1

BỘ GIÁO D ỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀ NG 108

NGUYỄN VIẾT QUANG HIỂN

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA PRESEPSIN
HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ
TIÊN LƯỢNG BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN
NẶNG VÀ SỐC NHIỄM KHUẨN

Chuyên ngành Gây mê hồi sức
Mã số: 62720122

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội, 2019


2

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là tình trạng suy tuần hoàn cấp tính gây giảm
tưới máu các tạng, thúc đẩy phản ứng viêm hệ thống và rối loạn chuyển hóa
kéo dài, dẫn đến suy đa tạng và tử vọng [3], [19]. Ngày nay, mặc dù có nhiều
tiến bộ trong hiểu biết sinh lí bệnh cũng như áp dụng các phương pháp điều trị
mới, toàn diện, chuyên sâu nhưng sốc nhiễm khuẩn vẫn có tiên lượng nặng, tỉ
lệ tử vong cao (khoảng 50%) [19]. Nhận biết sớm và xử trí ban đầu hiệu quả
bằng các biện pháp tích cực như bù dịch giờ đầu, kháng sinh, sử dụng thuốc
vận mạch và tăng cường co bóp cơ tim hợp lý giúp giảm tỷ lệ tử vong trong

sốc nhiễm khuẩn.
Tuy nhiên, việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nặng của nhiễm khuẩn
huyết và sốc nhiễm khuẩn rất khó khăn vì các triệu chứng lâm sàng thường
không đặc hiệu và không hăng định. Hơn nữa, khi các triệu chứng lâm sàng
của nhiễm khuẩn huyết biểu hiện rõ thì bệnh lý đã ở giai đoạn muộn. Do đó,
các dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng, không chỉ giúp chẩn đoán sớm và xác
định mức độ nặng của bệnh, mà còn có thể góp phần phân biệt nguyên nhân là
vi khuẩn, virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú... Cho đến nay,
có nhiều dấu ấn sinh học được sử dụng trong chẩn đoán cũng như tiên lượng
mức độ nặng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn như CRP, Procalcitonin,
Interleukin… [47].
Procalcitonin (PCT) là xét nghiệm thường quy trong nhiễm khuẩn huyết
và sốc nhiễm khuẩn, có vai trò trong chẩn đoán, tiên lượng và có thể giúp bác
sĩ định hướng dừng kháng sinh ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc
nhiễm khuẩn [61]. Tuy nhiên, PCT cũng có một số hạn chế, tăng chậm sau 6 –
8 giờ bị nhiễm khuẩn, tăng thoáng qua ở những bệnh nhân có hội chứng đáp
ứng viêm toàn thân không do nhiễm khuẩn như chấn thương, phẫu thuật, say
nắng… và không thể phát hiện trong một số trường hợp nhiễm khuẩn huyết.


3

Presepsin là một dạng phân tử hòa tan của CD14, một dấu ấn sinh học
mới được phát hiện vào năm 2004. Presepsin được tạo ra khi có sự đáp ứng
của cơ thể với nhiễm khuẩn [127]. Khi tín hiệu tiền viêm được hoạt hóa
chống lại tác nhân nhiễm khuẩn, các dạng phân tử hòa tan của CD14 được sản
xuất và giải phóng vào tuần hoàn thông qua tế bào đơn nhân và đại thực bào
[127]. Nhiều nghiên cứu cho thấy presepsin có giá trị trong chẩn đoán rất sớm
(tăng 2 giờ sau nhiễm khuẩn) và có giá trị trong tiên lượng nhiễm khuẩn huyết
và sốc nhiễm khuẩn [28]. Một số phân tích gộp đã chứng minh presepsin có

giá trị tốt hơn so với PCT trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết
và sốc nhiễm khuẩn [127], [50]. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánh
giá về vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán cũng như tiên lượng
bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn. Xuất phát từ giá trị của
presepsin cũng như từ đòi hỏi thực tế lâm sàng, chính vì vậy chúng tôi thực
hiện đề tài: “Nghiên cứu giá trị của presepsin huyết tương trong chẩn
đoán và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn”
nhăm mục tiêu:
1. Đánh giá biến đổi nồng độ và vai trò của presepsin huyết tương trong
chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn.
2. Xác định mối tương quan của presepsin huyết tương với một số thang
điểm và dấu ấn sinh học đánh giá độ nặng trong tiên lượng tử vong ở bệnh
nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn.


