Ngày 2

59


60


Sinh học Thần kinh của Đau

Sinh học Thần kinh của Đau
TS. BS. Gary J. Brenner & TS. BS. Eric. Krakauer
Trường Y Khoa Havard & Bệnh viện Đa khoa Massachusetts
Mục tiêu
Sau bài giảng, học viên có khả năng:
1. Mô tả được giải phẫu thần kinh học cơ bản của hệ thống đau.
2. Định nghĩa được các khái niệm trong sinh học thần kinh của đau bao gồm:
- Tính dễ biến đổi (tính mềm dẻo của hệ thần kinh)
- Giải mẫn cảm ngoại biên (tăng nhạy cảm của hệ thần kinh ngoại biên)
- Giải mẫn cảm trung ương (tăng nhạy cảm của hệ thần kinh trung ương)
3. Chẩn đoán được đau tăng cảm (tăng cảm giác đau), đau dị cảm (loạn cảm đau) và đau tự phát
mỗi khi xuất hiện ở bệnh nhân.

Nội dung
1. Giới thiệu: Một trong những chức năng quan trọng nhất của hệ thần kinh là cung cấp thông
tin liên quan đến tổn thương cơ thể thực sự hoặc tiềm tàng.
2. Định nghĩa
2.1. Cảm thụ đau: Cách đây gần một thế kỷ, Charles Sherrington (1906) định nghĩa cảm thụ
đau là sự phát hiện cảm giác về một sự kiện hoặc một kích thích môi trường bên ngoài có hại
tiềm tàng. Ông phân biệt một cách rõ ràng cảm nhận đau từ một sự đau đớn, một trải nghiệm
phức tạp ở người do các yếu tố cảm giác, tâm lý và nhận thức tạo nên.

2.2. Đau: Gần đây Hiệp Hội Quốc tế Nghiên cứu Đau (IASP) định nghĩa đau là “một cảm giác
không hài lòng và là một trải nghiệm cảm xúc liên quan đến tổn thương mô thực sự hoặc tiềm
tàng”.
3. Các yếu tố cấu thành hệ thống đau:
•

•

Bộ phận tiếp nhận cảm thụ đau: là bộ phận tiếp nhận chuyên biệt của hệ thần kinh
ngoại biên có tác dụng phát hiện các kích thích có hại. Các sợi hướng tâm cảm thụ đau
ban đầu, thường gọi là sợi A-delta và C, dẫn truyền thông tin từ những kích thích có hại
đến sừng sau tủy sống.
Hệ thống cảm thụ đau hướng tâm: chẳng hạn như hệ tủy sống - đồi thị hoặc tủy sống –
dưới đồi, có chức năng vận chuyển các kích thích cảm thụ đau từ sừng sau tủy sống tới
các trung tâm cao hơn của hệ thần kinh trung ương.
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

61


Sinh học Thần kinh của Đau

•
•

Các trung tâm cao hơn của hệ thần kinh trung ương: liên quan đến quá trình phân
biệt đau, các thành tố đau về cảm xúc, các thành tố đau về trí nhớ và kiểm soát vận động
liên quan đến các đáp ứng xác nhận tức thì với các kích thích đau.
Hệ thống ly tâm: cho phép các trungh tâm cao hơn của hệ thần kinh trung ương biến đổi
các thông tin về cảm thụ đau ở nhiều cấp độ khác nhau.


4. Bộ phận tiếp nhận cảm thụ đau (Sợi hướng tâm ban đầu hay các nơ-ron cảm giác)
4.1. Cho dù đôi lúc có thể nhầm lẫn, nhưng thuật ngữ cảm thụ đau (nociceptor) được dùng đề
cập đến cả hai đầu mút thần kinh tự do của sợi hướng tâm ban đầu mà có đáp ứng với các kích
thích đau và tổn thương tiềm tàng, cũng như là đề cập đến toàn bộ sợi hướng tâm ban đầu (nơron cảm giác) có khả năng chuyển tải và dẫn truyền những thông tin liên quan đến các kích thích
có hại. Chúng ta sẽ sử dụng thuật ngữ “cảm thụ đau” để đề cập đến toàn bộ sự hướng tâm ban
đầu của cảm thụ đau. Đầu mút thần kinh tự do chứa đựng các thụ thể có khả năng chuyển tải các
tín hiệu về hóa học, cơ học và nhiệt. Ví dụ, gần đây một thụ thể màng đáp ứng với các chất có
hại về nhiệt đã được nhân bản vô tính (được thiết kế là TRPV1) và điều thú vị là thụ thể này
cũng bị kích thích bởi capsacin, phân tử chịu trách nhiệm về cảm giác “nóng” mà cũng liên quan
đến các gia vị cay nóng (như ớt, tiêu). Các đầu mút cảm thụ đau phân bố rộng rãi trong các mô
và có mặt cấu trúc thân thể và cấu trúc tạng bao gồm giác mạc, tủy răng, cơ, khớp, hệ hô hấp, hệ
tim mạch, hệ tiêu hóa, hệ tiết niệu, màng não cũng như da.
4.2. Bộ phận cảm thụ đau được phân loại dựa vào 3 tiêu chí sau:
• Mức độ myelin hóa.
• Loại kích thích gây ra đáp ứng.
• Đặc điểm đáp ứng.
Có́ 2 loại bộ phận cảm thụ đau cơ bản dựa trên mức độ myelin hóa và tốc độ dẫn truyền. Sợi Adelta (Aδ) thanh mảnh đã bị myelin hóa và tốc độ dẫn truyền 2-30 mét/giây. Sợi C không bị
myelin hóa và có tốc độ dẫn truyền chậm hơn < 2m/giây. (Hình 1).

Hình 1: Sơ đồ bộ phận cảm thụ đau và tủy sống.
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

62


Sinh học Thần kinh của Đau

4.3. Bộ phận cảm thụ Aδ và C có thể được chia ra chi tiết hơn nữa dựa vào loại kích thích mà
chúng cảm nhận được. Chúng có thể đáp ứng với các kích thích cơ học, hóa học và nhiệt (nóng,

lạnh) hoặc các kích thích kết hợp (đa hình thái). Chẳng hạn, các thụ thể về nhiệt - cơ học sợi C
đáp ứng với các kích thích cơ học có hại và các kích thích nhiệt ở mức trung bình (41-49°C), có
tốc độ dẫn truyền chậm và chiếm tới phần lớn các sợi cảm thụ hướng tâm.
4.4. Các thụ thể về cơ học - nhiệt sợi Aδ có thể chia thành 2 phân nhóm.
• Các thụ thể loại I có ngưỡng nhiệt cao (>53°C) và tốc độ dẫn truyền tương đối cao (3055m/giây). Các thụ thể phát hiện cảm giác đau trong quá trình đáp ứng nhiệt cường độ
cao.
• Các thụ thể loại II có ngưỡng nhiệt thấp và tốc độ dẫn truyền chậm hơn (15m/giây). Một
vài thụ thể đáp ứng với cả đau do nhiệt độ ấm và do nhiệt độ cao. Cũng có cả sợi Aδ và C
mà về mặt cơ học không nhạy cảm nhưng lại đáp ứng với nóng, lạnh hoặc một số các loại
hóa chất như bradykinin, ion H+, serotonin, histamine, a-xít arachidonic, prostacyclin...
4.5. Các xung động thần kinh xuất phát từ các đầu mút tận cùng của bộ phận cảm thụ đau được
dẫn truyền theo sợi thần kinh hướng tâm ban đầu tới tủy sống (Hình 1), hoặc theo đường thần
kinh sọ não tới thân não nếu xung thần kinh xuất phát từ bộ phận đầu và cổ.
4.6. Hầu hết các sợi thần kinh phân bố trong các mô phần dưới não có các thân tế bào nằm ở
hạch rễ sau (DRG) của dây thần kinh tủy sống. Các sợi hướng tâm ban đầu của dây thần kinh sọ
não V, VII, IX, và X (dây thần kinh sọ cảm giác) có các thân tế bào nằm trong hạch cảm giác
tương ứng.
4.7. Phần lớn các bộ phận cảm thụ đau là các sợi C và 80-90% sợi C đáp ứng với các kích thích
cảm thụ đau. Sự khác biệt trong tốc độ dẫn truyền và đặc điểm đáp ứng của sợi A delta và C có
thể giải thích trải nghiệm đau chủ thể đặc trưng có liên quan đến một kích thích có hại: đau đầu
tiên (còn gọi là đau nguyên phát) thường nhanh, khu trú, và đau nhói (sợi A delta), được tiếp
theo bởi một cơn đau thứ 2 (còn gọi là đau thứ phát) thường là đau có cảm giác bỏng rát và lan
tỏa (sợi C).
4.8. Các sợi cảm thụ hướng tâm tạng (Aδ và C) di chuyển cùng với các sợi giao cảm và phó giao
cảm, thân tế bào của chúng cũng được tìm thấy ở hạch rễ sau tủy sống.
4.9. Cơ cũng được phân bố bởi cả sợi Aδ và C. Điều thú vị là tính chất của đau cơ dường như
tương tự đặc điểm của cơn chuột rút.
5. Các liên hợp thần kinh ở sừng sau tủy sống
5.1. Bộ phận cảm thụ hướng tâm ban đầu dẫn truyền vào tủy sống thông qua hệ Lissauer và các
liên hợp thần kinh ở sừng sau tủy sống (Hình 1). Hệ Lissauer chủ yếu gồm một bó các sợi hướng

