B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

PHM TH HIN

NGHIÊN CứU VAI TRò CủA NồNG Độ NTERMINAL
PRO-BRAIN NATRIURETIC PETIDE HUYếT TƯƠNG
TRONG TIÊN LƯợNG Tử VONG ở BệNH NHÂN NHIễM
KHUẩN NặNG, SốC NHIễM KHUẩN

Chuyờn ngnh: Gõy mờ hi sc
Mó s: 60720121

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn:
1. 1.GS. Nguyn Th
2. 2.TS. V Hong Phng


HÀ NỘI – 2017
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành được luận văn này, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới
những người đã giúp em có được kết quả như ngày hôm nay.
Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã
tạo điều kiện tốt nhất cho em trong những năm học tại trường và quá trình học
nội trú.
Em xin chân thành cảm ơn GS. Nguyễn Thụ, nguời thầy đã nhiệt tâm
hướng dẫn, chỉ bảo em, đóng góp cho em những ý kiến quý báu trong quá
trình thực hiện đề tài này

Em xin chân thành cảm ơn Ts. Vũ Hoàng Phương, người thầy vô cùng
tâm huyết đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ em trong công việc chuyên môn
đặc biệt là trong quá trình thực hiện đề tài này.
Em cũng chân thành cảm ơn tất cả các bác sĩ trong khoa, các anh chị, các
bạn nội trú, các cô chú, anh chị điều dưỡng đã nhiệt tình giúp đỡ, chia sẻ kinh
nghiệm, hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện cho em thực hiện đề tài này.
Con cảm ơn bố mẹ, gia đình đã yêu thương con, nuôi dạy con nên người,
tạo mọi điều kiện để con có thể học tập, thực hiện ước mơ của mình.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2017

Phạm Thị Hiền


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Phạm Thị Hiền, học viên bác sĩ nội trú Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên nghành Gây mê hồi sức, xin cam đoan:
1, Đây là luận văn do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Gs.
Nguyễn Thụ và Ts. Vũ Hoàng Phương.
2, Công trình này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3, Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khác quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này
Hà Nội, ngày


tháng năm 2017

Tác giả khóa luận

Phạm Thị Hiền


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

APACHE

Acute Physiology And Chronic Health Evluation.

ATS

American Thoracic Society

BN

Bệnh nhân

ESICM

European Society of Intensive Care Medicine

ICU

Intensive care unite

IL


Interleukin

NKN/SNK

Nhiễm khuẩn nặng/sốc nhiễm khuẩn

NT -proBNP

N-Terminal pro-brain natriuretic petide

ROC

Receiver operating characteristic

SIRS

Systemic inflammatory response syndrome

SIS

Surgical Infection Society

SOFA

Sepsis related organ failure assessment

TNF

Tumor necrosis factor.



MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN................................................................................3
1.1. Nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn.................................................3
1.2. Cơ chế bệnh sinh sốc nhiễm khuẩn........................................................4
1.2.1. Tác nhân............................................................................................4
1.2.2. Giải phóng các chất trung gian trong NKN/SNK..............................5
1.2.3. Các rối loạn tuần hoàn trong NKN/SNK...........................................5
1.2.4. Các giai đoạn của sốc nhiễm khuẩn..................................................6
1.2.5. Tổn thương mức tế bào trong NKN/SNK.........................................7
1.2.6. Tổn thương cơ quan trong NKN/SNK..............................................8
1.3. Các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn.......................8
1.4. Procalcitonin và NT -proBNP trong nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn. 10
1.4.1. Vai trò của procalcitonin trong chẩn đoán, tiên lượng NKN/SNK..10
1.4.2. NT-proBNP và vai trò trong chẩn đoán, tiên lượng bệnh nhân
NKN/SNK.........................................................................................10
1.5. Tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn...............18
1.5.1. Đánh giá độ nặng của bệnh nhân NKN/SNK theo bảng điểm SOFA
...........................................................................................................18
1.5.2. Đánh giá độ nặng ở bệnh nhân NKN/SNK theo bảng điểm APACHE II.
...........................................................................................................20
Chương 2. ĐỐI TUỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............22
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................22
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:..........................................................................22
2.2. Phương pháp nghiên cứu:.....................................................................22
2.2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu:..................................................22



2.2.2. Thiết kế nghiên cứu:........................................................................22
2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu:........................................................................22
2.2.4. Sơ đồ nghiên cứu.............................................................................23
2.2.5. Phương pháp tiến hành:...................................................................24
2.2.6. Các thời điểm lấy mẫu:....................................................................25
2.2.7. Các chỉ số nghiên cứu:....................................................................25
2.3. Một số định nghĩa dùng trong nghiên cứu............................................27
2.4. Xử lý số liệu.........................................................................................29
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................29
2.6. Hạn chế của đề tài.................................................................................29
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................30
3.1. Các đặc điểm nhóm nghiên cứu...........................................................30
3.1.1. Tuổi..................................................................................................30
3.1.2. Giới..................................................................................................31
3.1.3. Vị trí cơ quan nhiễm khuẩn.............................................................31
3.1.4. Nguyên nhân gây bệnh trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu:.............32
3.1.5. Phân bố bệnh nhân có bệnh kèm theo.............................................33
3.1.6. Kết quả điều trị NKN/SNK của bệnh nhân.....................................34
3.2. Giá trị của nồng độ NT -proBNP huyết tương trong tiên lượng tử vong. . .35
3.2.1. Giá trị tiên lượng tử vong của nồng độ NT -proBNP tại ngày thứ nhất....35
3.2.2. Giá trị tiên lượng tử vong của nồng độNT -proBNP tại ngày thứ 3........38
3.2.3. Giá trị tiên lượng tử vong của nồng độ NT -proBNP tại ngày thứ 5.....40
3.2.4. Thay đổi động học NT -proBNP huyết tương tại các thời điểm
nghiên cứu với tiên lượng tử vong....................................................40
3.3. Mối tương quan giữa nồng độ NT -proBNP huyết tương với nồng độ
Procalcitinin và thang điểm SOFA, APACHE II.................................41
3.3.1. Mối tương quan giữa nồng độ NT -proBNP với thang điểm SOFA
...........................................................................................................41



