ứng điều trị kém với điều trị.
Tác giả nhấn mạnh rằng, cần thay thuốc an thần kinh cổ điển bằng thuốc an
thần kinh không biệt định (thuốc an thần kinh mới) hoặc sử dụng sốc điện để
nâng cao hiệu quả điều trị. Có nhiều loại thuốc an thần kinh không biệt định
được tác giả khuyên dùng như Risperidone, Olanzapine, Quetiapine... nhưng
hiệu quả nhất vẫn là Clozapine [3].


11
Stephen M.S. (2003) cho rằng, cùng một liều thuốc như nhau, nhưng
nồng độ thuốc trong máu của các bệnh nhân khác nhau thì hiệu quả điều trị
cũng không giống nhau. Tác giả cho rằng, nếu điều trị bằng thuốc cho kết quả
hạn chế thì cần phải định lượng nồng độ thuốc trong máu để có cơ sở vững
chắc điều chỉnh thuốc cho chính xác [4].
Ở Việt Nam, Bùi Tiến Dũng đã nghiên cứu về tâm thần phân liệt mạn
tính và điều trị bằng Clozapine. Song chưa có nghiên cứu nào về tình trạng
đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển ở bệnh nhân tâm thần phân liệt
và định lượng thuốc Clozapine trong huyết tương để đánh giá hiệu quả điều
trị [6].
Từ những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt đáp ứng kém với
thuốc an thần kinh cổ điển và kết quả điều trị bằng thuốc Clozapine” nhằm
các mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh tâm thần phân liệt đáp ứng kém với
thuốc an thần cổ điển.
2. Đánh giá kết quả điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an
thần kinh cổ điển bằng thuốc Clozapine theo thang PANSS.
3. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ thuốc Clozapine huyết tương với
kết quả điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh
cổ điển theo thang PANSS.



12
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Một số vấn đề chung về tâm thần phân liệt
1.1.1. Khái niệm về tâm thần phân liệt
Tâm thần phân liệt (TTPL) là một nhóm bệnh lý tâm thần nặng có tính
chất tiến triển từ từ với những rối loạn đặc trưng về tư duy, tri giác và cảm
xúc, dẫn đến những rối loạn cơ bản về tâm lý và nhân cách theo kiểu phân
liệt, tức là làm cho bệnh nhân dần dần tách ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu
dần vào thế giới nội tâm, làm cho tình cảm của họ khô lạnh dần, khả năng làm
việc ngày một sút kém và có những hành vi lập dị, khó hiểu…[1], [2].
1.1.2. Một số đặc điểm dịch tễ học
1.1.2.1. Nghiên cứu về tỷ lệ mắc bệnh.
Tỷ lệ mắc trên thế giới khoảng 0,3 – 1,5% dân số [1], [2].
Theo Trần Văn Cường (2002), thì tỷ lệ bệnh nhân TTPL ở Việt Nam là
khoảng 0,47% dân số. Theo Bùi Quang Huy (2009), trên 50% số bệnh nhân
đang được điều trị nội trú tại các bệnh viện tâm thần là TTPL [6], [7].
1.1.2.2. Nghiên cứu về giới tính và tuổi.
Sadock B.J. và CS. (2015) cho rằng, khoảng 90 % bệnh nhân TTPL khởi
phát trong độ tuổi từ 15 đến 55 tuổi. Khởi đầu của TTPL trước 10 tuổi và sau
60 tuổi là cực kỳ hiếm. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân nam có
nhiều triệu chứng âm tính hơn là bệnh nhân nữ và phụ nữ có khả năng phục
hồi các chức năng xã hội tốt hơn so với những bệnh nhân nam [8].
Các bệnh nhân có tuổi khởi phát bệnh TTPL sau tuổi 45 được gọi là khởi
phát muộn.


