B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRN TUYT THANH HI

ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và TáC DụNG PHụ CủA METHOTREXATE
LIềU CAO TRONG ĐIềU TRị SARCOMA
XƯƠNG TạI BệNH VIệN K
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: 62720149

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. Phm Th Vit Hng


HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Phạm Thị Việt
Hương - người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt, dành nhiều thời gian tận tình

hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu, những góp ý xác
đáng của PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu- chủ tịch hội đồng và các thầy cô trong
hội đồng.
Xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bài học kinh nghiệm
của các thầy cô trong Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đã đem
hết sức mình truyền đạt cho các thế hệ sau.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới khoa Nội Nhi, Phòng Kế
hoạch tổng hợp, Phòng lưu trữ hồ sơ, Bệnh viện K đã tạo điều kiện thuận lợi
cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn.
Xin được cảm ơn Ban Giám Đốc và các đồng nghiệp tại khoa Nội Nhi
bệnh viện K - nơi tôi công tác, đã tạo điều kiện, giúp đỡ và động viên tôi
trong suốt 2 năm học vừa qua.
Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người
thân của họ không may phải trải qua.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, người thân và bạn bè,
những người luôn bên tôi trong suốt thời gian vừa qua.
Học viên

Trần Tuyết Thanh Hải


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Trần Tuyết Thanh Hải, Cao học khóa 26, Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Phạm Thị Việt Hương
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Người viết cam đoan

Trần Tuyết Thanh Hải


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
[MTX]

Nồng độ Methotrexate trong máu

AJCC

American Joint Committee on Cancer

ALL

Acute Lymphoblastic Leukemia

ALP

Akaline Phospatase (Phosphatase kiềm)

BC

Bạch cầu

BCTT


Bạch cầu trung tính

BN

Bệnh nhân

CLVT

Chụp cắt lớp vi tính

COG :

Children’s Oncology Group

COSS

Cooperative Osteosarcoma Study Group

CS

Cộng sự

CTCAE

Common Terminology Criteria for Adverse Events
(Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi)

LDH

Lactate Dehydrogenase


LFTs

Liver Function Test: xét nghiệm chức năng gan

MRI

Chụp cộng hưởng từ

MSTS

Musculoskeletal Tumor Society

MTX

Methotrexate

SGOT

Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase

SGPT

Serum Glutamic Pyruvic Transaminase

SSG

Scandinavian Sarcoma Group

TC


Tiểu cầu


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


10

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh sarcoma xương (osteosarcoma) là ung thư mô liên kết tạo ra chất
tạo xương, có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo xương. Sarcoma xương là một
trong ba dạng hay gặp nhất trong ung thư xương nguyên phát, chiếm tỷ lệ
35% [1] và thường gặp ở trẻ em và người lớn trẻ tuổi.
Tại Việt Nam, sarcoma xương chiếm 5% trong tổng số các ung thư trẻ
em [2], [3].
Trước những năm 1970, phương pháp điều trị chính của sarcoma xương
là phẫu thuật. Tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ đạt được khoảng 20%. Những tiến
bộ đầu tiên vào những năm 1970, đạt được thông qua việc kết hợp phẫu thuật
và hóa trị đa thuốc. Kết quả được cải thiện hơn nữa trong thập kỷ tiếp theo,
nhưng kể từ đó, không có tiến bộ đáng kể nào đạt được về sống thêm, mặc dù

nhiều bệnh nhân tiếp cận hóa trị liệu kết hợp [4].
Nhằm mục đích cải thiện kết quả trong sarcoma xương, nghiên cứu đa
trung tâm, đa quốc gia EURAMOS-1 được thực hiện, bắt đầu vào năm 2005.
Đây là nghiên cứu lớn nhất từ trước tới nay về sarcoma xương. 2260 bệnh
nhân đã được đăng ký từ 326 trung tâm trên 17 quốc gia [4]. Nghiên cứu chia
ra các nhánh khác nhau trong đó nhánh chỉ sử dụng phác đồ MAP gồm
Methotrexate (MTX) liều cao, Doxorubicin và Cisplatin, cho kết quả sống
thêm toàn bộ 6 năm 70%. Nhánh bổ sung chất điều hòa miễn dịch muramyl
tripeptide (MTP) vào phác đồ MAP cho kết quả sống thêm toàn bộ 6 năm
78% nhưng MTP không được FDA phê duyệt, do đó MAP vẫn là phác đồ tiêu
chuẩn để điều trị cho sarcoma xương giai đoạn khu trú.
Tại Việt Nam nói chung và bệnh viện K từ trước năm 2000 chủ yếu là
điều trị phẫu thuật đơn thuần kết quả sống thêm 5 năm là 19,9%. Sau năm
2000, phác đồ hóa chất thường được áp dụng cho sarcoma xương là EOI


