BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VÂN THU

X¸C §ÞNH NåNG §é øC CHÕ TèI THIÓU
CñA TIGECYCLINE VíI MéT Sè CHñNG VI KHUÈN
PH¢N LËP T¹I BÖNH VIÖN B¹CH MAI N¡M 2015 2017

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VÂN THU

X¸C §ÞNH NåNG §é øC CHÕ TèI THIÓU
CñA TIGECYCLINE VíI MéT Sè CHñNG VI KHUÈN
PH¢N LËP T¹I BÖNH VIÖN B¹CH MAI N¡M 2015 2017
Chuyên ngành: Vi sinh
Mã số: 607286
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. Phạm Hồng Nhung

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN

Trước hết tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc t ới th ầy
hướng dẫn của mình - TS. Phạm Hồng Nhung, người thầy tận tâm đã
nhiệt tình dẫn dắt, giúp đỡ tôi vượt qua những khó khăn trong suốt quá
trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm và các thầy cô Bộ môn Vi sinh,
trường Đại học Y Hà Nội đã tạo những điều kiện tốt nh ất cho tôi trong
suốt thời gian học tập.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể Bác sĩ, Kỹ thuật viên, nhân viên khoa
Vi sinh Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong th ời gian
thực hiện nghiên cứu.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả thầy cô trong hội đ ồng
thông qua đề cương và hội đồng chấm khóa luận đã dành th ời gian đ ọc
và cho tôi những đóng góp quý báu để hoàn ch ỉnh luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Phòng Đào tạo Sau đại h ọc của tr ường Đ ại
học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè thân
thiết, những người đã luôn ở bên cạnh, động viên khích lệ và ủng h ộ tôi
trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 19 tháng 10 năm 2017.
Học viên


Nguyễn Vân Thu


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Vân Thu, học viên lớp cao học khóa 24 chuyên ngành Vi
sinh Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của TS. Phạm Hồng Nhung.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 19 tháng 10 năm 2017
Học viên

Nguyễn Vân Thu


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
1. Một số tên gọi chung
MIC

: Minimum Inhibitory Concentration
(Nồng độ ức chế tối thiểu)

MIC50

: Nồng độ ức chế tối thiểu ức chế được 50% số chủng


được thử nghiệm
MIC90

: Nồng độ ức chế tối thiểu ức chế được 90% số chủng

được thử nghiệm
ESBL

: Extended spectrum beta-lactamase
(Enzyme beta-lactamase phổ rộng)

MRSA

: Methicillin resistant Staphylococcus aureus
(Staphylococcus aureus kháng Methicillin)

MSSA

: Methicillin sensitive Staphylococcus aureus
(Staphylococcus aureus nhạy cảm Methicillin)

VRE

: Vancomycin resistance Enterococcus
(Enterococcus kháng vancomycin)

ATCC

: American Type Culture Collection

(Bộ sưu tập chủng chuẩn của Mỹ)

CLSI

: Clinical and Laboratory Standards Institute
(Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm)

EUCAST

: European Committee on Antimicrobial Susceptibility

Testing
(Ủy ban Châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm kháng
sinh)
IHMA

: International Health Management Associates
(Hiệp hội Quản lý Sức khỏe Quốc tế)


FDA

: Food and Drug Administration
(Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)

2. Viết tắt tên kháng sinh
AUG

: Amoxicillin-clavulanic acid


P/T

: Piperacillin-tazobactam

LEV

: Levofloxacin

CRO

: Ceftriaxone

LZD

: Linezolid

MIN

: Minocycline

VA

: Vancomycin

AM

: Ampicillin

P


: Penicillin

TGC

: Tigecycline

MEM

: Meropenem

FEP

: Cefepime

AK

: Amikacin

CAZ

: Ceftazidime


MỤC LỤ
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..............................................................3
1.1. Đặc điểm kháng sinh tigecycline............................................................3
1.1.1. Cấu tạo..............................................................................................3
1.1.2. Cơ chế tác dụng và đề kháng............................................................4
1.1.3. Phổ tác dụng......................................................................................6

