BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN CHÍ ĐỨC ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
MIẾNG DÁN CAPSAICIN 0,025%

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN CHÍ ĐỨC ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
MIẾNG DÁN CAPSAICIN 0,025%

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dƣợc phẩm và bào chế thuốc
MÃ SỐ: 9720202

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
1. TS. Nguyễn Thạch Tùng
2. Ths.NCS. Nguyễn Đức Cƣờng

HÀ NỘI 2019


LỜI CẢM ƠN
Luận văn này đã đƣợc hoàn thành tại bộ môn Bào chế – Trƣờng Đại học Dƣợc
Hà Nội. Để có đƣợc luận văn này, lời đầu tiên em xin đƣợc bày tỏ lòng kính trọng
và biết ơn sâu sắc tới thầy Nguyễn Thạch Tùng và NCS. Nguyễn Đức Cƣờng, đã
trực tiếp tận tình hƣớng dẫn, dìu dắt, giúp đỡ em trong suốt quá trình triển khai
nghiên cứu. Nhờ những sự chỉ bảo hƣớng dẫn quý giá đó em đã hoàn thành đề tài
đƣợc giao một cách tốt nhất.
Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Sau Đại học, các thầy cô
giáo, các kỹ thuật viên các bộ môn Bào chế, Viện công nghệ dƣợc phẩm – Trƣờng
Đại học Dƣợc Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và
nghiên cứu.
Xin đƣợc cảm ơn công sức và những đóng góp ý kiến quý báu và nhiệt tình
của các bạn sinh viên khóa 69, 70 tham gia nghiên cứu khoa học tại bộ môn Bào
chế đã giúp đỡ cùng em triển khai đề tài này.
Xin cảm ơn chƣơng trình “Nghiên cứu ứng dụng và phát triển công nghệ tiên
tiến phục vụ bảo vệ và chăm sóc sức khỏe cộng đồng” đã tài trợ cho nghiên cứu đề
tài “Nghiên cứu bào chế cream, miếng dán giảm đau tại chỗ chứa capsaicinoid từ
Ớt (Capsicum spp.), mã số KC.10.35/16-20.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn thân thƣơng nhất tới gia đình, bạn bè những ngƣời luôn bên cạnh ủng hộ em trong suốt thời gian qua.
Em rất mong nhận đƣợc sự đóng góp, nhận xét và phê bình của quý thầy cô và
tất cả bạn đọc.
Hà Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2019

Học viên

Nguyễn Chí Đức Anh


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 3
1.1.Tổng quan về Capsaicin ....................................................................................... 3
1.1.1. Công thức hoá học............................................................................................ 3
1.1.2. Liều lƣợng và đƣờng dùng ............................................................................... 3
1.1.3. Dƣợc động học ................................................................................................. 4
1.1.4. Cơ chế tác dụng ................................................................................................ 4
1.1.5. Tác dụng phụ .................................................................................................... 5
1.2. Tổng quan về thuốc dán tác dụng tại chỗ ............................................................ 6
1.2.1. Định nghĩa ........................................................................................................ 6
1.2.2. Thành phần cơ bản của thuốc dán .................................................................... 7
1.2.3. Phân loại thuốc dán theo cấu trúc .................................................................. 10
1.2.4. Đánh giá hệ thống thuốc dán .......................................................................... 14
1.3. Một vài nghiên cứu về thuốc dán ...................................................................... 21
Chƣơng 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .... 25
2.1. Nguyên liệu, thiết bị nghiên cứu ...................................................................... 25
2.1.1. Nguyên liệu nghiên cứu ................................................................................ 25
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ........................................................................................ 26
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................... 27
2.2.1. Phƣơng pháp bào chế ..................................................................................... 27
2.2.2. Phƣơng pháp đánh giá thuốc dán tại chỗ ....................................................... 31
2.2.3. Thiết kế và tối ƣu hóa thí nghiệm .................................................................. 38
2.2.4. Phƣơng pháp xử lý số liệu.............................................................................. 39
Chƣơng 3. KẾT QUẢ .............................................................................................. 40

3.1. Nghiên cứu tiền công thức ............................................................................... 40


3.1.1. Phát triển phƣơng pháp định lƣợng ................................................................ 40
3.1.2. Nghiên cứu đặc điểm nguyên liệu.................................................................. 41
3.2. Xây dựng công thức bào chế miếng dán capsaicin 0,025% ............................ 46
3.2.1. Sàng lọc công thức tạo nền dính ................................................................... 46
3.2.2. Khảo sát phƣơng pháp kết hợp dƣợc chất với nền dính................................. 50
3.2.3. Thiết kế thí nghiệm ........................................................................................ 52
3.2.4. Tối ƣu hóa công thức...................................................................................... 60
3.3. Đề xuất tiêu chuẩn miếng dán ........................................................................... 63
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 65
4.1. Về nghiên cứu bào chế miếng dán tại chỗ capsaicin 0,025% ........................... 65
4.1.1. Sàng lọc loại tá dƣợc dính .............................................................................. 65
4.1.2. Về nghiên cứu lựa chọn phƣơng pháp phối hợp dƣợc chất vào nền dính ..... 67
4.2. Về tối ƣu hóa công thức bào chế miếng dán capsaicin 0,025% ....................... 68
4.2.1. Thiết kế thí nghiệm ........................................................................................ 68
4.2.2. Lựa chọn các yếu tố đầu vào để tối ƣu hóa công thức ................................... 69
4.2.3. Mô hình động học giải phóng của miếng dán CAP tối ƣu............................. 70
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.................................................................................. 74
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................ 76
PHỤ LỤC ................................................................................................................. 84


DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Từ/cụm từ đầy đủ

STT Chữ viết tắt
1


CAP

Capsaicin

2

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid
chromatography)

3

NSAIDs

Thuốc chống viêm không steroid ( Non-steroidal antiinflammatory drug)

4

TRPV1

Receptor màng (Transient receptor potential cation channel
subfamily V member 1)

5

NNH

Chỉ số rủi ro (Number Needed to Harm)


6

DMSO

Dimethyl sulfoxyd

7

PEG

Polyethylen glycol

8

PG

Propylen glycol

9

DĐVN

Dƣợc điển Việt Nam

10

USP

Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopeia )


11

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

12

PVA

Polyvinyl alcohol

13

PVP K30

Polyvinyl pyrolidon K30

14

VIS

Viscomate NP700

15

PIB

Polyisobutylen


16

PSA

Chất nhạy dính ( Pressure Sensitive Adhensive)

17

TTS

Hệ trị liệu qua da (Transdermal therapeutic systems)

18

BHT

Butyl hydroxytoluen


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

2.1

Nguyên vật liệu chính dùng trong nghiên cứu


25

2.2

Một số mô hình động học dùng để mô tả sự giải phóng thuốc từ

35

dạng bào chế
2.3

Ý nghĩa các thông số trong thử tính bám dính

38

3.1

Mối tƣơng quan giữa diện tích pic và nồng độ capsaicin

40

3.2

Độ lặp lại của phƣơng pháp HPLC

41

3.3

Kết quả độ bám dính miếng dán đối chiếu Wellpatch


44

3.4

Kết quả thử giải phóng miếng dán Wellpatch

44

3.5

Kết quả khớp mô hình động học giải phóng miếng dán

46

Wellpatch
3.6

Các công thức khảo sát thành phần tạo cốt dính

47

3.7

Cảm quan về dịch nền dính và film sau khi cán của các loại chất

48

dính khác nhau
3.8


Các công thức kết hợp dƣợc chất với nền dính

50

3.9

Độ giải phóng các công thức phối hợp dƣợc chất vào nền dính

51

3.10

Kết quả xác định khoảng tỷ lệ glycerin bằng cảm quan

52

3.11

Công thức xác định khoảng tỷ lệ Viscomate NP700

53

3.12

Thiết kế thí nghiệm và tính bám dính, lƣợng giải phóng của các

55

miếng dán capsaicin 0,025%

3.13

Hệ số hồi quy ảnh hƣởng các biến đầu vào đến biến đầu ra

56

3.14

Bảng ANOVA cho các biến đầu ra

57

3.15

Kết quả tối ƣu hóa công thức từ phần mềm MODDE 8.0

60

3.16

Công thức tối ƣu bào chế miếng dán

61


3.17

So sánh kết quả biến đầu ra của công thức tối ƣu

61


3.18

Kết quả khớp mô hình động học giải phóng miếng dán CAP

63

3.19

Đề xuất tiêu chuẩn miếng dán capsaicin 0,025%

64

4.1

Công thức cán nền dính 2 lớp

70

4.2

Tóm tắt các phân loại của mô hình động học Korsmeyer-Peppas

72


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình

Tên hình


Trang

1.1

Công thức hóa học Capsaicin

3

1.2

Cấu trúc và các thành phần của miếng dán

7

1.3

Cấu trúc thuốc dán kiểu khoang chứa chất lỏng

11

1.4

Cấu trúc miếng dán kiểu khung polyme

12

1.5

Cấu trúc thuốc dán cấu trúc một lớp


13

1.6

Cấu trúc thuốc dán nhiều lớp

14

1.7

Phƣơng pháp vòng lặp và phƣơng pháp hòn bi lăn

17

1.8

Phƣơng pháp lột vỏ cam

18

1.9

Phƣơng pháp dịch chuyển nhanh

18

2.1

Sơ đồ quy trình bào chế miến dán


28

2.1

Quy trình cán miếng cốt nền dính chƣa chứa dƣợc chất

30

2.3

Cấu trúc nền dính phối hợp dƣợc chất

31

2.4

Máy Texture analyzer CT3 1500 và phƣơng pháp lột vỏ cam

37

3.1

Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa diện tích pic và nồng độ

40

CAP
3.1


Nhiệt độ chuyển dạng của (a) Capsaicin; (b) Cao ớt

42

3.3

Đồ thị biểu diễn hàm lƣợng capsaicin theo thời gian

43

3.4

Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dƣợc chất của miếng dán

45

Wellpatch
3.5

Các mẫu dịch cán nền dính

49

3.6

Hình ảnh nền dính Viscomate theo bề dày

49

3.7


Kết quả đánh giá độ bám dính

51

3.8

Kết quả đo độ bám dính các mẫu thử tỷ lệ Viscomate

53


3.9

Đƣờng đồng mức biểu diễn quan hệ giữa 3 biến đầu vào và Biến đầu

58

ra
3.10

Đồ thị biển diễn mối liên quan giữa hệ số hồi quy và các biến

59

đầu ra
3.11

Đồ thị biểu hiện ảnh hƣởng của tƣơng tác X1*X2


59

(Glycerin*Viscomate) đến độ bám dính và giải phóng
3.12

Đồ thị phần trăm giải phóng CAP của công thức tối ƣu so với

