BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÒA TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
------***------

LÊ THỊ HÀ

NGHIÊN CỨU RẮN HÓA HỆ TIỂU
PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG
PHƢƠNG PHÁP HẤP PHỤ
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
------***------

LÊ THỊ HÀ

NGHIÊN CỨU RẮN HÓA HỆ TIỂU
PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG
PHƢƠNG PHÁP HẤP PHỤ
ĐỀ CƢƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH
CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 87202202

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến

HÀ NỘI – 2019


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin tỏ lòng biết ơn chân thành nhất đối với:
Thầy: PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Đã hết sức giúp đỡ và hướng dẫn tận tình tôi thực hiện luận văn này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên thuộc viện Công
nghệ Dược phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế đã tạo điều
kiện về thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn.
Tôi xin phép cảm ơn Ban giám Hiệu nhà trường, phòng Đào tạo và các Phòng ban
khác, các thầy cô và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy bảo, tạo
điều kiện và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa học tại trường.
Cuối cùng, tôi xin được cảm ơn gia đình tôi, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên,
giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua
Hà nội, ngày 01 tháng 4 năm 2019

Lê Thị Hà


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3
1.1.


Tổng quan về fenofibrat......................................................................................3

1.1.1.

Công thức hóa học ..........................................................................................3

1.1.2.

Tính chất .........................................................................................................3

1.1.3.

Độ ổn định ......................................................................................................3

1.1.4.

Dược động học ............................................................................................... 3

1.1.5.

Chỉ định và chống chỉ định .............................................................................4

1.1.6.

Một số chế phẩm trên thị trường ....................................................................4

1.2.

Tổng quan về Ethyl cellulose ..............................................................................4


1.3.

Tổng quan về nano polyme .................................................................................5

1.3.1.

Khái niệm nano polyme ..................................................................................5

1.4.1.

Đông khô ........................................................................................................6

1.4.2.

Phun sấy ..........................................................................................................7

1.4.3.

Phương pháp hấp phụ .....................................................................................7

1.4.3.1. Silicon dioxyd và dẫn chất của silic ............................................................... 8
1.4.3.2. Montmorillonite ............................................................................................ 10
1.5.

Một số nghiên cứu về tiểu phân nano fenofibrat ............................................13

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHÊN CỨU .........................16
2.1.


Nguyên vật liệu và trang thiết bị ......................................................................16

2.1.1.

Nguyên liệu...................................................................................................16

2.1.2.

Thiết bị ..........................................................................................................17

2.1.3. Địa điểm nghiên cứu ........................................................................................17
2.2.

Nội dung nghiên cứu .........................................................................................17

2.3.

Phƣơng pháp nghiên cứu ..................................................................................18

2.3.1.

Phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat – ethyl cellulose bằng

phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi....................................................................18
2.3.2.

Phương pháp rắn hóa hệ nano fenofibrat bằng cách hấp phụ lên các chất

mang…. ......................................................................................................................19
2.3.3.


Đánh giá đặc tính lý hóa của tiểu phân nano FB-EC ...................................20

2.3.4.

Phương pháp xử lý số liệu: ...........................................................................23


CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................24
3.1.

KẾT QUẢ KHẢO SÁT PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG FENOFIBRAT
24

3.1.1.

Độ tuyến tính ..................................................................................................24

3.1.2.

Độ thích hợp của hệ thống.............................................................................25

3.2.

KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ TIỂU PHÂN NANO

FENOFIBRAT .............................................................................................................25
3.2.1.

Khảo sát các yếu tố công thức .......................................................................25


3.2.2.

Khảo sát các yếu tố quy trình .......................................................................31

3.3.

KẾT QUẢ RẮN HÓA TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG

PHƢƠNG PHÁP HẤP PHỤ ......................................................................................34
3.3.1.

Ảnh hƣởng của việc sử dụng các chất hấp phụ khác nhau ........................34

3.3.2.

Ảnh hƣởng của thời gian hấp phụ ................................................................ 37

3.3.3.

Ảnh hƣởng của số lần hấp phụ .....................................................................38

3.4.

KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT VÀ BỘT SAU

RẮN HÓA ....................................................................................................................39
3.4.1.

Kết quả đánh giá hình thái và cấu trúc tiểu phân nano ............................. 39


3.4.2.

Đánh giá bột sau rắn hóa...............................................................................43

CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .........................................................................................47
4.1.

Về các yếu tố ảnh hƣởng tới quá trình bào chế tiểu phân nano Fenofibrat 47

4.1.1.

Ảnh hưởng của các yếu tố công thức ........................................................... 47

4.2.2.

Ảnh hưởng thông số trong quy trình bào chế tiểu phân nano ......................49

4.2.

Ảnh hƣởng của quá trình rắn hóa lên đặc tính của hệ ..................................49

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................51
KẾT LUẬN: .................................................................................................................51
KIẾN NGHỊ: ................................................................................................................52
TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................... 53
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT


CT

Công thức

FB

Fenofibrat

SLS

Natri lauryl sulfat

EA

Ethyl acetat

EC

Ethyl cellulose

MMT

Montmorillonit

PVA

Polyvinyl alcol

PEG


Polyethylen glycol

EtOH 960

Ethanol 960

DSC

Phân tích nhiệt vi sai (Differenciel scanning calometry)

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid
Chromatography)

FT-IR
XRD,

Quang phổ hồng ngoại
X- Phổ nhiễu xạ tia X

Ray
PDI

Chỉ số đa phân tán (polydiversity index)

SEM

Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscopy)


SKD

Sinh khả dụng

KTTP

Kích thước tiểu phân trung bình

PLGA

Acid Poly Lactic-co-Glycolic

PEG

Polyethylene glycol


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Khả năng trao đổi ion của MMT sau khi nung
Bảng 2.1. Danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu

11
1617

Bảng 2.2. Công thức bào chế hệ nano FB – EC

18

Bảng 3.1. Mối quan hệ giữa diện tích pic và nồng độ fenofibrat


24

Bảng 3.2. Kết quả khảo sát độ thích hợp của hệ thống

25

Bảng 3.3. Ảnh hưởng của thể tích pha ngoại tới đặc tính của tiểu phân nano
fenofibrat

