BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯ

BỘ Y TẾ

ỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MỸ THÀNH

LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ
VÀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ


HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MỸ THÀNH

LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ
VÀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Văn Đô

Cho đề tài: “Nghiên cứu tác dụng kháng ung thư phổi
của virut vacxin sởi trên thực nghiệm”

Chuyên ngành : Dị ứng - Miễn dịch
Mã số

: 62.720.109

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ


HÀ NỘI - 2018
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ....................................................................................................1
1. Lịch sử ra đời của nghành miễn dịch và mối liên hệ giữa miễn dịch và
ung thư.......................................................................................................2
1.1. Lịch sử ra đời của miễn dịch và những phát minh quan trọng trong sự
phát triển của nghành miễn dich.........................................................2
1.2. Bằng chứng về mối liên hệ giữa miễn dịch với ung thư......................3
1.3. Mô hình ung thư thực nghiệm..............................................................4
2. Đáp ứng miễn dịch đối với ung thư...........................................................4
2.1. Kháng nguyên ung thư.........................................................................8
2.2. Phân loại kháng nguyên ung thư.............................................................9
2.2.1. Các kháng nguyên ghép đặc hiệu ung thư........................................9
2.2.2. Kháng nguyên đặc hiệu mô.............................................................10
2.2.3. Kháng nguyên ung thư phôi thai.....................................................10
3. Liệu pháp miễn dịch trong ung thư..........................................................12
3.1. Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu...............................................................12
3.1.1. Kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu các tế bào ung thư.................12
3.1.2. Các kháng thể đơn dòng nhắm vào các trạm kiểm soát miễn dịch. 14
3.1.3. Tế bào lympho mang thụ thể kháng nguyên khảm.........................15
3.2. Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu chống ung thư............................16
3.2.1. Các tế bào NK.................................................................................16

3.2.2. Các đại thực bào..............................................................................18
3.2.3. Các tế bào DC.................................................................................19


3.2.4. Các cytokin.....................................................................................20
3.2.5. Các virus tiêu khối u.......................................................................21
4. Liệu pháp miễn dịch trong ung thư phổi không tế bào nhỏ.....................22
4.1. Các kháng thể đơn dòng nhắm đích......................................................22
4.1.1. Kháng thể đơn dòng nhắm thụ thể yếu tố tăng sinh mạch (VGFR)22
4.1.2. Kháng thể đơn dòng nhắm thụ thể yếu tố tăng tăng trưởng
biểu bì (EGFR)................................................................................24
4.1.3. Kháng thể đơn dòng ức chế các trạm kiểm soát miễn dịch............26
4.2. Vắc-xin ung thư....................................................................................33
4.3. Kích thích miễn dịch không đặc hiệu....................................................36
4.4 . Oncolytic virus.....................................................................................36
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.

A: Sơ đồ biểu diễn diễn tiến quá trình bệnh với đáp ứng miễn dịch.
B: Ba giai đoạn miễn dịch ung thư: loại bỏ, cân bằng và thoát khỏi
miễn giám sát miễn dịch ..................................................................7

Hình 2.

Quá trình tiến triển của ung thư với đáp ứng miễn dịch qua ba giai
đoạn ..................................................................................................8


Hình 3.

Nguồn gốc kháng nguyên ung thư ...................................................9

Hình 4.

Sự tương tác giữa tế bào NK và TB ung thư...................................17

Hình 5.

Các liệu pháp NK khác nhau dựa trên sự tương tác giữa tế bào NK
và TB ung thư..................................................................................17

Hình 6.

Cơ chế tác động của kháng thể đơn dòng trên thụ thể EGFR.........24

Hình 7.

Các điểm kiểm soát miễn dịch và ức chế các điểm kiểm soát
miễn dịch.........................................................................................28


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là nhóm nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau bệnh tim mạch
(nhồi máu cơ tim và tai biến mạch máu não), trở thành một gánh nặng cho
từng quốc gia và toàn cầu [1]. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, năm

2016 trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 8,9 triệu người đã chết vì các dạng
ung thư khác nhau và có khoảng 42 triệu người bị bất kỳ dạng ung thư nào.
Tổng số ca mắc ung thư năm 2016 đã tăng hơn gấp đôi so với năm 1990 khi
ước tính có 19 triệu người bị ung thư [2]. Xu hướng tỷ lệ ung thư cao hơn ở
các nước có thu nhập cao hơn - do nguy cơ ung thư tăng cao từ các yếu tố: ô
nhiễm môi trường và lối sống đặc biệt như hút thuốc lá, chế độ ăn uống và
béo phì, và uống rượu.
Ung thư phổi được xếp thứ tư (sau ung thư vú, ung thư đại trực tràng và
ung thư tuyến tiền liệt) trong tất cả các loại ung thư về tổng số ca mắc. Nhưng
nếu xếp hạng về gánh nặng bệnh tật theo từng loại ung thư trên toàn cầu năm
2016 theo chỉ số DALY (Disability-Adjusted Life Years- một DALY bằng một
năm bị mất của cuộc sống lành mạnh do bệnh tật hoặc do khuyết tật) thì ung
thư phổi được xếp thứ nhất trong tất cả các loại ung thư vì tỷ lệ tử vong cao
nhất và tỷ lệ sống 5 năm rất thấp khoảng 18% [2]. Các nghiên cứu dịch tễ học
cũng như sinh lý bệnh phân tử đã chỉ ra rằng nguyên nhân chính của ung thư
phổi là do hút thuốc lá và ô nhiễm môi trường, một số ít do di truyền hoặc do
sự sai lệch ngẫu nhiên trong quá trình sao chép ADN ở các tế bào bình thường
[3], [4], [5], [6].
Cuối thế kỷ 19, William B. Coley, cha đẻ của nghành miễn dịch, là
người đầu tiên đặt nền móng ứng dụng miễn dịch để điều trị ung thư và thu
được nhữngng kết quả nhất định nhưng do thời kỳ này khoa học chưa phát
triển sâu đến cấp phân tử nên hướng điều trị ung thư bằng miễn dịch tạm