4

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
1.1.1. Định nghĩa
Các định nghĩa về nhiễm khuẩn đã được Bonne và cộng sự đưa ra năm
1989 [33]. Năm 1991, Hội nghị đồng thuận lần thứ nhất giữa Hội Lồng ngực
Hoa Kỳ và Hội hồi sức Hoa Kỳ thống nhất đưa ra những định nghĩa về nhiễm
khuẩn huyết, nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn và hội chứng rối loạn chức
năng đa cơ quan [33]. Những định nghĩa này tập trung vào tình trạng viêm vì
lúc này người ta cho răng nhiễm khuẩn huyết là hậu quả của hội chứng đáp
ứng viêm hệ thống do nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn huyết có ảnh hưởng đến
chức năng cơ quan được gọi là nhiễm khuẩn nặng. Nhiễm khuẩn nặng có thể
dẫn đến sốc nhiễm khuẩn. Các định nghĩa được trình bày như sau:

Nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn đặc trưng bởi đáp ứng viêm tại chổ với vi
sinh vật (vi khuẩn, virus, nấm, và ký sinh trùng) hoặc sự xâm nhập vào mô vô
khuẩn bởi những vi sinh vật này.
Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống là đáp ứng viêm toàn thể đối với
nhiều tác nhân khác nhau được đặc trưng bởi sự hiện diện của ít nhất 2 trong
các tiêu chuẩn sau:
- Nhiệt độ cơ thể > 38°C hoặc < 36°C;
- Tần số tim > 90 lần/phút;
- Tần số thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg;
- Số lượng bạch cầu máu ngoại vi > 12G/L hoặc < 4 G/L hoặc bạch cầu
non chiếm > 10%.
Nhiễm khuẩn huyết được đặc trưng bởi hội chứng đáp ứng viêm hệ
thống do nhiễm khuẩn.
Nhiễm khuẩn nặng là tình trạng hiễm khuẩn huyết có biểu hiện rối loạn
chức năng cơ quan, giảm tưới máu hoặc hạ huyết áp.


5

Sốc nhiễm khuẩn là tình trạng nhiễm khuẩn nặng kèm theo tụt huyết áp
kéo dài (huyết áp tâm thu < 90 mm Hg hoặc giảm trên 40 mm Hg so với mức
huyết áp ban đầu của bệnh nhân và không đáp ứng với bù dịch đơn thuần.
Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan đặc trưng bởi những thay
đổi chức năng cơ quan ở bệnh nhân mắc bệnh cấp tính và cân bằng nội môi
không thể được duy trì nếu không có sự can thiệp thỏa đáng.
Những hạn chế của các định nghĩa về nhiễm khuẩn của hội nghị đồng
thuận lần thứ nhất là thiếu tiêu chuẩn đặc hiệu trong chẩn đoán nhiễm khuẩn.
Vì vậy, năm 2001 Hội nghị đồng thuận giữa các Hội Hồi sức Hoa Kỳ và Hội
Hồi sức Châu Âu đã đề nghị bổ sung thêm các tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm
khuẩn vào các định nghĩa tuy nhiên không đưa ra những định nghĩa thay thế vì

chưa đủ chứng cứ [79]. Như vậy, các định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết, sốc
nhiễm khuẩn và rối loạn chức năng cơ quan về cơ bản hầu như không thay đổi
đáng kể sau 20 năm. Tuy nhiên trong khoảng thời gian đó đã có rất nhiều tiến
bộ trong hiểu biết về sinh lý bệnh và dịch tễ học nhiễm khuẩn huyết nên cần
phải đánh giá lại các định nghĩa trước đây.
Năm 2016, các chuyên gia của hội hồi sức Châu Âu và Hoa Kỳ đã đồng
thuận đưa ra những cập nhật mới về định nghĩa nhiễm khuẩn (sepsis 3) với 4
điểm chính như sau [109]:
- Thống nhất bỏ thuật ngữ “severe sepsis” vì bản thân từ “sepsis” đã mang
nghĩa
là tình trạng nhiễm khuẩn nặng.
- Nhiễm khuẩn huyết được định nghĩa là một rối loạn chức năng cơ quan đe
dọa tính mạng do đáp ứng không được điều phối của cơ thể đối với nhiễm
khuẩn. Định nghĩa này nhấn mạnh đến tầm quan trọng của:
+ Một đáp ứng mất cân băng của vật chủ đối với nhiễm trùng.
+ Nguy cơ tử vong cao hơn một cách rõ rệt so với các nhiễm khuẩn
thông
thường khác.
+ Tính cấp thiết của việc phát hiện sớm nhiễm khuẩn huyết.