1.1.4. Dược động học..................................................................................6
1.1.5. Chỉ định.............................................................................................7
1.1.6. Tác dụng không mong muốn............................................................7
1.1.7. Chống chỉ định..................................................................................7
1.1.8. Tương tác thuốc................................................................................7
1.1.9. Liều dùng..........................................................................................7
1.2. Một số loại vi khuẩn gây bệnh phổ biến.................................................8
1.2.1. Enterococcus spp..............................................................................8
1.2.2. Staphylococcus aureus......................................................................8
1.2.3. Acinetobacter spp..............................................................................9
1.2.4. Enterobacteriaceae spp...................................................................10
1.3. Các phương pháp xác định MIC...........................................................12
1.3.1. Phương pháp kháng sinh pha loãng trong thạch.............................13


1.3.2. Phương pháp kháng sinh pha loãng trong canh thang....................14
1.3.3. Kỹ thuật kháng sinh đồ bằng hệ thống tự động..............................15
1.3.4. E-test...............................................................................................16
1.3.5.Phương pháp vi pha loãng................................................................18
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................20
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................20
2.2. Địa điểm nghiên cứu.............................................................................20
2.3. Thời gian nghiên cứu............................................................................20
2.4. Kinh phí nghiên cứu..............................................................................20
2.5. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................21
2.6. Phương pháp chọn mẫu.........................................................................21
2.7. Phương pháp thu thập số liệu................................................................21
2.7.1. Kháng sinh......................................................................................21
2.7.2. Quy trình làm xét nghiệm...............................................................22
2.8. Đạo đức nghiên cứu:.............................................................................25

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................................26
3.1. Xác định nồng độ ức chế tối thiểu của tigecycline...............................26
3.1.1. Tình hình nhạy cảm kháng sinh của các chủng nghiên cứu............26
3.1.2 Nồng độ ức chế tối thiểu của tigecycline với các chủng vi khuẩn
trong nhóm nghiên cứu...................................................................29
3.2. Xác định kiểu cách đề kháng của các chủng được nghiên cứu.............32
3.2.1. Kiểu cách đề kháng của các chủng Enterococcus spp....................32


3.2.2 Kiểu cách đề kháng của các chủng S. aureus...................................32
3.2.3 Kiểu cách đề kháng của các chủng Acinetobacter spp....................33
3.2.4 Kiểu cách đề kháng của các chủng E. coli.......................................34
3.2.5 Kiểu cách đề kháng của các chủng Enterobacter spp......................35
3.2.6 Kiểu cách đề kháng của các chủng Serratia spp..............................36
3.2.7 Kiểu cách đề kháng của các chủng Klebsiella spp...........................37
3.2.8 So sánh độ nhạy cảm in vitro của tigecycline và các kháng sinh sử
dụng hiện nay với các chủng vi khuẩn gây bệnh trong nhóm nghiên
cứu...................................................................................................38
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................41
4.1. Xác định nồng độ ức chế tối thiểu của tigecycline...............................41
4.2 Xác định kiểu cách đề kháng của các chủng được nghiên cứu..............44
KẾT LUẬN.....................................................................................................47
TÀI LIỆU THAM KHẢOY



DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tình hình nhạy cảm kháng sinh của Enterococcus spp.....................26
Bảng 3.2: Tình hình nhạy cảm kháng sinh của S. aureus.................................27
Bảng 3.3: Tình hình nhạy cảm kháng sinh của Acinetobacter spp....................27

Bảng 3.4: Tình hình nhạy cảm kháng sinh của Enterobacteriaceae..................28
Bảng 3.5: Kiểu cách đề kháng của các chủng Enterococcus spp......................32
Bảng 3.6: Kiểu cách đề kháng của các chủng S. aureus...................................32
Bảng 3.7: Kiểu cách đề kháng của các chủng Acinetobacter spp......................33
Bảng 3.8: Kiểu cách đề kháng của các chủng E. coli.......................................34
Bảng 3.9: Kiểu cách đề kháng của các chủng Enterobacter spp.......................35
Bảng 3.10: Kiểu cách đề kháng của các chủng Serratia spp..............................36
Bảng 3.11: Kiểu cách đề kháng của các chủng Klebsiella spp............................37
Bảng 3.12: So sánh độ nhạy cảm của tigecycline và các KS khác trên các chủng
Enterococcus spp............................................................................38
Bảng 3.13: So sánh độ nhạy cảm của tigecycline và các KS khác trên các chủng
S. aureus.........................................................................................38
Bảng 3.14: So sánh độ nhạy cảm của tigecycline và các KS khác trên các chủng
E. coli.............................................................................................39
Bảng 3.15: So sánh độ nhạy cảm của tigecycline và các KS khác trên các chủng
Enterobacter spp.............................................................................39


