1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thai nghén là giai đoạn sinh lý bình thường của người phụ nữ trong lứa
tuổi sinh sản. Khi có thai cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi về giải phẫu,
sinh lý và sinh hóa để đáp ứng với kích thích sinh lý do thai phụ và phần phụ
của thai gây ra.
Hệ thống tuần hoàn máu nói chung và hệ thống đông cầm máu nói riêng
cũng có những thay đổi để đảm bảo điều hòa và phát triển của người mẹ và
thai nhi.
Chảy máu là một biến chứng rất nguy hiểm khi chuyển dạ và sinh đẻ, nó
có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng nếu không được chẩn đoán sớm và xử lý
kịp thời. Tình trạng đông cầm máu của thai phụ đóng vai trò cực kỳ quan trọng
trong khả năng cầm máu của một cuộc sinh nở dù là sinh thường hay sinh mổ.
Chính vì vậy, việc sử dụng các xét nghiệm đông cầm máu trước sinh đã được
sử dụng cho tất cả các thai phụ nhằm phát hiện nguy cơ chảy máu trong và sau
khi sinh.
Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về đông cầm máu và rối loạn đông
cầm máu được thực hiện trên những bệnh lý có liên quan như bệnh lý về
huyết học [18], tiêu hóa [1], tim mạch, nội tiết [6], [8], [9], [19] .. Nhưng các
nghiên cứu về đông cầm máu trên phụ nữ có thai nói chung và phụ nữ có thai
3 tháng cuối còn ít được đề cập.
Vì vậy để góp phần đánh giá tình trạng đông cầm máu ở thai phụ, chúng
tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở phụ
nữ có thai 3 tháng cuối” với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu tình trạng đông cầm máu ở phụ nữ có thai 3 tháng cuối
tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 2 đến tháng 8-2010.
2. Tìm hiểu sự thay đổi một số chỉ số đông cầm máu ở thai phụ tiền
sản giật.

2

Chương1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SINH LÝ ĐÔNG CẦM MÁU

Đông cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiếp nối
của hàng loạt các phản ứng sinh hóa và vật lý...Cầm máu và đông máu liên
quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay, hai hiện tượng này cùng
nằm trong một quá trình và mục đích cuối cùng là tạo ra cục máu đông bịt kín
chỗ mạch tổn thương để làm ngừng chảy máu [5], [25], [28].
Từ thế kỷ 17 đã có nhiều công trình nghiên cứu về quá trình đông cầm
máu, trong đó đáng chú ý là thuyết của một số tác giả sau: Hammerster (1877)
phát hiện ra vai trò của thrombin, Schmidt (1895) đề xuất học thuyết enzym
về quá trình đông máu. Ngày nay, các nhà khoa học quan niệm rằng, tham gia
vào quá trình cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố mạch, yếu
tố nội mạch [5], [28].
- Những yếu tố ngoại mạch gồm tác dụng của các yếu tố lý hóa của mô
kế cận, tác dụng hóa sinh của mô tổn thương làm hoạt hóa các quá trình diễn
ra trong mạch.
- Những yếu tố thuộc về mạch gồm sự co mạch, kết dính tiểu cầu (TC) và
tiết các chất từ TC (quá trình cầm máu ban đầu).
- Những yếu tố nội mạch trong cầm máu chủ yếu là những yếu tố có liên
quan với quá trình đông máu.
Trên cơ sở học thuyết này, ở nửa đầu của thế kỷ XX các tác giả khác đã
phát triển và đưa ra học thuyết hoàn chỉnh về cơ chế đông máu với 3 giai đoạn
(giai đoạn tạo prothrombin, giai đoạn tạo thrombin và giai đoạn tạo fibrin).
Theo quan niệm hiện nay đông cầm máu là quá trình hết sức phức tạp được
tham gia bởi rất nhiều các yếu tố: thành mạch, TC, và các yếu tố đông máu.

Về cơ bản đông cầm máu được chia làm 3 giai đoạn: cầm máu ban đầu,
đông máu huyết tương và tiêu fibrin [5],[25].
1.1.1.Giai đoạn cầm máu ban đầu
Khi thành mạch bị tổn thương, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu
ban đầu. Đó là một quá trình rất phức tạp (sơ đồ 1.1) bao gồm các yếu tố sau:


3

TỔN THƯƠNG THÀNH MẠCH

Phản xạ
Thần kinh

Giải phóng
Thromboplastin
tổ chức

Bộc lộ các thành phần dưới nội
mạc (collagen,WWF…)

Tế bào
nội mạc

Dính, ngưng tập TC
(khởi đầu)

Angioten
sin
II


Phóng thích các yếu tố
tiểu cầu

Yếu tố 3 TC

Seroto
nin
CO MẠCH

Lưu lượng dòng
máu bị giảm

Hoạt hóa
XII

Thromboxan
A2,
ADP…

ĐÔNG MÁU

Dính, ngưng tập tiểu
cầu (mở rộng)

Thrombi
n

Đinh cầm máu ban đầu


Fibrinogen

ĐINH CẦM MÁU

Fibrin;
XIIIa

Chú thích: v- WF: von- Willebrand
yếu tố von- Willebrand
(to,factor:
và ổn định)
Sơ đồ 1.1: Cơ chế cầm máu [18]
- Yếu tố co mạch: Được thực hiện nhờ hai cơ chế thần kinh và thể dịch.