13

1.1.3. Bệnh sinh của tâm thần phân liệt
1.1.3.1. Một số nghiên cứu về gen di truyền trong tâm thần phân liệt
Theo Risch N. (1990), các nghiên cứu về gia đình, các cặp sinh đôi và
con nuôi đã chứng minh có mối liên quan rõ ràng của gen di truyền với bệnh
sinh của TTPL [9].
Victor P. và CS. (2007), yếu tố gia đình có ảnh hưởng mạnh mẽ đến các
triệu chứng âm tính của bệnh TTPL [10].
Theo Cardno A.G. và CS. (1998), không có thể bệnh nào của TTPL có
liên quan rõ ràng đến các cặp chị em bị TTPL [11].
Vai trò của di truyền theo Cardno A.G. và CS. (2000) được xác lập ở 8085% số bệnh nhân TTPL [12].
Cũng nói về vai trò của gen di truyền và môi trường trong bệnh sinh của
TTPL, Sullivan P.F. và CS. (2003) cho rằng gen di truyền đóng vai trò trong
81%, còn yếu tố môi trường chỉ đóng vai trò trong 11% mà thôi [13].
Corfas G. và CS. (2004) cho rằng, gen mã hóa neuregulin-1 (NRG1) đã
được xác định là một gen nhạy cảm cho TTPL. Các khuyết tật của erbB3, một
trong những thụ thể NRG1, đã được chứng minh xảy ra ở vỏ não trước bệnh
nhân TTPL, gợi ý rằng tín hiệu NRG1-erbB có liên quan đến bệnh sinh của
TTPL [14].
Schosser A. và CS. (2004), có bằng chứng cho thấy một số vùng gien đã
có sự liên quan đến TTPL. Các khu vực liên quan bao gồm nhiễm sắc thể
22q11-12, 6p24-22, 6q, 8p22-21, 13q14.1-q32 và 1q21-q22 [15].
Carlström E.L. và CS. (2012) đã tìm thấy mối liên quan giữa gen
SLC6A4 với nguy cơ tự sát ở bệnh nhân TTPL [16].
Theo Harrison P.J. và CS. (2005), đã xác định được một số gen nhạy cảm
giả định cho bệnh TTPL (bao gồm neuregulin, dysbindin, COMT, DISC1,
RGS4, GRM3 và G72). Tác giả đã có các bằng chứng về vai trò sinh học của


14
các gen này trong não và cũng còn có những gen khác nữa. Câu hỏi đặt ra là

tại sao chúng có thể bị thay đổi trong bệnh TTPL? [17].
Sasayama D. và CS. (2011) nghiên cứu trên 533 bệnh nhân TTPL ở Nhật
Bản, nhận thấy gen Interleukin-1beta có mối liên quan rõ rệt đến bệnh TTPL. Cũng
theo tác giả, gen này đóng vai trò rõ ràng hơn ở nữ giới so với nam giới [18].
Kuzutaka O. và CS. (2009) khi so sánh 1774 bệnh nhân TTPL và 2092
người khỏe mạnh ở Nhật Bản, đã nhận thấy G72 là một gen phổ biến nhất
trong nguy cơ của bệnh TTPL [19].
Mössner R. và CS. (2012) tìm kiếm gen liên quan đến sự đáp ứng điều trị kém
của bệnh nhân TTPL đối với thuốc an thần kinh. Tác giả nhận thấy ZNF804A liên
quan chặt chẽ đến đáp ứng điều trị kém với thuốc an thần kinh [20].
Theo Maier W. và CS. (2003), đã xác định được một số gen gây ra bệnh
TTPL đó là DTNBP1, NRG1, G72 [21].
Craddock N. và CS. (2005) cho rằng, một số vùng chứa các gen gây
bệnh TTPL đó là 6p24-22, 1q21-22 và 13q32-34 [22].
Zhu Y. và CS. (2009) nghiên cứu vai trò của miRNA trong bệnh TTPL
và nhận thấy miR-346 và GRID1 rất thấp ở bệnh nhân TTPL so với nhóm
chứng [23].
Petronis A. và CS. (2003) cho rằng cần phải đi sâu nghiên cứu mức độ
phân tử của các DNA ở các cặp sinh đôi cùng trứng để tìm giải thích tại sao
có sự không phù hợp về bệnh TTPL ở những cặp sinh đôi này [24].
Wei J. và CS. (2005) cho rằng 2 gen CLDN5 và DQB1 phối hợp với
nhau để gây ra bệnh TTPL [25].
1.1.3.2. Một số nghiên cứu về cấu trúc não ở bệnh nhân tâm thần phân liệt
Selemon L.D. và CS. (1998) nghiên cứu não của 9 bệnh nhân TTPL và
10 người bình thường đã chết, nhận thấy mật độ neuron của não bệnh nhân
TTPL cao hơn ở não người bình thường 21% [26].
1.1.3.3. Một số nghiên cứu về chất dẫn truyền thần kinh