2

dừng tại đây vì thiếu cơ sở khoa học, thiếu khả năng thuyết phục. Các chiến
lược điều trị như phẫu thuật, xạ trị và hóa chất phát được triển mạnh đã khai
thác hết tiềm năng ở phác đồ đơn hay phối hợp và đã mang lại những thành
công nhất định. Tuy nhiên, vài thập niên trở lại đây các nghiên cứu đã chỉ ra

rằng bên cạnh những thành quả đạt được thì các tác dụng phụ do điều trị cũng
rất nghiêm trọng và làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (do xạ trị
và hóa chất)[7],[8], làm tăng khả năng di căn (do phẫu thuật)[9],[10]. Từ thực
tế này đòi hỏi các trung tâm nghiên cứu ung thư không ngừng nổ lực để tìm ra
những phương pháp điều trị mới, hiệu quả nhưng ít tác dụng phụ hơn so với
các mô thức điều trị truyền thống như hóa trị, xạ trị... Dựa trên cơ chế tự bảo
vệ của cơ thể để chống lại tế bào ung thư, các nhà khoa học đã pháp triển
thành chiến lược mới trong điều trị ung thư gọi là liệu pháp miễn dịch
(immunotherapy cancer) đánh dấu “bước đột phá” trong điều trị bệnh nhân
ung thư (1). Phương pháp này được khai thác trên các khía cạnh khác nhau,
dựa trên hai loại đáp ứng của hệ miễn dịch: đáp ứng miễn dịch không đặc
hiệu và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Tuy nhiên, vẫn còn đó rất nhiều thử
thách trong sử dụng phương pháp miễn dịch điều trị ung thư, để tối ưu hoá và
an toàn hoá, nhằm đem lại nhiều hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư.
1. Lịch sử ra đời của nghành miễn dịch và mối liên hệ giữa miễn dịch và
ung thư
1.1. Lịch sử ra đời của miễn dịch và những phát minh quan trọng trong
sự phát triển của nghành miễn dich.
Miễn dịch sơ khai: Miễn dịch được ghi mốc thời gian từ năm 1897 bởi
Jenner một thầy thuốc nông thôn vùng Gluocestershire (Anh), ông đã dùng
đậu bò thay cho đậu người để gây mẫn cảm tạo tình trạng miễn dịch chống lại
bệnh đậu mùa ở người. Sự thành công của chủng ngừa bệnh đậu mùa do


3

Jenner khởi xướng đã đặt nền móng quan trọng trong lịch sử của ngành miễn
dịch. Khoảng 100 năm sau Luis Paster đã chế tạo ra ba loại vacxin giảm độc
lực (attenuated vaccine): vacxin chống bệnh tả gà (chicken Cholera), bệnh
than (anthrax), bệnh dại (rabies). Từ nền tảng sơ khai này ngành miễn dịch đã

phát triển qua các thời kỳ: Miễn dịch dịch thể, miễn dịch tế bào và miễn dịch
phân tử.
Miễn dịch dịch thể: Nối tiếp Pasteur tiếp tục tạo ra vacxin, tách các
kháng nguyên đơn, tạo kháng thể đơn dòng, các kỹ thuật phát hiện kháng
nguyên kháng thể, phát hiện ra bổ thể (Bordet 1898), kháng nguyên kháng
thể trong hệ nhóm máu ABO (Landstainer 1917)….
Miễn dịch tế bào (thế kỷ XIX) với những phát minh quan trọng về miễn
dịch tế bào, bao gồm: Hiện tượng thực bào (Metchnikoff), R.Kock phản ứng
da là mẫn cảm muộn do tế bào; sự hiện diện và hợp tác giữa tế bào Lympho B
và T trong cơ thể (Claman, Chaperon, Triplett).
Miễn dịch phân tử: Porter (1958) phát hiện ra cấu trúc phân tử globulin
miễn dịch và Edelman phát hiện ra trình tự acid amin của phân tử globulin,
Oudin phát hiện ra Idiotyp của globulin miễn dịch (1963). Porter tách phân tử
globulin thành 3 mảnh (Fab, Fab’ và Fc). Tonegawa xác định được các gen
mã hóa cho phân tử Ig chứng minh được tính đa dạng của đáp ứng miễn dịch
như TCR và các CD, các cytokin nói chung. Thành tựu của miễn dịch còn tạo
ra được kháng thể mô phỏng theo kháng thể của con người (Humanized
antibody) ứng dụng nghiên cứu chẩn đoán và điều trị.
1.2. Bằng chứng về mối liên hệ giữa miễn dịch với ung thư.
Miễn dịch học thực sự xâm nhập vào lĩnh vực ung thư kể từ khi người ta
biết rõ bản chất của một số kháng nguyên ung thư. Kháng nguyên ung thư
cũng như các kháng nguyên khác, khi có mặt trong cơ thể sẽ chịu sự giám sát