62

miếng dán Wellpatch
4.1

Cấu trúc Viscomate

66

4.2

Liên kết chéo giữa Viscomate với ion Al3+ (Mỗi ion Al3+ liên kết

66

chéo với 3 nhóm COO-)
4.3

Mô hình quy trình với các biến đầu vào các biến đầu ra

68

4.4


Mô hình bề mặt đáp ứng

69


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, nhu cầu sử dụng thuốc có nguồn gốc dƣợc liệu để dự phòng và
điều trị bệnh ngày càng tăng. Nhiều hợp chất tự nhiên đã đƣợc nghiên cứu đƣa vào
các dạng chế phẩm trên thị trƣờng phục vụ nhu cầu bảo vệ sức khỏe của ngƣời dân.
Trong đó có hoạt chất capsaicin, một alkaloid tự nhiên có nguồn gốc từ ớt.
Capsaicin có nhiều tác dụng đã đƣợc nghiên cứu và ứng dụng nhƣ đƣợc dùng tại
chỗ để giảm đau thần kinh do bệnh tiểu đƣờng và đau cơ xƣơng mãn tính, làm giảm
buồn nôn sau phẫu thuật, điều trị viêm thần kinh do suy thận và bảo vệ dạ dày khỏi
tác động gây viêm của NSAIDs [26]. Đặc biệt với cơ chế tác dụng lên các thụ thể
vaniloid đặc hiệu nhƣ TRPV1 (transient receptor potential channel, vanilloid subfamily member 1), capsaicin có tác dụng tốt trong các trƣờng hợp đau, viêm không
đáp ứng với thuốc giảm đau truyền thống [1]. Ngày nay, các nghiên cứu về
capsaicin và phát triển các chất tƣơng tự capsaicin đang đƣợc chú trọng nhằm mang
tới các liệu pháp trị liệu có hiệu quả và đƣợc dung nạp tốt trong điều trị các bệnh về
đau và viêm [35] [21].
Trên thế giới đã có một số sản phẩm thuốc dán capsaicin tác dụng tại chỗ để
điều trị đau xƣơng khớp, viêm dây thần kinh đem lại hiệu quả điều trị tốt cho bệnh
nhân nhƣ miếng dán giảm đau Wellpatch của công ty Metholatum Inc., Mỹ hàm
lƣợng 0,025% capsaicin, miếng dán Capsaicin Heat Patch của Coralite… Tại Việt
Nam, chƣa có chế phẩm nào dƣới dạng thuốc dán tác dụng tại chỗ có chứa hoạt
chất capsaicin đƣợc sản xuất trong nƣớc mà đa phần là các thuốc dán dạng cao bào
chế theo công thức y học cổ truyền hoặc các dạng kem bôi tại chỗ [1]. Dạng bào
chế thuốc dán tác dụng tại chỗ là những chế phẩm có dƣợc chất và các thành phần
khác của thuốc hầu nhƣ không thấm qua da để đi vào hệ tuần hoàn chung, mà chỉ
nhằm phát huy tác dụng tại chỗ. Ƣu điểm nổi bật của dạng bào chế này là tiện dụng


1


và giúp bệnh nhân dễ tuân thủ điều trị, do vậy thích hợp ứng dụng cho các loại
thuốc giảm đau chống viêm [2].
Từ những yếu tố trên, chúng tôi quyết định thực hiện đề tài “Nghiên cứu
bào chế miếng dán capsaicin 0,025%” với mục tiêu:
1. Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế miếng dán capsaicin 0,025%.
2. Đánh giá khả năng bám dính và khả năng giải phóng dược chất của miếng dán
capsaicin 0,025%.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về capsaicin:
Capsaicin là một alkaloid (capsaicinoid) đƣợc tìm thấy trong họ Capsicum,
Capsaicin là thành phần có hàm lƣợng cao trong mô hạt của một số loài thực vật
gây ra 1 cảm giác bỏng rát khi ăn hoặc tiếp xúc, do đó tạo thành khả năng phòng
vệ tự nhiên trƣớc các loại đông vật ăn cỏ. Capsaicin lần đầu tiên đƣợc phân lập vào
năm 1846 và đƣợc xác định cấu trúc vào năm 1919 [61].
1.1.1. Công thức hoá học
Capsaicin (trans-8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide) là một thành viên họ
vanilloid với các đại diện khác nhƣ vanillin từ vani, eugenol từ lá nguyệt quế và
đinh hƣơng, zingerone từ gừng… [62]. Các vanilloids có 1 nhánh vanillyl (4hydroxy-3-methoxybenzyl) và tạo ra hoạt tính sinh học của chúng. Về mặt cấu
trúc, giống nhƣ các vanilloid khác, capsaicin có 1 vòng benzen và đuôi carbon dài
kị nƣớc với 1 nhóm amide.

Hình 1.1: Công thức hóa học Capsaicin

Capsaicin là 1 chất thân dầu, không mùi, hăng, có màu trắng nhạt, có nhiệt
độ nóng chảy 62-65oC và có trọng lƣợng phân tử 305,4kD. Vì nó không tan trong
nƣớc, ngƣời ta dùng ethanol và các dung môi hữu cơ khác để hoà tan capsaicin
trong các chế phẩm tại chỗ và thuốc xịt [43].
1.1.2. Liều lượng và đường dùng:
Capsaicin hiện có trong 1 số chế phẩm kem bôi, miếng dán tác dụng tại chỗ
với nồng độ 0,025% hoặc 0,075%. Liều khuyến cáo sử dụng 2-4 lần/ngày bôi, dán
tại chỗ.
3