3.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ NT -proBNP với thang điểm APACHE II...42
3.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ NT -proBNP với nồng độ Procalcitonin
...........................................................................................................43
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.............................................................................44
4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu.................................................44
4.1.1. Phân bố tuổi và giới.........................................................................44
4.1.2. Nguyên nhân gây bệnh....................................................................45
4.1.3. Tác nhân gây nhiễm khuẩn..............................................................45
4.1.4. Tỷ lệ mắc các bệnh lí phối hợp........................................................47
4.1.5. Tỷ lệ tử vong...................................................................................47
4.1.6 Phân bố theo chức năng các cơ quan bị suy giảm............................48
4.2. Vai trò tiên lượng tử vong của NT -proBNP tại các thời điểm nghiên cứu.48
4.2.1. Vai trò tiên lượng tử vong của nồng độ NT -proBNP huyết tương tại
thời điểm chẩn đoán NKN/SNK.......................................................48
4.2.2. Vai trò tiên lượng tử vong của nồng độ NT -proBNP huyết tương
tại thời điểm 3 ngày sau chẩn đoán NKN/SNK................................52
4.2.3. Vai trò tiên lượng tử vong của nồng độ NT -proBNP huyết tương tại
ngày thời điểm 5 ngày sau chẩn đoán...............................................54
4.2.4. Giá trị động học của NT -proBNP huyết tương tại các thời điểm
nghiên cứu với tiên lượng tử vong....................................................54
4.3. Mối tương quan giữa nồng độ NT -proBNP huyết tương với nồng độ
procalcitonin và thang điểm SOFA, APACHE II................................55
4.3.1. Mối tương quan giữa nồng độ NT -proBNP và thang điểm SOFA ở
bệnh nhân NKN/SNK........................................................................55
4.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ NT -proBNP và thang điểm APACHE II.56
4.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ NT -proBNP huyết tương với nồng
độ procalcitonin huyết tương............................................................56



KẾT LUẬN....................................................................................................57
KIẾN NGHỊ...................................................................................................59
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Điểm SOFA.....................................................................................19
Bảng 1.2. Điểm SOFA liên quan đến tỷ lệ tử vong do sốc nhiễm khuẩn:.......19
Bảng 1.3: Tiên lượng tử vong theo APACHE II..............................................21
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo bệnh lí kèm theo......................................33
Bảng 3.2. Kết quả điều trị NKN/SNK của bệnh nhân.....................................34
Bảng 3.3. Giá trị trung bình các chỉ số nghiên cứu tại thời điểm N1.................34
Bảng 3. 4. Nồng độ NT -proBNP ngày thứ nhất và kết cục lâm sàng của bệnh
nhân NKN/SNK..........................................................................35
Bảng 3.5. Giá trị cut off trong tiên lượng tử vong của một số chỉ số ở ngày
thứ nhất.......................................................................................37
Bảng 3.6. Liên quan giữa tỷ lệ tử vong với nồng độ NT -proBNP ở ngày
thứ nhất.......................................................................................37
Bảng 3.7. Nồng độ NT -proBNP ngày thứ 3 và kết cục lâm sàng bệnh nhân
NKN/SNK...................................................................................38
Bảng 3.8. Giá trị tiên lượng tử vong của một số chỉ số ngày thứ 3.................39
Bảng 3.9. Liên quan giữa tỷ lệ tử vong với nồng độ NT -proBNP ở ngày thứ 3. 39
Bảng 3.10. Nồng độ NT -proBNP ngày thứ 5 và kết cục lâm sàng................40
Bảng 3.11. Mối tương quan giữa nồng độ NT -proBNP với nồng độ
Procalcitonin tại các thời điểm nghiên cứu.................................43


DANH MỤC HÌNH ẢNH VÀ BIỂU ĐỒ


Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.............................................30
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính................................................31
Biểu đồ 3. 3: Phân bố bệnh nhân theo cơ quan nhiễm khuẩn..........................31
Biều đồ: 3.4 Tác nhân gây bệnh trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu................32
Biểu đồ 3.5. Vi khuẩn gram (-) trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu................33
Biểu đồ 3.6 Phân bố bệnh nhân theo tạng bị suy thời điểm N1......................35
Biểu đồ 3.7. Diện tích dưới đường cong (AUC) của các chỉ số đánh trong tiên
lượng tử vong ở ngày thứ nhất................................................36
Biểu đồ 3.8. Diện tích dưới đường cong (AUC) của các chỉ số đánh giá trong
tiên lượng tử vong ở ngày thứ ba............................................38
Biểu đồ 3.9. Động học NT -proBNP của nhóm sống và tử vong tại các thời
điểm nghiên cứu......................................................................40
Biểu đồ 3.10: Nồng độ NT -proBNP huyết tương ở các nhóm điểm SOFA tại
thời điểm nghiên cứu...............................................................41
Biểu đồ 3.11: Nồng độ NT -proBNP ở bệnh nhân các nhóm điểm APACHE II
tại ngày thứ nhất......................................................................42