15

Kalkman H.O. và CS. (2003) cho rằng isoenzyme 67kDa (GAD67) trong
não gặp ở các bệnh nhân rối loạn lưỡng cực và TTPL. Tác giả cho rằng các
thuốc làm tăng nồng độ GAD67 là một hướng nghiên cứu điều trị mới cho
bệnh TTPL [32].
Theo Sodhi M.S.K. và CS. (2004), giả thiết về vai trò của serotonin
trong bệnh sinh của TTPL bắt đầu từ hiện tượng chất LSD, có cấu trúc hóa
học gần giống serotonin, có tác dụng gây ảo giác. Tuy nhiên, các triệu chứng
loạn thần do LSD gây ra chỉ giống với TTPL giai đoạn cấp, không giống với
TTPL mạn tính [33].
Cũng nghiên cứu về vai trò của serotonin trong bệnh TTPL, Rasmussen
H. và CS. (2011) đã sử dụng quetiapine để điều trị. Tác giả nhận thấy không
có mối liên quan rõ ràng giữa khả năng ức chế thụ cảm thể serotonin2A, liều
quetiapine và nồng độ thuốc trong huyết tương. Hiệu quả của thuốc cao nhất
trên các triệu chứng dương tính là khi thụ cảm thể serotonin2A bị ức chế từ
60-70% [34].
Theo Sumiyoshi T. và CS. (2008), nhiều bằng chứng chỉ ra rằng 5-HT
(1A), 5-HT (2A), và 5-HT (2C) có liên quan đến triệu chứng loạn thần, rối
loạn nhận thức và đáp ứng điều trị trong TTPL. Nghiên cứu trên động vật cho
thấy vai trò của 5-HT trong nhận thức thông qua ảnh hưởng của nó lên
dopaminergic, cholinergic, glutamatergic, và GABAergic [35].
Iversen S.D. và CS. (2007) tổng kết lại các nghiên cứu về vai trò của
dopamine ở não trong hơn 50 năm. Tác giả đã rút ra kết luận rằng giảm hoạt
động dopamine ở não gây ra bệnh Parkinsone và tăng động/giảm chú ý.
Ngược lại, tăng hoạt động của dopamine ở não gây ra bệnh TTPL [36].
Năm 1998, Wilson J.M. và CS. cho rằng, ngay cả sau khi xác định các
phân nhóm thụ thể dopamin D2 giống như mới (D3 và D4), thụ thể dopamin
D2 vẫn được coi là vị trí chiếm ưu thế trong hoạt động chống loạn thần. Tuy
nhiên, đã có nhiều cuộc tranh luận liên quan đến vai trò của các vị trí thụ thể
dopamine khác trong cơ chế hoạt động của thuốc chống loạn thần. Đặc biệt,



16
thụ thể D4 đã nhận được nhiều sự chú ý trong vấn đề này, vì các thuốc chống
loạn thần không điển hình, Clozapine, ưu tiên ức chế thụ cảm thể này so với
các thụ thể dopamin D2 và D3 [37].
Marsden C.A. (2006) cho rằng mặc dù chỉ chiếm 1% số tế bào thần kinh
ở não, nhưng hệ thống dopamine có vai trò quyết định trong bệnh sinh của
TTPL. Tác giả cho rằng sẽ là một thách thức nếu chúng ta muốn tìm hiểu vai
trò tổng thể của dopamine chứ không chỉ bó hẹp trong các thụ cảm thể [38].
Fervaha G. và CS. (2016) không tìm thấy mối liên hệ đáng kể nào giữa
khả năng ức chế thụ cảm thể Dopamin D2/3 của thuốc an thần và mức độ
nghiêm trọng của triệu chứng âm tính ở bệnh nhân TTPL. Trước và sau điều
trị, các triệu chứng âm tính không thay đổi đáng kể [39].
1.2. Đặc điểm lâm sàng tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần
kinh cổ điển
1.2.1. Các triệu chứng dương tính
Victor P. và CS. (2003) cho rằng có sự tương đồng lớn về triệu chứng, thể
bệnh TTPL giữa 2 hệ thống phân loại phổ biến là ICD-10 và DSM-IV [40].
Theo Gelder M. và CS. (1996), các triệu chứng loạn thần của TTPL như
hoang tưởng và ảo giác đóng vai trò quan trọng để chẩn đoán bệnh TTPL [30].
Peralta V. và CS. (1999) thì cho rằng, các triệu chứng mức độ 1 của
Schneider không có giá trị trong chẩn đoán bệnh TTPL [41].
Theo Sadock B.J. và CS. (2007), bệnh TTPL đáp ứng điều trị kém cũng
có đầy đủ các triệu chứng loạn thần như các bệnh nhân TTPL khác, đó là
hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực, ngôn ngữ thanh xuân và hành vi thanh
xuân [3].
Triệu chứng dương tính là các triệu chứng xuất hiện trong quá trình bị
bệnh có tính chất đa dạng, phức tạp và luôn thay đổi, xuất hiện, mất đi hoặc
được thay thế bằng các triệu chứng dương tính khác. Triệu chứng dương tính
thường có trong giai đoạn đầu và giảm dần ở giai đoạn sau của bệnh [5].