6

- Sốc nhiễm khuẩn được xem là một phân nhóm của nhiễm khuẩn huyết trong
đó những bất thường về tuần hoàn và chuyển hóa tế bào đủ nặng để có thể làm
tăng một cách đáng kể tỉ lệ tử vong. Chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn khi bệnh
nhân có đủ tiêu chuẩn của nhiễm khuẩn huyết, mặc dù đã bù đủ khối lượng
tuần hoàn nhưng vẫn cần thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình ≥ 65
mmHg và kèm theo tăng nồng độ lactat huyết thanh > 2 mmol/l.
- Hội nghị thống nhất không sử dụng hội chứng đáp ứng viêm hệ thống trong

chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn mà thay vào đấy băng
thang điểm qSOFA và SOFA. Điểm số qSOFA dễ tính toán vì nó chỉ có ba
thành phần, mỗi thành phần được tính một điểm:
+ Tần số hô hấp ≥ 22 lần/ phút
+ Thay đổi ý thức
+ Huyết áp tâm thu ≤ 100 mmHg
1.1.2. Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.
Tỷ lệ mắc bệnh
Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng ước tính là 300 trường hợp trên
100.000 người. Khoảng 25% bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nặng tử vong trong
thời gian năm viện. Sốc nhiễm khuẩn có tỷ lệ tử vong cao nhất, gần 50% [18].
Trong một nghiên cứu tại 27 bệnh viện từ năm 2005 đến 2014 ở Hoa
Kỳ, tỷ lệ SNK, dựa trên các chỉ tiêu lâm sàng, tăng từ 12,8 lên 18,6 ca trên
1.000 ca nhập viện (tăng trung bình 4,9%/năm; khoảng tin cậy 95%, 4,0%
-5,9%), trong khi tỉ lệ tử vong giảm từ 54,9% xuống còn 50,7% (Giảm trung
bình 0,6% / năm; khoảng tin cậy 95%, 0,4% -0,8%). Ngược lại, tỷ lệ SNK,
dựa trên phân loại của ICD-9, tăng từ 6,7 lên 19,3 trên 1.000 ca nhập viện
(tăng 19,8%/năm; khoảng tin cậy 95%, 16,6% -20,9%), trong khi tỷ lệ tử vong
giảm từ 48,3% xuống còn
39,3% (Giảm 1,2% / năm; khoảng tin cậy 95%, 0,9% -1,6%) [66] .
Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết thay đổi giữa các nhóm chủng tộc và sắc tộc,
cao nhất ở nam giới người Mỹ gốc Phi [1].


7

Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất trong mùa đông, do sự gia tăng tỷ lệ nhiễm
trùng đường hô hấp. Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết theo mùa tăng 16,5% từ mức
thấp vào mùa thu với 41,7 trường hợp đến mức cao vào mùa đông là 48,6
trường hợp trên 100.000 người (p < 0,05). Tương tự, tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng

theo mùa tăng
17,7% từ mùa thu đến mùa đông ở mức 13,0 và 15,3 trường hợp trên 100.000
người. Tỉ lệ nhiễm khuẩn đường hô hấp vào mùa đông cao hơn 40% so với
mùa thu. Tỷ lệ tử vong vào mùa đông cao hơn 13% so với mùa hè (p < 0,05)
mặc dù mức độ nặng của bệnh tương tự nhau [46].
Bệnh nhân ≥ 65 tuổi chiếm đa số (60 đến 85%) trong tất cả các mức độ nhiễm
khuẩn huyết; với dân số già ngày càng tăng, có khả năng tỷ lệ nhiễm khuẩn
huyết sẽ tiếp tục tăng trong tương lai [68].
Nghiên cứu của Vũ Đình Phú (2013) ở 15 khoa hồi sức tại Việt nam cho thấy
tỷ lệ NKH chiếm 10,4% [7].
Các yếu tố nguy cơ
Xác định các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn huyết đóng vai trò quan trọng
trong các nghiên cứu dịch tễ học. Các yếu tố nguy cơ bao gồm:
- Nhập viện vào các đơn vị hồi sức cấp cứu: khoảng 50% bệnh nhân năm
tại khoa hồi sức có nhiễm khuẩn bệnh viện. Do đó, có nguy cơ cao nhiễm
khuẩn huyết [121].
- Vi khuẩn trong máu: bệnh nhân có vi khuẩn trong máu thường kèm theo
các đáp ứng của cơ thể với vi khuẩn. Trong một nghiên cứu ở 270 bệnh nhân
cấy máu dương tính, 95% tiến triển thành nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm
khuẩn [65].
- Tuổi cao (≥ 65 tuổi): tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết tăng lên theo tuổi và tuổi là
một yếu tố tiên lượng độc lập về tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩn huyết. Hơn
nữa, người lớn tuổi ở nhóm không sống sót có xu hướng tử vong sớm hơn
trong thời gian năm viện và người lớn tuổi ở nhóm sống sót thường xuyên đòi
hỏi chăm sóc y tế hoặc phục hồi chức năng nhiều [83].


8

- Suy giảm miễn dịch: các bệnh lý đi kèm làm suy giảm miễn dịch (như

ung thư, suy thận, suy gan, thiếu máu) và sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch
thường thấy ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn.
- Đái tháo đường và ung thư: bệnh đái tháo đường và một số bệnh ung thư
có thể làm thay đổi hệ thống miễn dịch, dẫn đến nguy cơ cao bị nhiễm khuẩn
huyết và tăng nguy cơ nhiễm khuẩn huyết mắc phải ở bệnh viện.
- Tiền sử năm viện: bệnh nhân khi năm viện thì hệ vi sinh vật cơ thể bị
thay đổi, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng sinh.
Tiền sử nhập viện trong vòng 90 ngày làm tăng nguy cơ mắc nhiễm khuẩn
huyết lên 3 lần [99]. Bệnh nhân nhập viện vì các bệnh liên quan đến nhiễm
khuẩn, đặc biệt là nhiễm khuẩn Clostridium difficile, có nguy cơ cao nhất.
- Yếu tố di truyền: cả nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đã chứng minh
các yếu tố di truyền có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn. Nghiên cứu di
truyền về tính nhạy cảm với nhiễm khuẩn ban đầu tập trung vào các khiếm
khuyết trong sản xuất kháng thể hoặc thiếu hụt tế bào lympho T, đại thực bào,
tế bào giết tự nhiên hoặc bổ thể. Gần đây, các khiếm khuyết về di truyền được
xác định là làm giảm khả năng nhận biết mầm bệnh của hệ miễn dịch, làm
tăng tính nhạy cảm với các loại vi sinh vật đặc hiệu [93].
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn còn chưa
thực sự rõ ràng, phức tạp liên quan đến sự hoạt hóa của rất nhiều cơ chế khác
nhau, chồng chéo lên nhau và tương tác với nhau bao gồm các hệ thống gây
viêm, chống viêm, đông máu và hệ thống bổ thể.
Đáp ứng bình thường của cơ thể với nhiễm khuẩn
Đáp ứng của cơ thể đối với nhiễm khuẩn bắt đầu khi các tế bào miễn
dịch như các đại thực bào nhận biết và kết hợp với các thành phần vi sinh vật.
Quá trình đáp ứng miễn dịch có thể xảy ra theo một số con đường:
- Các thụ thể nhận diện (PRR) trên bề mặt của các tế bào miễn dịch có
thể nhận biết và kết hợp với các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh
(PAMPs)