1.1.3. Dược động học
Capsaicin đƣợc hấp thu nhanh chóng khi dùng tại chỗ qua da. Một nghiên
cứu trên 12 ngƣời tình nguyện khỏe mạnh đã đƣợc thực hiện nhằm đánh giá khả
năng hấp thu tại chỗ của dung dịch capsaicin 3% trong 3 dung môi khác nhau
(70% isopropyl, dầu khoáng và propylen glycol chứa 20% alcohol). Capsaicin đã
đƣợc phát hiện trong lớp sừng trong vòng 1 phút sau khi bôi và đạt trạng thái ổn
định trong một khoảng thời gian ngắn. Chế phẩm pha với dung dịch 70% isopropyl
có Cmax cao gấp 3 lần so với các chế phẩm pha với dầu khoáng và propylen glycol.
Điều này cho thấy độ hoà tan của capsaicin sẽ tăng trong dung môi có nồng độ
alcol lớn hơn. Thời gian bán thải (T1/2) của capsaicin trong 3 dung môi là khoảng
24 giờ [54]. Ở chuột, capsaicin đƣợc phân bố rộng rãi đến não, tuỷ và gan sau khi
tiêm [58].
Capsaicin đƣợc chuyển hoá chính bởi enzym Cytochrome P450 thành các
sản phẩm hydroxyclic, alkyl dehydrogenat, omega và omega-1 hydroxyl [60].
Dihydrocapsaicin là chất chuyển hoá chính của capsaicin. Capsaicin và các chất
chuyển hoá của nó đƣợc đào thải chủ yếu qua thận [58].
Tƣơng tác
Sự gắn kết của capsaicin với receptor bị ức chế bởi adenosin nhƣng tƣơng
tác này hiện chƣa đƣợc ghi nhận trên lâm sàng [67]

Capsaicin gây giãn mạch niêm mạc và có thể làm thay đổi sự hấp thu các
thuốc khác khi đƣợc dùng đồng thời hoặc dùng đƣờng uống [48]. Tuy nhiên nó
không gây trở ngại cho việc vận chuyển nuớc và điện giải qua niêm mạc ruột [34].
1.1.4. Cơ chế tác dụng
Cơ chế giảm đau:
Capsaicin có tác dụng kích thích giải phóng chất P là chất trung gian hóa học
chính của xung động đau từ nơron cảm giác ngoại biên đến hệ thần kinh trung

4


ƣơng. Sau khi dùng lặp lại nhiều lần, capsaicin làm cạn kiệt chất P của nơron và
ngăn ngừa tái tích lũy chất này dẫn đến thoái hoá các tế bào thần kinh cảm giác
dẫn tới giảm đau [1] [21].
Tác dụng giảm đau của capsaicin không xuất hiện ngay mà tuỳ thuộc vào loại
đau, sẽ có tác dụng sau khi bắt đầu dùng thuốc khoảng 1 đến 2 tuần với viêm khớp,
2 đến 4 tuần với đau dây thần kinh, 4 đến 6 tuần với đau dây thần kinh ở đầu và cổ.
Tác dụng giảm đau đƣợc duy trì khi nào capsaicin còn đƣợc dùng đều đặn. Dùng
capsaicin trong cả 2 trƣờng hợp đau thần kinh và đau cơ xƣơng mãn tính đều có
kết quả giảm đau trung bình, tuy nhiên đối với những ngƣời bệnh không đáp ứng
hoặc không dung nạp với các điều trị khác, điều trị capsaicin có thể có hiệu quả.
Capsaicin là liệu pháp tốt đối với những triệu chứng đau sợi cơ tiên phát.[1]
Cơ chế chống viêm:
Capsaicin hoạt hóa các thụ thể vaniloid đặc hiệu nhƣ TRPV1; đây là một kênh
cation không chọn lọc có chủ yếu ở các nơron cảm thụ đau và ở các mô khác nhƣ
tế bào sừng của biểu bì, biểu mô bàng quang, cơ trơn và gan. Khi tiếp xúc kéo dài
với capsaicin, hoạt tính của TRPV1 (thụ thể vaniloid) bị ức chế và làm giảm phản
ứng viêm [1] [37].
Ngoài ra, capsaicin còn làm tăng cƣờng sự trao đổi chất thông qua sự kích
thích lên hệ thống thần kinh giao cảm tuyến thƣợng thận. Việc sử dụng capsaicin

làm giảm khối lƣợng mỡ cơ thể tùy thuộc vào liều. Capsaicin đã đƣợc nghiên cứu
để điều trị béo phì [74].
1.1.5. Tác dụng phụ
Sử dụng capsaicin tại chỗ gây kích ứng và bỏng rát. Khoảng 54% bệnh nhân
sử dụng capsaicin gặp 1 hoặc một số phản ứng phụ tại chỗ (so với 15% ở nhóm giả
dƣợc) [61]. Con số này tƣơng ứng với chỉ số rủi ro (Number need to harm - NNH)
là 2.5. Nếu tính những bệnh nhân rút khỏi điều trị thì con số này lên đến gần 10.

5


Dùng thuốc gây tê tại chỗ không ngăn chặn đƣợc tác dụng gây nóng rát của
capsaicin và đây là 1 hạn chế lớn trong việc sử dụng capsaicin tại chỗ.
Với chế phẩm kem 0,075%, có 8% bệnh nhân sử dụng gặp phản ứng gây ho
trong khi đó không có trƣờng hợp nào xảy ra với kem 0,025%. Chính sự kích thích
các receptor TRPV1 có mặt trên các dây thần kinh cảm giác đƣờng hô hấp đã dẫn
tới phản xạ ho. Jia và cộng sự (2005) đã chỉ ra rằng bệnh nhân hen sẽ nhạy cảm
hơn khi tiếp xúc với capsaicin và gây ra các cơn ho, co thắt phế quản [39].
1.2.