11

(Cisplatin và Doxorubicin). Nghiên cứu của Trần Văn Công hóa trị bổ trợ EOI
bệnh nhân sarcoma xương sau phẫu thuật 2000 - 2009 kết quả thu được sống
thêm 5 năm 62,6%. Tuy nhiên với phác đồ EOI tỷ lệ di căn sau điều trị còn
tới 29,5% [5].
Trước 2017, bệnh viện K chưa có xét nghiệm định lượng MTX máu do
đó chưa triển khai phác đồ MAP vì lo ngại độc tính cao từ liều MTX 12g/m2
của phác đồ. Từ đầu 2017, labo viện K là nơi duy nhất ở miền Bắc Việt Nam
thực hiện được xét nghiệm này (tới tháng 10/2018 có thêm bệnh viện huyết
học truyền máu trung ương). Do đó, phác đồ MAP bắt đầu được tiến hành
trên bệnh nhân sarcoma xương giai đoạn khu trú.
Cho tới nay, tại Việt Nam có rất ít các nghiên cứu về tác dụng phụ của
MTX liều cao trong phác đồ MAP. Bởi vậy, chúng tôi mong muốn thực hiện

đề tài này để từ đó đưa ra các khuyến cáo lâm sàng giúp việc thực hiện phác
đồ này được tốt hơn.
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu sau:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân

2.

sarcoma xương tại bệnh viện K từ năm 2017 – 2019.
Đánh giá một số tác dụng phụ của Methotrexate liều cao trên các bệnh
nhân sarcoma xương tại bệnh viện K từ năm 2017- 2019.


12

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng sarcoma xương
1.1.1. Dịch tễ
Ung thư xương nguyên phát một bệnh lý ác tính rất hiếm gặp, chỉ chiếm
khoảng 0,2% trong các loại ung thư [6]. Năm 2019 tại Mỹ, ước tính có 3500
bệnh nhân mới được chẩn đoán và 1660 bệnh nhân tử vong vì bệnh này [7].
Bệnh sarcoma xương (osteosarcoma) là ung thư mô liên kết tạo ra chất tạo
xương, có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo xương. Sarcoma xương là một trong ba
dạng hay gặp nhất trong ung thư xương nguyên phát, chiếm tỷ lệ 35% [1] và
thường gặp ở trẻ em và người lớn trẻ tuổi. Độ tuổi trung bình của sarcoma
xương là 20 [6].
Tại Việt Nam, ung thư xương nguyên phát có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là

1,7/100.000, đứng hàng thứ 16 và chiếm 1,6% trong tổng số các ung thư cả
hai giới, sarcoma xương chiếm 5% trong tổng số các ung thư trẻ em [2], [3].
1.1.2. Đặc điểm lâm sàng sarcoma xương
- Triệu chứng cơ năng
Đau tại chỗ là dấu hiệu đầu tiên và chủ yếu, đặc điểm đau lúc đầu ít ngắt
quãng sau đó đau liên tục và kéo dài. Đau bất kể có sờ thấy u hay không sờ
thấy u. Trong bệnh sarcoma xương triệu chứng đau chiếm 85% tổng số các
bệnh nhân, đau tăng lên khi vận động, có 21% bệnh nhân có triệu chứng đau
về đêm [8]. Triệu chứng đau chiếm 87,5% các ung thư xương nguyên phát.
Chức năng vận động giảm thường thấy ở giai đoạn muộn hoặc tổn thương
nhiều vị trí [8], [9].


13

- Triệu chứng toàn thân
Các triệu chứng toàn thân như sụt cân, khó thở là triệu chứng có thể gặp
ở giai đoạn muộn hoặc bệnh đã di căn phổi [5], [9].
- Triệu chứng thực thể
Khối u ở sâu, hình thoi hoặc hình cầu, cứng chắc, có ranh giới rõ. Vị trí
hay gặp tại xương dài, ở hành xương, thường gặp ở vị trí đầu trên xương chày,
đầu dưới xương đùi, vị trí ít gặp hơn là đầu trên xương cánh tay và đầu trên
xương đùi. Ngoài ra còn gặp ở xương chậu, xương bả vai [5], [9].
Teo cơ do phản ứng hay gặp và xuất hiện sớm, sưng nề ở phần mềm. Gãy
xương tự nhiên thường là biến cố do tiến triển của bệnh, gặp từ 1,1% đến 5%
các trường hợp. Đôi khi là triệu chứng xảy ra tình cờ mà có thể phát hiện được
bệnh ung thư xương [5], [8], [9].
- Tuổi
Tuổi của bệnh nhân ung thư xương nguyên phát có thể gặp ở mọi độ tuổi
nhưng chủ yếu là dưới 20. Đặc biệt độ tuổi từ 10-20 là tuổi thường gặp của