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn nặng/sốc nhiễm khuẩn (NKN/SNK) là nguyên nhân
chính gây tử vong cho các bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức tích cực. Có
khoảng 18 triệu người mắc nhiễm khuẩn mỗi năm trên thế giới [1]. Năm 2007
Sharma thống kê, có 3/1000 người dân Mỹ mắc NKN mỗi năm, trong đó
51,1% phải điều trị tại khoa hồi sức tích cực, và có đến 26,2% trong số đó
bị tử vong [2]. Tại Pháp, theo nghiên cứu của Roch năm 2005 tiến hành tại
đơn vị ICU cũng công bố tỷ lệ tử vong của các bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn
là rất cao 56%, tỷ lệ này tại Nhật Bản cũng khoảng 54.5% [3], [4]. Tại Việt
Nam theo nghiên cứu của Nguyễn Hồng Thắng tỷ lệ tử vong cũng rất cao

52.55% [5].
Nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn gây ra một chuỗi các phản ứng
phức tạp có liên quan đến đáp ứng miễn dịch tự nhiên và thu được thể hiện
thông qua sự tham gia của nhiều dấu ấn sinh học khác nhau. Chính vì vậy, các
dấu ấn sinh học đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán sớm NKN/SNK
và tiên lượng tử vong [6]. Hiện nay nhiều dấu ấn sinh học đã được nghiên cứu
bao gồm các cytokine, CRP, procalcitonin và N-Terminal pro-brain natriuretic
petide (NT -proBNP) huyết tương… giúp cho việc phát hiện sớm, phân tầng
nguy cơ cũng như tiên lượng tử vong ở bệnh nhân NKN/NKN.
Sử dụng NT -proBNP trong chẩn đoán và tiên lượng NKN/SNK dựa
trên nguyên lý khi tế bào cơ tim bị thiếu máu, tăng áp lực trên thành và căng
giãn quá mức làm hoạt hóa biểu thị các gen BNP tim dẫn đến tăng tiết NT
-proBNP. Một số nghiên cứu cho thấy mối liên quan mật thiết giữa tỷ lệ tử
vong của bệnh nhân NKN/SNK với mức độ tăng nồng độ NT -proBNP huyết
tương [7]. Nghiên cứu của Brueckmann năm 2005 cho thấy những bệnh nhân
NKN/SNK có nồng độ NT –ProBNP cao hơn 1400 pg/ml có tỷ lệ tử vong cao
gấp 3,9 lần so với những bệnh nhân có nồng độ thấp hơn [8]. Trong một


2
nghiên cứu phân tích cộng gộp đa trung tâm của tác giả Wang năm 2012, NT
-proBNP là một dấu ấn có giá trị tiên lượng tử vong mạnh ở bệnh nhân
NKN/SNK [9]. Ở Việt Nam, vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá mối liên
quan giữa nồng độ NT -proBNP với tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân NKN/SNK.
Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu vai trò của
nồng độ N–Terminal pro-brain natriuretic petide huyết tương trong tiên
lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn” với 2
mục tiêu sau:
1.


Đánh giá vai trò của nồng độ NT -proBNP huyết tương trong tiên
lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn.

2.

Tìm hiểu mối tương quan giữa nồng độ NT -proBNP huyết tương với
thang điểm SOFA, APACHE II và nồng độ procalcitonin huyết tương ở
bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn.
Năm 2001, tiếp theo kết quả của hội nghị ACCP/SCCM ban đầu, Hội
định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết quốc tế đã được triệu tập từ các Hội ACCP,
SCCM và các hiệp hội khác như Hiệp hội Y học chăm sóc tích cực, hồi sức
tích cực châu Âu (European Society of Intensive Care Medicine – SEICM).
Hội lồng ngực Mỹ (American Thoracic Society – ATS) và Hiệp hội Phẫu
thuật nhiễm khuẩn (Surgical Infection Society – SIS) thống nhất đồng thuận
các khái niệm SIRS, sepsis, septic shock để mô tả phổ bệnh nhiễm khuẩn
nghiêm trọng [6].
Nhiễm khuẩn (Infection): Nhiễm khuẩn là tình trạng đặc trưng bởi đáp
ứng viêm tại chỗ với vi sinh vật (vi khuẩn, virut, nấm và kí sinh trùng) hoặc
sự xâm nhập vào mô vô khuẩn của các sinh vật này.
Vãng khuẩn huyết (Bacteremia): là sự hiện diện của vi khuẩn sống
trong máu.
Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) “Systemic inflammatory
response syndrome”. Hội chứng này bao gồm nhiều dấu hiệu đáp ứng của hệ

thống miễn dịch tự nhiên của cơ thể với tác nhân. Các tác nhân gây ra hội
chứng đáp ứng viêm hệ thống có thể là tại chỗ hoặc toàn thân, nhiễm trùng
hoặc không nhiễm trùng (bỏng nặng, viêm tụy cấp...). Hội chứng đáp ứng
viêm hệ thống xuất hiện khi có hơn một trong số các dấu hiệu sau:
Thân nhiệt trên 38 hay dưới 36 độ.
Nhịp tim trên 90 lần/phút.
Nhịp thở trên 20l/p hay PaCO2 < 32mmHg.
Số lượng bạch cầu trong máu >12 000/mm3 hay dưới 4000/mm3