Tổng quan về thuốc dán tác dụng tại chỗ:

1.2.1. Định nghĩa:
Thuốc dán là những chế phẩm mềm dẻo với những kích cỡ khác nhau, chứa
một hoặc nhiều hoạt chất. Chúng đƣợc dán trên những vùng da nguyên vẹn nhằm
mục đích gây tác dụng tại chỗ hoặc đƣa hoạt chất thấm qua da vào tuần hoàn
chung nhằm gây tác dụng toàn thân. Thuốc dán có lịch sử phát triển từ rất lâu,
trƣớc đây chủ yếu chỉ dùng tác dụng tại chỗ dƣới dạng cao dán. Cao dán là dạng
thuốc có thể chất mềm dẻo ở nhiệt độ thƣờng, có khả năng tan chảy giải phóng
hoạt chất ở nhiệt độ cơ thể và thƣờng đƣợc phết lên vải hay giấy để dán lên da với

mục đính giảm sƣng, viêm và đau tại chỗ [2].
Cả hai loại thuốc dán thấm qua da (hay hệ trị liệu qua da - TTS) và thuốc
dán tác dụng tại chỗ đều là các sản phẩm thuốc sử dụng ngoài da. Tuy nhiên, các
sản phẩm tác dụng tại chỗ thƣờng chỉ tác động đến một hoặc nhiều lớp da. Trong
một số trƣờng hợp hoạt chất có thể thấm vào tuần hoàn chung, tuy vậy hoạt chất
thƣờng ở nồng độ dƣới nồng độ trị liệu và không tạo ra bất kỳ tác dụng nào, ngoại
trừ trên các đối thƣợng đặc biệt nhƣ bệnh nhân là phụ nữ mang thai hoặc cho con
bú [47].

6


Mục tiêu của nghiến cứu này là bào chế phẩm có tác dụng giảm đau, chống
viêm tác dụng tại chỗ.

Hình 1.2: Cấu trúc và các thành phần của miếng dán
Lợi ích của thuốc dán tại chỗ
- Thuốc dán trên da an toàn, thuận tiện, bệnh nhân tự điều trị một cách dễ dàng.
- Mếng dán tại chỗ mang tính kinh tế cao.
- Dùng đƣợc cho nhiều đối tƣợng bệnh nhân.
- Các miếng dán tại chỗ dễ sử dụng và ghi nhớ [13].
Hạn chế:
- Gây kích ứng tại vị trí dán thuốc nhƣ ngứa, ban đỏ và phù nề cục bộ do thuốc
hoặc tá dƣợc đƣợc sử dụng trong công thức.
- Viêm da tiếp xúc tại chỗ dán do các thành phần của miếng dán.
- Sự cản trở của lớp da thay đổi tùy thuộc vị trí dán khác nhau, giữa ngƣời này với
ngƣời khác và phụ thuộc vào độ tuổi [40], [50].
- Không phải tất cả các dƣợc chất có thể bào chế dƣới dạng thuốc dán do các yếu
tố: lý hóa, khoảng liều tác dụng.
- Kỹ thuật sản xuất khó, có nhiều yếu tố ảnh hƣởng đến tác dụng của thuốc (các

loại da khác nhau, môi trƣờng khác nhau ảnh hƣởng đến khả năng thấm).
1.2.2. Thành phần cơ bản của thuốc dán
1.2.2.1. Dược chất

7


Da là hàng rào cản trở sự thấm và hấp thu dƣợc chất, vì vậy dƣợc chất sử dụng
trong thuốc dán phải có một số tính chất phù hợp để có thể vƣợt qua đƣợc rào cản
này. Cụ thể là dƣợc chất cần có hoạt lực mạnh với liều điều trị không quá 2
mg/ngày, hệ số phân bố log Poctanol/nƣớc trong khoảng 1-3, kích thƣớc phân tử nhỏ
hơn 500 Da, nhiệt độ nóng chảy thấp hơn 200oC. Ngoài ra, dƣợc chất không gây
kích ứng và mẫn cảm với da [20].
1.2.2.2. Chất nhạy dính
Chất nhạy dính là vật liệu giúp để duy trì sự bám dính giữa thuốc dán và bề
mặt da, phải bám dính nhanh lên da ngay (thể hiện tính dính nhanh khi đang ở
trạng thái khô với áp lực nhẹ của ngón tay) và kéo dài suốt thời gian dùng thuốc
(nhiều ngày) mà không gây kích ứng. Chất nhạy dính phải đủ mềm để dễ dính ban
đầu và lực liên kết nội phải hữu hiệu để khi gỡ ra không để lại vết trên da. Ngoài ra
lực liên kết nội và tính dính phải cân bằng để duy trì thuốc dán trên da trong thời
gian sử dụng, vì bong thuốc dán trƣớc thời gian làm ảnh hƣởng đến sự hấp thu
thuốc [36].
Việc lựa chọn chất nhạy dính cần dựa trên thiết kế thuốc dán và thành phần
công thức. Thuốc dán kiểu khung polyme với chất bám dính ngoại vi, sự liên kết
giữa các chất nhạy dính và dƣợc chất không làm ảnh hƣởng đến sự hấp thu của
thuốc cũng nhƣ tính bám dính của sản phẩm. Thuốc dán kiểu khoang chứa sử dụng
chất bám dính bề mặt, sự khuếch tán của thuốc không làm ảnh hƣởng đến độ dính.
Thuốc dán kiểu dƣợc chất tan trong nền dính, việc lựa chọn chất nhạy dính sẽ dựa
trên tỷ lệ hấp thu và khuếch tán của dƣợc chất thông qua các nền dính. Ngoài ra,
chất nhạy dính phải có tính chất hóa lý và sinh học tƣơng thích với các thành phần

trong công thức và không làm thay đổi sự giải phóng dƣợc chất. Một số nhóm tá
dƣợc dính hay dùng: Polyacrylat, polyisobutylen, siliocon, hydrogel.