sarcoma xương. Những bệnh nhân có tổn thương thể huỷ xương ở độ tuổi
40 thường là do di căn vào xương, ngược lại ở độ tuổi nhỏ hơn 10 mà tổn
thương thể huỷ xương ở bàn tay có thể chẩn đoán u tổ chức bào. Tuổi thanh
thiếu niên là lứa tuổi xương đang phát triển mạnh, hay gặp sarcoma xương
chiếm 45,3% [2], [5], [9].
- Giới và chủng tộc
Sarcoma xương thường gặp ở nam nhiều hơn. Tuy nhiên, chủng tộc
không phân định rõ [4], [9], [10].
1.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng sarcoma xương
- Chụp X quang quy ước
Chụp X quang quy ước là xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán các u
xương. Hình ảnh X quang bình thường của xương xốp là các thớ xương đậm


14

xen kẽ các phần tổ chức tuỷ không cản quang, xương đặc là phần cản quang
đồng đều. Phim X quang cung cấp nhiều thông tin quan trọng cho chẩn đoán như
số lượng, vị trí, ranh giới tổn thương, sự xâm lấn phần mềm, phá vỡ vỏ xương,
phản ứng màng xương, tiên lượng bệnh trong 77% các trường hợp [5], [9], [11].
Hình ảnh đặc xương (tạo xương) biểu hiện: đậm độ xương tăng, khu trú
hoặc lan toả, vỏ xương dày, xương xốp đặc lại làm mất các thớ xương. Chất
dạng xương ngấm chất khoáng ít nhiều, tạo hình ảnh màu cản quang trắng
ngà, khối đặc hoặc như đám mây, hình ảnh ngấm can xi lấm tấm nhỏ đồng đều
ranh giới không rõ [11].
Hình ảnh tiêu xương hoặc hủy xương: xương bị tiêu hủy tạo nên các
hình khuyết ở giữa xương hoặc gần bờ xương có thể làm thay đổi hình thể
ngoài của xương, dạng hang hoặc kén trong xương, bờ viền không liên
tục, giới hạn mờ (kiểu mối ăn) thường gặp ở khối u có độ ác tính cao, xâm
lấn phần mềm mạnh [11].


Hình 1.1: Hình ảnh đặc xương (trái) và tiêu xương, phá vỡ vỏ (phải)
Nguồn: benhvien103.vn


15

Hình 1.2: Hình ảnh tiêu xương hỗn hợp đặc xương
Nguồn: benhvien103.vn
Một số hình ảnh phản ứng màng xương:
+ Hình ảnh vỏ hành (onion skin) hay củ hành: Những lá mỏng xếp
song song với vỏ xương, các lá này hợp với nhau ở hai đầu tạo nên hình ảnh
vỏ hành
+ Hình ảnh cựa gà hay góc Codman: Đó là hình một tam giác hay một
góc mở về phía khối u gọi là hình ảnh góc Codman.
+ Hình ảnh “gai” màng xương: Hình những gai xương nhỏ thẳng góc
với vỏ xương, đôi khi toả tròn ra như tia loé mặt trời tạp nên hình ảnh “gai”
màng xương.
Hình ảnh X quang của sarcoma xương quy ước đặc trưng là tổn thương
phá huỷ hành thân xương dài, tổn thương huỷ xương, tạo xương hoặc tạo
xương xen lẫn với huỷ xương. Hình ảnh “đám cỏ cháy” không có đường viền
đặc xương. Phản ứng màng xương có dạng hình vỏ hành, tam giác Codman,
tia loé mặt trời [2], [5], [11].