4

của hệ thống miễn dịch: nhận biết kháng nguyên và phản ứng chống kháng
nguyên, nhằm loại trừ kháng nguyên đó, để đảm bảo sự hằng định của nội
môi [11]. Tuy nhiên không phải khi nào hệ miễn dịch của người cũng có thể
nhận biết và loại bỏ kháng nguyên ung thư ra khỏi cơ thể được vì sự né tránh

hay còn gọi là lẩn trốn miễn dịch của ung thư rất đa dạng: dung nạp, kháng
thể phong bế, gây suy giảm miễn dịch [12].
1.3. Mô hình ung thư thực nghiệm
Đối tượng hay sử dụng để tạo ra mô hình ung thư và đáp ứng miễn dịch
trong ung thư thường là chuột. Từ các mô hình kinh điển gây mẫn cảm chuột
bằng cách ghép các mảnh sarcoma nhỏ từ một con chuột bị sarcoma cho một
con chuột khác cùng dòng thuần chủng: chứng minh cơ thể có đáp ứng miễn
dịch đặc hiệu với kháng nguyên ung thư [13].
Tùy mục đích nghiên cứu chúng ta có thể tạo ra các mô hình ung thư
khác nhau từ các hóa chất, ghép tế bào ung thư hoặc ghép mảnh mô ung thư.
Với sự ra đời của dòng chuột thuần chủng thiếu hụt miễn dịch (nude mice) là
bước đột phá trong nghiên cứu ung thư người trên thực nghiệm. Nó cho phép
tạo ra các mô hình ung thư người trên chuột khá tương đồng về mặt sinh học
với khối ung thư trên bệnh nhân, mặt khác khối u được ghép dưới da đùi
chuột rất thuận tiện cho việc theo dõi đánh giá đáp ứng của khối u sau điều trị
về mặt thể tích cũng như hình ảnh [14],[15],[16].
2. Đáp ứng miễn dịch đối với ung thư
Cho đến nay, phản ứng miễn dịch đối với ung thư được xem là một
trường hợp đặc biệt miễn dịch. Quá trình này khá phức tạp, trong đó tế bào ác
tính đã từng bị hệ miễn dịch phát hiện, loại bỏ trước khi chúng tiến triển thành
khối u và biểu hiện triệu chứng lâm sàng [18]. Sau đó vai trò của các kháng
nguyên ung thư và sự trình diện kháng nguyên của các tế bào trình diện kháng


5

nguyên được tìm thấy, các mô hình ghép u tự nhiên và hóa học trrên thực
nghiệm đã khẳng định vai trò kiểm soát của hệ miễn dịch đối với ung thư
[19]. Vai trò trung tâm của các tế bào phản ứng miễn dịch, như B, T, các tế
bào giết tự nhiên (NK) và các tế bào T diệt tự nhiên (Natural killer T: NKT),

và các loại interferon (IFNs) và perforin (pfp) đã được làm rõ trong giám sát
miễn dịch ung thư [20],[21]. Hệ miễn dịch giám sát tế bào ung thư thông qua
các kháng nguyên ung thư: các kháng nguyên liên quan đến khối u (TAA)
hoặc các kháng nguyên khối u đặc hiệu (TSA) [13] … Tuy nhiên, thực tế
cũng đã chứng minh rằng ung thư xuất hiện, tồn tại và phát triển được ở
những cơ thể có suy giảm miễn dịch [19], đồng thời chính quá trình phát triển
của ung thư làm suy giảm thêm hệ miễn dịch và làm thúc đẩy nhanh chóng
đến tử vong [22], [23]. Vậy bằng cách nào để tế bào ung thư có thể phát triển
được mà không bị các đáp ứng miễn dịch loại bỏ?
Sự phát triển của ung thư có thể được giải thích bởi khả năng của các tế
bào khối u lẫn tránh được sự nhận biết miễn dịch hoặc do sự thất bại của hệ
thống miễn dịch ở một hoặc nhiều khâu của đáp ứng miễn dịch: trình diện
kháng nguyên, không tạo ra được kháng thể, hoặc kháng thể được tạo ra
không kết hợp đặc hiệu được với kháng nguyên…… hoặc các cơ chế ức chế
khác cho phép khối u thoát khỏi sự phát hiện và loại bỏ miễn dịch [20], [24].
Quá trình này có thể được mô tả qua ba giai đoạn: Loại bỏ - cân bằng – trốn
thoát (elimination, equilibrium, and escape) [25].
Giai đoạn loại bỏ : Giai đoạn này tương ứng với khái niệm giám sát
miễn dịch ung thư “ cancer immunosurveillance”, nhờ đó các tế bào khối u
mới xuất hiện được hệ miễn dịch nhận diện là các “tế bào lạ” và loại bỏ thành
công, đưa các mô trở lại trạng thái hoạt động bình thường. Quá trình nhận
diện này của hệ miễn dịch dựa vào các kháng nguyên gọi là kháng nguyên
ung thư.