4

Khi mạch máu bị tổn thương, tế bào nội mạc giải phóng ra chất
angiotensin II, TC được hoạt hóa và giải phóng ra serotonin hoặc thromboxan
A2…là những chất gây co mạch [25], [31].
-Yếu tố thành mạch:
+ Trên bề mặt các tế bào nội mạc có phủ một lớp glucocalyl mà trong đó
có chứa heparin sulphat có vai trò quan trọng trong việc chống sinh huyết khối
và các chất glycosaminoglycan có khả năng hoạt hóa antithrombin III là một
chất ức chế rất mạnh các enzyme đông máu.
+ Dưới lớp glucocalyl còn có một màng lipid kép chứa ADPase, đây là một
enzyme thúc đẩy cho sự thoái giáng ADP (chống được dính và ngưng tập TC).
+ Tế bào nội mạc còn có khả năng chuyển hóa và bất họat các peptid hoạt
mạch, nhờ vậy mà tham gia vào quá trình điều hòa vận mạch.
+ Tế bào nội mạc còn chứa enzyme prostacyclin synthetase, chuyển acid

arachidonic thành prostacyclin(PGI2), có tác dụng ức chế ngưng tập TC rất
mạnh thông qua việc tác dụng lên enzyme adenylate-cyclase để tạo ra một
lượng lớn AMP vòng [5],[25],[46].
+ Tế bào nội mạc còn là nơi tổng hợp được yếu tố von Willebrand, cần
thiết cho quá trình dính của TC với collagen ở dưới nội mạc.
- Yếu tố TC: màng TC có nhiều nếp lõm sâu làm tăng diện tiếp xúc.
Ngoài màng có một lớp rất mỏng giàu glycoprotein chứa các yếu tố V, VIII,
XIII. Trong bào tương chứa nhiều sợi actomyosin, ATP, ADP, thromboxan A2
và các phospholipid đặc biệt tham gia vào cơ chế đông cầm máu. Hiện nay
người ta đã biết một số yếu tố TC sau:
+ Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC-globulin để hoạt hóa
prothrombin thành thrombin.


5

+ Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian đông của fibrinogen dưới tác
dụng của thrombin.
+ Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein được tổng hợp bởi TC. Yếu tố này
rất cần thiết để hình thành thrombplastin nội sinh bằng cách tương tác với các
yếu tố chống hemophilia và để xúc tác cho quá trình chuyển prothrombin
thành thrombin.
+ Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của anti heparin.
+ Yếu tố 5: có khả năng làm đông máu, có lẽ tác dụng giống heparin.
+ Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết.
+ Yếu tố 7: là đồng yếu tố với thromboplastin vì nó có khả năng chuyển
prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thrompoplastin tổ chức,
ion canxi hay yếu tố 5.
+ Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của tổ chức, trong đó có hoạt
tính chống đông có liên quan với phosphatidylserin.

+ Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosterin, tạo điều kiện cho co cục
máu được tốt hơn.
+ Yếu tố 10: là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do TC hấp thu
được từ đường tiêu hóa.
+ Yếu tố 11: là thromboplastin của TC.
+ Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tương – yếu tố ổn định sợi
huyết, do chính TC hấp thụ lên bề mặt của nó.
+ Yếu tố 13: là ADP.
TC có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu.


6

1.1.1.1. Các giai đoạn của cầm máu ban đầu
Cầm máu ban đầu là một quá trình rất phức tạp [5], [25].
Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:
+ Hiện tượng co mạch: ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, những
kích thích đau từ nơi bị tổn thương làm co cơ trơn của thành mạch, làm giảm
lượng máu thoát ra ngoài. Co mạch còn do tác dụng của cơ chế thể dịch: tế
bào nội mạc giải phóng ra chất anginotensin II, TC được hoạt hóa và giải
phóng ra serotonin, thromboxan A2…là những chất gây co mạch [5],[25]. Kết
quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu được thu nhỏ lại làm dòng
chảy của máu giảm đi, giảm bớt lượng máu chảy ra khỏi lòng mạch, đồng thời
tạo điều kiện để hình thành nút TC và cục máu đông [25].
+ TC dính vào các thành phần dưới nội mạc: khi thành mạch bị tổn
thương lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng nền, vi
sợi, chất chun….tạo điều kiện cơ bản cho hiện tượng dính và ngưng tập TC
xảy ra, trong đó TC có điện tích âm dính vào collagen có điện tích dương là
hiện tượng nổi bật nhất, nhờ hai cơ chế lực hút tĩnh điện và yếu tố von
Willebrand [25].

Do lực hút tĩnh điện: TC có điện tích âm vì có nhiều acid sialic ở màng
đã dính vào nhóm amin của collagen có điện tích dương.
Do yếu tố von Willebrand đóng vai trò như “chất keo sinh học” gắn kết
các phân tử GPIb và GPIIa/IIIa của TC với collagen qua các vị trí dính.
Khi lớp TC đầu tiên dính vào collagen (TC được hoạt hóa) chúng giải
phóng ra tất cả các thành phần chứa trong TC đó là những chất có tác dụng
gây ngưng tập TC, các TC kết tụ lại tại nơi tổn thương thành mạch.


7

1.1.1.2. Hoàn thành nút cầm máu ban đầu
Nút cầm máu đã được tạo ra, nhưng còn nhỏ và chưa bền vững, về sau do
hiện tượng ngưng tập TC càng tăng lên nên nút TC to lên, đồng thời nhờ có hiện
tượng co cục máu nên nút TC mới trở nên chắc và ổn định.
Các yếu tố tham gia vào hiện tượng co cục máu là TC (phải lành mạnh và
còn nguyên vẹn các thành phần) và huyết tương (cung cấp nhiều thành phần
tham gia vào sự co cục máu) .
Kết quả của những quá trình trên là tạo ra nút TC hay ”nút trắng”. Đối
với vết thương nhỏ, nhờ nút TC máu có thể ngừng chảy. Đối với các vết
thương lớn, nút TC tạm thời bịt kín chỗ tổn thương, sự cầm máu được thực
hiện nhờ quá trình tiếp theo là quá trình đông máu [5], [25].
1.1.2. Đông máu huyết tương
1.1.2.1. Các yếu tố đông máu
Trước đây, người ta cho rằng có 12 protein huyết tương tham gia vào quá
trình đông máu và được Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954) đặt tên bằng các
chữ số La mã. Nhưng về sau đã có sự thay đổi, một số yếu tố đã bị bỏ đi (như
các yếu tố III, IV, VI) vì không tương ứng với một protein riêng biệt nào,
nhưng lại có một số yếu tố khác được phát hiện thêm (như prekallikrein,
HMWK). Dưới đây là bảng các yếu tố đông máu với các đặc điểm của chúng

(bảng 1.1)


8

Bảng 1.1: Các yếu tố đông máu và một số tính chất của chúng.