tâm ban đầu (80%) bao gồm chủ yếu là sợi A-delta và C mà có thể thâm nhập vào tủy sống thông
qua sừng sau tủy sống.
5.2. Sau khi thâm nhập vào tủy sống, sợi A-delta và C đi lên và xuống 1 hoặc 2 đoạn tủy sống
trước khi dẫn truyền tín hiệu sang nơ-ron chỉ huy thứ hai ở sừng sau tủy sống. Các liên hợp thần
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

63


Sinh học Thần kinh của Đau

kinh ở sừng sau tủy sống là một vị trí quan trọng để xử lý và tổng hợp các thông tin cảm thụ tiếp
theo sắp xảy ra.
•

Sừng sau tủy sống có thể là một nơi mà tại đó thông tin cảm thụ đau được dẫn truyền lên
các trung tâm cao hơn hoặc tại đó các thông tin cảm thụ đau bị ức chế bởi các hệ thống
dẫn truyền đi xuống.

•

Đáp ứng của các nơ-ron sừng sau tủy sống có thể biến đổi để đáp ứng với nguồn thông
tin hướng tâm có hại trước đó, đặc biệt là các nguồn tin lặp đi lặp lại (giải mẫn cảm trung
ương).

6. Các chất trung gian hóa sinh học ở liên hợp thần kinh sừng sau tủy sống
6.1. Có nhiều chất dẫn truyền thần kinh và các chất trung gian hóa sinh khác được giải phóng ở
sừng sau tủy sống. Các chất này có nguồn gốc từ 3 nguồn chính:
•
•

•

Các sợi hướng tâm tâm ban đầu
Các nơ-ron trung gian
Hệ thống các sợi đi xuống

6.2. Chất hóa học thần kinh ở sừng sau tủy sống rất phức tạp và có sự khác biệt về chất giữa
dược học của đau cấp tính và tình trạng đau được khởi phát bởi các kích thích có hại mạn tính.
6.3. Một vài chất trung gian hóa học thần kinh có thể được phân loại là chất kích thích hoặc là
chất ức chế, mặc dù có nhiều loại có chức năng phức tạp. Ví dụ: dynorphin là loại opioid nội
sinh có thể là chất ức chế hoặc kích thích phụ thuộc vào tình trạng của hệ thần kinh. Các chất sau
đây là ví dụ của các chất ức chế hay kích thích hoạt động ở sừng sau tủy sống.
6.4. Các chất trung gian thần kinh gây kích thích:
•
•
•
•

Chất kích thích amino a-xít glutamate và aspartate
Chất neuropeptides P (SP) và calcitonin gene-related peptide (CGRP)
Yếu tố tăng trưởng hướng thần kinh nguồn gốc từ não (Growth factor brain-derived
neurotrophic factor (BDNF).
Bradykinin

6.5. Các chất trung gian thần kinh gây ức chế:
•
•
•

Opioids nội sinh như enkephalin và β-endorphin

A-xít Gamma-aminobutyric (GABA)
Glycine

6.6. Các tế bào sừng sau tủy sống sở hữu các thụ thể đặc hiệu cho các chất kể trên cũng như
nhiều thụ thể đặc hiệu cho rất nhiều các chất hóa học thần kinh khác (một số có thể chưa được
phát hiện). Nên đặc biệt lưu ý một thụ thể của glutamate đó là thụ thể N-methyl-D-aspartate
(NMDA) được phân bố rộng rãi ở sừng sau tủy sống. Ngày nay có nhiều dữ liệu thử nghiệm chỉ
ra rằng thụ thể NMDA có vai trò trong việc tạo ra và duy trì tình trạng đau do bởi kích thích.
7. Giải mẫn cảm ngoại biên
7.1. Các kích thích có hại kéo dài có thể gây ra tình trạng giải mẫn cảm các cảm thụ đau. Giải
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

64


Sinh học Thần kinh của Đau

mẫn cảm được đề cập đến như là ngưỡng kích thích bị giảm cũng như là việc tăng đáp ứng với
kích thích trên ngưỡng.
7.2. Giải mẫn cảm ngoại biên có thể xảy ra sau một tổn thương hoặc viêm trực tiếp dây thần kinh
và là kết quả của một chuỗi phức tạp của sự thay đổi về ghi nhận và phiên giải các tiếp nhận cảm
thụ đau.
7.3. Giải mẫn cảm toàn bộ con đường tiếp nhận cảm thụ đau (từ đầu mút thần kinh tự do của bộ
phận cảm thụ đau tới não) có thể nảy sinh do những thay đổi nhất định ở hệ thần kinh trung ương
gọi là giải mẫn cảm trung ương hoặc giải mẫn cảm ngoại biên. Khi hiện tượng giải mẫn cảm xảy
ra, thường không thể phân biệt về mặt lâm sàng sự đóng góp của trung ương hay ngoại biên vào
quá trình giải mẫn cảm.
8. Đau tăng cảm
8.1. Mô tổn thương hoạt hóa các cảm thụ đau. Nếu tổn thương liên tục kéo dài và mạnh, nó có
thể gây ra một tình trạng mà trong đó ngưỡng đau sẽ bị giảm đối với các kích thích gây đau. Tình

trạng này gọi là đau tăng cảm.
8.2. Trong đau tăng cảm, người ta có thể thấy tăng đáp ứng với các kích thích có hại về mặt lâm
sàng. Có sự thay đổi cả về đáp ứng chủ quan và đáp ứng sinh lý thần kinh với các kích thích.
Đáp ứng chủ quan được đặc trưng bởi ngưỡng đau thấp và tăng đáp ứng đau, trong khi các tiếp
nhận cảm thụ đau chỉ ra một sự giảm ngưỡng và tăng đáp ứng.
8.3. Đau tăng cảm nguyên phát là đau tăng cảm tại nơi tổn thương, đau tăng cảm thứ phát đề
cập đến đau tăng cảm tại xung quanh mô bị tổn thương.
8.4. Đau tăng cảm thứ phát được xem như là sự phản ánh những thay đổi xảy ra trong hệ thần
kinh trung ương và do đó nó là một ví dụ của hiện tượng giải mẫn cảm trung ương.
9. Đau dị cảm (Allodynia)
9.1. Bên cạnh sự hình thành của một ngưỡng đau thấp đối với các kích thích có hại sau khi mô bị
tổn thương (đau tăng cảm), đôi khi tình trạng đau sau khi bị tổn thương cũng xảy ra, trong đó
thông thường các kích thích vô hại cũng được cảm nhận là đau. Hiện tượng này được gọi là đau
dị cảm (allodynia). Ví dụ chỉ cần sờ rất nhẹ vùng da bị bỏng hoặc ở nơi mà trước đây bị giời leo
(zona) cũng có thể gây ra cảm giác rất đau đớn.
9.2. Giống như đau tăng cảm, đau dị cảm thường gây bởi những thay đổi dễ biến đổi của cả sợi
cảm giác nguyên phát và các nơ-ron tủy sống.
10. Viêm
10.1 Viêm là một phản ứng đặc trưng đối với thương tổn và có đặc điểm điển hình là sưng, nóng,
đỏ, đau và mất chức năng. Trong quá trình đáp ứng viêm, sự hoạt hóa của con đường cảm thụ
đau có thể dẫn tới hiện tượng giải mẫn cảm từ đó dẫn tới trên lâm sàng đau tự phát và đau gây ra
bởi kích thích bị tăng cường (ví dụ đau tăng cảm và đau dị cảm).
10.2. Sự giải phóng ra prostaglandin, cytokine, yếu tố tăng trưởng và các chất trung gian khác từ
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