6

Giai đoạn cân bằng: Các tế bào khối u tránh được giai đoạn giải
phóng miễn dịch sẽ tiến tới giai đoạn chỉnh sửa miễn dịch, được gọi là giai
đoạn cân bằng của quá trình ung thư phát triển, khối u tăng về kích thước

tại chỗ nhưng chưa có di căn (còn gọi là khối u ở giai đoạn ngủ) và thường
không có triệu chứng lâm sàng. Kết quả cuối cùng của giai đoạn cân bằng
có thể có hai khả năng xảy ra. Một là, nếu hệ thống miễn dịch đủ mạnh
cuối cùng có thể loại bỏ tất cả các tế bào khối u dẫn đến một kết quả tương
tự như giai đoạn loại bỏ. Hai là, sự tương tác liên tục của hệ thống miễn
dịch với khối u trong một thời gian dài có thể dẫn đến sự "chỉnh sửa" hoặc
tạo ra kiểu hình mới của khối u đang phát triển, tạo ra một vi môi trường
trong khối u (tumour microenvironment: TME). TME được cấu thành từ
nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAFs), tế bào nội mô, tế bào miễn
dịch như tế bào đại thực bào (TAMs), tế bào ức chế tế bào gốc (MDSCs), tế
bào lympho, tế bào gốc, tế bào gốc ung thư (CSCs), tế bào trung mô
(MSCs), các sản phẩm tế bào như protein ma trận ngoại bào (ECM), các
yếu tố tăng trưởng và các cytokin [26]…
Hầu hết các yếu tố này phối hợp cùng nhau để thúc đẩy sự sống còn và
/hoặc trốn tránh hệ thống miễn dịch của tế bào ung thư.. Bằng chứng gần đây
cho thấy rằng vi môi trường khối u (tumour microenvironment: TME) có thể
hoạt động bằng cách bảo vệ các tế bào gốc ung thư (CSC) khỏi hóa trị [26] [27].
Giai đoạn trốn thoát: Các khối u không còn dễ bị tấn công miễn dịch
sau đó tiến vào quá trình miễn dịch, gọi là “thoát”. Sự xuất hiện các triệu
chứng lâm sàng của bệnh ung thư thường tương quan với giai đoạn thoát.
Khối u làm suy yếu hệ thống miễn dịch, hoặc không gây đáp ứng miễn
dịch, hoặc gián tiếp thông qua một loạt các cơ chế ức chế miễn dịch [27]. Ở
Hình 1B: Trong giai đoạn đầu tiên của loại bỏ, chỉ có các tế bào bình thường


7

được nhìn thấy (màu đỏ); vài tế bào ác tính xuất hiện được loại bỏ bằng cách
apoptosis; ở giai đoạn cân bằng, có cả hai tế loại tế bào (TB): TB bình thường
(màu đỏ) và TB ung thư xuất hiện (màu xanh lá cây); trong khi trốn thoát, số

lượng TB ung thư chiếm ưu thế (màu xanh lá cây) và không có tế bào bình
thường rõ ràng

Hình 1.A: Sơ đồ biểu diễn diễn tiến quá trình bệnh với đáp ứng miễn dịch. B:
Ba giai đoạn miễn dịch ung thư: loại bỏ, cân bằng và thoát khỏi miễn giám
sát miễn dịch [26].


8

Hình 2. Quá trình tiến triển của ung thư với đáp ứng miễn dịch qua ba giai
đoạn [28].
Trái ngược với các khối u gây ra bởi các chất gây ung thư, trong đó mỗi
khối u mới có đặc trưng kháng nguyên duy nhất bất kể hình thái của chúng,
bất kể các khối u gây ra bởi virus luôn thể hiện các kháng nguyên phản ứng
chéo với các khối u khác gây ra bởi các virus tương tự hoặc tương tự mặc dù
hình thái của chúng có thể khác nhau.
2.1. Kháng nguyên ung thư
Sự phát triển bất thường của các khối u ác tính là do virus hoặc hóa
chất gây đột biến gen bình thường thành gen mất khả năng điều hoà tổng
hợp protein và phân chia tế bào. Vì vậy các tế bào ung thư xuất hiện các
protein mà tế bào bình thường không có hoặc có rất ít. Các protein mới đó
là các kháng nguyên ung thư và được xem là “lạ” đối với túc chủ, là những
đích cho của tế bào hiệu ứng miễn dịch tự nhiên, như tế bào NK và các đáp
ứng miễn dịch đặc hiệu. Có 3 nhóm kháng nguyên liên quan đến ung thư:
Kháng nguyên liên quan đến ung thư
Nguồn kháng nguyên liên quan đến ung thư có thể xuất phát từ bất kỳ protein
hoặc glycoprotein nào được tổng hợp bởi tế bào khối u. Các protein TAA có
thể nằm trong bất kỳ vị trí nào của tế bào khối u: chúng có thể biểu lộ ở trên



9

màng tế bào, trong tế bào chất, hoặc trong nhân tế bào, hoặc thậm chí được
tiết ra bởi các tế bào khối u. Những TAA rất được quan tâm và khai thác lợi
ích trên lâm sàng nhằm mục đích: sàng lọc, chẩn đoán xác định và điều trị
nhắm đích.