Yếu tố
Yếu tố I
(fibrinogen)
Yếu tố II
(prothrombin)
Yếu tố V
Proaccelerin
Yếu tố VII
(proconvertin)
Yếu tố VIII
(Antihemophilic
A factor)
Yếu tố IX
(Antihemophilic
B factor)
Yếu tố X (Stuart
factor)
Yếu tố XI
(PTA*)
Yếu tố XII
(Hageman
factor)
Yếu tố XIII fibrin

stabiliring factor)
Prekallikrein
(fletcher factor)
Kininogen trọng
lượng phân tử
cao (HMWK**)

Nồng độ ở
huyết tương
(mg/dl)

Điện di

150-400

 globulin

10 – 15

, 
globulin

0,5- 1,0
1,0

Chức
năng

Bán
huỷ


Nơi
sản
xuất

Phụ
thuộc
K

Cơ chất
90 giờ Gan Không
đông máu
60 giờ
zymogen
Gan
Có

Đồng yếu 12-36 Gan
Không
tố
giờ
4- 6
 globulin zymogen
Gan
Có
giờ
 globulin

Đồng yếu
12 giờ Gan Không

tố

<0,01

 globulin

0,01

1 globulin zymogen 24 giờ Gan

Có

0,75

albumin

zymogen 24 giờ Gan

Có

1,2

, 
globulin

zymogen 40 giờ Gan

Có

48- 52

Gan
Giờ

Có

0,4

 globulin zymogen

2,5

2globulin

0,3

fast 
globulin

2,5

 globulin

Chuyển
amydase

3-5
Gan Không
ngày
48- 52
zymogen

Gan
Có
Giờ
Đồng yếu 6,5
Gan
tố
ngày

Có

*: PTA (plasma- thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin huyết tương.
**: HMWK (hight molecular weigh kininogen): kininogen phân tử lượng cao.


9

1.1.2.2.Những giai đoạn của con đường đông máu
* Con đường đông máu nội sinh:
+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nội
sinh. Thác đông máu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu tố
XII, XI, Kallikrein, HMWK vào bề mặt điện tích âm.
Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố
XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyển Prekallikrein thành
Kallikrein nhờ vai trò chung gian của HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để
chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [25](sơ đồ 1.2).

Chú thích: - PL: phospholipid (yếu tố 3 tiểu cầu).
- TF: yếu tố tổ chức.
- HMKW: kininogen trọng lượng phân tử cao.
Sơ đồ 1.2. Cơ chế đông máu

(theo M. A. Laffan và A. E. Bradshaw; ractical haematology, 8th edition, 1994).[26]


10

Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dưới tác dụng của
XIa và sự có mặt của ion Ca ++ , yếu tố IX sẽ được thành IXa. Yếu tố IXa lại
cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion Ca++ và phospholipid
(yếu tố 3 TC) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa. Đến giai đoạn này,
còn có sự tham gia hợp lực của con đường đông máu ngoại sinh nữa.
+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin.
Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) được thực hiện
nhờ phức hợp prothrombinase (gồm Xa,Va, ion Ca ++ và phospholipid).
Thrombin có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quá
trình đông máu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V
thành Va.
* Con đường đông máu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu
tố tổ chức (tissue factor=TF).
+ Phức hợp yếu tố tổ chức- yếu tố VIIa: do TF có ái tính cao với yếu tố
VII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion Ca ++ thì TF và
VII kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII được hoạt hóa thành VIIa.
+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF-VIIa có thể xúc tác để hoạt hóa
được cả yếu tố X và yếu tố IX.
Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và ion Ca ++ sẽ tạo hợp với
VIIIa để tạo nên phức hợp đẳng phân. Phức hợp này sẽ hoạt hóa X thành Xa.
Đến đây phức hợp Xa-Va với sự có mặt của ion Ca ++ và phospholipid sẽ hoạt
hóa II thành IIa (thrombin) [51] .
* Sự tạo thành fibrin:
+ Thrombin được tạo ra (qua con đường ngoại sinh và nội sinh) là một
enzym để chuyển fibrinogen thành fibrin.

+ Cũng dưới sự tác động của thrombin, yếu tố XIII được hoạt hóa để tạo
thành XIIIa, sự hoạt hóa này được tăng cường khi có ion Ca++.