26

Bảng 3.4. Ảnh hưởng của loại polyme sử dụng tới đặc tính của tiểu phân nano
fenofibrat
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất: polyme đến đặc tính của tiểu phân
nano Fenofibrat
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của các loại chất diện hoạt đến đặc tính của tiểu phân
nano fenofibrat
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của tỷ lệ chất diện hoạt đến đặc tính của tiểu phân nano
fenofibrat
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của thời gian siêu âm đến đặc tính của tiểu phân nano
Fenofibrat
Bảng 3.9: Ảnh hưởng của công suất siêu âm đến đặc tính của tiểu phân nano
Fenofibrat

27

28

29


30

31

32

Bảng 3.10: Đánh giá một số chỉ tiêu của công thức tốt nhất

33

Bảng 3.11: Hiệu suất hấp phụ lên các loại chất mang

34

Bảng 3.12: Tỷ lệ phần trăm hòa tan dược chất từ bột rắn hóa theo thời gian

3536

Bảng 3.13: Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất hấp phụ

37

Bảng 3.14: Ảnh hưởng của số lần hấp phụ đến hàm lượng dược chất

38

Bảng 3.15: Công thức cuối tiểu phân nano FB – EC

45


Bảng 3.16: Chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho bột chứa tiểu phân nano FB

46


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Cấu trúc của fenofibrat

03

Hình 1.2. Cấu trúc của ethyl cellulose
Hình 1.3. Cấu trúc montmorillonit

04

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế tiểu phân nano FB – EC

19

Hình 2.2. Sơ đồ quy trình rắn hóa tiểu phân nano FB – EC
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ FB

19

Hình 3.2: Đồ thị ảnh hưởng của thể tích pha ngoại tới đặc tính của tiểu phân
nano fenofibrat sửa hết
Hình 3.3: Đồ thị ảnh hưởng của loại polyme sử dụng tới đặc tính của tiểu phân
nano fenofibrat
Hình 3.4: Đồ thị ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất: polyme sử dụng tới đặc tính

của tiểu phân nano Fenofibrat
Hình 3.5. Đồ thị ảnh hưởng của loại chất diện hoạt sử dụng tới đặc tính của
tiểu phân nano Fenofibrat
Hình 3.6: Đồ thị ảnh hưởng của tỷ lệ chất diện hoạt sử dụng tới đặc tính của
tiểu phân nano Fenofibrat
Hình 3.7: Đồ thị ảnh hưởng của thời gian siêu âm tới đặc tính của tiểu phân
nano Fenofibrat
Hình 3.8: Đồ thị ảnh hưởng của năng lượng siêu âm tới đặc tính của tiểu phân
nano Fenofibrat

10

24
26

27

28

29

30

32

33

Hình 3.9: Đồ thị hàm lượng của fenofibrat trong bột sau hấp phụ

35


Hình 3.10: Đồ thị hòa tan của FB từ các công thức bột hấp phụ nano FB – EC

36

Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của hiệu suất hấp phụ theo thời gian

37

Hình 3.12: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của số lần hấp phụ lên hàm lượng dược
chất
Hình 3.13: Hình ảnh chụp SEM của tiểu phân nano Fenofibrat ở các tỷ lệ khác
nhau

39

40

Hình 3.14: Hình ảnh kết quả quét nhiệt vi sai của các mẫu

40

Hình 3.15: Hình ảnh chụp X-Ray của các mẫu Fenofibrat

41


Hình 3.16. Hình ảnh quét phổ FT-IR của các mẫu
Hình 3.17: Hình ảnh chụp SEM của bột hấp phụ tiểu phân nano Fenofibrat ở
các tỷ lệ khác nhau


42
43

Hình 3.18: Hình ảnh chụp bề mặt vật liệu trước khi hấp phụ

43

Hình 3.19: Hình ảnh FT-IR của bột sau hấp phụ

44


ĐẶT VẤN ĐỀ
Sinh khả dụng của nhiều dược chất bị giới hạn bởi độ tan và tính thấm kém.
Trong đó, độ tan của các dược chất là một trở ngại lớn cho việc phát triển các dạng
bào chế đường uống. Việc tăng sinh khả dụng cho các dược chất kém tan vẫn còn là
một trong những thách thức lớn cho các nhà nghiên cứu phát triển dược phẩm và
ngành công nghệ dược phẩm [50].
Fenofibrat (FB) là dẫn chất của acid fibric, được sử dụng từ những năm 90 và
đã được FDA chấp nhận vì có nhiều ưu điểm hơn so với các dẫn chất cùng nhóm [56]
[9]. Tuy nhiên, do thuộc phân nhóm II trong bảng phân loại BCS nên vấn đề về sinh
khả dụng của FB bắt nguồn từ việc dược chất rất kém tan trong nước dẫn tới SKD của
FB là rất thấp và kém ổn định [45]. Do đó, để cải thiện sinh khả dụng cho dạng bào
chế chứa FB dùng theo đường uống thì cải thiện khả năng hòa tan là một trong những
lựa chọn thường được ưu tiên nhất, có thể bằng phương pháp tạo hệ phân tán rắn, bào
chế dạng bột siêu mịn,… Tuy nhiên kể cả khi sử dụng các phương pháp kể trên, thì
sinh khả dụng của FB vẫn rất không ổn định vì khả năng hòa tan và hấp thu FB còn
phụ thuộc vào nồng độ chất diện hoạt có trong môi trường hòa tan, do vậy nhiều
hướng dẫn khuyên dùng FB cùng với bữa ăn để làm tăng sinh khả dụng của nó [1]. Để