Bảng 3.16: So sánh độ nhạy cảm của tigecycline và các KS khác trên các chủng
Klebsiella spp.................................................................................40


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố các chủng Enterococcus spp. theo MIC của tigecycline....29
Biểu đồ 3.2: Phân bố các chủng S. aureus theo MIC của tigecycline..................29
Biểu đồ 3.3: Phân bố các chủng Acinetobacter spp. theo MIC của tigecycline....30
Biểu đồ 3.4: Phân bố các chủng Enterobacteriaceae theo MIC của tigecycline. .31



DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1:

Cấu trúc tetracycline........................................................................3

Hình 1.2: Cấu trúc tigecycline..........................................................................3
Hình 1.3. Sơ đồ quá trình xâm nhập của tigecycline vào tế bào vi khuẩn...........4
Hình 1.4: Sự tác dụng của tigecycline vào tiểu phần 30S của ribosom...............5
Hình 1.5: Phương pháp kháng sinh pha loãng trong thạch...............................13
Hình 1.6: Phương pháp kháng sinh pha loãng trong canh thang.......................14
Hình 1.7: Thẻ kháng sinh đồ của máy Vitek® 2 Compact................................16
Hình 1.8: Cấu tạo dải E-test............................................................................17
Hình 1.9: Khay nhựa (plate) vi pha loãng.......................................................18
Hình 2.1: Plate kháng sinh chủng S. aureus số 3069 năm 2017.......................24
Hình 2.2: Plate kháng sinh chủng Serratia spp. số 6675 năm 2017..................24


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, bệnh nhiễm khuẩn vẫn còn là m ột trong nh ững nguyên
nhân gây tử vong cao nhất, không ch ỉ riêng t ại Vi ệt Nam mà trên toàn
thế giới, tương lại rất gần là sẽ ch ỉ còn r ất ít kháng sinh còn tác d ụng
với những chủng vi khuẩn gây bệnh đa kháng do v ấn đ ề làm d ụng và
sử dụng bừa bãi kháng sinh [1] .
Một số cơ chế đề kháng quan trọng đang gia tăng một cách báo
động trong những năm gần đây nh ư chủng vi khuẩn sinh enzyme βlactamase phổ rộng phá hủy kháng sinh β-lactam và cephalosporin,
enzyme carbapenemases phá hủy các kháng sinh carbapenem, hoạt hóa hệ
thống bơm đẩy kháng sinh aminoglycoside, quinolone, tetracycline… đã,

đang và sẽ ngày càng xuất hiện các chủng vi khuẩn toàn kháng v ới các
loại thuốc kháng sinh hiện có [2] . Tổ chức y tế thế giới đã đ ưa ra cảnh
báo về tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn có thể đe dọa thế giới rơi
vào kỷ nguyên như thời tiền kháng sinh [3] .
Để đảm bảo hiệu quả và h ạn ch ế tình tr ạng vi khu ẩn kháng kháng
sinh – một trong nh ững vũ khí c ủa con ng ười có th ể ch ống l ại vi sinh
vật, việc dùng kháng sinh đúng li ều l ượng đ ối v ới kháng sinh nói
chung và các kháng sinh m ới nói riêng là cách t ốt nh ất [4]
Tigecycline là kháng sinh thuộc nhóm glycylcycline đầu tiên, m ột
dẫn xuất của minocycline, được FDA công nhận và đưa vào sử dụng sau
gần 30 năm kể từ khi minocycline có mặt trên thị trường. Đây là một
kháng sinh phổ rộng có tác dụng trên các chủng vi khuẩn hi ếu khí gram
dương, gram âm, vi khuẩn kỵ khí và các tác nhân gây bệnh đa kháng thuốc
như Staphylococcus aureus kháng methicillin, Enterococcus kháng
vancomycin, các Enterobacteriaceae sinh β-lactamase phổ rộng và trên