11

Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polyme trở thành không tan qua việc tạo các
liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin monomer đứng kề nhau và còn tạo ra mối
liên kết không hồi phục với các protein khác nữa (fibronectin…) nhờ đó mà
cục máu đông vững chắc hơn. Đến đây cục máu đông hình thành, bít chỗ
thành mạch tổn thương, hoàn thành một chức năng của quá trình đông cầm
máu (sơ đồ 1.3)
Fibrinnogen
IIa

Fibrin monomer

Fibrinopeptid A/B

Fibrin polymer (hoµtan)
XIII

XIIIa

Fibrin kh«ng hoµtan
Sơ đồ 1.3. Sự tạo thành fibrin [26]
1.1.3. Tiêu fibrin
1.1.3.1. Hoạt hóa plasminogen thành thành plasmin
Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt
plasminogen. Tất cả các chất t-PA, urokinase, streptokinase…đều thực hiện



12

việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua
mối liên kết với arginin và valin. Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì tPA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực
hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt fibrin.
1.1.3.2. Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin.
Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin không hòa
tan và tạo ra các vật phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp, hòa tan. Sự thoái
giáng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai đoạn: giai đoạn sớm tạo ra các sản
phẩm X và Y; giai đoạn muộn tạo ra các sản phẩm D và E [ 2], [5], [20], [21], [23],
[24], [51].
HÖthèng c¸c chÊt ho¹t ho¸
plasminogen

HÖthèng c¸c chÊt øc chÕ
sù tiªu fibrin

Pl a smino gen

* t-PA

* PAI - 1

* Urokinase

* PAI - 2

-


* Kh¸ng streptokinage
* Transamin

+
* Streptokinase
* C¸c chÊt ho¹t ho¸

trong huyÕt t ¬ng
(Y Õu tè XIIa, Kallikrein)

* EACA

Fibr in

Pl a smin

Kh¸ng plasmin
- Kh¸ng plasmin sinh lý

M¶nh X

- Kh¸ng plasmin kh«ng sinh lý
M¶nh Y +D
Chó thÝch:

+ KÝch thÝch, ho¹ t ho¸
- ø c chÕ

Sơ đồ 1.4. Quá trình tiêu fibrin [25]


M¶n h E+D


13

1.2. ĐÔNG CẦM MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI

Khi có thai, cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi lớn về giải phẫu, sinh
lý và sinh hóa.
Khối lượng máu tăng cao nhất vào tháng thứ 7 thai nghén, sau đó khối
lượng máu hằng định trong những tuần lễ cuối của thai nghén. Sau đẻ, khối
lượng máu giảm nhanh và dần dần trở lại bình thường. Do khối lượng huyết
tương tăng nhiều hơn hồng cầu nên số lượng hồng cầu, lượng huyết sắc tố,
hematocrit trong máu giảm nhẹ. Độ quánh của máu cũng giảm, máu có xu
hướng loãng làm cho máu thiếu máu nhược sắc và giảm áp lực thẩm thấu [4],
[10], [11]. Các mạch máu mềm, dài và to ra, dễ giãn, do đó huyết áp động mạch
không tăng. Thông thường HA động mạch giảm nhẹ trong 3 tháng giữa và giai
đoạn đầu của 3 tháng cuối sau đó tăng lên. Ngược lại, HA tĩnh mạch ở nửa dưới
của cơ thể tăng lên do tĩnh mạch chủ bụng bị tử cung chèn ép [4], [11].
Phụ nữ mang thai có sự thay đổi hệ thống đông cầm máu theo hướng
tăng đông để giảm thiểu nguy cơ chảy máu trong thời gian mang thai và đặc
biệt trong lúc chuyển dạ. Đây là một trong những phản ứng tự bảo vệ của cơ
thể. Các thay đổi hệ thống đông cầm máu bao gồm:
Tiểu cầu
Các yếu tố đông máu
Các chất ức chế đông máu
Quá trình tiêu fibrin
1.2.1. Tiểu cầu
- Số lượng tiểu cầu (SLTC) thường giảm nhẹ. Nguyên nhân có thể do các

yếu tố pha loãng máu hoặc tăng dung nạp tiểu cầu [ 29], [32], [54].


14

* Giảm tiểu cầu (GTC) do thai (Gestational Thrombocytopenia): Gặp ở
6-10% phụ nữ mang thai. Đây là nguyên nhân gây GTC thường gặp nhất
trong thai kỳ, chiếm hơn 70% các trường hợp GTC khi có thai [33], [36],
[52], [54].
- GTC do thai xuất hiện ở hình thái GTC sinh lý trên thai kỳ bình thường,
xảy ra trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối, không đi kèm với các biến chứng
liên quan đến thai và không làm GTC ở con lúc mới sinh. SLTC thường giảm
nhẹ: 80G/L – 150G/L [54], [72].
- GTC do thai có các đặc điểm:
+ GTC nhẹ.
+ Không có triệu chứng xuất huyết trên lâm sàng.
+ Không có tiền sử GTC trước khi có thai.
+ Không có tiền sử chảy máu, xuất huyết
+ Xảy ra ở quý 2, 3 thai kỳ,
+ Không kèm theo tăng HA và protein niệu
+ Không có phối hợp GTC bào thai.
+ SLTC trở về bình thường 2 đến 12 tuần sau sinh [33], [52].
* Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP: idiophathic thrombocytopaenic
purpura)
- ITP chiếm 1% thai kỳ và chiếm 5% GTC đi kèm với thai
- Là nguyên nhân thường gặp nhất của GTC trong quý 1 thai kỳ
- Nguyên nhân : Do sự có mặt của kháng thể kháng TC dẫn đến TC bị hệ
thống lưới nội mô nhận ra và bị tiêu huỷ ở lách.