8


- Nhóm Polyacrylat là các copolyme của ester acrylic với acid acrylic và các

monome khác nhƣ n-butyl acrylat, hay 2-ethyl hexyl acrylat... Thành phần có thể
chứa các nhóm chức nhƣ -OH, -COOH, hoặc cả hai nhóm chức này, hay không có
nhóm chức [19].
- Nhóm Polyisobutylen (PIB) là polyme trùng hợp của isobutylen với mạch

carbon dài và thẳng, có tính mềm dẻo và độ dính cao. Tuy nhiên, do tính phân cực
thấp nên độ bám dính của PIB trên bề mặt yếu. PIB bền với nhiệt độ, độ ẩm và ánh
sáng, nhƣng để tăng cƣờng khả năng chịu đƣợc các điều kiện khắc nghiệt có thể
thêm vào chất chống oxy hóa hay chất ổn định [65].
- Nhóm chất dính loại silicon đƣợc điều chế từ polydimethyl siloxan lỏng và

silicat resin phân tử lƣợng thấp. Silicon chịu đƣợc nhiệt độ cao và chất oxy hóa
nhƣng khả năng bám dính và liên kết nội không cao. [19]
- Nhóm chất dính hydrogel: là dạng polyme đặc biệt tạo đƣợc khung liên kết

khi trộn vào nƣớc. Chất dính dạng hydrogel có đặc tính mềm dẻo, linh hoạt, ổn
định dƣới tác động của nhiệt, có tính hấp phụ cao và đang đƣợc phát triển ứng dụng
trong y – sinh học.[51]
1.2.2.3. Các chất tăng thấm
Da là hàng rào sinh học nhằm bảo vệ cơ thể chống lại các tác nhân bất lợi,
trong đó lớp sừng là nguyên nhân chủ yếu cản trở sự thấm của dƣợc chất cũng nhƣ
các yếu tố khác. Cơ chế thấm thuốc qua da chủ yếu là quá trình thụ động. Trong

nghiên cứu phát triển thuốc dán, thƣờng sử dụng các chất hóa học tăng thấm giúp
cho dƣợc chất dễ phân bố vào lớp sừng và tăng tốc độ thấm của dƣợc chất do cơ
chế biến đổi tạm thời cấu trúc lipid nội tế bào, cấu trúc protein của lớp sừng hoặc
biến đổi môi trƣờng keratin [72].
Yêu cầu chất tăng thấm phải không có tác dụng dƣợc lý riêng, không độc,
không gây kích ứng da và niêm mạc, không gây tƣơng kỵ hoặc tƣơng tác với
9


dƣợc chất và các tá dƣợc, là dung môi tốt cho dƣợc chất, không có mùi, vị, màu
sắc riêng, trơ về các mặt lý, hóa. Có thể làm tăng hấp thu dƣợc chất với nồng độ
thấp, tác động tức thời, có hiệu quả phù hợp. Khi gỡ bỏ thuốc dán, da phải đƣợc
phục hồi ngay và hoàn toàn bản chất kháng thấm, không làm mất dịch cơ thể, dễ
chấp nhận về mặt thẩm mỹ.
Các nhóm tá dƣợc thấm hay dùng: sulfoxyd, alcol, alcol béo, acid béo, ester
của acid béo, ether…[16]
1.2.2.4. Lớp lưng
Vật liệu lớp lƣng phải có tính tƣơng thích với các tá dƣợc và dƣợc chất, tăng
cƣờng sự khuếch tán cũng nhƣ hấp thu của dƣợc chất qua lớp sừng của da, có tính
mềm dẻo, thoáng và không gây kích ứng da, ví dụ nhƣ vinyl polyethylen và
polyester [30].
1.2.2.5. Lớp bảo vệ
Lớp này đƣợc xem nhƣ vật liệu đóng gói sơ cấp của thuốc dán, tiếp xúc với
dƣợc chất và các tá dƣợc nên phải có tính trơ về mặt hóa học và không ảnh hƣởng
đến sự giải phóng cũng nhƣ sự hấp thu của thuốc dán. Thông thƣờng, lớp này
thƣờng làm từ những vật liệu cơ bản nhƣ vải giấy, polyethylen, polyvinylclorid
[30].
1.2.3. Phân loại thuốc dán theo cấu trúc:
1.2.3.1. Thiết kế thuốc dán kiểu khoang chứa chất lỏng
Thuốc dán kiểu khoang chứa chất lỏng là dạng triển khai sớm nhất, trong hệ

thống này khoang chứa thuốc đƣợc thiết kế nằm giữa lớp nền mang khối thuốc, lớp
lƣng bảo vệ không thấm nƣớc và lớp màng polyme kiểm soát tốc độ giải phóng
hoạt chất [23]. Khoang chứa thuốc đƣợc thực hiện bằng cách phân tán đồng nhất
những phân tử thuốc dạng rắn vào chất bám dính (ví dụ polyisobutylen), hỗn hợp
này lại đƣợc phân tán vào dịch lỏng nhớt, không thấm nƣớc (ví dụ nhƣ silicon) tạo