4
Các dấu hiệu này mới xuất hiện và không phải do nguyên nhân khác
nhất là do sử dụng các hóa chất diệt tế bào.
Hội chứng nhiễm khuẩn (Sepsis) là một hội chứng đáp ứng viêm toàn
thể do nguyên nhân nhiễm khuẩn (vi khuẩn, nấm, virut, kí sinh trùng).
Nhiễm khuẩn nặng: là khi nhiễm khuẩn dẫn đến suy chức năng các cơ
quan. Các dấu hiệu của suy chức năng các cơ quan được biểu hiện bởi các dấu
hiệu lâm sàng và cận lâm sàng.
Sốc nhiễm khuẩn: là một tình trạng suy tuần hoàn cấp tính đặc trưng
bởi nhiễm khuẩn huyết nặng cộng với một trong những biểu hiện sau:
Hạ huyết áp: Huyết áp tâm thu < 90mmHg (trẻ em dưới 2SD so với giá
trị bình thường theo tuổi), hoặc huyết áp tụt > 40 mmHg so với huyết áp nền,
hoặc huyết áp trung bình < 60mmHg (< 80 mmHg nếu bệnh nhân có cao
huyết áp trước đó) mặc dù bù dịch đầy đủ (áp lực động mạch phổi bít ≥ 12
mmHg hoặc áp lực tĩnh mạch trung tâm ≥ 8 mmHg).
Hoặc cần dùng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp tâm thu ≥ 90mmHg
Định nghĩa mới về nhiễm khuẩn và sốc nhiễm khuẩn
Nhiễm khuẩn huyết là khi nhiễm khuẩn kèm theo có rối loạn chức
năng cơ quan.
Sốc nhiễm khuẩn là khi nhiễm khuẩn có tụt huyết áp kéo dài cần phải dùng

đến thuốc vận mạch và nồng độ lactate máu ≥ 2 mml/l (mặc dù đã bù đủ dịch).
Rối loạn chức năng cơ quan là thay đổi cấp tính điểm SOFA ≥ 2 điểm
(Bảng điểm SOFA 1.1).
1.2. Cơ chế bệnh sinh sốc nhiễm khuẩn
1.2.1. Tác nhân [2], [10], [11].
Sốc nhiễm khuẩn là hậu quả của tác động qua lại giữa các sản phẩm do
vi khuẩn tiết ra với các hệ trung gian vật chủ. Tác nhân ban đầu gây hội chứng
đáp ứng viêm hệ thống trong nhiễm khuẩn là lipopolysaccarit của vi khuẩn
gram âm, các peptidoglycan từ các vi khuẩn gram dương hoặc sản phẩm từ vỏ


5
tế bào nấm, một số polysaccarit và các enzyme ngoài tế bào (streptokinase)
hoặc các độc tố ruột của tụ cầu gây sốc nhiễm khuẩn.
1.2.2. Giải phóng các chất trung gian trong NKN/SNK.
Đại thực bào đóng vai trò trung tâm trong quá trình này với khoảng 30
chất hoạt hóa trung gian đã được phát hiện, TNFα (tumor necrosis factor), IL1 (interleukin-1), NO, IL-6, IL-8, interferons, các receptor hòa tan của TNF,
IL-4, IL-10,.. trong đó TNFα và IL-1 là hai hóa chất trung gian được quan tâm
nhiều nhất và giải phóng sớm nhất.
Với sự tác động của các hóa chất trung gian, hệ thống miễn dịch, hệ
thống đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết, bổ thể được hoạt hóa. Đồng thời với
quá trình này là sự hoạt hóa phosphplopase A2 của màng tế bào dẫn đến hình
thành PAF (platelet activating factor), các dẫn xuất chuyển hóa của lipid
(eicosanoid) qua hai con đường lipooxygenase và cyclooxygenase. Hậu quả
chung của các quá trình này là tổn thương viêm lan tỏa hệ thống nội mạc, tăng
chuyển hóa, rối loạn chức năng cơ quan đích, các hóa chất trung gian giải
phóng sớm trong phản ứng viêm có tác dụng khởi phát đông máu theo cơ chế
nội sinh, ức chế quá trình tiêu sợi huyết, giảm tổng hợp chất chống đông nội
sinh là nguồn gốc của đông máu nội mạc.
1.2.3. Các rối loạn tuần hoàn trong NKN/SNK.

Suy giảm nặng sức cản mạch hệ thống (SVR) do giảm hoặc mất trương
lực mạch và giãn mạch là hai cơ chế quan trọng nhất gây giảm SVR. Tăng
tính thấm mao mạch thoát dịch ra khoảng gian bào.
Giãn mạch làm tăng dung tích hệ tĩnh mạch làm ứ máu lại, kết hợp với
tái phân bố thể tích và tăng tính thấm thành mạch do tổn thương lớp tế bào
nội mạch càng làm giảm thể tích tuần hoàn
Suy giảm chức năng co bóp của cơ tim do bị ảnh hưởng của các chất
trung gian hóa học được giải phóng, đặc biệt là yếu tố ức chế cơ tim (MDF)
(Myocardial depression factor) được sinh ra do tình trạng giảm tưới máu, toan