9

của vi sinh vật [44]. Ví dụ, peptidoglycan của vi khuẩn Gram dương gắn với
TLR-2 trên các tế bào miễn dịch, cũng như lipopolysaccharid của vi khuẩn
Gram âm liên kết với TLR-4 và / hoặc protein gắn lipopolysaccharid (phức
hợp CD14) trên các tế bào miễn dịch.
- Các thụ thể nhận diện cũng có thể nhận ra các tín hiệu nguy hiểm như
các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nội sinh (DAMPs) được giải phóng
trong quá trình đáp ứng viêm. Các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nội
sinh có thể là cấu trúc nhân, tế bào chất hoặc ty thể bao gồm nhóm protein
nhóm 1, HMGB1, protein S100 và DNA ti thể [41].
- Các thụ thể kích hoạt biểu hiện trên tế bào myeloid (TREM-1) và các
thụ thể lectin (MDL-1) liên quan đến myeloid DAP12 trên các tế bào miễn
dịch của vật chủ có thể nhận diện và liên kết với các thành phần vi sinh vật
[34].
Sự kết hợp của các thụ thể bề mặt trên tế bào miễn dịch với các thành
phần vi sinh vật dẫn đến:
- Quá trình gắn vào thụ thể TLR sẽ kích hoạt các tín hiệu trong tế bào
thông qua NF-KB làm tăng sao mã các cytokin viêm như yếu tố hoại tử khối u
alpha (TNFα), interleukin (IL-1β cũng như các cytokin chống viêm mà điển
hình là IL-10) [2].
Hơn nữa, các phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) như
lipopolysaccharide (LPS) và các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nội
sinh (DAMPs) và histones ngoại bào, tương tác với các thụ thể Toll – like
(TLRs) trên tế bào miễn dịch và các tế bào khác. Tất cả các thụ thể Toll-like,
ngoại trừ TLR3, tín hiệu thông qua protein đáp ứng tế bào tủy biệt
hóa sơ cấp
88 (MyD88) - con đường độc lập và hoạt hóa c-Jun N-terminal kinase (JNK),
tín hiệu ngoại bào điều hòa kinases 1/2 (ERK1/2), protein kinase hoạt hóa

p38 (MAPK) và các yếu tố phiên mã - thông qua con đường truyền tín hiệu
kB, dẫn đến sản sinh ra nhiều cytokin tiền viêm như IL-1, IL-6 và TNF-α
- Các cytokin viêm làm tăng biểu hiện các phân tử bám dính trên bề mặt
bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào nội mô. Mặc dù bạch cầu trung tính hoạt


10

hóa có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn, tuy nhiên chúng cũng gây nên tổn thương
tế bào nội mô và tổ chức lân cận làm tăng tính thấm mao mạch gây thất thoát
dịch giàu protein vào khoảng kẽ. Ngoài ra, tế bào nội mô được hoạt hóa cũng
chuyển từ trạng thái chống đông sang trạng thái tăng đông, tăng sản sinh NO,
là một chất giãn mạch dẫn đến sốc không đáp ứng với thuốc vận mạch.
Quá trình này được điều chỉnh bởi một phức hợp của các chất trung
gian tiền viêm và kháng viêm tiết ra bởi đại thực bào, được kích hoạt và hoạt
hóa khi có sự xâm nhập vi khuẩn vào cơ thể [120]:
- Các chất trung gian tiền viêm như TNFα và interleukin-1 (IL-1)...
- Chất trung gian chống viêm: cytokin ức chế sự sản xuất TNFα và IL-1
được coi là cytokin chống viêm. Các chất trung gian chống viêm ức chế hệ
thống miễn dịch băng cách ức chế sự sản xuất cytokin của các tế bào đơn nhân
và tế bào Lympho Th.
Sự cân băng của các chất trung gian tiền viêm và kháng viêm giúp điều
hòa quá trình viêm, bao gồm sự kết dính, thực bào vi khuẩn xâm nhập, diệt
khuẩn và thực bào của các mảnh vụn từ mô bị thương, giúp cân băng nội môi
và sữa chữa tổn thương mô [32].
Diễn biến ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn xảy ra khi cơ thể giải phóng
quá mức các chất trung gian viêm để đáp ứng với nhiễm khuẩn. Các cytokin
viêm gồm TNFα, IL-1, IL-6 và IL-12. Các cytokin này có thể trực tiếp ảnh
hưởng đến chức năng các cơ quan hoặc có thể ảnh hưởng gián tiếp qua các

yếu tố trung gian thứ phát. Các yếu tố trung gian thứ phát bao gồm: Nitric
Oxide (NO), thromboxan, leukotrien, yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (PAF) và các
thành phần bổ thể. TNF và IL-1 là nguyên nhân giải phóng yếu tố mô (TFtissue factor) từ tế bào nội mạc dẫn đến lắng đọng fibrin và gây đông máu
trong lòng mạch lan tỏa [57]. Sau đó các yếu tố trung gian ban đầu và thứ phát
này tiếp tục hoạt hóa hệ thống đông máu, hệ thống bổ thể và tạo ra
prostaglandin và leukotrien. Khi hoạt