10


thành nhũ tƣơng đặc, hoặc là hỗn hợp sẽ đƣợc hòa tan trong dung môi (ví dụ nhƣ
alcol mạch thẳng) để tạo thành dung dịch thuốc. Quy trình bào chế bao gồm 3 giai
đoạn chính, đầu tiên các lớp màng kiểm soát, chất bám dính đƣợc cán thành từng
lớp trên lớp bảo vệ qua máy cán chuyên dụng, sau đó khoang chứa thuốc đƣợc hình
thành trên các lớp này và cuối cùng là lớp lƣng hàn kín khoang chứa thuốc (Hình
1.3). Cơ chế vận chuyển thuốc đến bề mặt của da là sự khuếch tán qua các lớp
màng, trong đó màng xốp giữ vai trò kiểm soát tốc độ giải phóng.Tốc độ giải
phóng hoạt chất có thể đƣợc kiểm soát bằng cách thay đổi thành phần polyme, hệ
số thấm và/hoặc bề dày lớp màng polyme [10].

Hình 1.3: Cấu trúc thuốc dán kiểu khoang chứa chất lỏng
Ƣu điểm chính của thuốc dán loại khoang chứa là khả năng bám dính cao.
Tuy nhiên, sự giải phóng dƣợc chất của thuốc dán khó kiểm soát do phải khuếch
tán qua màng và lớp bám dính, việc bào chế đòi hỏi nhiều thiết bị phức tạp. Ngoài
ra, với cấu trúc này thuốc dán bao gồm nhiều lớp và một màng bao cho khoang
chứa chất lỏng đã làm cho kích thƣớc thuốc dán tăng lên, không tiện lợi trong sử
dụng.
1.2.3.2. Thiết kế thuốc dán kiểu khung polyme
Thuốc dán kiểu khung polyme là loại thiết kế bổ sung của thuốc dán kiểu
khoang chứa, nhƣng thành phần lỏng của khoang chứa thuốc đƣợc thay thế bằng
một khung polyme, ví dụ nhƣ polyisobutylen, khung polyme này đƣợc kẹp giữa


11


lớp nền mang khối thuốc và lớp dính [29]. Khung polyme đƣợc bào chế bằng cách
phân tán đồng nhất dƣợc chất rắn vào chất bám dính polyme thân dầu hay thân
nƣớc. Khối polyme chứa thuốc sau đó đƣợc đúc thành khung có diện tích bề mặt
xác định và bề dày đƣợc kiểm soát.

Hình 1.4: Cấu trúc miếng dán kiểu khung polyme
Khung polyme chứa thuốc đƣợc gắn trên đĩa nền nằm ngay dƣới lớp lƣng
bảo vệ. Trong hệ thống này chất bám dính đƣợc thiết kế thành lớp bao xung quanh
phần chứa thuốc và sự giải phóng thuốc đƣợc kiểm soát bởi quá trình khuếch tán
qua khối xốp. Ƣu điểm của thuốc dán kiểu khung polyme là dƣợc chất không bị
thất thoát, khả năng giải phóng dƣợc chất đƣợc kiểm soát tốt, tuy nhiên chất bám
dính đòi hỏi khả năng bám dính rất cao [25] [49]
1.2.3.3. Thiết kế thuốc dán kiểu dược chất tan trong nền dính có cấu trúc một lớp
Thuốc dán kiểu dƣợc chất tan trong nền dính có cấu trúc một lớp là dạng có
cấu trúc đơn giản nhất, dễ bào chế và thiết bị không phức tạp. Dƣợc chất đƣợc phân
tán trực tiếp vào chất bám dính polyme hình thành khối thuốc trong nền dính. Khối
thuốc này một mặt đƣợc nâng đỡ bởi lớp nền và mặt kia có lớp bảo vệ không thấm
nƣớc, khi sử dụng, lớp bảo vệ đƣợc bóc đi và thuốc dán đƣợc dán vào da. Tốc độ
của sự giải phóng thuốc phụ thuộc vào hệ số phân bố, nồng độ của thuốc trong chất
bám dính, vào hệ số khuếch tán và bề dày của lớp dính [10].Vì vậy, chất bám dính
trong thiết kế này phải có khả năng tƣơng thích với dƣợc chất và các tá dƣợc trong

12


công thức. Đặc trƣng của loại thiết kế này là miếng dán rất mỏng, nên cần lựa chọn

lớp nền, tá dƣợc phù hợp để bào chế thuốc dán đạt yêu cầu cao về độ mỏng và tiện
lợi trong sử dụng. Điểm bất lợi chủ yếu của loại thiết kế này liên quan đến tốc độ
phân phối thuốc, cụ thể tốc độ thuốc giải phóng sẽ giảm dần và thuốc đƣợc giải
phóng từ hệ thống tỷ lệ thuận với nồng độ của thuốc trong chất bám dính.