65


Sinh học Thần kinh của Đau


các tế bào viêm có thể kích thích trực tiếp các cảm thụ đau. Tuy nhiên, sự tương tác tự nhiên
chính xác giữa hệ miễn dịch và hệ thần kinh mà có thể dẫn tới tình trạng đau bệnh lý vẫn còn
đang được làm sáng tỏ. Quan sát lâm sàng cho thấy viêm là một nguyên nhân quan trọng của cả
quá trình biến đổi cấp tính và mạn tính trong việc xử lý đau và cảm giác.
11. Tổn thương dây thần kinh
11.1. Sang chấn thần kinh trực tiếp có thể dẫn tới tình trạng đau bệnh lý được đặc trưng bởi đau
tự phát (chẳng hạn như đau xảy ra với sự có mặt của bất cứ kích thích nào), đau tăng cảm và đau
dị cảm.
11.2. Tình trạng đau bệnh lý thần kinh như vậy có thể xảy ra sau khi tổn thương do các yếu tố
ngoại biên và trung ương của hệ thống đau.
11.3. Một ví dụ lâm sàng của điều này đó là Hội chứng Đau Tại chỗ Phức tạp nhóm I (CRPS
I), mà trước đây gọi là Rối loạn Phản xạ thần kinh Giao cảm (RSD), trong đó một tổn thương
nhỏ rõ ràng có thể dẫn tới giải mẫn cảm đau xảy ra ở khu vực kèm theo nhưng không giới hạn tới
những vùng bị tổn thương có liên quan.
12. Con đường nhận cảm đau đi lên
12.1. Sơ đồ phân bố sừng sau tủy sống (Thiết đồ cắt ngang Rexed)
•

Chất xám của sừng sau tủy sống có thể chia thành 10 lớp (I-X) (thiết đồ Rexed) dựa trên
tổ chức về mô bệnh học của rất nhiều loại thân và đuôi tế bào. Sừng sau tủy sống được
tạo bởi các lớp cắt từ I-VI (Hình 2).

Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

66


Sinh học Thần kinh của Đau

Hình 2: Thiết đồ Rexed cắt ngang tủy sống.

•
•

•

Phần lớn lượng thông tin tiếp nhận cảm thụ đau hội tụ ở lớp cắt I (vùng rìa), lớp cắt II
(chất keo tủy sống - substantia gelatinosa), và lớp cắt V ở sừng sau tủy sống. Tuy nhiên,
một vài sợi hướng tâm cảm thụ cơ thể và tạng ban đầu có xi-náp ở các lớp cắt khác.
Thụ thể nhận cảm cơ học ở da của các sơi hướng tâm A-delta có xi-náp ở lớp cắt I, II, và
V; thụ thể nhận cảm cơ học của các sợi A –delta ở tạng có ở lớp cắt I và V; các sợi C bộ
phận nhận cảm đau ở da có xi-náp ở lớp cắt I và II; và các sợi C bộ phận nhận cảm đau ở
tạng có xi-náp ở rất nhiều lớp cắt, bao gồm I, II, IV, V, và X.
Các con đường tủy sống đi lên liên quan đến dẫn truyền cảm thụ đau xảy ra chủ yếu ở lớp
cắt I, II và V (Hình 3). Các con đường này bao gồm hệ tủy sống – đồi thị, hệ tủy sống –
dưới đồi, hệ liên võng – tủy sống và hệ hạch hạnh nhân-cầu não-tủy sống.

Hình 3: Sơ đồ dẫn truyền thụ cảm đau đi lên.
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

67


Sinh học Thần kinh của Đau

12.2. Các nơ-ron đi ra sừng sau tủy sống
• Nơ-ron chỉ huy thứ 2 của con đường đau là đi ra từ sừng sau tủy sống (hoặc con đường
sọ não tương đương). Chúng có thân tế bào trong tủy sống (hoặc nhân thần kinh sọ ở đầu
và cổ), và được phân loại theo đặc tính đáp ứng của chúng.
o Tế bào ngưỡng cao (HT, còn gọi là đặc hiệu cảm thụ– NS) đáp ứng riệng biệt với
các kích thích có hại, các tế bào này chỉ nhận nguồn thông tin đầu vào từ các tiếp

nhận cảm thụ đau (chẳng hạn sợi Aδ và C). Trường tiếp nhận của chúng là nhỏ và
được tổ chức một cách khu trú, có nhiều nhất ở lớp cắt I.
o Các tế bào khác đáp ứng với một dải phạm vi kích thích từ vô hại tới có hại,
chúng được gọi là tế bào có phạm vi chức năng rộng (WDR) và tập hợp các thông
tin từ các sợi Aβ (kích thích không có hại), Aδ và C. Các tế bào này có trường
tiếp nhận rộng hơn, là các tế bào thường gặp ở sừng sau tủy sống và được tìm
thấy ở tất cả các lớp cắt nhưng tập trung chủ yếu ở lớp cắt V.
•

Sự hội tụ của thông tin cảm giác tới một nơ-ron đơn lẻ ở sừng sau tủy sống là rất quan
trọng trong việc mã hóa cường độ các kích thích trong tần xuất của nguồn thông tin bằng
các nơ-ron chỉ huy thứ hai này.

12.3. Hệ tủy sống – đồi thị
• Hệ tủy sống-đồi thị (STT) là một con đường dẫn truyền đi lên quan trọng nhất trong việc
truyền tải các kích thích cảm thụ đau và nằm trong phần tư trước bên của tủy sống.
• Các thân tế bào của nơ-ron của STT nằm ở sừng sau tủy sống, hầu hết các sợi trục của
chúng bắt chéo qua đường giữa ở mép/chỗ nối trắng phần trước của tủy sống để đi lên
phần tư trước bên phía đối diện, tuy nhiên một vài nơ-ron vẫn tiếp tục duy trì đi một bên
mà không bắt chéo.
• Các nơ-ron từ những vùng khác xa hơn của cơ thể (chẳng hạn như ở vùng cùng cụt) được
coi như nằm phía bên hơn và các nơ-ron ở phía gần trung tâm hơn (chẳng hạn như vùng
cổ) được cho là trung gian hơn trong hệ tủy sống - đồi thị khi nó đi lên.
• Các nơ-ron của hệ tủy sống - đồi thị cách ly với các phần đi ra giữa và bên của đồi thị
(xem hệ Limbic dưới đây).
o Các nơ-ron thoát ra từ đồi thị bên xuất phát ở lớp cắt I, II, và V, và từ đây xi-náp
cùng với các sợi đi ra từ vùng vỏ não cảm giác. Các sợi được cho là có liên quan
đến cảm giác và tính chất khác biệt của đau.
o Các nơ-ron thoát ra từ đồi thị giữa bên xuất phát ở lớp cắt sâu hơn VI và X. Các
nơ-ron gởi các nhánh tới tổ chức liên võng của thân não và não giữa, chất xám

quanh ống tủy và dưới đồi, hoặc trực tiếp tới các bộ phận khác của sàn não trước
và võ não cảm giác thân thể. Chúng được cho là có liên quan đến các đáp ứng
phản xạ thực vật, tình trạng thức tỉnh và cảm giác đau.
12.4. Hệ tủy sống – dưới đồi (SHT)
• Thông tin tiếp nhận cảm thụ đau và không cảm thụ đau từ các nơ-ron trong sừng sau tủy
sống được chuyển tới các cấu trúc não trung gian như vùng dưới đồi, trực tiếp gần đây
được phát hiện bằng một con đường khác – đó là hệ tủy sống – dưới đồi. Con đường này
đi ra tư một vùng của não (vùng dưới đồi) mà có liên quan đến các chức năng tự động
như là ngủ, ngon miệng, điều nhiệt, đáp ứng với stress... Thực tế, phần lớn (60%) của các
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

68


Sinh học Thần kinh của Đau

•
•
•

nơ-ron SHT đi ra từ vùng dưới đồi bên hoặc giữa đối bên và do vậy chúng được coi là có
một vai trò quan trọng trong việc đáp ứng nội sinh thần kinh và đáp ứng tự động đối với
các kích thích đau. Chính vì thế, SHT dường như là để tạo ra các chất đệm giải phẫu để
điều phối các phản xạ tự động đối với các kích thích đau. Một số các mối liên hệ của
chúng chẳng hạn như với các nhân trên giao thoa mà kiểm soát một phần các dạng
thức/ngủ có thể chịu trách nhiệm về những hành vi như là sự khó ngủ với các điều kiện
đau, đặc biệt là đau mạn tính.
Phần lớn các nơ-ron của hệ SHT đáp ứng ưu ái hơn với các kích thích cảm thụ đau cơ học
và một số nhỏ với các kích thích nhiệt có hại.
Các sợi của SHT bắt chéo đường giữa ở trên giao thoa thị giác..