11

hoá hệ thống đông máu, dẫn đến hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch
và hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển [2], [57]. Các biểu hiện cho thấy sự mất
cân bằng, tình trạng viêm trội hơn kháng viêm, đông máu trội hơn là tiêu
fibrin. Kết quả gây ra huyết khối vi mạch, giảm tưới máu, thiếu máu vùng và
tổn thương mô. Hậu quả này dẫn tới nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn, suy
đa tạng và tử vong [2].

Hình 1.1. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm
khuẩn [10]


12

1.1.4. Các yếu tố tiên lượng trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm
khuẩn
Các yếu tố tiên lượng bao gồm đặc điểm lâm sàng ảnh hưởng đến độ nặng
của bệnh, đáp ứng của cơ thể đối với nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn, thời
gian bắt đầu dùng kháng sinh, loại kháng sinh sử dụng, các thang điểm đánh
giá mức độ nặng và một số dấu ấn sinh học.
Các yếu tố liên quan đến cá thể: bất thường trong đáp ứng viêm của cơ thể

làm tăng độ nặng của bệnh và tử vong. Ví dụ, mất điều hòa của cơ thể đối với
sốt (hoặc hạ thân nhiệt), giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng cholesterol máu
kèm theo tuổi cao, tăng đường huyết, hạ huyết áp đều có liên quan đến tiên
lượng xấu [59].
Vị trí nhiễm khuẩn: là một yếu tố quan trọng trong tiên lượng tử vong, với
nhiễm khuẩn huyết từ đường tiết niệu thường có tỷ lệ tử vong thấp nhất.
Trong đa trung tâm trên 8000 bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn cho thấy tỷ lệ tử
vong cao nhất ở bệnh nhân NKH do hoại tử ruột (78%) và thấp nhất ở nhóm
liên quan đến tắc nghẽn đường tiết niệu (26%) [78].
Loại nhiễm khuẩn: NKH do mầm bệnh tại bệnh viện có tỷ lệ tử vong cao hơn
so với nhiễm khuẩn huyết do các mầm bệnh ở cộng đồng [76].
Liệu pháp kháng sinh: Điều trị kháng sinh sớm, thích hợp giúp cải thiện tiên
lượng tử vong ở bệnh nhân NKH và SNK [130]. Trong một nghiên cứu cho
thấy điều trị kháng sinh sớm, thích hợp làm giảm 50% tỷ lệ tử vong so với liệu
pháp kháng sinh mà các sinh vật gây bệnh đã kháng. Ngược lại, tiền sử sử
dụng kháng sinh trong vòng 90 ngày liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong, đặc biệt
là ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn gram âm [63]. Điều này có thể là do
những bệnh nhân đã được điều trị bằng kháng sinh trước đó làm gia tăng tỷ lệ
kháng kháng sinh.


13

Phục hồi tưới máu mô: thất bại trong việc hồi phục tưới máu mô sớm liên
quan đến tăng tỷ lệ tử vong. Nồng độ lactat tăng cao (> 4mmol/L) có liên
quan đến tiên lượng xấu ở những bệnh nhân NKH và SNK [58].
Các thang điểm đánh giá mức độ nặng: một số thang điểm được ứng dụng
trong đánh giá mức độ nặng, tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn
huyết và sốc nhiễm khuẩn như thang điểm SOFA, APACHE II, SAPS 2,
PIRO… [64], [91], [101].