Hình 3. Nguồn gốc kháng nguyên ung thư (ref)
2.2. Phân loại kháng nguyên ung thư
2.2.1. Các kháng nguyên ghép đặc hiệu ung thư
TSTAs được phát hiện bằng cách ghép các mảnh ung thư, gồm các
protein của các tế bào ung thư đã xử lý và trình diện trong phân tử MHC.
Phức TSTAs- MHC là đích để thụ thể của tế bào lympho T và kháng thể tiếp
cận. Đặc điểm TSTAs của các ung thư do hóa chất hoặc tia xạ là tính đặc hiệu
của kháng nguyên phụ thuộc vào mô mà ung thư phát triển, chứ không phụ
thuộc vào mô hình ung thư. Có thể kháng nguyên này là sản phẩm của các tế
bào bị hoại tử do hóa chất gây đột biến hình thành các kháng nguyên khác


10

nhau. Ngược lại, TSTAs của các mô khác nhau, đều giống nhau do cùng 1
virus hoặc 1 hệ virus gây ra, có thể là các protein của virus loại ARN hoặc các
sản phẩm được kiểm soát bởi các gen của virus loại ADN.
Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống TSTAs mới chỉ xác định được trong
thực nghiệm ghép ung thư. Điều khó khăn hiện nay là chưa chứng minh được
các đặc tính sinh lý quan trọng, quá trình phát triển ung thư cũng như đáp ứng
miễn dịch đối với TSTAs in vivo.
2.2.2. Kháng nguyên đặc hiệu mô.

TSAs (Tissue specific angtigen - TSAs) có trên bề mặt các tế bào bình
thường và có đặc tính riêng cho từng loại tổ chức. Ung thư xuất hiện từ mô
nào thường biểu hiện kháng nguyên đặc hiệu ở mô đó. TSAs là một phần tế
bào bình thường, chúng không kích thích các đáp ứng miễn dịch chống ung
thư. Song ý nghĩa lâm sàng của chúng trong ung thư là sử dụng như cái đích
cho miễn dịch điều trị và làm “dấu ấn” tìm nguồn gốc xuất phát mô ung thư.
Vì vậy kháng thể dùng cho TSAs là rất cần thiết. Ví dụ: U limpho gây chuyển
dạng ác tính hóa các tế bào B. Chẩn đoán ung thư dòng tế bào B bằng cách
xác định 1 dấu ấn bề mặt, có đặc điểm của tiền tế bào B bình thường, đó là
CD10 (trước đây gọi là Common acute lymphocytio leukemia antigen =
CALLA). Ung thư phát sinh từ tế bào B chín thì có đặc điểm là trên bề mặt tế
bào có các kháng thể bề mặt Surface immunoglobulin(sIg).
2.2.3. Kháng nguyên ung thư phôi thai
Kháng nguyên ung thư phôi thai (Oncofetal Antigens), chúng được sản
xuất ra một cách bình thường do các tế bào phôi thai mà khi ra đời chúng
không được sản xuất hoặc chỉ còn sản xuất 1 lượng rất ít nên khó có thể phát
hiện được. Những kháng nguyên này tái xuất hoặc do mất khả năng kiềm chế


11

các gen chịu trách nhiệm sản xuất kháng nguyên phôi thai (cơ chế chưa rõ) ở
các tế bào ác tính của cơ thể trưởng thành. Vai trò kháng nguyên này trong
đáp ứng miễn dịch cho đến nay chưa rõ. Kháng nguyên phôi thai, không
chống túc chủ, chúng xuất hiện như protein của chính mình. Có 2 ví dụ: AFP
(Alphafetoprotcin) và CEA (carcino embryonic antigen).
AFP là một α - globulin đầu tiên có mặt trong huyết thanh, có trọng
lượng phân tử là 70 kD (kilo-dalton) và được tổng hợp một cách bình thường,
trước tiên do túi noãn hoàng sau đó là nội bì và gan phôi thai. Đậm độ của nó
trong huyết thanh phôi thai có thể cao tới 2-3 mg/ml. Ở người lớn protein này

chỉ còn 1 lượng rất thấp (<5 ng/ml). Trong huyết thanh AFP tăng cao rất có ý
nghĩa ở bệnh nhân ung thư gan, ung thư tế bào mầm, ung thư tụy. Bằng kỹ
thuật hóa mô miễn dịch người ta có thể xác định được AFP ở các lát cắt tổ
chức, giúp cho việc nhận định về bệnh học các tế bào ung thư tốt hơn. Giá trị
chẩn đoán của AFP như 1 dấu ấn đặc hiệu cho ung thư thì bị hạn chế, bởi vì
trong thực tế AFP cũng tăng trong huyết thanh ở những bệnh gan khác, không
phải ung thư như xơ gan.
CEA (Carcino – Embryonic Altigen): Là protein màng bị glycosyl hóa
cao, có trọng lượng phân tử 180 kD. Nó là thành viên của siêu gia đình gen
Ig, do tế bào đại tràng phôi thai tiết ra. CEA bị ly giải ở dịch ngoài tế bào và
tăng cao trong các bệnh gút, viêm tụy, trong 3 tháng đầu và giữa của thai kỳ,
trong dịch nhầy của viêm đại tràng. Các thử nghiệm phát hiện CEA huyết
thanh góp phần quan trọng trong việc giám sát tốc độ phát triển của ung thư
đại tràng hoặc ung thư tái phát sau điều trị. Những nghiên cứu gần đây đã
chứng minh chức năng của CEA như phân tử kết dính trong tế bào, hoạt hóa
các tế bào tiết CEA, giúp cho chúng gắn với các tế bào khác. Vì vậy CEA
đóng vai trò tác động qua lại giữa các tế bào ung thư với các tế bào khác và


12

với các mô có tế bào tiết CEA đang phát triển.