giảm liều dùng của FB và loại bỏ sự phu thuộc vào tình trạng tháo r ng da dày (không
phụ thuộc sự có mặt của thức ăn) các nghiên cứu bào chế FB dưới dạng nano đã được
công bố. Một số dạng thuốc mới bào chế trên cơ sở các tiểu phân nano của FB xuất
hiện như: TriCor® của hãng Abbott được FDA chứng nhận vào 11 2004 sử dụng
phương pháp xay nghiền với dạng bào chế là viên nén hàm lượng 48 mg và 145 mg.
Các chế phẩm này có SKD không phụ thuộc vào thức ăn do các tiểu phân nano có khả
năng thấm trực tiếp qua các kẽ tế bào và hấp thu vào trong máu không qua quá trình
tạo micell với các chất nhũ hóa có trong đường tiêu hóa [16]. [11]. Năm 2018, Nguyễn
Thị Hải Phượng đã tiến hành nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat sử dụng
chất mang polyme Eudragit EPO, sau đó hấp phụ lên nhựa trao đổi ion. Kết quả cho
thấy, FB được hòa tan trên 80% sau 30 phút từ nhựa hấp phụ. Tuy nhiên, hàm lượng
dược chất trong tiểu phân nano cũng như bột hấp phụ còn thấp, khả năng ứng dụng
thực tế chưa cao [5]. Chính vì vậy, chúng tôi đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu rắn hóa
hệ tiểu phân nano fenofibrat bằng phƣơng pháp hấp phụ” với với 2 mục tiêu chính
như sau:
1


1. Bào chế đƣợc hỗn dịch tiểu phân nano fenofibrat với chất mang ethyl
cellulose quy mô phòng thí nghiệm
2. Rắn hóa đƣợc hệ nano fenofibrat – ethyl cellulose bằng phƣơng pháp
hấp phụ

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về fenofibrat


1.1.1. Công thức hóa học

Hình 1.1. Cấu trúc của fenofibrat
Tên khoa học: propan-2-yl 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoate.
Công thức phân tử: C20H21ClO4
Khối lượng phân tử: 360,834 g/mol
1.1.2. Tính chất
-

Hình thức cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng.

-

Đặc tính lý học: Thực tế không tan trong nước (< 0,5 mg/l), tan
tốt trong methylen clorid, khó tan trong ethanol 96%. Fenofibrat
thân dầu, trung tính, hê số phân bố D/N log P = 5,24.

-

Định tính:
Phương pháp quang phổ hồng ngoại: Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải
phù hợp với phổ hồng ngoại của FB chuẩn.
Phương pháp đo điểm chảy: Từ 79oC – 82oC.

-

Định lượng: Phương pháp đo quang tại bước sóng 289 nm hoặc phương
pháp HPLC với bước sóng phát hiện 291 nm [2].


1.1.3. Độ ổn định
FB bền vững ở điều kiện thường và nóng chảy ở nhiệt độ 80 – 81o C [9].
1.1.4. Dược động học
FB được hấp thu ở đường tiêu hóa cùng với thức ăn. Hấp thu thuốc có thể bị giảm
khi đói. Thuốc nhanh chóng bị thủy phân thành acid fenofibric là chất có hoạt tính.
3


Thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 5 giờ uống và liên kết mạnh với
protein huyết tương (khoảng 99%). Thời gian bán thải của dược chất là khoảng 20 giờ
ở người bình thường, dược chất đào thải chủ yếu qua đường tiểu và đào thải toàn bộ
sau 6 ngày [1].
1.1.5. Chỉ định và chống chỉ định
- FB được sử dụng trong điều trị rối loạn lipoprotein huyết các typ IIa, IIb, III, IV và
V, phối hợp với chế độ ăn.
- Chống chỉ định: Suy thận nặng. Rối loạn chức năng gan nặng. Trẻ dưới 10 tuổi [1].
1.1.6. Một số chế phẩm trên thị trường
Viên nén Tricor (145 mg, 48 mg) của AbbVie.
Viên nang Lipofen (150 mg và 200 mg) của Kowa Pharmaceuticals America Inc.
Lofibra (viên nang 67 mg với KTTP cỡ micro, viên nén 54 mg, 160 mg) của Teva.
Lipanthyl (viên nén 145, 160 và 200 mg) của Abbott Laboratories.
Viên nang Fenocor-67 mg bởi Ordain Health Care.
1.2.

Tổng quan về Ethyl cellulose

1.2.1. Công thức hóa học

Hình 1.2. Công thức hóa học của ethyl cellulose
Tên khoa học: 2-[4,5-diethoxy-2-(ethoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl] oxy-6(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol

Công thức phân tử: C20H38O11
Khối lượng phân tử: 454,5 g/mol [61]
1.2.2. Tính chất lý hóa
- Hình thức cảm quan: Bột trắng hoặc gần như trắng
-

Đặc tính lý hóa:
4


Ethyl cellulose thực tế không tan trong nước, glycerol và propan-1,2-diol nhưng
tan trong nhiều dung môi hữu cơ với tỷ lệ khác nhau tùy vào lượng nhóm ethoxy có
trong polyme. Ethyl cellulose có số tỷ lệ nhóm ethoxy nhỏ hơn 46-48% tan tốt trong
tetrahydrofuran, methyl acetat và h n hợp ethanol với các hydrocacbon thơm. Ethyl
cellulose có nhiều nhóm methoxy hơn tan tốt trong ethanol, methanol, clorofom và
ethyl acetat.
Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh: 129 – 1330C
Nhiệt độ nóng chảy: 165 – 1730C
Bền với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, acid và kiềm
logP = 5,50 [61]

1.3.

Tổng quan về nano polyme

1.3.1. Khái niệm nano polyme
Nano polyme là các hệ mang thuốc sử dụng polyme làm giá mang dược chất, có cấu
trúc dạng siêu vi nang hay siêu vi cầu. Các polyme sử dụng bào chế nano polyme gồm
các polyme tự nhiên hay tổng hợp. Trong đó có cả các loại phân hủy sinh học, tương
hợp với cơ thể sống [5].