6
chuyển hóa. Điều này càng làm nặng thêm rối loạn huyết động của
NKN/SNK, do cơ tim mất khả năng bù trừ.
Cơ chế suy tim trong sốc nhiễm trùng
Các rối loạn phân bố lưu lượng máu: lưu lượng máu tới các cơ quan, tổ
chức giảm, trong đó nặng nhất là da, cơ, các nội tạng, thận. Lưu lượng máu
được ưu tiên cho tim và não.
Hoạt hoá hệ thống đông máu dẫn đến đông máu nội mạc rải rác (DIC)
xuất hiện ở khoảng 30% trường hợp sốc nhiễm khuẩn.
Rối loạn vi tuần hoàn: giảm tưới máu vi tuần hoàn còn tồn tại sau khi
bù đủ khối lượng tuần do các nguyên nhân sau:
Phù tế bào nội mô làm giảm khẩu kính lòng mạch.
Tăng tính thấm thành mạch làm tăng phù kẽ, thoát dịch và protein ra
khỏi lòng mạch làm giảm thể tích máu, phù tổ chức.
Mở cơ thắt tại các shunt giải phẫu giảm cung cấp máu cho mô, biểu
hiện bằng việc tăng SvO2.
Tắc các vi mạch do phản ứng bạch cầu và ngưng kết tiểu cầu.
Tình trạng rối loạn trên làm mất khả năng tự điều hòa của tuần hoàn vi
mạch, giảm diện tích trao đổi của mao mạch, chậm tốc độ dòng chảy. Hậu quả

là làm giảm khuếch tán oxy tới tế bào.
1.2.4. Các giai đoạn của sốc nhiễm khuẩn.
Giai đoạn 1: Giai đoạn còn bù:
Huyết áp tụt do giảm cung lượng tim hoặc do giãn mạch quá mức. Cơ
thể có sự tăng tái phân bố dòng máu đến cho các cơ quan quan trong (tim,
não, thận) và giảm ở các cơ quan kém quan trọng. Các triệu chứng và dấu
hiệu thực thể ở giai đoạn này thường kín đáo, nếu được điều trị sớm có thể
cho kết quả tốt.


7
Giai đoạn 2: Giai đoạn mất bù:
Cơ chế bù trù bằng tái phân bố lại dòng máu đến các cơ quan ưu tiên bị
suy giảm. Biểu hiện ở giai đoạn này là thiếu máu cơ quan: não (giảm ý thức),
thận (giảm lưu lượng nước tiểu) giảm tuới máu tổ chức (giảm phục hồi mao
mạch: da lạnh tím, ẩm ướt). Bệnh nhân ở giai đoạn này thường dễ chẩn đoán
nếu các biện pháp can thiệp điều trị nhanh, tích cực nhằm phục hồi lại cung
lượng tim và tưới máu tổ chức có thể phục hồi tình trạng sốc.
Giai đoạn 3: Giai đoạn sốc không hồi phục:
Giảm tưới máu tổ chức quá mức và kéo dài gây tổn thương chức năng
màng tế bào, ngưng kết các thành phần hữu hình trong mạch máu kèm với
tình trạng co mạch quá mức ở các cơ quan kém quan trọng nhằm duy trì áp
lực tưới máu. Hậu quả làm suy giảm nặng nề chức năng các cơ quan.
1.2.5. Tổn thương mức tế bào trong NKN/SNK.
NKN/SNK gây rối loạn chuyển hóa tế bào do nhiều yếu tố tương tác
với nhau bao gồm: thiếu máu tế bào, các chất trung gian chuyển hóa, chất gây
viêm và các gốc tự do.
Giảm tưới máu hoặc tưới máu không hiệu quả dẫn đến thiếu cung cấp
oxy cho tế bào đóng vai trò chính trong tế bào. Ở giai đoạn đầu của sốc, các
cơ chế bù trừ của cơ thể sẽ duy trì tưới máu mô bình thường. Khi cung lượng

tim giảm, các cơ quan bị thiếu oxy, năng lượng cung cấp cho tế bào sản xuất
theo con đường yếm khí tạo acid lactat.
Thiếu oxy tế bào kích thích quá trình phân hủy ATP theo phản ứng:
ATP + H2O = ADP+ Pi +H+ gây toan chuyển hóa tế bào. Hơn nữa, tăng lactat
máu làm nước phân li dễ hơn thành H+ và OH-. Sự tích lũy H+ làm nặng
thêm toan chuyển hóa. Đây là nguyên nhân gây rối loạn chức năng men
ATPase, các bơm canxi phụ thuộc ATPase, do đó dẫn đến khử cực màng tế
bào. Na+ và nước vào trong tế bào gây phù, nồng độ Ca2+ trong tế bào tăng
hoạt hóa phospholipid màng, phá hủy cấu trúc tế bào.