13

3. Liệu pháp miễn dịch trong ung thư
Hiệu quả miễn dịch đối với ung thư liên quan đến sự tương tác phức tạp
giữa khối u với hệ miễn dịch của cơ thể và vi môi trường trong mô ung thư.
Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư bao gồm sử dụng các chiến lược

khác nhau để tăng cường miễn dịch khối u nhằm loại bỏ được các tế bào ác
tính. Nguyên lý cơ bản vẫn là dựa trên các đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu
và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.
3.1. Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu
3.1.1. Kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu các tế bào ung thư
Một trong những thành tựu quan trọng nhất trong miễn dịch học trong
những năm gần đây là sự phát triển về các chế phẩm kháng thể đơn
dòng(mAb) mạnh mẽ, đặc hiệu cao (monoantibody- mAbs) để điều trị bệnh
ung thư và cả không ung thư như viêm khớp dạng thấp như: Cetuximab,
Nimotuzumab [28], [29]…Các kháng thể này nhắm thẳng vào những vùng
quyết định kháng nguyên của tế bào u hoặc các enzyme/protein riêng do khối
u tiết ra. Sau khi gắn với mục tiêu, mAbs sẽ hoạt hóa các phản ứng để chỉ tiêu
diệt tế bào ung thư mà không ảnh hưởng các tế bào bình thường khác. Ngoài
ra, loại kháng thể đơn dòng có hai hóa trị (bivalent- mAb) như Nimotuzumab
có thể kết hợp với hai kháng nguyên cùng lúc làm tăng hiệu quả điều trị và
giảm tác dụng phụ rõ rệt trên lâm sàng đáng ngạc nhiên[30],[34].


14
Bảng 1. Một số kháng thể đơn dòng ứng dụng trong điều
trị ung thư [26]
Sản phẩm

Mục tiêu

Cơ chế tác động
được mô phỏng
Cetuximab,
Yếu
tố Ức chế tăng

Nimotuzumab
tăng
trưởng của EGF
trưởng yếu bằng cách liên
tố biểu bì kết với EGFR
tăng
trưởng ở
người
(EGFR)
Trastuzumab
Protein thụ Trung hòa bằng
thể yếu tố cách liên kết với
tăng
HER2
trưởng
(HER2)
Rituximab
Kháng
Phụ thuộc vào bổ
nguyên
thể và gây độc
CD20 trên qua trung gian
bề mặt tế kháng
thể.
bào B
(ADCC)
I-131 tositumomab
Kháng
Giống
như

và
Y-90-` nguyên
rituximab, và bức
ibritumomabtiuxetan CD20 trên xạ ion hóa từ
bề mặt tế đồng vị phóng xạ
bào B
(Y90)

Sử dụng lâm sàng
Các ung thư có tăng
cường biểu hiện
EGFR ung thư đại
trực tràng, ung thư
đầu và cổ, ung thư
phổi

Ung thư vú

U lympho lan tỏa tế
bào B lớn (DLBCL),
CD20 +, u lympho
không Hodgkin
B lymphoma không
Hodgkin (NHL)


15

Bevacizumab


Yếu
tố
tăng
trưởng nội
mô mạch
máu người
(VEGF)

Tác dụng chống Ung thư biểu mô di
ung thư bằng căn của đại tràng
cách liên kết hoặc trực tràng, ung
VEGF và ngăn thư phổi, ung thư vú,
chặn sự tương tác ung thư biểu mô tế
của nó với các bào thận
thụ thể của nó
Cơ chế tác động của monoantibody rất đa dạng bao gồm: ngăn ngừa các

phối tử TGF, VGF kích hoạt các con đường tín hiệu sinh ung thư; thúc đẩy tế
bào ung thư chết theo chương trình, gây độc tế bào; hạn chế sự tăng sinh
mạch và di căn[28][29]…
Mặt khác, những tiến bộ gần đây cho phép gắn các đồng vị phóng xạ,
hoặc các độc tố vào kháng thể làm tăng hiệu quả diệt tế bào ung thư, còn gọi
là liệu pháp miễn dịch phóng xạ[31], [32], [33].
3.1.2. Các kháng thể đơn dòng nhắm vào các trạm kiểm soát miễn dịch
Các trạm kiểm soát miễn dịch trên bề mặt tế bào là các thụ thể bề mặt tế
bào, có chức năng điều hòa các tín hiệu tế bào và kìm hãm hoạt động miễn
dịch của lympho T. Trong vi môi trường ung thư, các tế bào ung thư thường
tăng cường biểu hiện CTLA-4 ligand/CTLA4, PD1/PDL1 ligand và do đó
làm bất hoạt TB Lympho T tiếp cận tế bào ung thư (lymphoT bị giảm chức
năng:T-cell exhaustion).