1.3.1. Phân loại
Theo cơ chế mang dược chất có thể chia làm ba nhóm [4].
- Hệ cốt: Tiểu phân nano dược chất phân tán trong giá mang polyme, ví dụ siêu vi
cầu (nanospheres)
- Hệ màng bao: Polyme bao bên ngoài tiểu phân nano dược chất, ví dụ như siêu vi
nang (nanocapsules), liposome, micelles, denderime, ống carbon...
-

Hệ liên kết: Polyme gắn trực tiếp với phân tử dược chất qua các cầu liên kết hóa
học.
1.3.2. Một số phương pháp bào chế
Dựa theo quy trình bào chế, có thể chia các phương pháp bào chế nano polyme

làm 2 loại: 1 giai đoạn và 2 giai đoạn
Phương pháp 1 giai đoạn: Dựa trên sự kết tủa của polyme từ một dung dịch,
hoặc sự kết tập tự phát của các đại phân tử để hình thành các tiểu phân nano
Phương pháp 2 giai đoạn: Giai đoạn đầu chung cho các phương pháp là bào chế
nhũ tương và giai đoạn 2 là giai đoạn hình thành nên tiểu phân nano. Giai đoạn 2 có
5


thể thực hiện dựa trên phản ứng polyme hóa các monome hoặc quá trình kết tủa, gel
hóa các polyme [59].
Một số phương pháp thường được sử dụng để bào chế nano polyme gồm:
-

Phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi

-


Phương pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi

-

Phương pháp hóa muối

-

Phương pháp kết tủa

-

Phương pháp trùng hợp

-

Phương pháp sử dụng dung môi siêu tới hạn

-

Phương pháp thẩm tích



Phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi.

Dung dịch polyme và dược chất được hòa tan trong dung môi hữu cơ (không đồng
tan với nước hoặc tan một phần trong nước) sau đó được nhũ hóa vào pha ngoại chứa
chất ổn định dưới tác động của lực cơ học (siêu âm, khuấy trộn) tạo thành nhũ tương.
Dung môi hữu cơ được bốc hơi khỏi hệ bằng cách khuấy trộn liên tục ở nhiệt độ phòng

hoặc bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm tạo thành các tiểu phân nano polyme.
Trong phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi, m i tiểu phân được hình thành từ
một giọt pha dầu do đó kích thước tiểu phân phụ thuộc vào kích thước của giọt dầu.

 Phương pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi.
Trong phương pháp này pha dầu được hòa tan trong h n hợp dung môi hữu cơ tan
một phần trong nước như aceton, ethanol, ethyl acetat và ethyl methyl ceton. Sau đó
pha hữu cơ được nhỏ vào pha nước đã được bão hòa dung môi hữu cơ có chứa các
chất diện hoạt kết hợp với khuấy từ, nhũ tương nano được tạo thành một cách nhanh
chóng bởi sự phân tán của pha hữu cơ trong pha nước. Nhũ tương hình thành được
phối hợp với một thể tích nước lớn hơn. Pha hữu cơ được loại bỏ khỏi nhũ tương nano
bằng một số phượng pháp như bay hơi chân không tạo tiểu phân nano polyme [13],[

51]. Một giọt pha dầu có thể tạo được một hoặc một vài tiểu phân nano polyme.
1.4.

Một số phƣơng pháp rắn hóa tiểu phân nano

1.4.1. Đông khô
Đông khô là quá trình làm khô chế phẩm trong các điều kiện đặc biệt, trong đó chế
phẩm được đông lạnh sau đó loại dung môi bằng cách thăng hoa trực tiếp (giai đoạn

6


làm khô sơ cấp) và giải hấp phụ (giai đoạn làm khô thứ cấp) để ngăn chặn các phản
ứng hoá học và sự phát triển của vi sinh vật từ đó tăng độ ổn định của chế phẩm.
Đông khô là phương pháp thường được sử dụng để loại nước và tăng độ ổn định cho
hệ nano. Ngoài ra, bột đông khô còn được sử dụng để xác định hiệu suất quá trình và
chuẩn bị mẫu dùng trong các phương pháp phân tích như DSC, FT–IR, nhiễu xạ tia X

hay quan sát hình thái (chụp SEM). Tuy vậy, bản thân quá trình đông khô cũng sinh ra
các điều kiện khắc nghiệt có thể gây mất ổn định và thay đổi các đặc tính hệ nano. Do
vậy, thành công của quá trình đông khô phụ thuộc rất nhiều vào thành phần công thức
và các thông số kỹ thuật trong quá trình đông khô [6].
1.4.2. Phun sấy
Nhiều nghiên cứu đã thành công trong việc sử dụng phương pháp phun sấy để tăng độ
ổn định của tiểu phân nano. So với đông khô, phun sấy có một số ưu điểm như thao tác
nhanh, chi phí tương đối thấp, phù hợp với quy mô công nghiệp, bột phun sấy có thể
dùng dưới dạng h n dịch hoặc đưa vào viên nén, viên nang. Bên cạnh đó, hiện nay một
số phương pháp phun sấy cải tiến đã xuất hiện, góp phần cải thiện những hạn chế của
phun sấy như cần gia nhiệt, có thể tác động lên tính toàn vẹn của tiểu phân nano và
dược chất [58].
1.4.3. Phương pháp hấp phụ
Các tá dược có diện tích bề mặt lớn ngày càng được sử dụng rộng rãi làm chất mang
hệ dược chất do những đặc tính sau:
 Giúp chuyển hệ chứa dược chất dạng lỏng thành dạng rắn.
Các hệ lỏng chứa dược chất sẽ được hấp phụ lên chất mang để tạo sản phẩm rắn
trung gian. Không chỉ có hệ chứa dược chất dạng lỏng mà ngay cả các dược chất lỏng
cũng có thể được hấp phụ. Các chất mang này thường được sử dụng cho các hệ rắn
lỏng, hệ tự vi nhũ hóa [33],[ 38],[ 52],[ 55].
 Giúp ổn định hệ dược chất lỏng.
Các chất mang này khi phân tán trong môi tường chất lỏng, chúng tạo thành
mạng lưới không gian ba chiều, làm tăng độ nhớt và ổn định hệ [21],[ 49].
 Cải thiện độ hòa tan của các dược chất kém tan.

7


Bằng cách hấp phụ dược chất lên bề mặt hoặc vào trong các l xốp của vật liệu,
giúp làm nhỏ KTTP, chống kết tụ. Từ đó, cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng cho

dược chất [18].
Dưới đây là tổng quan một số tá dược có diện tích bề mặt lớn hay được sử dụng
1.4.3.1.