Hệ tủy sống – liên võng (SRT) và hệ hạch hạnh nhân – cầu não – tủy sống cũng liên quan
đến tình trạng thức tỉnh và cảm giác đau.

12.5. Dây thần kinh sọ
• Dẫn truyền đau ở đầu và cổ có rất nhiều đặc điểm giống như hệ tiếp nhận cảm thụ đau mà
có các synape chỉ huy đầu tiên ở sừng sau tủy sống.
• Mặt và khoang miệng rất giàu phân bố các dây thần kinh tiếp nhận cảm thụ đau. Sợi tiếp
nhận cảm thụ đau hướng tâm nguyên phát ở đầu chủ yếu xuất phát từ dây thần kinh sọ số
V, nhưng cũng có thể từ dây thần kinh sọ số VII, IX, X và từ các dây thần kinh tủy cổ
trên.
• Các sợi thần kinh hướng tâm ban đầu của các dây thần kinh sọ đi ra chủ yếu từ các nhân
của hệ thần kinh sinh ba, trong khi các dây thần kinh cổ trên xuất phát từ các nơ-ron chỉ
huy thứ 2 ở sừng sau tủy sống. Từ đó, các dây thần kinh đi ra tiếp tục đi tới các hệ thống
khác phía trên của tủy sống.
12.6. Hệ dây thần kinh sinh ba (Dây thần kinh sọ số V)
• Hệ dây thần kinh sinh ba nhận các luồng thông tin hướng tâm từ 3 phần của dây thần
kinh sinh ba (mắt, hàm trên và hàm dưới) mà có tác dụng trên toàn bộ mặt như là màng
cứng và các mạch máu từ phần lớn của của 2/3 trước của não.
• Dây thần kinh sinh ba có 3 nhân cảm giác, tất cả đều nhận sự đi ra của các tế bào có thân
tế bào nằm ở trong các hạch sinh ba, một cấu trúc tương tự như DRG. 3 nhân này là nhân
não giữa, nhân cảm giác chính và nhân thần kinh sinh ba – tủy sống.
o Nhân thần kinh sinh ba tủy sống được chia ra thành các nhóm nhân nhỏ: nhóm
nhân vùng trước (subnucleus oralis), nhóm nhân liên cực (subnucleus interpolaris)
và nhóm nhân vùng sau (subnucleus caudalis). Đuôi dưới nhân (còn được gọi là
sừng sau tủy sống) mở rộng về phía đuôi từ tủy cho tới đoạn cao hơn của tủy sống
cổ (C3-4).
• Nhân thần kinh sinh ba có một vài con đường đi lên.
o Các sợi trục của thân tế bào trong các nhân cảm giác chính và các chỗ đi ra của
nhóm nhân vùng trước hoặc là cùng bên tạo thành hệ sinh ba – đồi thị sừng sau,
hoặc là đối bên ở hệ sinh ba – dưới đồi não thất. Cả hai hệ kết thúc ở vùng đồi thị.

o Phần đuôi dưới nhân đóng góp giống như là hệ sinh ba – đồi thị, nhưng cũng có
những phần đi ra trực tiếp tới đồi thị, dạng liên võng và dưới đồi.
12.7. Dây thần kinh thiệt hầu (Dây số IX)
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

69


Sinh học Thần kinh của Đau

•

Dây thiệt hầu chuyển tải các xung thần kinh liên quan đến cảm giác xúc giác, cảm giác
nhiệt và đau từ các niêm mạc của 2/3 sau lưỡi, amydal, thành sau họng và vòi Eustache.

12.8. Dây thần kinh lang thang (Dây số X)
• Dây thần kinh lang thang chuyển tải các xung thần kinh liên quan đến cảm giác xúc giác
từ da sau tai và lỗ thính giác ngoài, cảm giác tạng từ hầu, họng, khí quản, thực quản và
tạng trong lồng ngực và bụng qua hệ thần kinh sinh ba của tủy sống và các bó/chùm đơn
độc (hệ cảm giác của dây VII, IX và X).
13. Giải mẫn cảm trung ương
13.1. Khi nào xảy ra một kích thích cảm thụ đau kéo dài sẽ gây ra một tình trạng đau bị biến đổi
(giải mẫn cảm ngoại biên), các kích thích lặp đi lặp lại như vậy của nơ-ron chỉ huy thứ 2 (hoặc
cao hơn) làm thay đổi qúa trình đau (giải mẫn cảm trung ương).
13.2. Đau tăng cảm và Đau dị cảm là biểu hiện của cả giải mẫn cảm trung ương và ngoại biên
(Xem mục 8 và 9).
13.3. Khả năng của mô thần kinh thay đổi để đáp ứng với các dạng kích thích đến khác nhau là
một chức năng quan trọng của hệ thần kinh và được gọi là đặc tính dễ biến đổi thần kinh
(neural plasticity). Giả sử chức năng này có một vài lợi ích bảo vệ và tiến hóa, mặc dù trong lâm
sàng chúng ta thường thấy những bất lợi của nó – đó là sự hình thành cơn đau mạn tính.

13.4. Cả hai đặc tính dễ biến đổi ngắn hạn và dài hạn đều xảy ra ở sừng sau tủy sống.
13.5. Wind-up là tăng tỷ lệ các hành động tiềm tàng đi vào và đi ra của nơ-ron sừng sau tủy sống
với mỗi kích thích cảm thụ đau liên tục. Hiện tượng này xảy ra để đáp ứng với các kích thích của
sợi C và được đảo ngược lại ngay sau các kích thích chấm dứt. Đây là một ví dụ của tính dễ biến
đổi ngắn hạn.
13.6. Giải mẫn cảm trung ương (bao gồm cả wind-up) có liên quan đến hoạt hóa thụ thể NMDA.
Trong trường hợp các tình trạng giải mẫn cảm tồn tại liên tục, có liên quan đến các cơ chế khác
nhau bao gồm các mô hình về tổng hợp gen.
14. Hệ thống trên tủy sống: Phân tích tổng hợp và xử lý thông tin mức cao hơn
14.1. Phân tích tổng hợp đau ở các trung tâm cao hơn rất phức tạp và còn chưa được hiểu biết
đầy đủ. Ở cấp cơ bản nhất, phân tích tổng hợp và xử lý các kích thích đau có thể rơi vào một
trong những loại sau:
• Yếu tố khác biệt: Đây là một loại cảm giác đặc hiệu (định khu cơ thể) và liên quan đến
vỏ não cảm giác nguyên phát (S I) và thứ phát (S II). Cấp độ phân tích tổng hợp này cho
phép não xác định nơi xảy ra kích thích đau. Phân tích tổng hợp đau thân thể, đối nghịch
lại với đau tạng, diễn ra ở cấp độ này. Lớp vỏ nguyên phát và thứ phát tiếp nhận luồng
thông tin chủ yếu từ phức hợp sàn não của đồi thị nơi mà cho phép tổ chức một cách định
khu cơ thể.
• Yếu tố xúc giác: Sự phân tích tổng hợp của thành phần xúc giác này rất phức tạp và liên
quan đến cấu trúc của các hệ Limbic khác nhau. Đặc biệt, lớp vỏ não hồi có liên quan đến
các thành phần xúc giác đau (nhận luồng thông tin từ nhân cạnh dải thị (parafascicular
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

70


Sinh học Thần kinh của Đau

•
•


thalamic nuclei) và đi tới các vùng khác nhau của hệ limbic). Hạch hạnh nhân cũng liên
quan đến việc tổng hợp và phân tích các kích thích đau có hại.
Yếu tố trí nhớ của đau: Các bằng chứng gần đây đã chỉ ra rằng các kích thích đau hoạt
hóa các vùng của thần kinh trung ương như là thùy đảo ở phía trước.
Kiểm soát vận động và đau: Khu vực vận động bổ xung được coi là có liên quan đến
tổng hợp và phân tích của các đáp ứng đau.