16

- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)
Chụp cắt lớp vi tính vị trí u cho phép đánh giá mức độ lan rộng của tổn
thương trong xương, trong tuỷ xương và ngoài xương. Kết quả CLVT cho

thấy sự huỷ xương dưới vỏ, các gãy xương khó thấy, sự liên quan với mô
mềm xung quanh. CLVT có giá trị hơn cộng hưởng từ hạt nhân khi đánh giá
tổn thương vỏ xương và màng xương vôi hoá. Cắt lớp vi tính lồng ngực là cần
thiết để phát hiện khối u di căn phổi, giúp chẩn đoán giai đoạn bệnh [11], [12].
- Chụp cộng hưởng từ (MRI)
Đánh giá về khối u ban đầu với MRI cần phải được thực hiện bao gồm toàn
bộ phần xương liên quan và các khớp lân cận để đánh giá các tổn thương cách
quãng. Kết quả chụp cộng hưởng từ cho phép thấy rõ hoặc khám phá sự lan rộng
của khối u trong xương, trong tuỷ xương, vào mô mềm, xâm lấn thần kinh, mạch
máu vào khớp dọc theo các dây chằng, các di căn nhảy cóc. Chụp cộng hưởng từ
giúp hỗ trợ phẫu thuật, đánh giá độ hoại tử u với hoá trị [5], [11].
- Chụp xạ hình xương
Lợi ích của chụp xạ hình xương: giúp xác định rõ hơn những giới hạn
của tổn thương mà giới hạn này thường rộng hơn là ta tưởng. Chụp xạ hình
xương cho phép theo dõi tiến triển của các tổn thương và hiệu quả của điều trị
hoá chất. Giúp tìm ra các ổ di căn, đặc biệt di căn xương [2], [5], [13].
- Chụp PET- scan
Folpe và CS cho thấy FDG-PET được sử dụng ngày càng nhiều để phát
hiện và theo dõi sarcoma phần mềm và xương phát hiện tái phát tại vùng và di
căn xa. Kết quả PET đã chỉ ra độ II và III có tổn thương di căn phổi, tạng khác
với giá trị dự báo (+) là 82% và giá trị dự báo âm tính là 96% [2], [11].
- Xét nghiệm phosphatase kiềm (ALP) và lactate dehydrogenase (LDH)
ALP có thể tăng và liên quan đến kết quả điều trị. LDH có thể tăng và có
thể tương quan với gánh nặng về u [5], [14]. [15].


17

Phosphatase kiềm trong máu tăng lên khi có tăng hoạt động của nguyên
bào xương, thường gặp trong sarcoma xương, can xương lớn, ung thư di căn

có phản ứng tạo xương như vú, tuyến tiền liệt. Nó không có giá trị chẩn đoán
nhưng có giá trị theo dõi và tiên lượng. Phosphatase kiềm giảm về bình
thường sau khi cắt bỏ sarcoma xương, nếu sau đó tăng trở lại thì cần nghĩ đến
u tái phát hoặc có di căn xa [16]. Nồng độ ALP trong huyết thanh ở trẻ em
tăng đáng kể do tốc độ tăng trưởng xương cao và tốc độ chuyển hóa xương
nhanh [17]. Do đó, huyết thanh ALP dao động trong khoảng 60 - 300 IU / L
đối với bệnh nhân <15 tuổi và 38,0 - 115,5 IU / L đối với bệnh nhân ≥15 tuổi
được coi là bình thường để tính đến sự thay đổi liên quan đến tuổi của nồng
độ trong huyết thanh [14], [18].
Trong một nghiên cứu của tác giả Levine AM và cộng sự, nồng độ
phosphatase kiềm được đo ở khối u nguyên phát của 26 bệnh nhân sarcoma
xương. Một trong bảy bệnh nhân có mức độ phosphatase kiềm mô dưới 0,6
microM / phút / mg đã phát triển di căn phổi. Ngược lại, 16 hoặc 17 bệnh
nhân có mức độ phosphatase kiềm mô lớn hơn 0,6 microM / phút / mg đã phát
triển di căn phổi. Do đó, có vẻ như mức độ phosphatase kiềm của mô xương
nguyên phát có mối tương quan chặt chẽ với tiên lượng (p nhỏ hơn 0,01) [15].
- Chẩn đoán mô bệnh học sarcoma xương
Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO 2012) gồm có:
Sarcoma xương trung tâm ác tính thấp
Sarcoma xương thông thường: là khối u ác tính cao nguyên phát trong
tủy, các tế bào ung thư sản xuất chất dạng xương. Loại này chiếm 70-75% các
sarcoma xương.
Sarcoma xương nguyên bào sụn
Sarcoma xương nguyên bào sợi
Sarcoma xương nguyên bào xương