8
1.2.6. Tổn thương cơ quan trong NKN/SNK.
Phổi: tổn thương phổi cấp hoặc hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển.
Thận: suy thận cấp chức năng do giảm tưới máu thận, nếu kéo dài có
thể thành suy thận cấp thực thể do hoại tử ống thận cấp.
Hệ thần kinh trung ương: sảng, lú lẫn, hôn mê.
Tim mạch: suy tim, hạ huyết áp.
Gan: rối loạn chức năng do sốc.
Huyết học: giảm tiểu cầu, đông máu nội mạch rải rác.
Hệ tiêu hóa: tiêu chảy, loét do stress.
1.3. Các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn.
Nhiễm khuẩn là kết quả đáp ứng của cơ thể với sự xâm nhập của vi
khuẩn. Đáp ứng trong nhiễm khuẩn là một chuỗi các phản ứng phức tạp liên
quan đến quá trình miễn dịch tự nhiên và thu được: hoạt hóa các hệ thống tế
bào và bổ thể, yếu tố đông máu và tế bào nội mô mạch máu. Dưới tác dụng
hoạt hóa hệ thống miễn dịch, cơ thể sẽ tiết ra các cytokine, chemokine, các
dấu ấn bề mặt tế bào, các chất phản ứng pha cấp…các chất này gọi chung là
dấu ấn sinh học. Do vậy các dấu ấn sinh học đóng vai trò quan trọng giúp
sàng lọc các BN có nguy cơ nhiễm khuẩn, chẩn đoán sớm, theo dõi các đáp

ứng điều trị cũng như giúp tiên lượng BN nhiễm khuẩn huyết [11]. Các yêu
cầu đối với dấu ấn sinh học được coi là lí tưởng trong NKN/SNK:
Có thể đo lường một cách khách quan
Có khoảng giá trị tham khảo
Có thể thực hiện xét nghiệm nhiều lần.
Biết rõ quá trình động học.
Giá thành hợp lí.
Phản ánh được sự thay đổi sinh lý, bệnh lý cũng như đáp ứng điều trị.


9
Có trên 70 dấu ấn sinh học đã được nghiên cứu nhằm đánh giá về
NKN/SNK [10]. Các dấu ấn sinh học chính đã được nghiên cứu bao gồm các
cytokine, CRP, bổ thể, các dấu ấn bề mặt tế bào, PCT và NT -proBNP.
CRP là protein được tổng hợp trong quá trình viêm và nhiễm khuẩn. Đây
là dấu ấn sinh học được sử dụng rộng rãi nhất trong thực hành lâm sàng khi chẩn
đoán và điều trị nhiễm khuẩn. Nồng độ CRP tăng đáng kể trong phản ứng viêm
cấp hơn các protein phản ứng cấp khác nên CRP từ lâu đã được dùng để xác
định tình trạng viêm của cơ thể. Tuy nhiên CRP cũng không phải là dấu ấn sinh
học đặc hiệu trong chẩn đoán NKN/SNK. Độ nhạy và độ đặc hiệu của CRP
trong chẩn đoán NKN/SNK lần lượt là: 68 - 92% và 40 -67% [11].
PCT cũng là một protein được tổng hợp trong quá trình viêm và nhiễm
khuẩn như CRP. PCT là xét nghiệm ngày càng được sử dụng nhiều trong thực
hành lâm sàng chẩn đoán nhiễm khuẩn và có nhiều ưu điểm hơn các dấu ấn
sinh học khác như CRP hay các cytokine. Tuy nhiên PCT cũng chưa hoàn
toàn đặc hiệu trong chẩn đoán NKN/SNK với độ đặc hiệu và độ nhạy là
66.67% và 50%, giá thành còn cao và thời gian chờ đợi kết quả còn kéo dài.
NT -proBNP là một protein do cơ tim sản xuất khi có tình trạng suy
giảm chức năng tâm trương. Sử dụng NT -proBNP như là một maker sinh học
để chẩn đoán NKN/SNK dựa vào lý thuyết về sự giải phóng NT -proBNP xảy

ra trong trường hợp suy chức năng cơ tim khi NKN/SNK. Độc tố từ các vi
khuẩn gram âm và gram dương như tụ cầu vàng làm tăng sự biểu hiện của
ARN tổng hợp ra NT -proBNP [12]. Đây là một dấu ấn sinh học mới được sử
dụng để chẩn doán NKN/SNK. Có giá thành rẻ, thời gian chờ đợi kết quả xét
nghiệm ngắn và có độ nhạy, độ đặc hiệu rất cao. Theo nghiên cứu của Elshrief
S năm 2015 [12]: Nồng độ NT -proBNP huyết thanh có giá trị chẩn đoán
nhóm bệnh nhân NKN (giá trị cut off >108 pg/ml) với độ nhạy và độ đặc hiệu
lần lượt là 95,83%, và 83,33%. Cao hơn so với procalcitonin (với giá trị cut
off > 2pg/ml) độ nhạy là 66,67% và độ đặc hiệu là 50%.


10
1.4. Procalcitonin và NT -proBNP trong nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn.
1.4.1. Vai trò của procalcitonin trong chẩn đoán, tiên lượng NKN/SNK.
Procalcitonin gia tăng nhanh chóng thường là khoảng 2-3h sau kích
thích, thời gian bán hủy ngắn khoảng 20-24h không phụ thuộc vào chức năng
thận và dễ dàng đo lường trong huyết tương [13].
Ở người bình thường nồng độ PCT trong máu rất thấp, 95% quần thể
khỏe mạnh có nồng độ PCT < 0,05 ng/ml.
Giá trị nồng độ PCT được khuyến cáo theo hiệp hội nhiễm khuẩn Đức
[14].
Giá trị bình thường: PCT < 0,05ng/ml.
PCT < 0,1ng/ml: Không chỉ định dùng kháng sinh.
PCT < 0,25ng/ml: Không khuyến cáo dùng kháng sinh, nếu trị liệu
xuống đến mức này thì tiếp tục dùng cho hiệu quả.
PCT > 0,25ng/ml: Khuyến cáo và cân nhắc sử dụng kháng sinh.
PCT > 0,5ng/ml: Chỉ định kháng sinh là bắt buộc.
PCT 0,5-2ng/ml: Nhiễm khuẩn do đáp ứng viêm hệ thống, nguyên nhân
có thể là chấn thương, phẫu thuật sau chấn thương, sốc tim…
PCT 2-10ng/ml: Đáp ứng viêm hệ thống nghiêm trọng, nguyên nhân