Silicon dioxyd và dẫn chất của silic

 Định nghĩa: Silicon dioxyd (AEROSIL®– sản phẩm thương mại) là một hợp
chất vô cơ có công thức –(SiO2)n–, được sản xuất trên quy mô công nghiệp
bằng cách nhiệt phân silicon tetrachlorid dưới ngọn lửa có mặt H2 và O2 [31].
 Phân loại: Có hai cách để phân loại các silica.
Dựa trên khả năng phân tán trong nước, silica được chia thành sơ nước và thân nước
[30],[ 31]
Các silica thân nước là các silica trên bề mặt có các nhóm silanol (-Si – OH) giúp
làm tăng ái lực với nước và các hợp chất phân cực. Chính vì vậy mà chúng rất dễ phân
tán trong nước. Trong nghiên cứu làm tăng độ tan của các dược chất kém tan các silica
thân nước thường được quan tâm nhiều hơn.
Các silica sơ nước là các silica trên bề mặt được gắn thêm các mạch hydrocarbon
để chuyển thành một tá dược thân dầu và có thể phân tán trong dầu (VD: AEROSIL®
R 972).
a. Dựa trên đặc điểm cấu trúc, silica được chia thành xốp và không xốp [39].
Silica không xốp là các silica vô cơ dạng silicon phổ biến trên thị trường như
Cab-O-Sil®, Aerosil® và HDK®.
Silica xốp (phổ biến là Mesoporous silica) là các silica có rất nhiều l xốp với
kích thước l xốp trung bình từ 2 nm đến 50 nm [57]. Diện tích bề mặt của các silica
này thường lớn hơn rất nhiều các silica không xốp và có thể kiểm soát cấu trúc của nó
trong quá trình sản xuất. Điều kiện sản xuất (nhiệt độ, nồng độ chất diện hoạt) khác
nhau sẽ tạo ra các silica xốp khác nhau và được chia thành loại có cấu trúc không xác
định và loại cấu trúc có trật tự [23],[ 36],[ 57]. Silica xốp có cấu trúc không xác định
bao gồm Syloid và Sylysia đã được nghiên cứu và sử dụng để hấp phụ dược chất [54].
Các silica xốp cấu trúc theo thứ tự có độ đồng đều về hình dạng, kích cỡ và lượng l

xốp. Một số silica loại này bao gồm silica xốp dạng tinh thể Mobil (MCM), silica vô
cơ Santa Barbara (SBA-15) [29],[ 35]. Kích thước l xốp của SBA-15 thường lớn hơn
của MCM-41 [19].
8


Trong những năm gần đây, một số silica xốp dưới dạng thương mại đã được
giới thiệu như Parteck® SLC của Merck Millipore (Darmstadt, Đức), silicas Syloid
của Grace Pharmaceuticals (Columbia, MD, USA) và Sylysia của Fuji Sylysia
Chemical Ltd. (Kasugai Aichi, Nhật Bản) [54].
 Vai trò: Silicon dioxid được sử dụng làm tá dược cho viên nén từ rất lâu với vai
trò làm tăng trơn chảy cho bột, giảm ma sát, giảm dính chày cối. Tuy nhiên,
hiện nay silicon dioxid còn được sử dụng với các vai trò mới như làm tá dược
hút, tá dược rã,..
 Đặc điểm của silica ảnh hưởng đến khả năng mang và giải phóng dược chất
Có nhiều đặc tính của silica ảnh hưởng đến khả năng mang và giải phóng dược
chất tuy nhiên các đặc tính quan trọng nhất đó là diện tích bề mặt, các nhóm chức trên
bề mặt, lượng l xốp, kích thước l xốp, sự sắp xếp các l xốp. Các đặc tính về hạt như
kích thước và hình thái học cũng khá quan trọng [39].
a. Các yếu tố thuộc về lỗ xốp:
Cấu trúc, sự sắp xếp, kích thước l xốp có tác động rất quan trọng đến kích
thước, trạng thái, sự ổn định của tiểu phân dược chất cũng như khả năng mang và giải
phóng dược chất. Khi lượng l xốp lớn thì khả năng mang dược chất tăng. Kích thước
l xốp nhỏ thì khả năng mang dược chất giảm, tốc độ giải phóng dược chất cũng giảm.
Dựa vào đặc điểm đó mà có thể điều chỉnh kích thước l xốp để kiểm soát quá trình
giải phóng dược chất [27],[ 28],[ 36].
b. Các yếu tố bề mặt silica
Diện tích bề mặt là một đặc điểm quan trọng giúp các silica trở thành chất mang
hữu hiệu cho các dược chất kém tan trong nước. Khi diện tích bề mặt chất mang tăng
giúp tăng khả năng mang dược chất từ đó có thể tăng hàm lượng dược chất trong chế

phẩm [37].
Các nhóm hóa học trên bề mặt cũng ảnh hưởng đến khả năng mang và giải
phóng dược chất. Khi trên bề mặt có các nhóm phân cực (phổ biến là nhóm amino
acid) sẽ giúp tăng cường khả năng mang dược chất, hoặc để kiểm soát giải phóng thì
trên bề mặt cần có các gốc hydrocarbon như octyl, octadecyl [14].
 Độ an toàn:
Các silicon dioxyd được sử dụng làm tá dược trơn trong hơn 40 năm qua và không
gây hại cho các dạng bào chế đường uống, tại ch ; không kích ứng da, mắt; gần như
9


không hấp thu qua đường tiêu hóa. Khi hấp thu vào trong cơ thể, silicon dioxyd được
chuyển hóa thành acid cilixic không gây độc nhờ quá trình oxy hóa. Tuy nhiên, không
nên dùng đường tiêm vì có thể gây ra các phản ứng phụ cho cơ thể hoặc có thể hình
thành các u hạt [61].
Các silica xốp dung nạp tốt. Tuy nhiên, tác dụng gây độc tế bào đã được các
nghiên cứu chỉ ra phụ thuộc vào kích thước, nồng độ, hình thái và bề mặt chức năng
[63].
Ngoài silica, crosslinked polyvinylpyrrolidone (Kollidon CL-M), than hoạt,
carbon mesoporous, nhôm oxyd, titan dioxyd và apatit hydroxycarbonat cũng đã được
nghiên cứu và phát triển để làm tăng độ hòa tan cho dược chất theo cơ chế tương tự
như của silica. Trong đó, nhôm oxyd, titan dioxyd mới chỉ được nghiên cứu sơ bộ mà
chưa xuất hiện nhiều trong các tài liệu. Các chất mang này đều có diện tích bề mặt
thấp hơn, kích thước l xốp phân bố cũng rộng hơn các dẫn chất của silica [18],[ 63].
Một chất mang khác cũng rất hay được sử dụng với tên thương mại là Neusilin
(magnesium aluminometasilicat). Neusilin được sản xuất với rất nhiều loại để phù hợp
với các pH khác nhau. Trong đó loại UFL2 và US2 cho khả năng mang dược chất và
giải phóng tốt hơn các loại còn lại nên được sử dụng phổ biến hơn. Đặc biệt, tá dược
này có khả năng mang dung dịch dầu tốt hơn so với dung dịch nước và thậm chí khả
năng mang dược chất ở pha dầu của chúng còn tốt hơn các silica. Chính vì vậy,