18

Sarcoma xương thứ phát

Sarcoma xương thể giãn mạch
Sarcoma xương tế bào nhỏ
Sarcoma xương cận vỏ
Sarcoma xương màng xương
Sarcoma xương bề mặt ác tính cao [4].
Nhìn chung loại sarcoma xương thông thường chiếm chủ yếu trong các
sarcoma xương [4], [10], [19].
1.1.4. Chẩn đoán giai đoạn
Hiện nay có nhiều hệ thống phân loại giai đoạn ung thư xương như hệ
thống giai đoạn MSTS (Musculoskeletal Tumor Society), hệ thống giai đoạn
AJCC (American Joint Committee on Cancer) và hệ thống giai đoạn
Enneking. Hiện nay bệnh viện K đang áp dụng hệ thống phân loại Enneking.
Xếp giai đoạn của Enneking với sarcoma xương:
Tác giả Enneking và cộng sự (CS) tại trường đại học Florida đã đưa ra phân
giai đoạn áp dụng cho u xương ác tính đặc biệt là sarcoma xương như sau:
- Grading: độ mô học (G)
+ G0: lành tính
+ G1: ác tính thấp
+ G2: ác tính cao.
- Khối u nguyên phát (Tumor: T) gồm có
+ T1: u tại chỗ
+ T2: u phá vỡ vỏ và xâm lấn ra phần mềm, khớp.
- Di căn:
+ M0: không có di căn
+ M1: có di căn tại vùng hoặc di căn xa .
Xếp độ mô học khối u là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất với những
bệnh nhân ung thư xương nguyên phát. Sarcoma xương độ mô học thấp tiên


19


lượng tốt hơn sarcoma xương có độ mô học cao. Sarcoma sụn kém biệt hoá
thường có tiên lượng rất xấu [11], [19], [20].
Bảng 1.1: Hệ thống giai đoạn Enneking với sarcoma xương
Giai đoạn
IA
IB
IIA
IIB
III

Độ mô học
G1
G1
G2
G2
bất kỳ G

U nguyên phát
T1
T2
T1
T2
bất kỳ T

Di căn
M0
M0
M0
M0

M1

Enneking và CS áp dụng hệ thống giai đoạn phẫu thuật với sarcoma
xương nhằm mục đích:
- Hợp nhất các dấu hiệu tiên lượng trong hệ thống: mô tả mức độ tiến
triển của nguy cơ tái phát tại vùng và di căn xa.
- Phân tầng giai đoạn mà có liên quan đặc hiệu đến chỉ dẫn phẫu thuật.
- Cung cấp những chỉ dẫn cho điều trị hỗ trợ. Phù hợp với hệ thống này,
khối u ác tính của xương xếp giai đoạn trên cơ sở độ mô học, khối u trong
xương hoặc xâm lấn ra ngoài vỏ xương và có di căn xa.
Hiện nay hệ thống giai đoạn Enneking áp dụng với sarcoma xương, dễ
dàng so sánh kết quả của các liệu pháp điều trị hiện tại, sarcoma xương thông
thường là loại sarcoma có độ ác tính cao luôn luôn được xếp G2.
Trên lâm sàng bệnh nhân ung thư xương thường được chẩn đoán ở giai
đoạn II-III khi đã có tổn thương xâm lấn phần mềm, xâm lấn ống tủy hoặc di
căn. Trong di căn tỷ lệ di căn phổi 70-80%, có thể gặp di căn xương khác
thường tiên lượng rất xấu, ít di căn tạng [5], [19].
1.1.5. Các phương pháp điều trị sarcoma xương
- Điều trị phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp kinh điển điều trị sarcoma xương để ngăn
chặn tái phát tại chỗ cần phải cắt bỏ tất cả về đại thể, vi thể với diện cắt là


20

mô bình thường bao quanh toàn bộ khối u. Sarcoma xương có thể xâm lấn
đầu xương nhưng hiếm khi xâm lấn qua lớp sụn khớp. Lựa chọn phương
pháp phẫu thuật dựa vào một số yếu tố liên quan như: vị trí u, kích thước
hoặc mức độ xâm lấn ngoài tuỷ, có hay không có di căn xa. Phẫu thuật cần
thiết ngay cả cho các trường hợp đáp ứng tốt với hoá chất, nếu không phẫu