2
cả các chủng Acinetobacter baumannii đa kháng [5] . Hoạt tính kháng
sinh tigecycline nói chung được xem như là kìm khuẩn như các kháng sinh
thuộc nhóm tetracycline, nhưng tigecycline đã chứng tỏ hoạt tính diệt
khuẩn đáng kể trên các chủng Escherichia coli, Staphylococcus aureus [1] .
Nhiều bác sỹ vi sinh cũng nh ư bác sỹ lâm sàng nghĩ rằng các thuốc nhóm
tetracycline không tốt bằng các thuốc nhóm β-lactam, aminoglycoside hay
nhóm quinolone. Tuy nhiên, thực tế tigecycline có hoạt tính t ương tự như
imipenem trong điều trị các nhiễm trùng ổ bụng và như vancomycin phối
hợp với aztreonam trong điều trị các nhiễm trùng da và mô mềm [3] ,[6] .
Với nhiều ưu điểm như chế độ liều dùng đơn giản, phổ tác dụng rộng,
phân bố tốt đến các mô, không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm
chức năng thận, ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan vừa và trung bình,

bệnh nhân ở các lứa tuổi, giới tính khác nhau, không có tương tác giữa
thuốc và thức ăn, tigecycline đang là thuốc đ ược khuyến cáo sử dụng điều
trị các chủng vi khuẩn đa kháng, điều trị theo kinh nghiệm cho các trường
hợp nhiễm trùng da và mô mềm, nhiễm trùng ổ bụng.
Tigecycline mới được đưa vào sản xuất thương mại từ năm 2004.
Sau những thử nghiệm bước đầu đem lại kết quả khá khả quan [7] ,[8] ,
nó vẫn tiếp tục được quan tâm nghiên cứu. Từ năm 2004, các bác sỹ lâm
sàng tại Bệnh viện Bạch Mai đã bắt đầu sử dụng tigecycline đ ể đi ều tr ị
những nhiễm trùng nặng và nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng. Đ ể tìm
hiểu, đánh giá xu hướng nhạy cảm, đề kháng của vi khuẩn gây bệnh
thường gặp và cập nhật tình hình nhạy cảm kháng sinh ở Bệnh viện
Bạch Mai, góp phần trong việc xây dựng hướng dẫn điều trị bệnh lý
nhiễm khuẩn, đem lại hiệu quả điều trị tốt hơn,với những lý do trên
chúng tôi thực hiện đề tài: “Xác định nồng độ ức chế tối thiểu của
tigecycline với một số chủng vi khuẩn phân lập tại Bệnh viện Bạch


3
Mai năm 2015 - 2017” với hai mục tiêu sau:
1. Xác định nồng độ ức chế tối thi ểu c ủa tigecycline v ới m ột s ố
chủng vi khuẩn được phân lập t ại b ệnh vi ện B ạch Mai t ừ 20152017
2. Xác định kiểu cách đề kháng của các chủng được nghiên cứu.


4

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm kháng sinh tigecycline
1.1.1. Cấu tạo

Tigecycline là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm glycylcycline, một dẫn
xuất của minocycline (là thế hệ thứ hai của nhóm tetracycline), thành
phần cấu tạo cơ bản giống như tetracycline và được gắn thêm nhóm 9butylglycylamino vào cacbon số 9. Nhờ có sự gắn thêm này mà
tigecycline thể hiện tác dụng vượt trội hơn hẳn tetracycline [9]

Hình 1.1: Cấu trúc tetracycline

Hình 1.2: Cấu trúc tigecycline


5
1.1.2 Cơ chế tác dụng và đề kháng
1.1.2.1. Cơ chế tác dụng:
Tigecycline có cơ chế tác dụng kìm khuẩn giống nh ư nh ững kháng
sinh khác thuộc nhóm tetracycline bằng cách gắn vào tiểu ph ần 30S c ủa
ribosome làm ức chế quá trình sinh tổng hợp protein của vi khuẩn.