14.2. Đồi thị (Hình 4)

Hình 4: Đồi thị và các nhân của nó.
•
•

•
•

Đồi thị là một cấu trúc phức tạp có tác động như là trung tâm nối tiếp các kích thích cảm
thụ đi tới.
Có 2 phần quan trọng của đồi thị để tiếp nhận luồng cảm thụ:
o Đầu tiên là phần bên, được tạo bởi phức hợp sàn não thất trong đó các luồng cảm
thụ thông tin đặc hiệu từ các liên hợp thần kinh NS và WDR. Nó được tổ chức
theo định khu cơ thể và các phần đi tới vỏ não cảm giác.
o Phần thứ hai là phần giữa, được tạo bởi các nhân phía sau và các nhân phía giữa
bên. Người ta đã từng cho là các nhân này đi ra từ cấu trúc limbic có liên quan
đến các thành phần cảm giác của đau, bởi vì không có thông tin tiếp nhận cảm thụ
đau được chuyển tải bởi chúng tới vùng vỏ não cao hơn.
Các nhân trung gian và bên trong lớp cắt nhận nguồn thông tin ttừ̀ nhiều hệ đi lên, đặc
biệt là hệ tủy sống dưới đồi và các dạng liên võng. Có ít bằng chứng về tổ chức định khu
cơ thể của các nhân này.

Đồi thị sãn não thất được tổ chức định khu cơ thể và có thể được chia ra cụ thể hơn
thành:
o Nhân bụng bên sau nhận luồng thông tin chủ yếu từ hệ tủy sống đồi thị nhưng
cũng từ hệ cột sau tủy sống và vỏ cảm giác cơ thể tới những phần đi ra của nó, và
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

71


Sinh học Thần kinh của Đau

•

•

o Nhân giữa sau: nhận luồng thông tin từ mặt thông qua hệ dưới đồi – sinh ba và
các phần đi ra tới các vùng vỏ cảm giác cơ thể của mặt.
Luồng thông tin từ đồi thị sau đến chủ yếu từ hệ tủy sống– đồi thị, vỏ não- tủy sống và
các nhân của cột sừng sau. Các trường tiếp nhận là rất lớn, cả 2 bên và thiếu tổ chức định
khu cơ thể. Các nhân sau đi ra từ vỏ cảm giác thân thể và dường như có vai trò trong trải
nghiệm cảm giác đau.
Hệ tủy sống– đồi thị cũng gởi các thành phần đi ra tới nhân bên trung tâm, nơi có liên
quan đến hoạt động vận động.

14.3. Vùng dưới đồi
• Vùng dưới đồi nhận những kích thích có hại và vô hại từ tất cả các nơi trong cơ thể bao
gồm các mô sâu như là các tạng (xem phần hệ tủy sống- dưới đồi ở trên).
• Các nơ-ron của vùng dưới đồi không tổ chức khu trú thân thể và do đó không cung cấp
các thành phần khác biệt và khu trú đau.
• Một số nhân dưới đồi gởi các thành phần tới tuyến yên thông qua cuống tuyến yên, thân

não và tủy sống. Tuyến yên điều hòa cả hệ thần kinh thực vật và đáp ứng nội tiết thần
kinh với các stress bao gồm cả đau.
14.4. Hệ limbic
• Hệ limbic bao gồm các vùng dưới vỏ của não đỉnh, não giữa và não trung gian. Cụ thể nó
bao gồm các nhân dưới vỏ sau: hạch hạnh nhân, các nhân của vách ngăn, vùng dưới đồi,
nhân dưới đồi trước và nhân ở hạch đáy não..
• Hệ limbic cũng có một thành phần vỏ mà bao gồm dưới chai (subcallosal), hồi khuy
(cingulated), hồi cận hải mã (parahippocampal gyri) và cấu trúc hải mã (hippocampal
formation).
• Hệ limbic nhận các nguồn thông tin từ hệ tủy sống-đồi thị, đồi thị và các thành phần hệ
liên võng, nó đi ra từ một vài phần của vỏ não, đặc biệt vỏ thái dương và thùy trán.
• Hệ limbic nhận các xung vỏ não và cảm giác đau rồi hoạt hóa các bộ phận đáp ứng kích
thích của tạng và thân thể, nó góp phần thể hiện các hành vi cảm xúc và sinh học.
• Nó liên quan đến các mặt cảm xúc và hành động của đau, bao gồm cả tâm trạng và sự trải
nghiệm.
14.5. Vỏ nảo
• Vỏ não cảm giác thân thể và vùng hồi khuy có liên quan đến đau. Vỏ não cảm giác thân
thể là một vùng quan trọng nhất của tiếp nhận cảm thụ đau và nằm ở thùy sau của khe
não. Nó nhận các luồng thông tin từ các nhân khác nhau của đồi thị, đạc bệt là các nhân
bụng sau bên, nhân giữa và đồi thị sau.
• Vỏ não cảm giác là một tổ chức có cấu trúc tế bào và do đó có một vai trò quan trọng
trong việc biệt hóa và định khu đau.
• Các sợi hướng tâm từ vỏ não cảm giác thân thể di chuyển ngược lại đồi thị và góp phần
vào hệ thống cảm nhận đau đi xuống.
14.6. Vùng hồi khuy
• Vùng hồi khuy là một thành phần của hệ limbic. Các công trình gần đây đã chỉ ra rằng
não hồi được hoạt hóa ở người bởi các kích thích đau. Các tổn thương ở vùng hồi khuya
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

72



Sinh học Thần kinh của Đau

đã được sử dụng để cố gắng làm dịu bớt đau đớn và sự chịu đựng.
15. Điều hòa đau
15.1. Bằng chứng về giảm điều hòa thông tin cảm thụ đau xuất phát từ 2 quan sát cơ bản. Quan
sát thứ nhất vào những năm 1960, đó là các nơ-ron ở sừng sau tủy sống của não động vật trở nên
đáp ứng với các kích thích đau hơn nếu như có sự phong bế tủy sống. Quan sát thứ hai vào
những năm 1980, đó là khi có kích thích điện vào chất xám của ống sống thì nó làm giảm đau rất
rõ rệt trên động vật thí nghiệm. Do vậy, điều kỳ diệu của các thuốc giảm đau bằng giảm kí́ch
thích đó là phẫu thuật có thể tiến hành trên những động vật này mà không thấy có một biểu hiện
đau nào bên ngoài. Hơn thế nữa, động vật thường thể hiện hành vi như bao cách thông thường
khác mà không có hiệu quả nào được thấy về các dạng thức điều hòa cảm giác. Các nghiên cứu
mấu chốt này đã chứng minh một khái niệm cơ bản về giải phẫu của “tương đương tự nhiên” về
đau gây bởi kích thích. Hơn thế nữa, các nghiên cứu về sau này đã chỉ ra rằng nồng độ nhỏ của
morphine khi tiêm vào các vùng như là chất xám quanh ống sống gây ra một đáp ứng giảm đau
có ý nghĩa. Điều thú vị là cả hai sự giảm đau gây ra bởi stress và giảm đau gây ra bởi kích thích
có thể bị đảo ngược bởi các chất đối kháng opioid.
15.2. Nhiều trung tâm não có liên quan đến điều hòa nội tại các kích thích đau có hại. Bao gồm
vỏ não cảm giác thân thể, đồi thị (nhân cạnh não thất, dưới đồi bên), chất xám quanh ống sống
thân não, các vùng ở cầu não bao gồm vùng bên cầu não, nhân raphe. Các kích thích điện của các
vùng này trên người và trên động vật gây ra giảm đau.
• Các sợi từ cấu trúc trung ương này đi xuống trực tiếp hoặc gián tiếp quanh kênh sylvius
tới đường giữa thông qua cột bên sau tới tủy sống và gởi các thành phần đi ra tới lớp cắt I
và V.
15.3. Sự hoạt hóa của hệ giảm đau đi xuống đã có một tác động trực tiếp tới sự tổng hợp và
chuyển tải các thông tin cảm thụ đau tại các mức độ của sừng sau tủy sống. Việc phong bế bó
lưng bên (bằng lạnh hoặc cắt) làm tăng đáp ứng của nơ-ron chỉ huy cảm nhận đau thứ hai sau khi
đã hoạt hóa bởi các kích thích đau.