15

- GTC thường rất nặng nề trong thai kỳ và có nguy cơ làm GTC con lúc
mới sinh ra do kháng thể kháng TC của mẹ truyền cho con qua rau thai.
- Chẩn đoán:
+ SLTC thường giảm nặng dưới 50G/l
+ Có tiền sử GTC trước khi có thai hoặc trong 3 tháng đầu thai kỳ.
+ Không kèm theo tăng HA và protein niệu
+ SLTC không hồi phục sau sinh [33], [34], [36], [45], [54].
- TC tăng hoạt hoá: Tăng hoạt hoá TC giải phóng β –Thromboglobulin
(β- Tg) và yếu tố 4 TC tăng khoảng 50% trong 3 tháng cuối và báo hiệu tăng
ngưng tập TC [73].
1.2.2. Các yếu tố đông máu
Hầu hết hoạt tính các yếu tố đông máu đều tăng trong thời kỳ mang thai
[17],[18], [30], [37], [39], [ 42], [50], [58], [62], [77].
Yếu tố VII có thể tăng gấp 10 lần, yếu tố VIII tăng đáng kể trong quá
trình thai nghén. Yếu tố von Willebrand, yếu tố mang yếu tố VIII và đóng vai
trò quan trọng trong sự dính TC, cũng tăng lên trong quá trình thai nghén bình
thường [77]. Mức yếu tố von Willebrand tăng lên trong quá trình thai kỳ phản
ánh sự tăng tổng hợp protein của nhau thai giàu mạch máu. Trên lâm sàng, sự
tăng cao bất thường của yếu tố von Willebrand giúp dự báo biến chứng sản
khoa như tăng huyết áp thai kỳ hoặc nhiễm độc thai nghén, đó là bằng chứng
của tổn thương nội mạc mạch máu. Chính vì vậy, một số tác giả, qua kết quả
nghiên cứu của mình đã đề xuất định lượng yếu tố von Winllebrand vào phác
đồ xét nghiệm theo dõi thai nghén có nguy cơ [16], [18].
Yếu tố II, V, IX, X, XII cũng đều tăng trong quá trình thai nghén.
Yếu tố XIII, yếu tố ổn định sợi huyết tăng rất sớm trong quý đầu thai kỳ,


16


nhưng sau đó lại giảm và ổn định ở mức bình thường.
Yếu tố XI là yếu tố duy nhất có nồng độ giảm. Điều này có thể giải thích
là trong thai nghén bình thường, sự giảm yếu tố XI để cân bằng với sự tăng
các yếu tố đông máu khác [77].
Fibrinogen bình thường 2-4g/l, khi có thai tăng khoảng 50% (3-6g/l).
Nồng độ fibrinogen tăng lên góp phần làm cho tốc độ máu lắng khi có thai
tăng lên [10], [30], [79].
1.2.3. Các chất ức chế đông máu
Nồng độ AT III giảm 10-20% trong quá trình thai nghén. Hoạt tính potein
C không thay đổi do thai nghén nhưng nồng độ kháng nguyên potein C có xu
hướng tăng ở quý 2 và giảm trở lại vào quý 3 thai kỳ. Protein S toàn phần
giảm khoảng 30% và protein S tự do giảm hơn 50%. Nguyên nhân giảm
potein S tự do là do tăng potein gắn C4.
Heparin cofactor II, chất ức chế đông máu tự nhiên cũng giảm trong thời
kỳ mang thai.
Thrombomodulin, chất chịu trách nhiệm hoạt hoá potein C bởi trombin,
và trombomodulin hoà tan tăng trong suốt thời kỳ thai nghén.
Nồng độ TFPI, chất ức chế con đường đông máu ngoại sinh tăng.
Chỉ số nhạy cảm của APC giảm. Theo nghiên cứu của Benjamin Brenner
năm 2004 thì 45% thai phụ có chỉ số nhạy cảm của APC giảm dưới 95% so
với phụ nữ mang thai cùng độ tuổi [30].
Protein Z là một protein huyết tương phụ thuộc vitamin K, ức chế hoạt
hoá yếu tố X. Nồng độ potein Z tăng lên theo tuổi thai, giảm về mức bình
thường trong vòng 6 đến 12 tuần hậu sản. Sự tăng nồng độ potein Z trong thời
kỳ mang thai cân bằng với sự tăng nồng độ các yếu tố đông máu để giảm nguy


17


cơ huyết khối thai phụ [39].
Tóm lại, thay đổi về các yếu tố đông máu và các yếu tố ức chế đông máu
ở phụ nữ có thai được trình bày ở bảng sau:
Bảng 1.2. Sự thay đổi hệ thống đông máu trong thời kỳ mang thai [30], [77].
Tăng
Hoạt hoá tiểu cầu
I, II, V, VII, VIII, IX, X
von Willebrand

Giảm

Không thay đổi

SLTC

Protein C

XI

TAFI

Protein S

Thrombomodulin

t- PA

PAI-1

TFPI


PAI-2

Heparin cofactor II

TF

AT III

Protein Z
1.2.4. Giai đoạn tiêu fibrin
Phụ nữ mang thai có tình trạng giảm tiêu sợi huyết [18], [30], [39], [50],
[62], [67], [77].
Plasminogen và fibrinogen tăng 50-60% trong quý 3. Những biến đổi này
là do có tình trạng đông máu nội mạch khu trú ở mức nhau thai. Các sản phẩm
thoái giáng fibrin (D-Dimer) huyết tương tăng lên đáng kể trong suốt quá trình


18

thai nghén. D-Dimer tăng lên đến 1.500μg/l hoặc hơn ở tháng thứ 9. Tuy
nhiên đông máu nội mạch được bù trừ đến mức các yếu tố đông máu không bị
giảm. Trái lại, các yếu tố đông máu có khuynh hướng tăng lên vì tốc độ tổng
hợp vượt quá quá trình tiêu thụ.
Quá trình tiêu sợi huyết giảm. Chất ức chế hoạt hoá plasminogen 1 (PAI-1)
tăng khoảng gấp 3 lần bình thường, ở tuần thứ 35 tăng lên gấp 5 lần so với
tuổi thai tuần 12.
Chất ức chế hoạt hoá plasminogen 2 (PAI-2) tăng 25 lần vào đầu thai kỳ.
Nồng độ PAI-2 trong huyết tương tỷ lệ thuận với tuổi thai, với cân nặng của thai.
t-PA (chất hoạt hóa plasminogen ở mô) giảm, t-PA giảm không chỉ do sự