Hình 1.3. Sơ đồ quá trình xâm nhập của tigecycline vào tế bào vi khu ẩn
Để thể hiện được hoạt tính của thu ốc, tigecycline ph ải v ượt qua
màng tế bào vi khuẩn đ ể xâm nh ập vào t ế bào ch ất. L ối vào t ế bào vi
khuẩn gram âm ph ức tạp h ơn gram d ương do xu ất hi ện thêm l ớp
màng ngoài (OM). Hiện nay c ơ ch ế h ấp thu tigecycline ch ưa đ ược rõ
ràng, nhưng nó được đặt giả đ ịnh gi ống nh ư con đ ường dòng
tetracycline chung. Tigecycline t ạp ph ức h ợp v ới Mg 2+, phức hợp thụ
động khuếch tán qua porin trên OM (b ản ch ất là các kênh protein
xuyên màng có kích th ước l ớn. Ngoài ra, do tính ch ất ưa lipid,
tigecycline có thể vượt qua OM bằng cách khu ếch tán qua. T ỷ l ệ


6

khuếch tán nh ư vậy chậm hơn 100 lần so v ới khu ếch tán qua l ớp n ội
màng (IM). Khi vào trong periplasm, ph ức h ợp tigecycline - Mg 2+ tách
nhau ra, tigecycline ti ếp t ục khu ếch tán qua l ớp n ội màng (IM) vào
trong tế bào chất vi khuẩn. [10] ,[11] ,[12]

Hình 1.4: Sự tác dụng của tigecycline vào tiểu phần 30S của ribosom
Sau khi vào trong tế bào chất, tigecycline tạo ph ức v ới Mg 2+. TGC Mg2+ gắn vào tiểu phần 30S của ribosom nên ức chế gắn aminoacyl tRNA mới vào vị trí tiếp nhận trên phức hợp ARNm - ribosom. Vì vậy,
việc gắn thêm các acid amin vào chuỗi peptid đang đ ược tổng hợp bị gián
đoạn [27]. Chính vì thế, thuốc có tác dụng kìm khuẩn.
1.1.2.2. Cơ chế đề kháng
Vi khuẩn đề kháng với các tetracyclin chủ yếu bằng 2 cơ chế: Hoạt
hóa bơm đẩy tetracyclin trong bào t ương vi khuẩn ra bên ngoài hoặc tạo
protein bảo vệ ribosom không cho các tetracyclin bám vào để thực hiện
chức năng [11] .Tigecycline thể hiện ưu điểm vượt trội hơn các tetracyclin
khác khi chống lại được hai cơ chế đề kháng trên và thể hiện được hoạt


7
tính của mình. Ưu điểm này là do gắn thêm nhóm 9-t-butylglycylamino
vào cacbon số 9 của vòng tetracyclin tạo nên. Ng ười ta lý giải có thể do
cấu trúc tigecycline làm bất hoạt bơm đẩy hoặc hệ thống bơm đẩy
không đẩy được tigecycline. Ngoài ra, khi gắn thêm nhóm chức,
tigecycline thể hiện ái tính với ribosom tăng gấp 50 lần so với minocycline
và hơn 100 lần so với các tetracyclin khác làm cho các protein bảo vệ
không cạnh tranh vị trí gắn với tigecycline được [12]
1.1.3. Phổ tác dụng
Tigecycline là kháng sinh có phổ tác dụng rộng có tác d ụng trên các
chủng vi khuẩn hiếu khí gram dương, gram âm; vi khuẩn kỵ khí và các
tác nhân gây bệnh đa kháng thuốc như S. aureus kháng methicillin,
Enterococcus kháng vancomycin, S. pneumoniae đa kháng, các

Enterobacteriaceae sinh men lactamase phổ rộng và trên cả các chủng
Acinetobacter spp. đa kháng [11] . Hoạt tính kháng sinh tigecycline nói
chung được xem như là kìm khuẩn giống như các kháng sinh khác thuộc
nhóm tetracycline, nhưng tigecycline đã chứng tỏ hoạt tính diệt khuẩn
đáng kể trên các chủng H. influenzae, E. coli, S. aureus [10] .
1.1.4. Dược động học
Hiện nay, chủ yếu sử dụng tigecycline tiêm tĩnh mạch [13] .
Tigecycline có khả năng phân bố đến nhiều mô,dịch cơ th ể nh ư xương,
tủy xương, tuyến nước bọt, tuyến giáp…[14] . Thuốc được chuyển hóa ở
gan và thải trừ chủ yếu qua đường mật, phân (59%) và một phần thải
trừ qua nước tiểu (22%), dưới dạng không bị biến đổi [14] Trong một số
nghiên cứu, thực phẩm, giới tính, tuổi tác không ảnh h ưởng nhiều đến
dược động học của thuốc [14] Thuốc có thể dùng cho bệnh nhân suy
giảm chức năng thận, suy gan nhẹ và trung bình mà không cần hiệu