15.4. Các hệ đi xuống
Hệ đi xuống gồm có 3 thành tố chính có mối liên quan về mặt chức năng với nhau: hệ opioid, hệ
noradrenergic, hệ serotonergic.
• Hệ opioid: Hệ opioid có liên quan với việc giảm đau đi xuống. Các tiền chất của opioid
(proopiomelanocortin, proenkephalin và prodynorphin) và các peptides tương ứng của
chúng (beta-endorphin, met- và leu-enkephalin, và prodynorphin) có mặt ở các hạch hạnh
nhân, vùng dưới đồi, chất xám quanh ống sống, đường giữa (raphe magnus) và sừng sau
tủy sống. Với những phát hiện gần đây về sự nhân bản vô tính các thụ thể của opioid,
hiểu biết về các vị trí tác động của các opioid khá́c nhau vẫn không ngừng tăng lên (như
các thụ thể mu, delta và kappa).
• Hệ noradrenergic: Các nơ-ron noradrenergic đi ra từ vị trí nhân xanh ở thân não (locus
caeruleus) và các nhóm tế bào noradrenergic ở tủy sống và cầu não. Sự xuất phát này
được tìm thấy ở trong các bó lưng bên. Kích thích của các vùng này gây mất cảm giác
đau khi dùng các thuốc đối kháng thụ thể alpha2 như clonidine bằng đường dùng (trực
tiếp hoặc nội tủy).
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

73


Sinh học Thần kinh của Đau

•

Hệ serotonergic: Rất nhiều nơ-ron trong nhân ralphe được biết đến có chứa serotonin (5hydoxytryptamine hoặc 5-HT) và chúng gởi các phần đi ra tới tủy sống và bó lưng bên.
Phong bế dược học hoặc làm tổn thương của thể nhân raphe có thể làm giảm hiệu quả của
các morphine và dùng 5-HT trong thủ thuật gây tê tủy sống.

15.5. Những thành phần đi ra từ sừng sau tủy sống
Các sợi thần kinh xuất phát từ nhân có liên quan đến xung động đau kết thúc ở sừng sau chủ yếu

ở các lớp cắt I và II, nhưng cũng ở các lớp cắt khác bao gồm IV, V, VI, và X.
16. Kết luận
Giải phẫu thần kinh và hóa học thần kinh đau là cực kỳ phức tạp. Đáng tiếc là chúng ta chỉ có sự
hiểu biết cơ bản về sinh lý học của quá trình đau và thậm chí hiểu biết chưa hoàn toàn đầy đủ về
cơ chế thông qua loại bệnh học nào của hệ thần kinh gây ra tình trạng tăng cảm giác đau dai
dẳng. Nhờ các kỹ thuật học về giải phẫu học nơ-ron, chúng ta đã thấy những bài học quý giá về
“sự liên kết” của hệ thống thần kinh. Các kỹ thuật mới hơn đã cho phép nghiên cứu từng loại tế
bào riêng rẽ và các nhóm tế bào cụ thể để cố gắng làm sáng tỏ vai trò của cả hệ thống đi lên và đi
xuống. Bằng kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hiện đại như MRI và chụp PET đã cho phép nghiên
cứu các hoạt động in vivo của vỏ não với sự xuất hiện của cơn đau cấp và mạn tính. Nhờ đó, các
nghiên cứu cơ bản về lâm sàng và khoa học thần kinh đã chỉ ra một sự hứa hẹn tốt đẹp về hiểu
biết của hệ đau cả trong tình trạng nghỉ ngơi và bệnh lý.

Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

74


Sinh học Thần kinh của Đau

Câu hỏi lượng giá mỗi ngày
1. Hầu hết các sợi thần kinh cảm giác hướng tâm phía dưới của não có các thân tế bào nằm ở
hạch rễ sau của dây thần kinh tủy sống và xi-náp với các nơ-ron chỉ huy trong
_________________ của tủy sống.
sừng sau
2. Tính dễ biến đổi thần kinh là khả năng của các mô thần kinh thay đổi về mặt hóa sinh học và
giải phẫu học để đáp ứng với các kích thích đang xảy đến.
Đúng
Sai
3. Ví dụ về đặc tính dễ biến đổi của hệ thần kinh đó là:

a. Giải mẫn cảm ngoại biên
b. Giải mẫn cảm trung ương
c. Cả hai
d. Không cái nào trong số trên
4. Đau tăng cảm có thể được định nghĩa như là “sự xuất hiện của ngưỡng đau thấp sau khi mô bị
tổn thương” hoặc “sự hình thành của cảm giác đau tăng lên do một kích thích mà thông thường
kích thích đó không gây đau”
Đúng
Sai
5. Đau dị cảm (Allodynia) có thể được định nghĩa như là “cơn đau do một kích thích mà kích
thích đó bình thường không gây đau”. Ví dụ: sờ rất nhẹ lên vùng da bị bỏng hoặc bị giời trước đó
có thể gây cảm giác rất đau.
Đúng
Sai
6. Đau tự phát có thể được định nghĩa như là “đau xảy ra mà không có một kích thích nào cả”
Đúng

Sai

7. Đau tăng cảm, đau dị cảm và đau tự phát là những ví dụ của:
a. Đau cảm thụ
b. Đau bệnh lý thần kinh
c. Cả hai
d. Không cái nào trong số trên

Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

75



Sinh học Thần kinh của Đau

Tài liệu tham khảo (Đề nghị đọc)
Brenner, G.J. and Woolf, C.J. Mechanisms of Chronic Pain. In: Longnecker DE, Brown, DL,
Newman, MF and Zapol, WM, editors. Anesthesiology. New York: McGraw Hill Companies,
Inc; 2008. p. 2000-2019.

Tài liệu tham khảo để viết bài
Brenner, G.J. and Woolf, C.J. Mechanisms of Chronic Pain. In: Longnecker DE, Brown, DL,
Newman, MF and Zapol, WM, editors. Anesthesiology. New York: McGraw Hill Companies,
Inc; 2008. p. 2000-2019.
Fields, H.L. Pain: Mechanisms and Management, 2nd edition. New York: McGraw-Hill, 2002.
Kruger, L. (ed.) Pain and Touch. San Diego: Academic Press, 1996.
Scarry E. The Body in Pain: The Making and Unmaking of the World. Oxford: Oxford
University Press, 1985.
Sherrington, C.S. The Integrative Action of the Nervous System. New York: Scribner, 1906.
Simone, D.A. Peripheral Mechanisms of Pain Perception. In: Stephen E. Abram (ed), The Atlas
of Anesthesia, Pain Management. Philadelphia: Churchill Livingston, 1998. Pp. 1.1-1.11.
Waldman, S.D. and Winnie, A.P. (eds) Part I: Anatomy and Physiology of Pain: Clinical
Correlates. In: Interventional Pain Management. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996.
Pp. 1-72.
Wall, P.D and Melzack, R. (eds) Textbook of Pain. Philadelphia: Churchill Livingstone, 1999.
Woolf, C.J. Pain: Moving from Symptom Control toward Mechanism-Specific Pharmacologic
Management. Ann. Intern. Med. 2004;140:441-451.

Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2008. Tác giả giữ toàn quyền.

76



Sinh học Thầ
Thần kinh của Đau

Mục tiêu

Sinh học Thần kinh của Đau

• Hiể
Hiểu được
ược giả
giải phẫ
phẫu thầ
thần kinh và hóa
học
học thầ
thần kinh cơ bản của hệ
hệ thố
thống đau.
đau.
• Hiể
ược nhữ
những khá
khái niệ
niệm quan
Hiểu được
trọng
trọng nhấ
nhất về
về sinh học
học thầ

thần kinh của
đau.
đau.

TS. BS. Gary J. Brenner
Khoa Gây mê và Chăm sóc Tích cực
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts
Trường Y Khoa Harvard

• Phân biệ
biệt đượ
được 3 loạ
loại đau.
đau.
1

2

Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền. Tác giả giữ toàn quyền.