thuật chỉ có 23% sống thêm 5 năm không tái phát bằng hoá chất đơn
thuần. Trong khi đó điều trị hoá chất có phẫu thuật thì đạt tỷ lệ sống thêm
cao hơn hai đến ba lần [2], [21], [22].
Phẫu thuật bao gồm phẫu thuật cắt cụt, tháo khớp và phẫu thuật bảo tồn
chi. Ngày nay, tại các nước phát triền, tỷ lệ phẫu thuật cắt cụt rất thấp. Trước
đây, tại bệnh viện K, hầu hết các bệnh nhân được phẫu thuật cắt cụt đơn thuần
hoặc hoá chất bổ trợ sau phẫu thuật. Những năm gần đây, bệnh viện K cũng đã
triển khai phương pháp phẫu thuật bảo tồn chi nhằm nâng cao chất lượng sống
của bệnh nhân. Vai trò của hoá chất tân bổ trợ rất lớn giúp giảm kích thước
khối u, nâng cao tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn [5].
- Hoá trị liệu
+ Lịch sử hoá trị liệu
Từ những năm 1960 điều trị hoá chất (hoá trị liệu) được sử dụng với mục
đích điều trị triệu chứng, làm giảm nhẹ triệu chứng. Kết quả nghiên cứu công
bố năm 1972 theo dõi sống thêm sau điều trị phẫu thuật đơn thuần của 11
trung tâm ở châu Âu và Mỹ (1946-1971) cho thấy: một nửa số bệnh nhân xuất
hiện di căn trong 6 tháng sau điều trị, mặc dù không phát hiện được di căn tại
thời điểm chẩn đoán, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm từ 5%-20%, chủ yếu chết
do di căn phổi. Người ta ước lượng có khoảng 80% có di căn vi thể vào lúc
chẩn đoán khi điều trị bằng phẫu thuật. Đó là cơ sở lý luận cho việc sử dụng
thuốc hoá chất hỗ trợ trong điều trị ung thư xương. Năm 1978, Mayo Clinic đã


21

giả thiết có thể làm thay đổi bệnh sử tự nhiên của sarcoma xương bằng những
thử nghiệm phối hợp hoá trị liệu [4], [23].
+ Hoá trị liệu trước phẫu thuật
Phương pháp này còn gọi là hoá trị liệu tân bổ trợ (Neoadjuvant
Chemotherapy), được áp dụng đầu tiên tại Bệnh viện Memorial Sloan

Kettering cùng với việc sản xuất những bộ phận giả đòi hỏi phải có thời gian
ba tháng. Khi đó người ta dùng hóa chất để hạn chế sự phát triển của u làm
giảm khả năng phải cắt cụt hoặc tháo khớp [24], [22].
Đánh giá sự thoái lui của mô u dựa vào lâm sàng đo kích thước vùng tổn
thương, X quang, phosphatase kiềm (nếu trước điều trị tăng cao) đặc biệt là
đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học tế bào và sự hoại tử u trong bệnh phẩm lấy
ra khi mổ. Hệ thống Huvos (Memorial Sloan Kettering) được sử dụng rộng rãi
đánh giá sự còn sót lại của khối u, hệ thống Huvos chia độ I hoại tử từ 0%50%, độ II hoại tử từ 50%-95%, độ III hoại tử > 95% chưa tới 100%, độ IV
hoại tử 100%. Đáp ứng với hoá chất ở độ III, IV là đáp ứng tốt. Những bệnh
nhân có tỷ lệ đáp ứng độ III và IV của Huvos sau điều trị hoá chất trước mổ
thì tiếp tục có đáp ứng tốt khi tiếp tục điều trị sau mổ [25], [26].
Điều trị hoá chất trước mổ làm tăng tỷ lệ những bệnh nhân được phẫu
thuật tiết kiệm chi và tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật tiết kiệm chi nhờ
u co nhỏ lại. Dự đoán sarcoma xương có đáp ứng với hóa chất hay không hiện
nay vẫn còn là vấn đề khó khăn khi không có điều kiện xác định các yếu tố
liên quan kháng thuốc, chủ yếu chỉ dựa vào đáp ứng lâm sàng và hoại tử trên
mô bệnh học của khối u [26], [5].
Nghiên cứu về hiệu quả của hoá trị trước mổ đối với 789 bệnh nhân
sarcoma xương ở chi, tác giả Bacci và CS đã cho thấy kết quả sau 5 năm sống
thêm không bệnh là 60,1%, sống thêm toàn bộ là 67,5%. Tái phát tại vùng là


22

4,8% liên quan có ý nghĩa thống kê với diện cắt và tỷ lệ sống thêm 5 năm sau
tái phát là 17% [24].
Picci và CS đã nhận xét nhờ có hoá trị tân bổ trợ mà đã làm tăng tỷ lệ
sống thêm 5 năm từ 10%-15% lên 60%-70% và giảm tỷ lệ phải cắt cụt còn
khoảng 30%.
+ Hoá trị liệu sau phẫu thuật