tăng đều đặn của PAI-1 mà còn do sự tăng của PAI-2.
Chất ức chế Plasmin ( α2AP), TAFI không thay đổi trong suốt thời kỳ
thai nghén.
1.2.5. Sự thay đổi đông cầm máu hậu sản.
Trong thời gian chuyển dạ, cùng với sự tăng co bóp tử cung để tống thai
và rau, có sự tăng hoạt hoá đông máu, TC, các yếu tố đông máu bị tiêu thụ.
Các yếu tố đông máu trở về bình thường 3-6 tuần sau sinh. Riêng yếu tố VII
đặc biệt hơn, hàm lượng vẫn cao khi sinh nhưng giảm đột ngột sau đó.
SLTC tăng nhanh chóng sau khi sinh và trở về bình thường chậm hơn
khoảng 12 tuần.
Protein C, fibrinogen, antithrombin tăng trở lại trong tuần đầu sau sinh.
Protein S tự do giảm trong vòng 8 tuần hậu sản và trở về bình thường chậm hơn.
Hoạt tính tiêu fibrin giảm trong thời kỳ thai nghén, ở mức độ thấp trong
lúc chuyển dạ, nhưng trở về bình thường rất nhanh sau chuyển dạ. PAI-1, PAI2 giảm nhanh chóng sau khi chuyển dạ. PAI-2 vẫn còn tồn tại trong tuần hoàn


19

khoảng 8 tuần hậu sản. Urokinase, α2 antiplasmin, chất ức chế kallikrein tăng
trong 6 tuần hậu sản.
Vì vậy, xét nghiệm đông cầm máu nên làm sau 12 tuần sau sinh để loại trừ
ảnh hưởng của thai nghén đến kết quả [18], [30], [39], [50], [62], [67], [77].
Như vậy, các biến đổi về đông máu và tiêu sợi huyết trong thai kỳ sẽ gây
ra tình trạng tăng đông máu và giảm tiêu sợi huyết. Mặc dù vậy, nguy cơ tắc
mạch huyết khối vẫn thấp trong thai nghén (<1/1.000 thai nghén) nhưng cao
hơn ở phụ nữ không mang thai. Tuy nhiên, nguy cơ huyết khối trầm trọng hơn
trong thời kỳ hậu sản [18].
Hệ thống đông máu của những người mang thai có những biến đổi khác
người bình thường như tăng nồng độ các yếu tố đông máu, luôn có mặt quá
trình tạo thrombin với nồng độ thấp và kéo dài, giảm hoạt tính tiêu fibrin do

tăng nồng độ chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen (PAI) và giảm nồng độ
chất hoạt hóa plasminogen tổ chức (t-PA)…Bởi vậy, phụ nữ có thai thường
tăng nguy cơ xảy ra đông máu rải rác trong lòng mạch. DIC rất hay gặp trong
một số bệnh lý sản khoa như rau bong non, thai chết lưu, sản giật. Nguyên
nhân có thể là:
Sự phóng thích ra thromboplastin tổ chức có nhiều trong rau thai, tử cung
hoặc yếu tố X trong nước ối, những sản phẩm thoái hóa của thai chết lưu….có
thể hoạt hóa con đường đông máu ngoại sinh.
Hậu quả là giảm nhiều yếu tố đông máu huyết tương đặc biệt fibrinogen,
II, V, VII, TC, gia tăng nồng độ FDP D-Diner lưu hành [17], [25], [26].
1.3. ĐÔNG CẦM MÁU VÀ TIỀN SẢN GIẬT

Tiền sản giật (TSG) chiếm 6% các thai kỳ, tuổi dưới 20 hoặc trên 30 tuổi.
Tỷ lệ mắc TSG từ 4-18,9% [54].
TSG là một rối loạn mà nguyên nhân vẫn chưa rõ ràng, chỉ gặp ở phụ nữ
mang thai. Rối loạn này được đặc trưng bởi sự gia tăng sức đề kháng mạch


20

máu, tăng ngưng tập TC và rối loạn hệ thống tế bào nội mô. Các biểu hiện lâm
sàng của TSG thường được biểu hiện trên cơ thể mẹ (tăng HA và có protein
niệu có/ hoặc không các bất thường nhiều hệ thống khác) hoặc biểu hiện trên
thai nhi (chậm phát triển, giảm nước ối, tạo oxy bất thường).
1.3.1. Lâm sàng:
Bệnh thường khởi phát trước sinh 70%, trong đó 11% khởi phát trước 27
tuần, 2,5% khởi phát từ 17 đến20 tuần.
Chẩn đoán :
- HA ≥ 140/90 mmHg sau 20 tuần tuổi thai.
- Protein niệu ≥ 300mg/24 giờ hoặc dương tính trên que thử [82].

1.3.2. Cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật.
* Tổn thương tế bào nội mô:
- Tế bào nội mô ở bề mặt có phủ lớp glycocalyx trong đó có chứa:
+ Heparin sulphat có vai trò quan trọng chống sinh huyết khối.
+ Glycosaminoglycan có khả năng hoạt hoá antithrombin III là chất ức
chế mạnh các enzym đông máu.
- Lớp màng lipid kép chứa ADPase là men thúc đẩy cho sự thoái giáng
ADP (chống kết dính và ngưng tập TC).
- Chuyển hoá và bất hoạt các peptid hoạt mạch nhờ vậy tham gia quá
trình vận mạch.
- Tế bào nội mô chứa men prostacyclin synthetase do đó chuyển acid
arachidonic thành prostacyclin (PGI2) là chất ức chế ngưng tập TC rất mạnh
do tạo ra một lượng lớn AMP vòng.
- Chứa thrombomodulin, chất này gắn với thrombin sẽ hoạt hoá protein C
thúc đẩy sự giáng hoá và ức chế yếu tố Va và VIIa.