8
chỉnh liều [15] . Thận trọng khi sử dụng thuốc với bệnh nhân r ối lo ạn
chức năng gan nặng. [14] Thời gian bán thải kéo dài (36 giờ) nên liều
dùng rất đơn giản [14]
1.1.5. Chỉ định.
Tigecycline có tác dụng tốt trong điều trị các nhiễm trùng ổ b ụng,
nhiễm trùng da và mô mềm.
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
Do tính chất tan nhiều trong lipid nên th ường gây ra các tác dụng
không mong muốn trên thần kinh trung ương như nhức đầu, chóng mặt,
mệt mỏi, nôn và buồn
nôn [15] . Ngoài ra, còn làm xương và răng ở trẻ em kém phát triển
và biến màu (kể cả khi phụ nữ mang thai và thời kỳ cho con bú dùng
thuốc).

1.1.7. Chống chỉ định.
- Trẻ em dưới 9 tuổi.
- Phụ nữ mang thai (đặc biệt ba tháng cuối của thai kỳ), thời kỳ cho con
bú.
- Người mẫn cảm với thuốc.
1.1.8. Tương tác thuốc.
- Các đồ ăn, nước uống và thuốc có chứa các kim loại hóa trị II, III
như sữa, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng acid, các thuốc bổ có ch ứa Fe 2+,
Ca2+, Mg2+… làm giảm tác dụng của thuốc vì các ion kim loại này t ạo
chelat với thuốc [15] .
- Tigecycline làm tăng tác dụng thuốc chống đông máu loại kháng
vitamin K.


9
1.1.9. Liều dùng.
Liều được khuyến cáo của tigecycline là 50mg tiêm tĩnh mạch mỗi
12h, sau khi dùng một liều 100mg. Đối với bệnh nhân suy gan n ặng dùng
liều 25mg mỗi 12h, sau khi dùng một liều 100mg [15] .
1.2. Một số loại vi khuẩn gây bệnh phổ biến
1.2.1. Enterococcus spp.
Enterococus spp. không phải luôn là tác nhân gây bệnh thực sự,
chúng là thành viên của vi hệ bình th ường đường ruột của người khỏe
mạnh, ngoại trừ các trường hợp nhiễm trùng đường tiết niệu và các
nhiễm trùng cơ hội ở những bệnh nhân nằm viện. Tác nhân chính gây
bệnh trong nhóm này là E. faecalis và E. faecium. Tất cả các Enterococus
spp. đều kháng tự nhiên với các cephalosporin đang được dùng trên lâm
sàng (ngoại trừ trường hợp của E. faecalis với ceftobiprole) và không
nhạy cảm với aminoglycoside [16] . Cho tới thời điểm hiện tại, không
một phác đồ kháng sinh đơn độc nào có khả năng điều tr ị Enterococcus

hiệu quả. Do đó, phác đồ kết hợp giữa các nhóm tác động vách cùng v ới
aminoglycoside (thường là gentamicin) được dùng cho các nhiễm trùng
gây ra bởi tác nhân này. [17] ,[18]
Tại phần lớn các nước châu Âu, E. faecalis và E. faecium kháng
aminoglycoside nồng độ cao chiếm tỷ lệ lớn trong các tr ường hợp
nhiễm trùng huyết (từ 25-50%) [19] . Tỷ lệ ở Hoa Kỳ cao hơn ở châu Âu
rất nhiều, kháng vancomycin là 72.4% ở
E. faecium và 9.6% ở E. faecalis trong tổng số các chủng trên thu
thập được từ các bệnh phẩm lâm sàng [20]
1.2.2. Staphylococcus aureus