Neusilin thường được sử dụng để mang hệ tự vi nhũ hóa và chuyển hệ thành dạng bột
rắn [24],[ 25].
1.4.3.2. Montmorillonite
Montmorillonite (MMT) là một thành viên của họ smectite và là thành phần chủ yếu
của bentonit.
Lớp không gian khoảng
1-2 nm hoặc hơn

Lớp tứ diện
Lớp bát diện

Lớp tứ diện
Vùng trao đổi nước
và các ion
Oxy
Silicon
Hidro
Nhôm

Hình 1.3. Cấu trúc của montmorillonit
10


Về cấu tạo, tinh thể MMT có bề dày khoảng 1nm, được xếp chồng lên nhau, m i
tinh thể mang cấu trúc 3 lớp bao gồm 2 lớp silicat tứ diện (tetrahedral silicate) kẹp 1
lớp nhôm oxyd bát diện (octahedral alumina). Ở các lớp silic oxyd hoặc nhôm oxyd
trung tâm, sự thay thế đồng hình của Si bởi Al hoặc của Al bởi Mg hoặc Fe sẽ tạo ra
những lớp có điện tích âm. Để trung hòa điện tích này, các cation được giữ lại giữa các
lớp. Những cation đó tạo thành lớp ion trung tâm và bởi vì lớp này rất dễ xảy ra sự trao
đổi nên MMT được sử dụng như một vật liệu trao đổi cation. MMT trương nở trong

nước làm tăng khoảng cách giữa các lớp, cho khả năng trao đổi ion tăng lên.
Bên cạnh khả năng trao đổi ion, nhờ có các l xốp trong cấu trúc, MMT còn có khả
năng hấp phụ tốt nhiều chất hóa học khác nhau.
Khả năng hấp phụ và trao đổi cation của MMT bị ảnh hưởng lớn bởi các phân
tử nước có trong cấu trúc của nó. Khi nung MMT ở các nhiệt độ 373K, 473K, 573K,
673K, 873K, khả năng trao đổi ion (CEC) và khả năng hấp phụ caffein của MMT thu
được như sau:
Bảng 1.1: Khả năng trao đổi cation của MMT sau khi nung.
Nhiệt độ (K)

CEC (meq/100g)

373

54,9

473

45,6

573

25,4

673

17,7

Đối với trường hợp hấp phụ caffein lên MMT, có khả năng do MMT có độ thân nước
cao đẫn tới các phân tử nước liên kết với các lớp ion kẽ và được giữ chặt tại đây,

chiếm giữ không gian bề mặt các lớp hoặc ức chế quá trình trao đổi ion, do đó tương
tác giữa MMT và caffein có thể giảm [64].
Hiện nay sự ảnh hưởng của nước tới cấu trúc MMT vẫn đang được nghiên cứu để có
thể tối ưu hóa vai trò của MMT trong quá trình hấp phụ và trao đổi ion.
Các cơ chế và yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp phụ dược chất vào MMT
Tương tự như nhựa trao đổi ion, MMT hấp phụ dược chất dựa trên các cơ chế hấp phụ,
tương tác giữa các ion đối và một số lực tương tác khác như thông quan liên kết hydro,
11


lực liên kết Van der Waals. Một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hệ hấp phụ
dược chất-MMT được trình bày sau đây:

 Bản chất dược chất: Rất nhiều dược chất có khả năng hấp phụ lên bề mặt của
MMT. Các tương tác hấp phụ khác nhau phụ thuộc vào loại dược chất, tuy
nhiên cơ chế tương tác chính ở đây là trao đổi cation. Bề mặt của MMT tích
điện âm nên sẽ có tương tác bền vững với những dược chất mang điện dương.
Đối với những dược chất tích điện âm hoặc không ion hóa, tương tác này không
quá mạnh song có thể hấp phụ dược chất thông qua các tương tác yếu hơn như
lực liên kết hydro, lực liên kết Van der Waals [40].

 pH môi trường: Nhìn chung, điện tích của phân tử dược chất phụ thuộc vào pH
môi trường, có thể kiểm soát được quá trình hấp phụ và phản hấp phụ lên
MMT. Ví dụ, sự hấp phụ của vitamin B6 và Florid giảm khi pH tăng, còn đối
với sotalol và hydralazin có pH tối ưu cho mức độ hấp phụ, thay đổi pH có thể
dẫn tới hiệu suất nạp dược chất giảm.

 Nhiệt độ dung dịch: Nhiệt độ dung dịch ảnh hưởng tới sự hấp phụ, còn tùy vào
bản chất dược chất, nhưng nó không quá rõ ràng như yếu tố pH. Trong một
nghiên cứu điển hình, lượng Vitamn B6 hấp phụ vào MMT giảm dần theo sự

tăng dần của nhiệt độ phản ứng.

 Lực ion: Mặc dù yếu tố này không áp dụng cho tất cả các dược chất song hệ số
hấp phụ (Kd) sẽ giảm khi tăng lực ion.