Các dấu ấn sinh học: nhiều nghiên cứu cho thấy các dấu ấn sinh học không
chỉ có giá trị trong chẩn đoán sớm trong nhiễm khuẩn huyết và còn có ý nghĩa
trong tiên lượng tử vong như procalcitonin, presepsin, interleukin… [10],
[87], [11].
1.1.5. Điều trị nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
Điều trị sốc nhiễm khuẩn cần tiến hành sớm và tích cực, bao gồm các
biện pháp điều trị phối hợp hồi sức dịch, dùng thuốc vận mạch, kiểm soát
nhiễm khuẩn và các biện pháp điều trị hỗ trợ.
Liệu pháp truyền dịch
Ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, giảm thể tích trong lòng mạch thường
gặp và có thể ở mức độ nặng, do đó đòi hỏi hồi phục thể tích lòng mạch một
cách nhanh chóng.
Truyền dịch sớm và nhanh ngay khi có tụt huyết áp nhăm mục đích bù
đủ thể tích dịch lòng mạch, truyền ít nhất 30 ml/kg dịch dịch tinh thể trong
vòng
3h đầu [102]. Khoảng 50% bệnh nhân nhiễm khuẩn có tụt huyết áp và chỉ với
liệu pháp hồi sức dịch đã đảm bảo được tình trạng huyết động ổn định.
Lựa chọn loại dịch - Băng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên và phân
tích gộp không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa sử dụng dịch albumin và
dịch tinh thể trong điều trị nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn và hầu
hết các nghiên cứu cho thấy không có lợi ích, thậm chí có hại khi sử dụng dịch
keo [37], [96], [104] và không thấy có vai trò của dịch muối ưu trương [20].


14

Trong thực tế lâm sàng, chúng ta thường sử dụng dịch tinh thể thay vì albumin
bởi vì thiếu bằng chứng lợi ích rõ ràng và chi phí sử dụng albumin cao hơn.
Dịch tinh thể nên được lựa chọn cho hồi sức ban đầu và trong cả việc bồi phụ
thể tích tuần hoàn trong lòng mạch sau giai đoạn hồi sức ban đầu. Có thể sử

dụng albumin đồng thời với dịch tinh thể khi đòi hỏi phải truyền một số lượng
dịch lớn.
- Dịch tinh thể so với albumin: một số thử nghiệm ngẫu nhiên và phân tích
gộp đã báo cáo không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong khi so sánh albumin với
dịch tinh thể [37]. Trong thử nghiệm SAFE trên những bệnh nhân nặng với
mục tiêu so sánh giữa dịch albumin và huyết thanh mặn đẳng trương, thấy
không có lợi ích đối với albumin so với huyết thanh mặn đẳng trương ngay cả
trong phân nhóm nhiễm khuẩn nặng [52]. Trong số các loại dịch tinh thể,
không có khuyến cáo nào cho thấy loại dịch này có lợi hơn loại dịch kia.
- Dịch tinh thể so với hydroxyethyl starch (HES): trong nghiên cứu thử
nghiệm trên bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn ở Scandinavi,
so sánh giữa hydroxyethyl starch (HES) với dịch Ringer acetate, sử dụng HES
làm tăng tỷ lệ tử vong (51% so với 43%) và cần điều trị thay thế thận (22% so
với 16%) [96]. Kết quả tương tự cũng nhận thấy trong các thử nghiệm lâm
sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.
- Dịch tinh thể so với pentastarch: trong thử nghiệm VISEP so sánh
pentastarch đối với lactat Ringer ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, thấy không
có sự khác biệt về tử vong 28 ngày [36]. Thử nghiệm buộc dừng sớm vì có xu
hướng gia tăng tỷ lệ tử vong trong vòng 90 ngày ở những bệnh nhân điều trị
pentastarch.
Liệu pháp kháng sinh
Sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch cần được thực hiện sớm nhất có
thể, trong vòng 1h sau khi chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm
khuẩn. Sử dụng kháng sinh kinh nghiệm với một hoặc kết hợp nhiều nhóm
kháng sinh