17
1.2.1.1. Các hoang tưởng
Theo Ngô Ngọc Tản và CS. (2005), hoang tưởng được định nghĩa là các
ý nghĩ sai lầm, cố định trên bệnh nhân, chi phối mọi hành vi của bệnh nhân,
ngoài ra hoang tưởng không phải là các niềm tin tôn giáo [5].
Nội dung hoang tưởng rất đa dạng và phong phú. Căn cứ vào nội dung
của hoang tưởng, người ta chia hoang tưởng ra làm hoang tưởng bị hại, hoang
tưởng bị theo dõi, hoang tưởng bị chi phối, hoang tưởng liên hệ…
+ Hoang tưởng bị hại là hoang tưởng hay gặp nhất trong bệnh TTPL.
Bệnh nhân tin rằng họ bị hành hạ, bị tra tấn, đầu độc, sẽ bị giết bởi một người
hoặc một thế lực nào đó. Người mà bệnh nhân cho rằng sẽ hại mình có thể là
người thân (bố, mẹ, anh, chị, em) hoặc là người xa lạ. Họ hại bệnh nhân vì
một mục đích rõ ràng (chiếm tài sản, tranh chức quyền) hoặc rất mơ hồ
(không có động cơ gì cả) [42].
+ Các hoang tưởng liên hệ cũng rất phổ biến trong bệnh TTPL. Bệnh
nhân tin rằng một số sách báo, bài bình luận, bài hát hoặc một số thông tin
khác ở bên ngoài ám chỉ họ dưới các hình thức đặc biệt [43].
+ Hoang tưởng bị kiểm tra, chi phối là hoang tưởng rất hay gặp trong
TTPL, có giá trị chẩn đoán cao cho bệnh này.
+ Các hoang tưởng kỳ quái được coi là rất đặc trưng cho TTPL, nội dung
đa dạng:
- Nội dung khuếch đại với tính chất hưng cảm
- Nội dung phủ định với tính chất trầm cảm
- Phủ định với ngoại cảnh
- Phủ định bản thân
+ Hoang tưởng tự cao ít có giá trị chẩn đoán trong TTPL mặc dù chúng
hay gặp trong bệnh này [43].
1.2.1.2. Các ảo giác



18
Ảo giác là tri giác không có đối tượng, ảo giác có thể ở bất kỳ giác quan
nào (ví dụ ảo thanh, ảo thị, ảo khứu, ảo xúc, ảo vị giác) nhưng ảo thanh hay
gặp nhất và đặc trưng hơn cho TTPL [5].
+ Ảo thanh có ở 60 - 70% số bệnh nhân TTPL. Bệnh nhân nghe thấy
những tiếng nói không có thật, nhưng được bệnh nhân cho là thật. Chúng
thường được chia làm ảo thanh thật và ảo thanh giả [42], [43].
+ Ảo thị giác là những hình ảnh không có thật, nhưng được bệnh nhân
cho là thật. Ảo thị giác gặp ở 10% số bệnh nhân TTPL. Chúng không đặc
trưng cho bệnh TTPL như là ảo thanh. Tuy nhiên, chúng lại hay gặp ở bệnh
nhân loạn thần có căn nguyên thực tổn như loạn thần do rượu, do ma tuý, do
chấn thương sọ não, do u não... [5]
+ Ảo xúc giác ít gặp trong TTPL và ít có giá trị chẩn đoán cho bệnh này.
+ Ảo khứu giác cũng ít gặp và ít giá trị chẩn đoán trong TTPL.
+ Ảo vị giác là triệu chứng rất hiếm gặp và ít có giá trị chẩn đoán trong
TTPL [5].
1.2.1.3. Ngôn ngữ thanh xuân
Ngôn ngữ thanh xuân là một triệu chứng rất có giá trị chẩn đoán trong
TTPL, thường gặp trong TTPL thể thanh xuân, bệnh nhân có tư duy (lời nói)
rất hỗn loạn, kỳ dị, khó hiểu [43].
1.2.1.4. Hành vi thanh xuân
Hành vi thanh xuân là rối loạn hành vi nặng, đặc trưng cho TTPL. Triệu
chứng này hay gặp trong TTPL thể thanh xuân và thể không biệt định [42].
1.2.1.5. Hành vi căng trương lực
Hành vi căng trương lực bao gồm:
- Sững sờ căng trương lực là sự giảm sút rõ ràng các phản ứng lại mọi
tác động của môi trường.
- Kích động căng trương lực là kích động do căng trương lực cơ