 Nồng độ dược chất trong dung dịch: Thông thường hiệu suất hấp phụ tăng khi
nồng độ dược chất ban đầu cao, tuy nhiên khi nồng độ dược chất trở nên bão
hòa, hiệu suất nạp dược chất không thể tăng thêm được nữa
Ứng dụng trong các hệ mang dược chất hiện đại
Rất nhiều phương pháp đã được áp dụng để nạp dược chất vào MMT để thay đổi mô
hình giải phóng so với dược chất nguyên bản. Trộn với pha lỏng là phương pháp
thường được sử dụng nhất cho các dược chất thân nước: MMT được phân tán vào
dung dịch dược chất, phân tử dược chất hòa tan sẽ được hấp phụ vào các lớp và phản
ứng trao đổi ion xảy ra sẽ làm bền vững hệ hấp phụ, sau đó, phức hợp dược chất-MMT
sẽ được làm khô sau khi đạt trạng thái cân bằng. Một số phương pháp khác cũng hay
được sử dụng trong đó không có sự xuất hiện của pha lỏng là phương pháp đun chảy:
12


Dược chất trộn lẫn MMT và gia nhiệt tới nhiệt độ nóng chảy của dược chất hoặc đồng
nghiền, thường được sử dụng cho các dược chất thân dầu.
MMT thường được kết hợp với các polyme như aginat, chitosan, PLGA,… hoặc các
chất diện hoạt nhằm tăng cường hiệu suất nạp dược chất cũng như để bào chế các hệ
kiểm soát giải phóng. Hệ MMT-polyme mang dược chất nano dược chất thường được
sử dụng cho các dược chất thuộc nhóm III, IV trong bảng phân loại BCS, nhằm kiểm
soát tốc độ giải phóng dược chất và tăng sinh khả dụng. Nguyên nhân là do MMT
được bao bởi các polyme, đặc biệt các polyme có độ nhớt cao sẽ làm cản trở quá trình
khuếch tán dung môi vào hệ mang dược chất, đồng thời MMT cũng sẽ tránh cho 1 số
polyme (như chitosan) bị phân hủy tại pH dạ dày, do đó làm giảm tốc độ giải phóng
dược chất, tránh tình trạng giải phóng dược chất ồ ạt gây ra độc tính (bản thân MMT

cũng là 1 chất hấp phụ độc tính có thể có trong đường tiêu hóa). Hơn nữa cả MMT lẫn
chitosan đều có khả năng kết dính tốt trên màng nhầy đường tiêu hóa, do đó làm tăng
thời gian lưu trữ của dược chất tại đây, tăng diện tích tiếp xúc với các tế bào dẫn đến
cải thiện sinh khả dụng. Một số dược chất đã được nghiên cứu bào chế dưới dạng này
như các dược chất chống ung thư (Paclitacxel, 5-FU,..), isoniazid, metformin,
Insulin,… [8],[ 10],[ 15],[ 17],[ 32],[ 48].[7]
MMT có tác dụng làm cản trở quá trình giải phóng với dược chất thân nước
nhưng lại có tác dụng ngược lại đối với dược chất thân dầu nhờ vào diện tích bề mặt
lớn và liên kết yếu với tiểu phân dược chất. Trong bào chế hệ mang dược chất thân
dầu, MMT thường được phối hợp với chất diện hoạt hoặc các polyme phân tử lượng
thấp để làm tăng khả năng hấp phụ các dược chất thân dầu và cải thiện độ ổn định của
hệ. Một số dược chất đã được nghiên cứu là phenytoin, griseofulvin, prednisolon,…[7]
1.5.

Một số nghiên cứu về tiểu phân nano fenofibrat

Trên thế giới cũng có rất nhiều nghiên cứu về tiểu phân nano fenofibrat. Năm
2015, Dening Xia và cộng sự đã nghiên cứu thành công nano lipid rắn của fenofibrat
và hóa rắn tiểu phân nano bằng phương pháp phun sấy với các các mầm hạt là các loại
đường khác nhau như manitol hay trehalose cũng như đã khảo sát được ảnh hưởng của
tỷ lệ carbohydrat tới độ ổn định của nano lipid. Kết quả cho thấy phun sấy h n dịch
nano lipid với các loại đường nêu trên có khả năng bảo vệ cấu trúc nano lipd sau khi
hóa rắn. Bột nano lipid sau khi hóa rắn dễ dàng phân tán trở lại vào nước trở lại dạng
h n dịch tiểu phân nano và giữ được đặc tính giải phóng kéo dài [62]. Bhavesh D.
13


Kevadiya và cộng sự cũng đã nghiên cứu miếng dán miệng để làm tăng sinh khả dụng
của của tiểu phân nano fenofibrat được bào chế bằng phương pháp nghiền ướt. Chế
phẩm sau khi hoàn thiện có các thông số dược động học tương tự với viên Tricor trên

thị trường [34].
Kazi Mohsin và các cộng sự đã tiến hành bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa FB có
kích thước tiểu phân nano (40-70 nm) và đưa ra kết luận rằng, những công thức gồm
h n hợp các glycerid có khả năng tự vi nhũ hóa cao, tăng khả năng hòa tan của thuốc
lên đáng kể. Nghiên cứu về sự phân tán cho thấy, hệ tự nhũ hóa bao gồm các glycerid
h n hợp phân cực có thể giữ lại trên 98% thuốc trong môi trường sau hơn 24 giờ. Khi
so sánh với dạng nguyên liệu cho thấy, hệ tự nhũ hoá làm tăng Cmax và AUC lên 78%
và 67%, sinh khả dụng đường uống trên chuột cũng tăng 1,7 lần [42].
Hemlata và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế SLN chứa FB bằng
việc kết hợp 2 quá trình: đùn nóng chảy (hot-melt extrusion - HME) để tạo nhũ tương
nóng và đồng nhất hóa áp suất cao (high-pressure homogenization - HPH) để giảm
kích tiểu phân. Kết quả cho thấy, việc kết hợp 2 phương pháp cho thấy kiểm soát quá
trình tốt hơn và giảm kích thước (<200 nm) tốt hơn so với cách làm đồng nhất hóa
nóng truyền thống. Kết quả thử giải phóng cũng cho thấy, SLN chứa FB bào chế bằng
phương pháp HME-HPH giải phóng nhanh hơn FB nguyên liệu và dạng bào chế chứa
FB kích thước micro trên thị trường (92% thuốc giải phóng sau 5 giờ so sánh với 45%
và 65% m i dạng). Ngoài ra, các thử nghiệm dược động học trên chuột cũng cho thấy
Cmax, Tmax và AUC 0-24h từ công thức SLN cũng cao hơn đáng kể so với nguyên
liệu và dạng bào chế chứa FB kích thước micro trên thị trường [47].
Để giảm liều dùng của FB và loại bỏ sự phu thuộc vào tình trạng tháo r ng
da dày (không phụ thuộc sự có mặt của thức ăn) các nghiên cứu bào chế FB dưới dạng
nano đã được công bố. Một số dạng thuốc mới bào chế trên cơ sở các tiểu phân nano
của FB xuất hiện như: TriCor® của hãng Abbott được FDA chứng nhận vào 11 2004
với phương pháp xay nghiền, dạng bào chế là viên nén hàm lượng 48 mg và 145 mg.
Các chế phẩm này có SKD không phụ thuộc vào thức ăn [16]. Các tác giả Guivarc’ch
PH., Vachon MG. và Najib J. đã nghiên cứu ảnh hưởng của thức ăn đến sinh khả dụng
của viên bào chế từ vi cầu fenofibrat, kết quả cho thấy hai nhóm dùng dược chất khi
đói và no có các thông số dược động học tương đương nhau [22],[ 43]. Tác giả Hanafy
và cộng sự (2007) nghiên cứu h n dịch nano DissoCubes với kích thước tiểu phân
14