Do đó, ngăn cản hoạt động của các thụ thể

checkpoint là một hướng nghiên cứu đầy tiềm năng trong điều trị: Hiện nay,
các thuốc trị ung thư sử dụng cơ chế này chủ yếu tác động lên 2 loại
checkpoint: CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) và PD-1
(Programmed cell death protein 1). Các kháng thể (Ipilimunab) chống lại sự
ức chế của CTLA-4 lên hoạt động của tế bào T, được FDA chấp thuận trong
điều trị melanoma[35] nhưng cũng kèm theo nguy cơ rối loạn hệ thống tự
miễn bởi sự thâm nhiễm quá mức của lympho T vào cả các mô bình thường


16

và phá hủy chúng [36],[37]. Mặt khác, kháng thể kháng PD-1 ngăn cản hiện
tượng viêm lan rộng, hơn là thu hút hoạt động tế bào T. Một nghiên cứu so
sánh giữa Pembrolizumab (anti-PD-1) và Ipilimumab (anti-CTLA-4) trong
điều trị melanoma cho thấy tính hiệu quả và an toàn hơn ở phác đồ sử dụng
kháng thể kháng PD-1 mỗi 2 tuần và 3 tuần, với tỉ lệ sống còn không có tiến
triển bệnh trong 6 tháng lần lượt là 47,3% và 46,4% so với 26,5% của
Ipilimumab. Tỉ lệ này tăng lên ở thời điểm 12 tháng, với 74,1% (phác đồ 2
tuần) và 68,4% (3 tuần) của Pembrolizumab so với 58,2% của Ipilimumab, đi
kèm với tỉ lệ tác dụng phụ là 19.9% (Ipilimumab) và Pembrolizumab mỗi 2
tuần và 3 tuần lần lượt là 13,3% và 10,1% [38]. Thế hệ mới của các chất ức
chế điểm kiểm tra đã tạo ra kết quả lâm sàng và tiền lâm sàng đầy hứa hẹn
bao gồm gen kích hoạt tế bào lympho-3 (LAG-3), B và T suy giảm tế bào
lympho (BTLA), và kháng thể tế bào T và mucin protein 3 (TIM- 3)[39].
3.1.3. Tế bào lympho mang thụ thể kháng nguyên khảm
Chimeric antigen receptor (CAR)- T) là các tế bào lympho T của bệnh
nhân ung thư được tách từ máu ngoại vi, sau đó biến đổi gen bằng kỷ thuật di

truyền cổ điển hoặc dùng CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced
Short Palindromic Repeats –Cas9) cho phép cắt/ ghép đoạn AND mục tiêu để
biểu hiện trên bề mặt các tế bào T này những thụ thể của kháng nguyên đặc
hiệu u (tumor-targeting receptors) hay các thụ thể kháng nguyên khảm
(Chimeric Antigen Receptors, CARs) và tăng sinh về số lượng các tế bào TCARs trong phòng thí nghiệm. Các tế bào T-CARs vừa tạo ra được truyền
ngược lại cho bệnh nhân và tương tác chính xác với kháng nguyên trên bế bào
ung thư của người bệnh và tiêu diệt tế bào ung thư một cách đặc hiệu. Một ví
dụ điển hình là CD19 – một kháng nguyên bề mặt đặc hiệu cho lympho B, thử
nghiệm điều trị lymphoma tế bào B sử dụng lympho T mang CAR nhắm vào
CD19 cho thấy nhiều tiềm năng. Trong nghiên cứu tổng quan về 11 thử


17

nghiệm lâm sàng: 7 /26 (27%) bệnh nhân bạch cầu mạn và 60/72 (83%) bệnh
nhân bạch cầu cấp, kết quả đáp ứng hoàn toàn. Tuy nhiên, kèm theo đó là sự
gia tăng các cytokin sinh ra từ lympho T hoạt hóa – gọi là hội chứng giải
phóng cytokin (cytokine-release syndrome) – giống như trong trường hợp đáp
ứng viêm toàn thân với nhiễm trùng nặng. Các triệu chứng ghi nhận: hạ huyết
áp, sốt, rét run, khó thở, mệt mỏi, thậm chí phù phổi dẫn đến tử vong nếu
không điều trị. Để khắc phục các dụng phụ này các tác giả khuyến cáo giảm
liều điều trị và truyền tĩnh mạch chậm; sử dụng anti-histamine và
corticosteroid trước khi truyền và dùng thuốc kháng IL-6

Tocilizumab

(Actemra) để giảm tác dụng phụ do giải phóng quá nhiều cytokine IL-6 trong
đó theo thử nghiệm lâm sàng của Daniel W. Lee và cộng sự trên trẻ em, liều
tối ưu khi sử dụng là 1 × 106 CD19-CAR T cells/ kg.
3.2. Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu chống ung thư

3.2.1. Các tế bào NK
Các tế bào diệt tự nhiên (Natural killer: NK) là những tế bào thuộc dòng
lympho có khả năng nhận biết và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus. Cơ chế
tác động của tế bào NK trong điều trị ung thư được minh họa trong Hình (3.1)
và Hình (3.2). Tế bào NK được hoạt hóa và gây độc lên tế bào ung thư qua
hai cơ chế [40]: (1) Thông qua thụ thể CD16 của mảnh Fc-IgG gắn với kháng
nguyên trên bề mặt TB ung thư (Hình 3.1 A), (2) Thông qua thụ thể gây độc
tự nhiên (natural cytotoxicity receptors -NCRs) có trên bề mặt tế bào NK, thụ
thể này được hoạt hóa khi vắng mặt MHC I trên TB ung thư (Hình 3.1B). Các
tế bào NK trở nên được biệt hóa bằng cách tương tác với các phân tử kháng
nguyên MHC lớp I để thực hiện chức năng tiêu diệt các mục tiêu và tạo ra các
cytokin đặc biệt là IL-15 nội sinh. In vivo, chức năng của NK được tăng
cường khi ủ với cytokin IL-2 [41].