bởi nhiễm trùng hệ thống và nhiễm chưa có suy đa tạng.
PCT > 10ng/ml: Đáp ứng viêm hệ thống sâu do nhiễm khuẩn huyết
nghiêm trọng hoặc sốc nhiễm khuẩn.
Procalcitonin có vai trò trong tiên lượng NKN/SNK
1.4.2. NT-proBNP và vai trò trong chẩn đoán, tiên lượng bệnh nhân
NKN/SNK
1.4.2.1. Sơ lược về các peptide lợi tiểu
Vào năm 1980, Bold và cộng sự đã làm thực nghiệm tại phòng thí
nghiệm y khoa tại Viện tim Ottawa – Canada khi chích mô tâm nhĩ vào chuột
và nhận thấy có hiện tượng tăng thải natri trong nước tiểu . Do đó, ông cho


11
rằng “trái tim con người là một cơ quan nội tiết”. Bốn năm sau, Kanagawa đã
chiết xuất được từ tâm nhĩ một cấu trúc pedtide thải natri niệu (Atrial
Natriuretic Peptide) kí hiệu là ANP có vai trò trong lợi niệu và giãn mạch.
Đến năm 1988, nhóm của Sudol chiết xuất được một chất từ não lợn, có phản
ứng tương tự ANP, cấu trúc thứ hai trong họ natriuretic peptide và đặt tên là
Brain Natriuretic Peptide (BNP) [15]. Mặc dù là BNP nhưng sau đó các nhà
khoa học đã tìm thấy nơi tổng hợp chính của chất này không phải là tại mô
não mà tại chính mô tâm thất, khi có sự gia tăng áp lực thành thất, quá tải thể
tích trong tâm thất và sức căng thành.
Cuối năm 1990, Sudol và cộng sự phân tích được một peptide thải niệu
thứ ba cũng trích ra từ não lợn và đặt tên là peptide thải niệu tuýp C (C typ
natriuretic peptide, CNP). Chất CNP hiện diện nhiều hơn trong hệ thống thần
kinh và nội mạc mạch máu. Cả ba loại natriuretic pedtide đều có chung một
cấu trúc vòng 17 amino – acid, nhưng chỉ có BNP là liên quan mật thiết với
tim mạch [16].
Quá trình tổng hợp NT -proBNP xảy ra rất nhanh ở mức gene [17] và
được chuyển từ prepro-BNP để trở thành proBNP rồi mới thành NT- proBNP.

Vì NT-proBNP tiết từ tâm thất nên nhạy cảm với chức năng bất thường của
tâm thất trái. NT-proBNP đã được khẳng định giữ một vai trò quan trọng
trong việc đáp ứng quá tải tâm thất hay thay đổi thể tích cấp tính. Nồng độ
NT-proBNP trong huyết tương liên quan với tăng áp lực cuối tâm trương
(elevated end-diastolic pressure) [18]. Có thể nói NT-proBNP là một chất chỉ
điểm để chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng các rối loạn chức năng tâm thất.
1.4.2.2. Cấu trúc của peptide thải natri niệu
Trong tế bào cơ tim tâm thất, Prepro-BNP gồm 134 acid amin tách ra
thành peptide tín hiệu (26 axít amin) và proBNP gồm 108 axít amin. Sau đó
proBNP bị thủy phân làm hai chuỗi peptides có trọng lượng phân tử tương
đương nhau, một chuỗi amino tận cùng là NT-pro BNP (76 axít amin) và


12
chuỗi có gốc carboxyl tận cùng là BNP (32 axít amin). BNP là một
polypeptide gồm 32 axít amin trong đó có vòng 17 axít amin [19], vòng này
chung cho cả ba natriuretic peptide. ProBNP tổng hợp trong tế bào cơ tim
được tách ra để tạo BNP và NT -proBNP là dạng phân tử chính đưa vào trong
tuần hoàn [19]. Ở người bình thường nồng độ NT -proBNP và BNP tương
đương nhau. NT -proBNP và BNP liên tục được tiết ra từ tim. NT- pro BNP
có thời gian bán hủy 120 phút có thể phản ánh thay đổi huyết động học trung
bình trong cơ thể mỗi 12 giờ [20].

Hình 1.1: Sơ đồ tổng hợp proBNP, NT -proBNP và BNP.


13
Hình 1.2: Sơ đồ tổng hợp BNP và NT -proBNP từ Pro BNP.
Nồng độ bình thường của NT -proBNP trong máu là:68- 112 pg/ml.
Nồng độ NT -proBNP được tiết 70% từ cơ thất và một lượng nhỏ từ cơ tâm