19
- Phủ định căng trương lực là bệnh nhân chống lại mọi tác động bên
ngoài.
- Uốn sáp căng trương lực là bệnh nhân giữ lâu ở một số vị trí vô lý và
kỳ lạ.
- Nếu tính trạng căng trương lực quá nặng, bệnh nhân sẽ câm, không đáp
ứng với các kích thích bên ngoài mà chỉ nằm im một chỗ [42].
1.2.2. Nhóm triệu chứng âm tính
Theo Ngô Ngọc Tản và CS. (2005), triệu chứng âm tính của TTPL thể
hiện sự tiêu hao, mất mát, mất tính toàn vẹn và thống nhất trong các mặt hoạt
động tâm thần vốn có. Các triệu chứng này rất hay gặp, chúng là nền tảng của
bệnh TTPL. Tuy nhiên, trong giai đoạn đầu, chúng rất kín đáo, khó phát hiện
và sau một vài năm bị bệnh, các triệu chứng này ngày càng rõ ràng và đến
giai đoạn di chứng thì các triệu chứng âm tính là chủ yếu [5].
Theo DSM-5 (2013), các triệu chứng âm tính của TTPL bao gồm cảm
xúc cùn mòn, mất ý chí và ngôn ngữ nghèo nàn [44].
1.2.2.1.Cảm xúc cùn mòn
Theo DSM-IV, cảm xúc cùn mòn là triệu chứng hay gặp và được đặc
trưng bởi nét mặt đơn điệu, không thay đổi, không sinh động của bệnh nhân.
Bệnh nhân mất đi sự cởi mở trong giao tiếp, không quan tâm tới môi trường
xung quanh. Nhưng một bệnh nhân cùn mòn cảm xúc đôi khi có thể cười, nét
mặt có thể sinh động, nhưng biểu hiện cảm xúc của họ giảm sút rõ ràng trong
phần lớn thời gian còn lại, không có tính bền vững và thoả mãn các tiêu chuẩn
yêu cầu [45].
+ Cảm xúc không thích hợp: là trạng thái cảm xúc không tương xứng với
kích thích như khóc cười không có nguyên nhân phù hợp [9].
+ Vô cảm: là triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân TTPL thể di chứng.
Người bệnh không biểu hiện cảm xúc qua nét mặt, hoàn toàn thờ ơ, dửng



20
dưng với mọi việc xảy ra xung quanh và ngay cả với bản thân mình, người
bệnh thụ động, không thiết gì cả, xa lánh mọi người [13].
Theo Sadock B.J. và CS. (2007), các bệnh nhân TTPL đáp ứng kém với
điều trị bằng thuốc an thần kinh cổ điển có nhiều triệu chứng cảm xúc cùn
mòn hơn các bệnh nhân khác. Họ hay có các triệu chứng cười một mình (cười
mỉm, không thành tiếng), nói lẩm bẩm một mình, vệ sinh cá nhân bẩn và đi
lang thang [3].
Bùi Quang Huy và CS. (2009) nhấn mạnh, các bệnh nhân TTPL đáp ứng
kém với thuốc an thần kinh cổ điển thường được dùng liều thuốc an thần cao,
do vậy họ hay lờ đờ, chậm chạp, nét mặt ít biểu hiện cảm xúc. Các triệu
chứng này dễ bị nhầm lẫn với cảm xúc cùn mòn [42].
1.2.2.2. Mất ý chí
+ Mất ý chí được đặc trưng bởi sự giảm sút hoạt động định hướng về một
mục đích nào đó. Người bệnh mất hết sáng kiến, mất động cơ, hoạt động không
hiệu quả. Các thói quen nghề nghiệp cũng mất dần đến nỗi không muốn làm bất
kỳ việc gì nữa, do vậy khả năng lao động bị giảm sút. Họ mất việc làm, lối sống
ngày càng suy đồi, không muốn làm gì, chỉ nằm lì một chỗ [46].
+ Kém chăm sóc cá nhân, lười nhác: bệnh nhân thường ăn mặc lôi thôi,
bẩn thỉu, phải đôn đốc thúc giục trong việc vệ sinh cá nhân.
+ Thụ động, kém sáng kiến trong lao động, học tập.
+ Tránh né xã hội: bệnh nhân mất đi sự cởi mở trong giao tiếp, không
giao lưu với ai, đi lang thang một mình không có mục đích hoặc sống thu
mình vào cuộc sống riêng [46].
1.2.2.3. Ngôn ngữ nghèo nàn
Đây là triệu chứng hay gặp, chúng đặc biệt rõ ràng khi bệnh đã trở thành
mạn tính. Nghèo nàn lời nói thể hiện bởi các câu trả lời cộc lốc, ngắn cụt ngủn
[42].