18

Mặc dù các tế bào NK được phân vào nhóm miễn dịch không đặc hiệu
nhưng trên thực tế thì tế bào NK thuộc dòng lympho và có trí nhớ miễn dịch
khá dài có độ đặc hiệu cao đối với các kháng nguyên khác nhau, một đặc tính
thường liên quan đến đáp ứng miễn dịch thu được [41]. Các nghiên cứu đã chỉ
ra rằng thiếu hụt số lượng tế bào NK và hoặc bất thường chức năng của tế bào
NK dẫn đến đáp ứng kém của hệ miễn dịch với ung thư, tạo điều kiện cho sự
phát triển của ung thư. Từ đó, các nhà miễn dịch đã đề ra các phương pháp
điều trị ung thư bằng liệu pháp tế bào NK theo các hướng khác nhau, bao
gồm: Tăng số lượng tế bào, tăng cường tính độc của tế bào, tăng tuổi thọ của
tế bào, tăng cường trí nhớ miễn dịch cho tế bào, giảm khả năng tế bào NK bị
ức chế cũng như tạo ra các tế bào NK nhắm đích tế bào ung thư và mô ung
thư (Hình 3.2 A, B, C, D, E)…là những chiến lược đang được nghiên cứu
nhiều in vitro và in vivo[41].


Hình 4 Sự tương tác giữa tế bào NK và TB ung thư[41]


19

Hình 5. Các liệu pháp NK khác nhau dựa trên sự tương tác giữa tế bào NK
và TB ung thư[41].
3.2.2. Các đại thực bào
Đại thực bào đóng một vai trò quan trọng bảo vệ cơ thể chống lại các vi
sinh vật gây bệnh và cả các tế bào ung thư thông qua quá trình thực bào và
tiết ra các cytokine và chemokine. Đại thực bào được giải phóng từ tủy xương
vào máu như những tế bào đơn nhân chưa trưởng thành. Một số đại thực bào
trưởng thành lưu thông trong máu, số còn lại

được kích thích bởi các

chemokine đi vào mô và trải qua sự biệt hóa tại mô để trở thành đại thực bào
tổ chức như : tế bào Kuffer ở gan, Langerhans ở da…
Trong ung thư, các đại thực bào được tập trung ở mô ung thư gọi là TAM
(tumor-associated macrophages) và được biệt hóa theo hai loại khác nhau là
M1 và M2. Các đại thực bào loại I (M1) là các tế bào có khả năng tạo ra một
lượng lớn các cytokine tiền viêm, biểu hiện mức độ cao của các phân tử


20

MHC, có khả năng tiêu diệt các tác nhân gây bệnh và tế bào khối u. Các đại
thực bào M1 gây ra phản ứng chống ung thư do tiết ra IFN-γ, IL-12 hoặc
TNF-α.

Ngược lại, các đại thực bào loại II (M2) có vai trò trong đáp ứng viêm,
loại bỏ chất thải của tế bào và thúc đẩy quá trình hình thành mạch và tái tạo
mô. Các đại thực bào M2 ngăn chặn đáp ứng miễn dịch do tiết dịch TGF-β
hoặc IL-10 và kích thích sự hình thành mạch và kích thích tăng trưởng khối u
do tiết IL-17, IL-23, các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFs), các
yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF) hoặc nội mô, đóng góp vào quá
trình xâm lấn và d căn của tế bào ung thư.[42]
Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tùy thuộc vào các kích
hoạt khác nhau, mà các đại thực bào có thể thúc đẩy sự phát triển khối u và
ngăn cản miễn dịch cục bộ tại vi môi trường khối u hoặc tấn công các tế bào
khối u và kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống lại khối u. Trong ống nghiệm,
cho các đại thực bào chuột với môi trường IL-1 thì chúng biệt hóa theo hướng
thực bào M1 (có tác dụng thực bào và chống viêm). Ngược lại, các đại thực
bào tiếp xúc với IL-10 biệt hóa theo kiểu đại thực bào M2 [42]. IFNγ ban đầu
được gọi là yếu tố kích hoạt đại thực bào, đóng một vai trò quan trọng trong
sự biệt hóa thành đại thực bào thành đại thực bào M1. Nó được sản xuất bởi
cả tế bào kích thích miễn dịch bẩm sinh và đặc hiệu, bao gồm tế bào T CD8
và một số tập hợp các tế bào T CD4, tế bào NK cũng như tế bào T. IFNγ gây
ra STAT1 và sản xuất cytokin loại trung gian 1 tín hiệu IRF-5. Dulluc và cộng
sự cho thấy IFNγ có thể ngăn chặn và đảo ngược tác dụng của M2-skewing
của cổ trướng từ bệnh nhân ung thư buồng trứng. Hơn nữa, tiền xử lý các đại
thực bào M2 với IFNγ dẫn đến một loại đại thực bào tạo ra nhiều IL-12 và ít
IL-10 hơn khi kích hoạt với một số kích thích bẩm sinh [ 43 ]. Các chiến lược
điều trị miễn dịch chống ung thư của đại thực bào đang dựa trên sự hấp dẫn