Sinh lý học
học Cơ bản của Cảm thụ
thụ Đau

Sinh học
học Thầ
Thần kinh của
của Đau:
Đau:
Nhữ

Những Khá
Khái niệ
niệm Cơ bản
• Tính
Tính dễ
dễ biế
biến đổi là một đặc tính
tính cơ bản của hệ
hệ thố
thống
đau:
đau: Bất cứ thay đổi về
về giải
giải phẫ
phẫu và hóa học
học xảy
xảy ra ở
hệ
hệ thầ
thần kinh đều
đều có thể
thể gây ra đau.
đau.
• Đau có thể
thể là sinh lý
lý (mang tính
tính bảo vệ
vệ của
của cơ thể
thê)̉

hoặ
hoặc bệnh lý
lý (do bản
bản thân bệnh gây đau).
đau).

Thương
tổn

•

Phát hiện đau

•

Dẫn truyền đau

•

Khả năng biến đổi

•

Cảm nhận

•

Diễn giải/phân tích

•


Hành vi đáp ứng

Dẫn truyền
xuống

TK ngoại biên

• Các
Các loại
loại đau khá
khác nhau đòi hỏi phương phá
pháp điề
điều trị
trị
khá
khác nhau.
nhau.
• Các liệ
liệu pháp
pháp điề
điều trị
trị đau trong tương lai phải
phải
dựa trên cơ chế
chế gây đau.
đau.

Não


Hạch rễ
sau

Dẫn truyền
lên
Sợi C
Sợi A-beta
Sợi A-delta

3

Sừng
sau

Tủy sống

4

Đường dẫn
truyền Đau
Vỏ não

Nội tạng

Thân não

Tủy sống

Hành tủy


Tủy sống

Ức chế dẫnng
truyền xuố

Tín hiệu
đau

Đồi thị

T
đa í n h
u iệ u

Cơ thể

Dây TK cảm giác ngoại vi

5

6

77


Sinh học Thầ
Thần kinh của Đau

I: Vùng rìa
II: Chất tạo keo

III : Sừng sau
LT: Hệ Lissauer
DLF: Cột sau TS
ALF: Cột trước TS
7

8

Cảm nhận TW

Vỏ não

Đồi thị
Tiếp nhận dẫn
truyền xuống

Thân não

Dẫn truyền
Tủy sống
Dẫn
truyền

Kích thích ngoại biên

9

Bộ
Bộ phậ
phận tiế

tiếp nhậ
nhận
(RECEPTOR)
10

Sự dẫn truyền tín hiệu

Tiế
Tiếp nhậ
nhận đau bởi các
các receptors đặc hiệ
hiệu
Histamine
NGF

Màng
bào tương

ATP

Lạnh

Nóng

Protons

Một số sợi hướng tâm phát hiện cảm giác đặc hiệu:
Lực cơ học

H+


Sợi A delta (Aδ) – phát hiện đau nhanh, khu trú
Sợi C – phát hiện đau chậm, lan tỏa
Sợi A beta (Aβ) – phát hiện cảm giác sờ nắn

G

GPCRs

Tyrosine Purinoceptors TRPMs
Kinases
TRPA1

TRPVs

ASICs
TRPV1

?ASICs
?TRPA1
?TREK-1

Đầu mút tiếp nhận hướng tâm ngoại biên đầu tiên
11

78

12



Sinh học Thầ
Thần kinh của Đau

Sự cảm
cảm thụ
thụ hóa
hóa có
có thể
thể dẫn tới tăng cảm
cảm nhậ
nhận
đau gặp trong một số
số loại
loại đau:
đau:

Cảm thụ
thụ hóa
hóa
ngoại
ngoại biên
(một dạng
dạng “thích
thích ứng”
ng”)

Đau Allodynia (đau dị cảm): Là đau
sau khi có một tác nhân kích thích mà
thông thường không thể gây đau. (Ví
dụ, sờ nhẹ vào da sau khi bị bỏng

nắng).

Inflammation
Viê

m

Mast
Cell

Các chất
Nociceptor
cảm thụ
Sensitizers
hóa

Macrophage

TNFα &IL1β

COX2
PGE2 NGF
TRPV1

EP-R

Bradykinin

B1/B2


TrkA

Đau tăng cảm: Là đáp ứng đau quá
mức với các tác nhân kích thích thông
thường.

PKA

Nav1.8/1.9

PKC

Nociceptor
Đầu tận
peripheral
cùng
ngoại
terminal
vi cảm thụ
đau

13

Đau tự phát: Là ngược lại với đau
sau khi bị kích thích do một nguyên
nhân gây đau nào đó.

14

Tiế

Tiếp nhậ
nhận thông tin hướ
hướng tâm từ Sừng sau tủy sống

Sừng sau tủy sống

- Sự
Sự hợp nhấ
nhất các tín
tín hiệ
hiệu cảm giá
giác xảy ra ở đây…
đây…
15

Quá
Quá trình
trình xử lý đau xảy ra ở tủy sống.
ng.
Sự
Sự dễ
dễ thích
thích ứng (dễ
dễ biế
biến đổi) xảy ra ở sừng sau tủy sống.
ng.
Central
Đầu mút
trung
Terminal of

tâm của nơ-ron
Primary
cảmSensory
giác ban
đầu
Neuron

Cảm thụ hóa trung tâm
(Đau dị cảm, đau tăng cảm, đau tự phát)

Đầu mút trung

Nơ-ron
sau
Dorsal
Hornsừng
Neuron

Central
tâm củaterminal
bộ phậnof
nociceptor
cảm nhận đau

Opioid
CB1

16

GIRK


Trk B

GABAB
GABAA

Sub P

NMDA

Ức chế
Inhibition
NMDA

Glutamate

Hoạt động
xảy ra
Activity
ở bộ
phận cảm
in nociceptor
nhận đau

Excitation
Kích thích

Glutamate

PKC

Ca2+

PKA
mGluR

mGluR

Sub P

NK1

Sau synap
Postsynaptic

ERK

AMPA

AMPA

Voltage-gated
calcium channel

Presynaptic
Trước synap

Src

BDNF


Glycine R

α2δ

Dorsal
hornsừng
neuron
Nơ-ron
sau

IP3
NK1

AMPA

17

18

79


Sinh học Thầ
Thần kinh của Đau

Não

• Phát hiện đau (transduction) phụ
thuộc vào các receptors đặc hiệu ở
các nơ-ron đặc hiệu.

• Quá trình xử lý đau xảy ra ở tất
cả các cấp độ của hệ thần kinh.
• Quá trình xử lý đau có thể bị
biến đổi bởi những gì đã trải qua
trước đây bao gồm chấn thương:
“đặc tính dễ biến đổi”
• “Dễ biến đổi” có thể dẫn tới tăng
tính nhạy cảm đau trên lâm sàng
(đau dị cảm/đau tăng cảm)
Cảm thụ hóa ngoại biên và trung tâm =
19

Các loại đau

Đau phụ
phụ thuộ
thuộc vào đặc tính
tính dễ
dễ biế
biến đổi

20

Đau Cảm thụ

• Đau Cảm thụ
• Đau do Viêm
• Đau do Bệnh lý Thần kinh

Không phải bệnh lý

Đòi hỏi phải có một tác nhân kích thích gây hại đang diễn ra.
Hệ thống cảnh báo bảo vê với ngưỡng đau cao (sợi Aδ, C).
21

Đau do Viêm

22

Đau do Bệnh lý Thần kinh
Biến
chứng
thần kinh
do tiểu
đường

Đau thần kinh sau Zona

Đột
quy/sang
chấṇ vùng
đồi thị

Tổn thương thần kinh trung ương hoặc ngoại biên
Đau dị cảm, đau tăng cảm, đau tự phát, các triệu chứng
chức năng trở nên âm tính.
Ngưỡng đau thấp – mang tính bệnh lý/kém thích nghi

Mô bị tổn thương do viêm
Đau dị cảm, đau tăng cảm, đau tự phát.
Hệ thống bảo vệ với ngưỡng đau thấp làm thúc đẩy

quá trình lành/sửa chữa vết thương.