khoảng 338 nm và nano lipid rắn kích thước tiểu phân < 58 nm là tương đương sinh
khả dụng. Cả hai dạng này đều có sinh khả dụng cao hơn h n dịch micro có kích thước
tiểu phân < 5 mm [26]. Theo tác giả

aping Chen và cộng sự, kết quả mẫu liposome

sử dụng lecithin cho sinh khả dụng lớn gấp 4 lần so với viên nang bào chế từ bột siêu
mịn FB [12]. Tác giả Gogotsi và cộng sự đã nghiên cứu phương pháp nghiền bi tạo
tinh thể nano FB với muối ăn mịn kích thước 300 µm đã tạo được tinh thể nano FB
kích thước nhỏ hơn 100 nm [41].
Gần đây nhất, tác giả S. S. Shelake (2018) cùng cộng sự đã nghiên cứu thành
công nano polyme fenofibrat với chất mang Eudragit L100 bằng phương pháp kết tủa
thay đổi dung môi, sử dụng mô hình tối ưu hóa. Trong đó công thức tối ưu với tỷ lệ
dược chất:polyme (1:6), tỷ lệ dung môi hữu cơ 30%, 1% chất diện hoạt, thu được tiểu
phân nano đạt hiệu suất bào chế 68,6%, LC 27% , hiệu suất nano hóa 92%, cho kích
thước tiểu phân 91nm, thế zeta 0,791 và % hòa tan fenofibrat sau 30 phút đạt 89%. Kết
quả các tác giả thu được là tương đối tốt, tuy nhiên hình chụp SEM chưa rõ kích thước
tiểu phân, DSC còn đỉnh nóng chảy cường độ mạnh cũng như X-Ray còn rất nhiều
đỉnh nhiễu xạ tuy đã giảm so với dược chất tinh khiết. Hơn nữa tỷ lệ dược chất:polyme
1:6, hàm lượng polyme cao rất khó rắn hóa và khó đưa vào các dạng thuốc với hàm
lượng cao [53].
Tác giả Bùi Thanh Mai cũng đã tiến hành tạo nano fenofibrat dưới dạng các
tiểu phân nanno lipid rắn bằng phương pháp đun chảy nhũ hóa. Kết quả sau khi thực
hiện mô hình tối ưu hóa đã đưa ra được công thức bào chế cuối cùng với thành phần
pha dầu gồm lipid rắn (Precirol ATO 5 + Gelot 64), Miglyol, Span 80 và pha nước:
Tween 80, nước cất tiểu phân nano bào chế từ công thức tối ưu có kích thước tiểu
phân 141,3 nm, PDI 0,177 và thế Zeta -21,9 mV. Kết quả tương đối tốt tuy nhiên hiệu
suất thu được là quá thấp (EE 0,0003%, LC 3,13%) [3].

Tác giả Nguyễn Thị Hải Phượng cũng đã bào chế thành công được nano polyme
của fenofibrat với chất mang Eudragit EPO tỷ lệ 1:3 và đã bước đầu rắn hóa thành
công. Bột sau rắn hóa có khả năng giải phóng dược chất tốt (trên 80% sau 30 phút) [5].
Tuy nhiên hiệu suất và quy mô thí nghiệm còn tương đối thấp, tỷ lệ polyme cao khiến
bột tạo ra được không dập được viên. Dựa trên các nghiên cứu trước đã tiến hành,

15


chúng tôi tiến hành bào chế hệ nano polyme của fenofibrat có hàm lượng dược chất
cao và cải thiện được độ hòa tan dược chất từ bột rắn hóa.

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHÊN CỨU
2.1.

Nguyên vật liệu và trang thiết bị

2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu
STT

Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Fenofibrat


Trung Quốc

NSX

2

Aerosil 200

Bỉ

NSX

3

Aerosil 200

Trung Quốc

NSX

4

EC 7 (EC độ nhớt thấp)

Trung Quốc

NSX

5


EC 20 (EC độ nhớt cao)

Trung Quốc

NSX

6

Ethyl acetat

Trung Quốc

NSX

7

Polyvinyl alcol

Trung Quốc

NSX

8

Nước RO

Việt Nam

DĐVN V


9

Ethanol 96o

Trung Quốc

NSX

10

Polyethylene glycol 400

Trung Quốc

NSX

11

Natri lauryl sulfat

Trung Quốc

NSX

12

Cremophor RH40

Trung Quốc


NSX

13

Tween 80

Trung Quốc

NSX

14

Transcutol

Trung Quốc

NSX

15

Than hoạt

Trung Quốc

NSX

16

Montmorillonit – Geko


Trung Quốc

NSX

Trung Quốc

NSX

Trung Quốc

NSX

Trung Quốc

NSX

(MMT – Geko)
17

Montmorillonit – LGI
(MMT – LGI)

18

Montmorillonit – 134 FF
(MMT – 134FF)

19


Montmorillonit – 110006
(MMT – 110006)

16