nhĩ. Ngoài ra nồng độ NT -proBNP còn được tiết ra ở não, phổi, thận, động
mạch chủ, tuyến thượng thận với nồng độ thấp hơn ở nhĩ.
Các nghiên cứu đã cho thấy các NT -proBNP được phóng thích nhanh
sau tổn thương thiếu máu cơ tim cấp. Nồng độ NT -proBNP tăng sau thiếu
máu cơ tim do nhiều yếu tố khác nhau. Thiếu máu cơ tim gây ra tình trạng
làm căng giãn của tế bào cơ tim, dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc
tâm trương thất trái là yếu tố quan trọng dẫn đến giải phóng NT -proBNP
huyết tương. Ngoài ra thiếu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích giải
phóng ra NT -proBNP huyết tương. Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ
tim bao gồm tăng tần số tim, những cytokine tiền viêm và nội tiết tố như co
mạch, chống bài niệu, phì đại và tăng sinh tế bào cũng gây kích thích tăng
tổng hợp NT -proBNP. Hơn nữa thiếu máu cơ tim gây hoạt hóa biểu thị gen
BNP tim dẫn đến tiết ra NT -proBNP. Ngoài ra NT -proBNP tăng ở BN
NKN/SNK còn có thể do các yếu tố phối hợp như lớn tuổi, tăng huyết áp, đái
tháo đường và rối loạn chức năng thận. Ở BN có NKN/SNK tình trạng thiếu
máu tổ chức, suy giảm sức co bóp cơ tim, nhịp tim nhanh, các cytokine tiền
viêm tăng lên là nguyên nhân làm tăng giải phóng NT -proBNP vào máu [21].
1.4.2.3. Tác dụng sinh lí của NT -proBNP
BNP và NT -proBNP là các dấu ấn để chẩn đoán cũng là dấu ấn tiên
lượng trong bệnh lý tim mạch nặng
NT -proBNP có tác dụng làm tăng mức lọc cầu thận, tăng thải natri và
clor, chống xơ hóa, chống tái cấu trúc cơ tim, giãn mạch máu, giảm hoạt động
hệ renin angiotensin aldosteron nên làm ức chết bài tiết renin và aldosteron,
giảm kích thích hệ giao cảm. Nó đóng vai trò quan trọng trong việc cân bằng
nước và điện giải nội môi của cơ thể. Nhiều bằng chứng cho thấy NT


14
-proBNP đóng vai trò quan trọng trong quá trình viêm, rối loạn chức năng nội
mạc, tái phân bố mạch máu, chống lại sự phì đại và tăng sinh xơ của cơ tim,

ức chế hoạt hóa hệ giao cảm, phản ứng co mạch, giải phóng các yếu tố nội
mạc, các cytokine, các yếu tố phát triển. Bên cạnh đó BNP và NT -proBNP
còn liên quan đến giảm áp lực cuối tâm trương thất trái, giảm áp lực lên thành
thất, rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương thất trái [20].

 NPs

Hình 1.3: Tác dụng và thanh thải của các peptide lợi niệu [22].
1.4.2.4. Các yếu tố làm thay đổi nồng độ NT -proBNP
Các bệnh lý làm tăng NT -proBNP
Bệnh phổi: bệnh phổi dẫn đến tăng áp lực động mạch phổi và quá tải
thể tích hoặc áp lực thất phải có thể gây ra mức NT -proBNP cao (thường
trong khoảng 100–500pg/ml). Angurana và cộng sự [23]: Vài loại bệnh phổi


15
có thể tạo ra sự gia tăng áp lực đáng kể lên thành tim phải, như bệnh tâm phế,
ung thư phổi, và thuyên tắc phổi cũng làm tăng NT -proBNP. Tuy nhiên, mức
BNP tăng cao hơn ở những bệnh nhân có kèm theo NKN/SNK.
Suy giảm chức năng thận: BNP tăng ở những bệnh nhân có chức năng
thận giảm, độ lọc cầu thận < 60ml/phút. Tuy nhiên, NT -proBNP vẫn có ích
cho chẩn đoán NKN/SNK bằng cách sử dụng một điểm cắt cao hơn, đặc biệt
khi biết rõ mức nền NT -proBNP. Các cơ chế về tình trạng nồng độ NT
-proBNP cao hơn ở những BN có bệnh thận mạn là sự giảm dòng máu qua
thận trong NKN/SNK có thể dẫn đến sự tăng creatinin huyết thanh và vì thế có
một sự giảm thấp giả tạo của độ lọc cầu thận. Thêm vào đó, sự quá tải thể tích
mạn tính vốn là hậu quả của bệnh thận mạn, có thể làm tăng phì đại thất trái và
sức căng thành, do đó kích thích sự tiết xuất BNP. Tóm lại, ở những bệnh nhân
suy thận chức năng hay thực thể khi sử dụng nồng độ NT -proBNP để góp phần
vào chẩn đoán NKN/SNK thì nên sử dụng điểm cắt cao hơn hoặc sử dụng giá

trị chẩn đoán âm tính để loại trừ bệnh nhân không bị NKN/SNK [24].
Bệnh đái tháo đường: đái tháo đường làm tăng nồng độ NT -proBNP
trong huyết thanh, bởi lẽ ở những bệnh nhân đái tháo đường đã được chứng
minh có mối liên quan mật thiết với bệnh tim mạch như tăng huyết áp, suy
tim, bệnh mạch vành vv…Nguyên nhân được lý giải là do rối loạn chuyển
hóa và cấu trúc cơ tim, làm tăng sự xơ hóa và khối lượng cơ thất, cùng với sự
xơ vữa động mạch [25].
Các bệnh lý làm giảm NT -proBNP
Béo phì: béo phì là một yếu tố nguy cơ mạnh trong việc phát triển suy
tim, tỷ lệ tăng cao, Mehra [26] là nhóm đầu tiên chứng minh rằng có mối
quan hệ nghịch đảo (inverse relationship) đáng kể giữa BMI và nồng độ NT
-proBNP trong huyết tương.