23

80

Tổn
thương
trực tiếp
tủy sống

24


Sinh học Thầ
Thần kinh của Đau

- Tóm tắt 3 loại
loại Đau cơ bản TẠI SAO PHẢI QUAN TÂM ĐẾN VẤN ĐỀ ĐAU?
Đau Cảm thụ

Đau do Viêm

Đau do Bệnh lý TK

• Đau là nguyên nhân chính
chính gây khó
khó chị
chịu, đau khổ
khổ

cho bệnh nhân.
nhân.
Chấn thương cấp
Đau do thủ thuật

Tính bảo vệ

Đau sau phẫu thuật
Đau khớp

Tính bảo vệ trong quá trình
hàn gắn, sửa chữa

Ngưỡng Đau Cao
(Đau thông thường)

Biến chứng TK do tiểu đường
Đau TK do herpes
HIV, d4T, INH
Tổn thương dây TK do u
Sang chấn vùng đồi thị

• Là gánh nặng cho xã hội.
• Các biệ
điều trị
trị giả
giảm đau còn hạn chế
chê.́
biện phá
pháp điề


Tính bệnh lý

Ngưỡng Đau Thấp
(Đau dị cảm và đau tăng cảm)
25

Khuyến cáo Thuốc điều trị Bậc 1
đối với Đau do Thần kinh

26

Các phương pháp Hóa trị liệu
và Hệ Thần kinh
NÃO

TKTW

• Các thuốc chống co giật (Gabapentin)
• Thuốc chống trầm cảm 3 vòng
(Amitryptyline)
• Các thuốc giảm đau có Opioid
(Morphine)
• Phương pháp gây tê tại chỗ (Miếng dán
Lidocaine 5%)

Điều hòa đi xuống
Thuốc Chống co giật
Opioids
Thuốc chống trầm cảm 3 vòng/SNRI


Cảm thụ hóa trung tâm
TK Ngoại biên

Tủy sống

Cảm thụ hóa
ngoại biên

27

Gây tê tại chỗ
Giảm đau dán tại chỗ
Thuốc chống co giật
Chống trầm cả̉m 3 vòng
Opioids

Thuốc chống co giật
Opioids
NMDA-Đối kháng Receptor
Chống trầm cảm 3 vòng/SNRI

28

Dworkin RH, et al. Arch Neurol. 2003;60:1524-1534.

Các Tồn tại trong Điề
Điều trị
trị Đau hiệ
hiện nay:


• Không nêu cụ thể
thể về
về cơ chế
chế và nguyên nhân
gây tăng cảm giá
giác đau.
đau.
• Do đó, điề
điều trị
trị đau thườ
thường:
ng:
+ Hiệ
Hiệu quả
quả kém
+ Có nhiề
nhiều tác dụng phụ
phụ

29

81


Ôn Tập Các Khái Niệm Quan trọng
Về Đánh Giá và Điều Trị Đau

Những Nguyên lý chung của
Giảm đau


Ôn Tập Các Khái Niệm Quan trọng
Về Đánh Giá và Điều Trị Đau
TS. BS. Eric Krakauer
Trường Y Khoa Harvard & Bệnh viện Đa khoa Massachusetts

• Đánh giá:
–
–
–
–
–

Trình tự thời gian
Vị trí
Mức độ
Đặc điểm
Các yếu tố điều hòa (Cái gì làm cho đau đỡ hơn hoặc
nặng lên?)
– Những điều trị trước đây

• Chẩn đoán phân biệt
• Quản lý điều trị
– dùng thuốc
– không dùng thuốc
Bệnh viện Đa khoa Massachusetts đăng ký bản quyền năm 2007. Tác giả giữ toàn quyền.

Hình 1. Thang giảm đau 3 bước của WHO
Giảm đau


Đau dai
dẳng hoặc
tăng lên

3 ĐAU
NẶNG

Đau dai
dẳng hoặc
tăng lên

2 ĐAU
TRUNG
BÌNH
1

ĐAU
NHẸ

Opioid yếu

Dung nạp opioid: qua thời gian,
một liều cố định sẽ gây giảm
hiệu quả

Opioid mạnh
+/- Không opioid

LIỀU BẮT ĐẦU


TĂNG LIỀU

+/- Thuốc hỗ trợ
CÓ TÁC
DỤNG
GIẢM
ĐAU

+/- Không opioid
+/- Thuốc hỗ trợ

Không opioid
+/- Thuốc hỗ trợ

HIỆU QUẢ
GIẢM ĐAU

Theo Tổ chức Y Tế Thế giới. Điều trị đau do ung thư. Geneva: WHO, 1990.

THỜI GIAN

WHO bậc 3: Opioids mạnh
Liều uống thông thường
• Morphine
– Đường uống được ưu tiên, trừ khi:
• Bệnh nhân không nuốt được hoặc không hấp thu thuốc qua
đường uống
• Khi bệnh nhân đau rất nặng

– Bắt đầu với 5 mg uống (đối với những bệnh nhân không có

tiền sử dùng opioids)
• Đánh giá lại sau 30 phút

– Với bệnh nhân đau mãn tính, cho liều 4 giờ/lần (nếu chức năng
thân bình thường)
– Nếu bệnh nhân vẫn còn đau sau khi dùng thuốc 30 phút, dùng
nhắc lại một liều như vậy hoặc tăng liều 50%–100%
– Nếu bệnh nhân đau làm cho không ngủ được, tăng gấp đôi liều
buổi tối

82

Đường ngoài ruột
• Morphine tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch
– Liều khởi đầu 2-5 mg tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới
da trên bệnh nhân không có tiền sử dùng opioid và
chức năng thận bình thường
– Với bệnh nhân đau liên tục, cho liều 3–4 giờ/lần
– Hiệu quả cao nhất đạt được sau 15 phút
– Nếu bệnh nhân vẫn còn đau sau khi dùng thuốc 15
phút, dùng nhắc lại một liều như vậy hoặc tăng liều
50%–100%


Ôn Tập Các Khái Niệm Quan trọng
Về Đánh Giá và Điều Trị Đau

Những định nghĩa có ích:
• Liều thường xuyên theo giờ: thuốc giảm
đau được cho đều đặn theo những

khoảng thời gian cố định giữa các liều
• Đau đột xuất: cơn đau ngắn, chớp nhoáng
• Liều cứu hộ: một liều bổ sung thuốc giảm
đau để điều trị đau đột xuất

Đổi opioids:
• Ví dụ: codeine không đạt được hiệu quả thỏa
đáng cho bệnh nhân của bạn và bạn muốn dùng
morphine
1) Hãy tính liều codein mà bệnh nhân đang dùng

Đau đột xuất nên được điều trị
bằng liều cứu hộ
• Tính liều cứu hộ như thế nào:
– 5%–10% của liều 24 giờ
• Cho liều cứu hộ và đánh giá lại sau 15 phút nếu
tiêm TM/dưới da hoặc 30 phút sau khi uống

– Nếu đau không thay đổi: cho gấp đôi liều
– Nếu đau giảm <50% : cho lại liều tương tự

Bảng giảm đau tương đương
Sử dụng để quy đổi từ opioid này sang opioid khác
Thuốc

Uống
Morphine
Codeine

2) Sử dụng bảng quy đổi tương đương thuốc giảm

đau để quy đổi liều này sang morphine

Giảm liều mới xuống 33%
• Dung nạp chéo
– Cấu trúc phân tử của từng opioid là khác
nhau
– Khi chuyển từ opioid này sang opioid khác,
bệnh nhân không dung nạp 100% với opioid
mới
– Bắt đầu bằng 67% của liều giảm đau tương
đương chuẩn

Liều giảm đau tương đương

*

Ngoài ruột

30 mg
3-4 giờ/lần

10mg
3-4 giờ/lần

200mg
3-4 giờ/lần

120mg
3-4 giờ/lần


*Có thể sẵn có trong những viên phối hợp với Paracetamol hoặc aspirin với hàm
lượng cố định

Dược động học của morphine
• Được chuyển hoá bởi gan thành những chất chuyển hóa
hoạt động hoặc không hoạt động
• Bị đào thải hầu hết qua thận
• Bệnh gan:
– Nhẹ (không thay đổi thời gian prothrombin): không thay đổi liều
– Nặng (tăng thời gian prothrombin): kéo dài khoảng cách giữa các
liều tới 6 hoặc 8 giờ/lần

• Suy thận:
– Tăng khoảng cách giữa các liều hoặc giảm lượng thuốc trong 1
liều
– Nếu suy thận vô niệu tiến triển, ngừng liều morphine thường ngày
và chỉ dùng khi cần thiết
– Điều trị triệu chứng rung giật cơ bằng benzodiazepine hoặc đổi
sang một opioid khác nếu có thể

83