10
S. aureus là một trong những căn nguyên hàng đầu gây nhiễm
trùng cộng đồng và nhiễm trùng bệnh viện. Các hình thái nhi ễm trùng
thường gặp: nhiễm khuẩn huyết, ngộ độc thức ăn… Có thể phân lập
được S. aureus từ mọi bệnh phẩm lâm sàng. S. aureus có nhiều yếu tố
độc lực, mức độ đề kháng kháng sinh cao nên việc điều trị gặp rất nhiều
khó khăn [21] . Theo chương trình giám sát sự đề kháng kháng sinh của
vi khuẩn gây bệnh thường gặp ở Việt Nam năm 2015, các chủng S.
aureus kháng các kháng sinh với tỷ lệ: oxacillin (43.7%), gentamicin
(55.6%), ciprofloxacin (52.5%), erythromycin (67%), clindamycin
(55.5%) [22] .
Methicillin được coi là kháng sinh hàng đầu được dùng cho điều trị
các nhiễm trùng do S. aureus kháng penicillin. Methicillin được đưa vào
sử dụng trong lâm sàng từ 1960 và gần như ngay sau đấy, những trường
hợp nhiễm trùng do MRSA đã được báo cáo với cơ chế kháng liên quan
đến việc tạo ra protein gắn penicillin thay thế [23]. Tình trạng nhiễm
trùng do MRSA đã tăng lên đáng lo ngại trong hai thập k ỷ qua và d ẫn t ới
những chi phí vô cùng tốn kém cho việc kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh

viện. Nhiễm trùng do MRSA thường được điểu trị bằng glycopepetide
[24] .
MRSA còn là mối đe dọa và thách thức vượt ra ngoài phạm vi bệnh
viện thể hiện sự nổi lên của các chủng S. aureus kháng methicillin liên
quan tới cộng đồng (community associated MRSA, CA - MRSA). Đây là
những chủng gây ra nhiễm trùng cho những bệnh nhân không có bệnh
sử hoặc tiền sử liên quan tới nhập viện hoặc không có những yếu tố
nguy cơ rõ ràng cho người lành mang MRSA (tiếp xúc với nhân viên y tế).
Đã có những báo cáo về các vụ dịch gây ra bởi CA - MRSA tại các tr ường


11
mẫu giáo, những khu huấn luyện thể thao, trại quân đội, tại các nhà tù
và các người đàn ông có quan hệ cùng giới [25] .
1.2.3. Acinetobacter spp.
Các chủng Acinetobacter là vi khuẩn rất phổ biến trong tự nhiên
nhưng sự lây lan của các chủng Acinetobacter spp. đa kháng là một vấn
đề quan trọng liên quan đến nhiễm trùng bệnh viện trong nh ững năm
gần đây . Tác nhân chính phân lập đ ược trong nhóm này là A. baumanii.
Những nhiễm trùng thường gặp là nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn
đường tiết niệu, nhiễm khuẩn vết mổ [19]. Những yếu tố nguy cơ liên
quan tới nhiễm trùng do nằm viện lâu ngày, đặc biệt ở các khoa điều tr ị
tích cực, thở máy, có can thiệp phẫu thuật trong thời gian dài, có các
thủ thuật thăm dò xâm lấn, mắc các bệnh nặng. Thêm vào đó, các ch ủng
vi khuẩn này có khả năng tồn tại lâu dài ngoài môi tr ường tự nhiên và có
thể bám chắc và lâu dài vào và bề mặt của các dụng cụ sinh hoạt và thiết
bị y tế làm tăng nguy cơ lây lan, khả năng gây bệnh đặc biệt là gây ra
những “vụ dịch” nhiễm khuẩn bệnh viện kéo dài nguy hiểm [19] .
Theo Phạm Văn Ca và cộng sự tại Bệnh viện Bạch Mai, năm 1997 1998, các chủng A. baumannii kháng ampicillin với tỷ lệ 62.5 - 66.7%;
ceftazidime (35.7 - 39.5%); ciprofloxacin (14.3 - 27.3%); tobramicin (44.1

- 47.1); sulfamethoxazole/trimethoprime (44.4 - 64.1%). Trong đó, có
gần 60% số chủng kháng 3 kháng sinh trở lên. Nghiên cứu của Văn Đình
Tráng và cộng sự năm 2010 cho thấy, 100% các chủng A. baumannii nhạy
cảm với colistin và 59.2% với tigecycline. Tỷ lệ đề kháng của A.
baumannii

với

hai

kháng

sinh

ampicinllin

và

sulfamethoxazole/trimethoprime là 100%. A. baumannii gần như kháng
hoàn toàn với kháng sinh nhóm β-lactams, cephalosporin và nhóm fluoro