Cụ thể, ngôn ngữ nghèo nàn có thế có các đặc trưng sau:


21
+ Ngôn ngữ nghèo nàn về lượng: biểu hiện sự nghèo nàn về vốn từ, giảm
số lượng từ khi nói.
+ Ngôn ngữ nghèo nàn về nội dung: thể hiện bằng sự giảm sút số lượng
các ý tưởng được diễn đạt.
+ Tư duy chậm chạp: dòng ý tưởng chậm chạp, suy nghĩ khó khăn, phải
suy nghĩ rất lâu trước những câu hỏi dù rất đơn giản.
+ Tư duy ngắt quãng: dòng ý tưởng bị đứt đoạn làm bệnh nhân đang nói
đột ngột dừng lại, khi nói trở lại thì lại chuyển sang chủ đề khác [46].
1.2.3. Các triệu chứng khác
+ Rối loạn giấc ngủ: có thể gặp ngủ nhiều, nhưng thường là ngủ ít, giấc
ngủ không sâu, dễ tỉnh giấc, hay gặp ác mộng trong khi ngủ.
+ Rối loạn ăn uống: ăn nhiều, ăn ít, ăn vật bẩn, có khi phủ định từ chối
ăn uống.
+ Rối loạn tình dục: tăng hoặc giảm hoạt động tình dục, loạn dục, giải
toả bản năng...
+ Ngộ độc nước: bệnh nhân TTPL đáp ứng điều trị kém với thuốc an
thần (ATK) cổ điển đôi khi có triệu chứng ngộ độc nước. Bệnh nhân uống rất
nhiều nước mỗi ngày (có thể đến 10 lít), do vậy bệnh nhân sẽ có các triệu
chứng giống đái tháo nhạt như đái nhiều, tỷ trọng nước tiểu thấp. Trầm trọng
hơn, bệnh nhân sẽ bị phù não, hôn mê và tử vong [43].
+ Teo não: Theo Paul J.H. (2000), bệnh nhân TTPL có hiện tượng giãn
rộng não thất bên và não thất 3 từ 25-40% thể tích [47].
1.2.4. Đáp ứng điều trị bệnh tâm thần phân liệt với thuốc an thần kinh cổ
điển
1.2.4.1. Đáp ứng điều trị thông thường
Theo Bùi Quang Huy và CS. (2009), các thuốc ATK cổ điển có tác dụng ức

chế thụ cảm thể Dopamine D2. Việc ức chế thụ cảm thể D2 là nguyên nhân
chính mang đến hiệu quả điều trị cũng như các tác dụng phụ của thuốc ATK cổ