Khoảng 80% bệnh nhân sarcoma xương được điều trị chỉ bằng phẫu
thuật sẽ xuất hiện di căn, di căn được phát hiện trên các xét nghiệm cận lâm
sàng biểu hiện lúc chẩn đoán. Do tiên lượng xấu của những bệnh nhân
sarcoma xương nếu chỉ điều trị bằng phẫu thuật cho nên từ 1970 người ta đã
áp dụng một cách tích cực đơn hoá trị liệu hoặc đa hoá trị liệu để điều trị bổ
trợ sau phẫu thuật cắt cụt chi hoặc phẫu thuật bảo tồn chi. Mục tiêu giảm tái
phát tại chỗ, hạn chế di căn xa, sau khi phẫu thuật, hoá trị liệu làm tăng đáng
kể tỷ lệ sống thêm không bệnh. Cơ sở lựa chọn phác đồ hóa chất dựa trên mức
độ đáp ứng của mô u khi đơn hoá trị liệu với tỷ lệ đáp ứng trên 15%, nhưng
thường sử dụng một số thuốc đạt được tỷ lệ đáp ứng >20% gồm có
Adriamycin, Cisplatin hoặc Methotrexat liều cao [27].
Đầu những năm 1970, nhiều báo cáo đã chứng minh hiệu quả của hoá
chất bổ trợ trong sarcoma xương. Nghiên cứu đầu tiên năm 1972 từ Bệnh viện
M.D. Anderson phác đồ mang tên CONPADRI gồm có các thuốc (Cytoxan,
Vincristin, Melphalan, Adriamycin) phối hợp nhiều thuốc cho kết quả sống
thêm 2 năm là 50%. Năm 1974 nhiều báo cáo đồng thời sử dụng Adriamycin
sau phẫu thuật cắt cụt chi và sử dụng Methotrexate liều cao, kết quả đều cho
tỷ lệ sống thêm sau 2 năm là trên 60%. Năm 1975 những nghiên cứu từ Bệnh
viện Memorial Sloan Kettering sử dụng Adriamycin, Methotrexate, Cytoxan,
Bleomycin và Actinomycin D với cách thức kế tiếp T- 7 và T-10 đã làm tăng tỷ
lệ sống thêm sau 2 năm từ 50% lên 80%. Các nghiên cứu ngẫu nhiên lâm sàng


23

đã chứng minh: điều trị hoá chất bổ trợ cải thiện thời gian sống thêm không tái
phát cho bệnh nhân hơn so với điều trị phẫu thuật đơn thuần. Phần lớn các
nghiên cứu cho thấy đa số bệnh nhân sống sót 3 năm không có bằng chứng tái
phát, di căn có thể coi là chữa khỏi. Link và CS cho thấy kết quả sống thêm 2
năm của sacôm xương là 66% với hoá chất hỗ trợ và 17% nếu chỉ phẫu thuật

đơn thuần.
Ưu điểm của hoá trị sau phẫu thuật là giảm nguy cơ tích tụ của dòng tế
bào kháng thuốc tại u. Nhưng có nhược điểm không ngăn chặn được sớm các
vi di căn, không đánh giá được đáp ứng với hoá chất của mô u trước khi phẫu
thuật, nhất là không có khả năng làm giảm được tỷ lệ phải cắt cụt hoặc tháo
khớp ở bệnh nhân. Đánh giá hiệu quả của điều trị hoá chất hậu phẫu phải dựa
vào theo dõi sống thêm, mức độ tái phát, di căn trong hoặc sau điều trị và độ
độc tính trong quá trình điều trị [27].
Tại Việt Nam nói chung và bệnh viện K từ trước năm 2000 chủ yếu là
điều trị phẫu thuật đơn thuần kết quả sống thêm 5 năm là 19,9%. Nghiên cứu
Trần Văn Công hóa trị bổ trợ EOI (doxorubicine và cisplatine) bệnh nhân
sarcoma xương sau phẫu thuật 2000- 2009 kết quả thu được sống thêm 5 năm
62,6%. Kết quả nghiên cứu của Cao xuân Thời (2012) đáp ứng tốt trên mô
bệnh học đạt hoại tử u từ 90% trở lên đạt được 31,1%. Tuy nhiên với phác đồ
EOI tỷ lệ di căn sau điều trị còn tới 29,5%. Trong thực hành, quan sát lâm
sàng có những bệnh nhân sau điều trị phác đồ EOI, mặc dù đã có đáp ứng tốt
trên mô bệnh học, nhưng bệnh tiến triển trở lại sớm [26], [28].
1.2. Tác dụng phụ của MTX liều cao
1.2.1. Tổng quan về thuốc MTX
- Dược lực
MTX là thuốc chống ung thư, kháng acid folic, là chất quan trọng trong
tổng hợp acid nucleic. Thuốc có tác dụng đặc hiệu trên pha S [29].