Hình 1.5: Cấu trúc thuốc dán cấu trúc một lớp
Các giai đoạn chính bào chế thuốc dán bao gồm: trộn nền dính và các tá dƣợc
(theo công thức xác định) trong máy khuấy trộn với vận tốc thích hợp, phối hợp
hoạt chất vào hỗn hợp thu đƣợc, cán hỗn hợp có hoạt chất trên lớp lƣng và kiểm
soát bề dày lớp này, sấy khô để bốc hơi dung môi tạo thành một lớp mỏng, dƣợc
chất trong lớp lƣng đƣợc phủ một lớp bảo vệ, cuối cùng là đóng gói sản phẩm.
Thiết kế này tuy đơn giản nhƣng cần chú ý dƣợc chất và tá dƣợc tiếp xúc với nhiệt
độ cao để làm bốc hơi dung môi, điều này có thể làm cho dƣợc chất bị phân hủy
hoặc thay đổi tính chất cơ bản của các tá dƣợc trong công thức [69].
1.2.3.4. Thiết kế thuốc dán kiểu dược chất tan trong nền dính có cấu trúc nhiều lớp
Thiết kế này có cấu trúc tƣơng tự nhƣ dạng thuốc dán kiểu dƣợc chất tan
trong nền dính có cấu trúc một lớp, nhƣng có thêm một lớp màng kiểm soát tốc độ
giải phóng đƣợc kẹp giữa lớp khung nhạy dính chứa thuốc và lớp nền dính tiếp xúc
với da. Do đó, sự giải phóng dƣợc chất của thuốc dán theo thiết kế này đƣợc ổn
định và khả năng bám dính cao hơn so với thuốc dán có cấu trúc một lớp [65].

13


Hình 1.6: Cấu trúc thuốc dán nhiều lớp
Qua các cấu trúc thuốc dán đã trình bày, thiết kế thuốc dán kiểu dƣợc chất tan
trong nền dính 1 lớp hay nhiều lớp là dạng đƣợc nghiên cứu phổ biến hiện nay do
thành phần đơn giản, điều chế theo thiết kế này không đòi hỏi trang thiết bị phức
tạp và phù hợp với nhu cầu nghiên cứu hiện nay tại Việt Nam.
1.2.4. Đánh giá hệ thống thuốc dán:

1.2.4.1. Đánh giá vật lý
Độ dày màng: Độ dày của film đƣợc đo bằng cách sử dụng đồng hồ đo vi
điện tử, bộ đếm điện tử, với đơn vị nhỏ nhất là 0,01mm, thƣớc đo quay số, hoặc
vít. Độ dày đƣợc đo ở năm điểm khác nhau trên film và lấy trung bình của 5 lần
đo.
Tỷ lệ phần trăm độ phẳng: Film đƣợc cắt thành các dải, cắt từ 2 đầu miếng
dán hoặc từ giữa miếng dán. Tỷ lệ phần trăm độ phẳng của các dải là phần trăm
trung bình của các dải đo đƣợc.
Độ bền gấp: gấp độ bền của các miếng dán có thể đƣợc xác định bằng cách
liên tục gấp một dải nhỏ của film (2 x 2 cm) tại cùng một vị trí cho đến khi nó bị
phá vỡ. Số lần film có thể đƣợc gấp lại ở cùng một vị trí mà không phá vỡ là giá
trị độ bền gấp.
Độ bền kéo: độ bền kéo có thể đƣợc xác định bởi hệ thống ròng rọc đã đƣợc
sửa đổi. Trọng lƣợng quả cân dần dần tăng lên để tăng lực kéo cho đến khi miếng
14


dán bị rách. Lực cần thiết để phá vỡ miếng dán đƣợc coi là độ bền kéo và đƣợc
tính bằng kg /cm2.
Kiểm tra độ giãn dài: Độ giãn dài kéo dài xác định bằng cách ghi chú độ dài
ngay trƣớc điểm ngắt.
Trọng lƣợng đồng nhất: trọng lƣợng đồng đều đƣợc nghiên cứu ngẫu nhiên
các miếng dán đã chọn khoảng 10 tấm. Một diện tích cụ thể của miếng dán đƣợc
cắt ở các phần khác nhau và đƣợc cân bằng cân kỹ thuật. Tính trọng lƣợng và trung
bình giá trị độ lệch chuẩn [45].
Tỷ lệ phần trăm độ ẩm: Các miếng film đƣợc cân trƣớc khi cho vào bình hút
ẩm có chứa canxi clorua khan hoặc silica hoạt tính ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ.
Miếng dán đƣợc cân liên tục cho đến khi thu đƣợc trọng lƣợng không đổi. Tính
toán phần trăm (%) độ ẩm qua sự chênh lệch khối lƣợng ban đầu với khối lƣợng
không đổi thu đƣợc [42].

Tỷ lệ phần trăm độ ẩm hấp thụ: Một lớp film đƣợc cân trƣớc khi đƣợc cho
vào trong một bình hút ẩm ở nhiệt độ phòng, sau 24 giờ đƣợc lấy ra và tiếp xúc với
độ ẩm tƣơng đối 84% (một dung dịch bão hòa của kali clorua) trong bình hút ẩm
cho đến khi thu đƣợc miếng dán có trọng lƣợng không đổi. Tỷ lệ hấp thu độ ẩm
đƣợc tính qua sự khác biệt giữa trọng lƣợng cuối cùng và trọng lƣợng ban đầu [42]
Tốc độ truyền hơi nƣớc: các lọ thủy tinh dung tích 5ml đƣợc rửa sạch và sấy
khô hoàn toàn, thêm vào trong lọ khoảng 1g canxi khan. Dán các miếng dán trên
miệng lọ, cân riêng từng lọ rồi cho vào bình hút ẩm kín có chứa dung dịch bão hòa
kali clorua duy trì độ ẩm xấp xỉ 84%. Các lọ đƣợc cân trong 6, 12, 24, 36, 48 và 72
giờ tƣơng ứng [42].
1.2.4.2. Nghiên cứu bám dính:
Vai trò của tính bám dính trong giải phóng thuốc:

15