22
điển. Do ức chế thụ cảm thể D2 nằm ở vùng Mesolimbic nên các thuốc ATK cổ
điển có tác dụng tốt trên các triệu chứng dương tính của bệnh TTPL [42].
Trong các nghiên cứu nhóm lớn, Stephen M.S. và CS. (2008) cho rằng tất
cả các thuốc ATK cổ điển đều có hiệu quả giống nhau trên các triệu chứng
hoang tưởng và ảo giác của TTPL. Tuy nhiên, thuốc ATK cổ điển không chỉ ức
chế các thụ cảm thể D2 ở Mesolimbic mà còn ức chế tất cả các thụ cảm thể D2
ở các vùng não khác nhau, gây ra nhiều tác dụng không mong muốn như chậm
chạp, cảm xúc giảm, giảm khả năng hoạt động xã hội. Các triệu chứng này rất
giống các triệu chứng âm tính của TTPL [48].
Theo Sadock B.J. và CS. (2007), với đa số bệnh nhân, các triệu chứng
dương tính như hoang tưởng, ảo giác và ý nghĩ nghi ngờ sẽ hết sau 4-6 tuần
dùng thuốc. Trên nhiều bệnh nhân, các triệu chứng trên tuy giảm nhưng
không hết hẳn. Bệnh nhân vẫn còn các hoang tưởng với cường độ nhẹ, các ảo
thanh lẻ tẻ và ý nghĩ nghi ngờ vẫn xuất hiện, nhưng không còn chi phối hành
vi của bệnh nhân. Một số ít bệnh nhân có các triệu chứng không hề thuyên
giảm dù được điều trị bằng thuốc đủ liều và đủ thời gian [3].
Cũng theo Sadock B.J. và CS. (2007), thuốc ATK cần ức chế ít nhất 6070% số thụ cảm thể Dopamine mới có tác dụng điều trị. Sau 24 giờ sử dụng,
thuốc bắt đầu có tác dụng và đa số các triệu chứng thuyên giảm sau 4-6 tuần
điều trị.
Khi thụ cảm thể D2 ở thể vân bị ức chế bởi thuốc ATK cổ điển, bệnh
nhân có các triệu chứng rối loạn vận động giống với bệnh Parkinson.
Khoảng 5% số bệnh nhân sau 1 năm dùng thuốc ATK cổ điển sẽ có triệu
chứng loạn vận động muộn. Tỷ lệ này tăng lên thành 25% sau 5 năm điều trị
bằng thuốc ATK cổ điển [3].
Theo Kapur S. (2000), các triệu chứng dương tính ở đa số bệnh nhân

giảm sau vài tuần điều trị bằng thuốc ATK cổ điển. Khi ngừng điều trị bằng


23
thuốc ATK, tỷ lệ đợt cấp của TTPL là 10% trong 1 tháng và sau 6 tháng
ngừng thuốc, tỷ lệ đợt cấp lên đến 50% số bệnh nhân [49].
1.2.4.2. Đáp ứng điều trị kém
Theo Sadock B.J. và CS. (2007), với bệnh nhân TTPL, sau khi điều trị 46 tuần bằng thuốc ATK mà các triệu chứng không thuyên giảm thì coi là đáp
ứng điều trị kém. Tác giả nhấn mạnh rằng cần thay thuốc ATK khác cho bệnh
nhân [3].
Cũng theo Sadock B.J. và CS. (2007), bệnh nhân đáp ứng điều trị kém
với một thuốc ATK nào đó nghĩa là sau 4 tuần điều trị đủ liều, bệnh nhân
không thuyên giảm quá 20% số điểm trên thang PANSS [3].
Kaplan H.I. và CS. (1994), cho rằng nếu bệnh nhân đáp ứng điều trị kém
hoặc không đáp ứng điều trị với một loại thuốc ATK cổ điển nào đó thì cũng
có nguy cơ đáp ứng điều trị kém với các thuốc ATK cổ điển khác [2].
Còn tác giả Svensson T.N.E. (2002), cho rằng trong trường hợp này nên
thay bằng thuốc ATK mới để giảm hiện tượng đáp ứng kém trong điều trị [50].
Sadock B.J. và CS. (2015) đã chỉ ra một loạt các yếu tố ảnh hưởng đến
đáp ứng điều trị kém như căng thẳng tâm lý, bệnh cơ thể kết hợp, tính chất
của bệnh TTPL và quá trình điều trị. Về tính chất của bệnh TTPL, tác giả kể
đến các yếu tố như mức độ nặng của các triệu chứng, tiên lượng xấu, giảm sút
trí tuệ, rối loạn nhận thức, rối loạn điều chỉnh, khởi phát sớm, tiến triển từ từ,
giai đoạn tiền triệu dài, giai đoạn loạn thần không được điều trị dài, tổn
thương thực tổn trên phim CT-Scanner hoặc phim MRI não. Theo tác giả,
thuật ngữ TTPL “đáp ứng kém điều trị” dùng để chỉ các bệnh nhân có các
triệu chứng dương tính (hoang tưởng, ảo giác) không đáp ứng với điều trị [8].
Sadock B.J. và CS. (2007) đưa ra tiêu chí để xác định bệnh nhân TTPL
kém đáp ứng điều trị là: nếu bệnh nhân không thuyên giảm các triệu chứng
sau khi được điều trị bằng thuốc ATK, với liều điều trị tương đương 1000mg