24

- Dược động học
+ Hấp thu: Thuốc đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết thanh từ 0,5- 2 giờ
sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Khoảng 50% thuốc được gắn một cách
thuận nghịch vào protein huyết tương.

+ Phân bố: Methotrexate được phân phối rộng rãi vào các mô cơ thể.
Thuốc cũng được phân phối vào khoang tích tụ dịch như cổ chướng hoặc
dịch màng phổi. Methotrexate được giữ lại một thời gian dài trong một số mô,
ví dụ hàng tuần trong thận, nhiều tháng trong gan. Ở liều bình thường,
methotrexate được vận chuyển rất ít qua hàng rào máu - não. Nếu cần có nồng
độ trong hệ thần kinh trung ương, thì nên dùng methotrexate tiêm trong vỏ não.
+ Chuyển hoá và bài tiết: Với liều quy định, methotrexate chuyển hoá
không đáng kể, còn với liều cao, một phần được chuyển hóa. Thuốc được thải
trừ qua 3 giai đoạn. Methotrexate được bài tiết chủ yếu qua thận, và một
lượng nhỏ qua phân có thể do đường mật. Nếu thận bị tổn thương thì sự bài
tiết của methotrexate bị giảm và nồng độ trong huyết thanh và mô gia tăng
nhanh chóng. Có sự tuần hoàn gan – ruột đáng kể của MTX. Sự phân phối của
MTX vào dịch như tràn dịch màng phổi, dịch cổ chướng có thể thay đổi đáng
kể dược động học của MTX. Việc giải phóng của MTX tích lũy tại các vị trí
này dẫn đến làm kéo dài thời gian bán hủy cuối cùng của thuốc , dẫn đến có
khả năng tăng nhiễm độc lâm sàng [29].
- Cơ chế tác dụng
Ức chế cạnh tranh với enzym dihydrofolate reductase, men này xúc tác
sự biến đổi acid folic thành tetrahydrofolate. Hiện tượng này can thiệp vào sự
tổng hợp của acid thymidilic và purin, và như vậy, sẽ ức chế sự tổng hợp DNA
và sự sinh sản của tế bào và ức chế ở mức độ ít hơn sự tổng hợp protein và
RNA. Methotrexate có tính đặc hiệu chu kỳ tế bào trong giai đoạn S. Mô có


25

tốc độ tăng sinh tế bào mạnh như ung thư mô, tủy xương, tế bào biểu mô hoặc
tế bào phôi là nơi nhạy cảm nhất. Vì lý do này, Methotrexate được dùng điều
trị bệnh vảy nến, ở đó tốc độ sinh sản của tế bào biểu mô da mạnh hơn tế bào
bình thường rất nhiều [29].

- Các chỉ định
Methotrexate có thể phổ chống ung thư rộng và có thể được dùng đơn
độc hoặc phối hợp với các thuốc khác. Có chỉ định trong các trường hợp sau:
+ Liệu pháp một thuốc trong điều trị ung thư: ung thư vú, ung thư biểu
mô màng đệm, u tuyến màng đệm, thai trứng.
+ Liệu pháp phối hợp điều trị ung thư: bạch cầu cấp (đặc biệt là bạch
cầu cấp dòng nguyên bào lymphô hay dòng nguyên tủy bào), u lymphô
Burkitt, lymphosarcom giai đoạn muộn (III và IV, theo hệ thống Peter) và u
sùi dạng nấm giai đoạn muộn.
+ Tiêm trong vỏ não: trong trường hợp di căn màng não (chỉ dùng chế
phẩm đẳng trương)
+ Dùng liều cao: Methotrexate có thể dùng liều cao đơn độc hoặc phối
hợp với thuốc khác để điều trị các trường hợp sau đây: sarcom tạo xương,
bạch cầu cấp, ung thư biểu mô phế quản, hoặc ung thư biểu bì vùng đầu cổ.
Khi dùng liều cao, luôn luôn phải phối hợp với leucovorin. Leucovorin (acid
folinic) là một dẫn chất của tetrahydrofolate và cạnh tranh với methotrexate để
vào trong tế bào. "Leucovorin cứu hộ" giúp bảo vệ tế bào mô lành chống lại
tác dụng giết tế bào của methotrexate liều cao.
+ Hóa trị liệu vảy nến: methotrexate được dùng để điều trị chứng vảy
nến nặng, khó trị, gây tàn phế, không đáp ứng với các thuốc thường dùng. Tuy
nhiên, do nguy cơ kèm theo của methotrexate, chỉ dùng thuốc này sau khi đã
xác định chẩn đoán bằng sinh thiết và/hoặc khám da [29].