21

- Tạo ra yếu tố hoạt hoá plasminogen khởi động quá trình tiêu sợi huyết.
- Tổng hợp được yếu tố von Willebrand là "chất keo sinh học" cần thiết
cho sự dính TC vào lớp collagen ở tổ chức dưới nội mạc.
Tổn thương và biến đổi chức năng tế bào nội mô có vai trò quan trọng
trong bệnh nguyên của TSG. Các dạng tổn thương của TSG bao gồm TC kết
chụm vào tế bào nội mạch thay đổi siêu cấu trúc của giường bánh rau và mạch
máu bao quanh tử cung làm mất chức năng vận chuyển bình thường của tế
bào nội mạch [65],[66],[70].
* Thromboxane và prostacyclin.
Trong thai kỳ bình thường, có sự thay đổi hệ thống prostaglandin dẫn đến
có sự tăng ưu thế chất làm giãn mạch (prostacyclin) so với chất làm co mạch

(thromboxan A2) nên làm giảm tỷ lệ thromboxan A2 trên prostacyclin.
Prostacyclin tăng trong thai kỳ bình thường và giảm trong TSG. Trong
khi thromboxan A2 tăng cả thai bình thường lẫn thai TSG. Ức chế chụm TC
sinh lý ở tử cung rau tuỳ thuộc vào sự cân bằng sản xuất prostaglandin của tế
bào nội mạch nguyên vẹn. TC nào không bị kích thích sẽ không dính vào lớp
nội mô nguyên vẹn. Ngược lại khi lớp tế bào nội mô bị tổn thương sẽ gây kết
chụm TC và gây phóng thích thromboxan A2 và các chất gây hoạt hoá đông
máu. Các chất gây co mạch thường tiết ra từ máu, nước ối và nhau thai của
thai phụ TSG.
Tế bào nội mạch bị tổn thương thường tiết ra những chất co mạch như
endothelin và những chất khác từ tế bào nội mạch. Endothelin là chất gây co
mạch mạnh nhất được sản xuất từ tế bào nội mạch. Thai phụ bị TSG có mức
endothelin lưu hành cao hơn thai phụ bình thường. Khi tế bào nội mạc bị tổn
thương, không chỉ bị mất chức năng bình thường mà còn sinh ra những chất


22

tiền đông máu (thay thế chất chống đông) và chất co thắt mạch máu . Do vậy,
tổn thương nội mạc và nguyên bào nuôi ở đầu thai kỳ dễ gây rối loạn chức
năng tế bào nội mạc tiếp theo [4], [10]. Cao huyết áp kịch phát và suy đa cơ
quan ở thai phụ bị TSG nặng hoặc hội chứng HELLP có liên quan đến nồng
độ endothelin cao cho thấy có sự tổn thương trầm trọng tế bào nội mạch [54].
Tăng hoạt hoá đông máu xảy ra ở hầu hết thai phụ TSG. Các xét nghiệm như
PT, APTT, fibrinogen vẫn bình thường. Các dấu hiệu tăng đông nhạy hơn như DDimer, phức hợp thrombin- antithrombin tăng cao trong đa số thai phụ TSG. Mặc
dù tăng hoạt hoá đông máu là một trong những nguyên nhân gây GTC và ở những
thai phụ này luôn đi kèm với thai chậm tăng trưởng trong tử cung [78], [81].
1.3.3. Một số marker đông máu trong thai phụ bị tiền sản
giật [71], [73], [76].
- Yếu tố tổ chức (TF): khi bị kích thích bởi các cytokin hoặc một số chất

trung gian hoá học thì yếu tố tổ chức được sinh ra bởi tế bào nội mạch, tế bào
monocyt và đại thực bào. Yếu tố tổ chức được sản sinh ra bởi monocyte ở phụ
nữ có thai bình thường thấp hơn ở phụ nữ không mang thai. Trái lại, yếu tố tổ
chức trong thai phụ bị TSG lại cao hơn so với nhóm thai thường.
- TFPI: nồng độ yếu tố TFPI cao hơn trong thai phụ TSG. Trong rau thai,
TFPI được sản sinh ra từ các lá nuôi đơn bào, lá nuôi hợp bào và tế bào nội
mạch. Điều này gợi ý gia tăng hoạt tính tiền đông máu giữa các khoảng giữa
các gai rau có lẽ để dự phòng xuất huyết.
- Prothrombin fragment 1+2: Trong quá trình chuyển prothrombin thành
thrombin thì mảnh prothrombin 1+2 được giải phóng. Mảnh này được sử
dụng như một marker thay thế để đánh giá lượng thrombin được sản sinh.
Nồng độ F1+2 tăng nhiều trong thai phụ bình thường, đặc biệt trong thai phụ


23

TSG thì lại tăng hơn so với thai bình thường. Ở các thai phụ TSG nặng thì
tăng nồng độ F1+2 cho đến 6 đến 15 tháng sau sinh.
- Yếu tố XIIa: ở thai phụ bình thường yếu tố XIIa tăng đến 150% so với
nhóm chứng và tăng cao hơn ở thai phụ TSG.
- PAI-1: Nồng độ PAI-1 tăng cao trong sản phụ TSG. Những sản phụ bị
TSG có kèm theo nhồi máu bánh rau thì có nồng độ PAI-1 cao hơn nhóm bị
TSG mà không kèm theo nhồi máu bánh rau. Tuy nhiên khi có kèm theo thai
chậm phát triển trong tử cung thì nồng độ PAI-1 lại thấp hơn ở những sản phụ
chỉ có TSG thông thường. Nồng độ PAI-1 cũng cao hơn nữa trong lá nuôi hợp
bào của thai phụ TSG.
1.3.4. Hội chứng HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzym
Low Plateletes)
Theo T. Cowles (1996) hội chứng này gặp khoảng 20% trong số TSG nặng
Năm 1982 Weinstein đã mô tả hội chứng HELLP với các triệu chứng:

- Tan huyết (Hemolysis):
- Tăng men gan (Elevated liver enzym)
- Giảm tiểu cầu (Low plateletes).
Đây là một biến chứng nặng nề của TSG với những biểu hiện đông máu
rải rác trong lòng mạch và tan huyết, lượng fibrinogen giảm xuống dưới
300mg/dl, tỷ lệ prothrombin giảm xuống ở mức 4-38%. Hội chứng này được
biểu hiện cụ thể bằng tiêu chuẩn chẩn đoán của Sibai 1990 [72] như sau:
- Tan huyết (Hemolysis): biểu hiện bất thường trên tiêu bản máu ngoại
vi. Bilirubin toàn phần tăng trên 1,2mg/dl.
- Tăng men gan (Elevated liver enzym): enzym lactat dehydrogenase tăng
trên 600UI/L, SGPT và SGOT tăng cao trên 70UI/L.


24

- Giảm tiểu cầu (Low plateletes): SLTC < 100G/l.
6% TSG nặng có 1 tiêu chuẩn, 12% có 2 tiêu chuẩn, 10% có cả 3 tiêu chuẩn.
Martin và cộng sự lại phân chia HELLP thành 3 loại dựa trên SLTC:
- Loại 1: SLTC <50G/l.
- Loại 2: SLTC từ 50- 100G/l.
- Loại 3: SLTC >100G/l.
Tỷ lệ tử vong do hội chứng HELLP rất cao [34], [35], [37], [40], [41].
Nguyên nhân của hội chứng này đến nay chưa được rõ. Tuy nhiên người
ta thấy hội chứng này có đặc điểm giống như các triệu chứng của TSG với
những tổn thương mạch máu và giảm hoạt tính của prostacyclin trong dịch ối
và trong máu của thai phụ. Tế bào gan bị huỷ hoại làm tăng các enzym của
gan và gây đau mạng sườn phải của thai phụ.
Khi nghiên cứu tuỷ xương của thai phụ TSG, sản giật và hội chứng
HELLP, Weinstein và Shibai nhận thấy có sự gia tăng đáng kể mẫu TC và giả
thiết là có tăng tiêu thụ TC hoặc tăng phá huỷ cấu trúc của TC. Thể tích trung

bình TC tăng chứng tỏ có TC non ở máu ngoại vi và có đáp ứng tình trạng
GTC. Tiêu huyết biểu hiện có mảnh vỡ hồng cầu trong vi tuần hoàn. Cơ chế
do hồng cầu di chuyển qua các mạch máu nhỏ có lớp nội mạch bị tổn thương
và lắng đọng fibrin. Trên lam máu ngoại biên quan sát thấy tế bào hình tam
giác, hình gai..., do thay đổi màng tế bào hồng cầu và mảnh vỡ hồng cầu có
hình không đều, nhỏ.
Tổn thương gan kinh điển trong hội chứng HELLP là có ổ hoại tử ở nhu
mô gan hoặc ở vùng cửa do có sự lắng đọng hyalin của một chất giống fibrin
thấy ở hệ mạch gánh.
Nhiều công trình nghiên cứu tiếp theo cũng khẳng định hội chứng
HELLP là một thể lâm sàng có tiên lượng rất nặng trong bệnh lý TSG. Điều


25

cần nhấn mạnh là các biểu hiện của hội chứng HELLP thường đến rất muộn,
khi bệnh cảnh lâm sàng đã rất nặng, đe dọa tính mạng của thai phụ và giải
quyết hậu quả của những rối loạn này thường rất nan giải [47], [55], [69],
[72], [80].
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI
3 THÁNG CUỐI

1.4.1. Nghiên cứu trên thế giới
Liu XH, Jiang YM, Shi H và cộng sự (2009) nghiên cứu 232 phụ nữ
mang thai thấy PT(s), INR, APTT(s), rAPTT giảm, SLTC giảm dần trong thời
kỳ mang thai. Ngược lại, các sản phẩm thoái giáng của fibrin huyết tương tăng
lên đáng kể trong thời kỳ thai nghén [56].
Osmanagoaglu (2003) xác định vai trò của các chất ức chế đông máu
trong cơ chế sinh bệnh của TSG thông qua việc nghiên cứu 20 trường hợp
nhẹ, 25 trường hợp nặng và 45 phụ nữ mang thai có HA bình thường. Kết quả

là protein S, protein C và nồng độ fibrinogen thay đổi không có giá trị nhưng
sự giảm AT III và SLTC có ý nghĩa trong việc dự đoán TSG [61].
Savelia G. M, Efimove V. S và cộng sự (1994) nghiên cứu sự biến đổi
quá trình đông máu ở phụ nữ có thai có nguy cơ TSG cho thấy hoạt tính AT
III, đánh dấu của sự tăng đông và bắt đầu hơn 2 tuần trước khi bắt đầu các
dấu hiệu lâm sàng của TSG [67].
Một nghiên cứu của Kam PC, Thompson SA (2004) cho thấy nguyên
nhân GTC do thai là thường gặp nhất, chiếm trên 75% các trường hợp GTC
trong thai kỳ [54].
Lain KY, Robert JM (2002) nhận thấy TSG và hội chứng HELLP là
nguyên nhân gây GTC trong thai kỳ, chiếm 21% các trường hợp. SLTC sẽ về
bình thường 3-5 ngày sau sinh [54].