24
Chlopromazine/ngày sau 4-6 tuần. Theo tác giả, thuyên giảm nghĩa là giảm ít
nhất 20% số triệu chứng trên các thang đánh giá [3].
Còn tác giả Ohi K. và CS. (2009) cho rằng trong trường hợp này nên thay
bằng thuốc ATK mới để giảm hiện tượng đáp ứng kém trong điều trị [51].
Millan M.J. (2000), đã chỉ ra một loạt các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng
điều trị kém như căng thẳng tâm lý, bệnh cơ thể kết hợp, tính chất của bệnh
TTPL và quá trình điều trị. Về tính chất của bệnh TTPL, tác giả kể đến các yếu
tố như mức độ nặng của các triệu chứng, tiên lượng xấu, giảm sút trí tuệ, rối loạn
nhận thức, rối loạn điều chỉnh, khởi phát sớm, tiến triển từ từ, giai đoạn tiền triệu
dài, giai đoạn loạn thần không được điều trị dài, tổn thương thực tổn trên phim
CT- Scanner hoặc phim MRI não [52].
1.2.4.3. Kháng thuốc
Năm 2007, Sadock B.J. và CS. cho rằng, nếu hiện tượng đáp ứng điều trị
kém xảy ra trên hai loại thuốc ATK cổ điển khác nhau thì bệnh nhân đó sẽ
được coi là kháng thuốc [3].
Theo Meltzer H.Y. (2008), rối loạn nhận thức là đặc điểm cơ bản của
TTPL. Rối loạn này phản ánh bất thường ở vỏ não thùy trán, hồi hải mã và
các vùng não khác. Nguyên nhân là do rối loạn hệ thống Glutamic, GABA,
Dopamine và Choline gây ra giảm khả năng chú ý. Có nhiều bằng chứng
chứng minh vai trò của Serotonin trong rối loạn nhận thức [53].
Theo Meltzer H.Y. và CS. (1989), Clozapine được sử dụng điều trị
TTPL trong lâm sàng vì tác dụng trên thụ cảm thể Dopamin và Serotonin và
có bằng chứng rõ ràng trong hormon tăng trưởng và Cortisone. Clozapine
không gây tăng nồng độ Prolactine trong huyết tương. Clozapine làm giảm
Tryptophan, tác dụng trên triệu chứng dương tính và âm tính, không gây triệu
chứng ngoại tháp [54].



25
Manfred A. và CS. (2004) cho rằng khoảng 20-30% số bệnh nhân TTPL
không đáp ứng với điều trị bằng thuốc ATK. Khoảng 1/3 số bệnh nhân này
đáp ứng với Clozapine [55]
Craddock N. và CS. (2009) nhận thấy ZNF804A có tác dụng tương hỗ
với hệ GABAA có vai trò trong rối loạn cảm xúc lưỡng cực và TTPL. Tuy
nhiên, chất này không đặc hiệu trong TTPL vì có tác dụng gây tự kỷ và động
kinh [56].
1.3. Điều trị tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc an thần kinh cổ điển
1.3.1. Thuốc an thần kinh cổ điển
Thuốc ATK cổ điển được định nghĩa như sau:
- Có tác dụng chống loạn thần.
- Gây ra ngoại tháp.
Thuốc ATK có tác dụng chống loạn thần do ức chế hoạt tính của hệ
Dopamin, nhưng do ức chế Dopamin nên thuốc gây ra ngoại tháp. Khi ức chế
được 65% số thụ cảm thể Dopamin thì thuốc bắt đầu có tác dụng chống loạn
thần. Khi ức chế quá 85% số thụ cảm thể Dopamin thì gây ra ngoại tháp.
Thuốc ATK cổ điển, liều ức chế từ trên 65% đến trên 85% số thụ cảm thể
Dopamin rất gần nhau, vì thế rất hay ra ngoại tháp trong liều điều trị [42].
Liều lượng thuốc được chỉ định từ thấp và trung bình tăng dần tới liều tối
ưu dự kiến (thường trong giới hạn liều qui định). Một số bệnh nhân có thể cho
liều cao hơn liều qui định dựa trên tiền sử đáp ứng thuốc, tình trạng lâm sàng,
mức độ nặng của các triệu chứng...) [43].
Theo nhiều tác giả, với Haloperidol nên điều trị bắt đầu 4-12 mg/ngày;
Thioridazine 300-400 mg/ngày; Risperidol 2-5 mg/ngày, Olanzapine 10-20
mg/ngày, Levomepromazin 100-150 mg/ngày...), sau đó tăng dần theo sự
dung nạp của người bệnh. Không nên điều chỉnh thuốc hàng ngày chỉ căn cứ
vào tác dụng điều trị vì thời gian bán huỷ của các thuốc này thường dài từ 20-