15

để bao vây tất cả các chủng vi sinh vật có thể gây bệnh (bao gồm cả vi khuẩn,

và vi rút hay nấm ở những bệnh nhân nguy cơ).
Kháng sinh kinh nghiệm cần được xuống thang khi đã xác định được vi
khuẩn và có kháng sinh đồ kèm theo bệnh nhân có tiến triển tốt trên lâm sàng.
Sử dụng liều kháng sinh phù hợp dựa trên dược động học cũng như độ đặc
hiệu của từng loại thuốc trên đối tượng nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn
[102].
Thời gian điều trị kháng sinh từ 7-10 ngày là thích hợp với hầu hết các
trường hợp nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn. Nên kéo dài thời gian
điều trị kháng sinh với những trường hợp biểu hiện đáp ứng lâm sàng chậm,
các ổ nhiễm khuẩn không có khả năng dẫn lưu, hay nhiễm khuẩn huyết tụ cầu
vàng và tình trạng giảm miễn dịch bao gồm giảm bạch cầu hạt.
Định lượng nồng độ procalcitonin có thể giúp rút ngắn thời gian điều trị
kháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Nồng độ procalcitonin có thể
được sử dụng để cân nhắc ngừng kháng sinh kinh nghiệm ở những bênh nhân
mà ban đầu có biểu hiện nhiễm khuẩn huyết nhưng sau đó có rất ít băng
chứng lâm sàng gợi ý nhiễm khuẩn [102].
Kiểm soát ổ nhiễm khuẩn
Ổ nhiễm khuẩn cần được xác định hoặc loại trừ nhanh nhất có thể và
các biện pháp can thiệp để kiểm soát ổ nhiễm khuẩn cũng được tiến hành sớm
song song với những biện pháp điều trị nội khoa ngay khi chẩn đoán được
xác định. Khi can thiệp vào ổ nhiễm khuẩn nên lựa chọn phương pháp ít xâm
lấn nhất ví dụ ổ áp xe nên được dẫn lưu qua da hơn là phẫu thuật [23], [30],
[102]. Thuốc vận mạch
Noradrenalin là thuốc vận mạch được lựa chọn đầu tiên. Có thể sử
dụng thêm vasopressin (liều lên tới 0,03 UI/phút) hoặc adrenalin kết
hợp với noradrenalin để đưa được huyết áp trung bình lên mức huyết áp mục
tiêu, hoặc dùng thêm vasopressin để giảm liều noradrenalin khi liều thuốc
này quá cao [102].



16

Sử dụng dopamin như là một thuốc vận mạch thay thế cho noradrenalin
chỉ ở những bệnh nhân có nhịp tim chậm hay ít có nguy cơ tiến triển cơn nhịp
nhanh. Ở những bệnh nhân mà dấu hiệu giảm tưới máu tổ chức dai dẳng dù
đã được bồi phụ đủ thể tích toàn hoàn và truyền thuốc vận mạch có thể kết
hợp với dobutamin.
Noradrenalin làm tăng huyết áp trung bình do tác dụng co mạch, ít làm thay
đổi nhịp tim và ít làm tăng thể tích tống máu so với dopamin. Dopamin làm
tăng huyết áp trung bình, tăng cung lượng do tăng thể tích tống máu và tăng
nhịp tim. Trong một phân tích gộp từ 11 nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên
(n
= 1710) so sánh noradrenalin với dopamin trong điều trị sốc nhiễm khuẩn
[22]. Kết quả cho thấy sử dụng noradrenalin làm giảm tỉ lệ tử vong (RR 0,89;
KTC
95%: 0,81– 0,98) và giảm nguy cơ rối loạn nhịp tim (RR 0,48; KTC: 95%
0,40–0,58) so với dopamin.
Corticosteroid
Không sử dụng hydrocortison đường tĩnh mạch để điều trị sốc nhiễm
khuẩn khi hồi sức đủ dịch và thuốc vận mạch đã có thể ổn định huyết động.
Nếu tình trạng huyết động không cải thiện, có thể tiêm hydrocortison tĩnh
mạch liều 200mg/ngày [102]. Đáp ứng của bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn với
liệu pháp truyền dịch và thuốc vận mạch là yếu tố quan trọng trong việc
quyết định sử dụng hydrocortison. Trong một nghiên cứu đối chứng ngẫu
nhiên, đa trung tâm ở Pháp trên bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn không đáp ứng
với thuốc vận mạch (huyết áp tâm thu < 90 mm Hg mặc dù đã bù đủ dịch và
dùng thuốc vận mạch trên 1 giờ) cho thấy cải thiện tình trạng sốc và giảm tỷ
lệ tử vong sau khi sử dụng hydrocortison [31]. Kết quả này cũng tương tự
như trong nghiên cứu của Briegel và Sprung [35], [110].



17

Các biện pháp điều trị khác
Truyền hồng cầu chỉ nên chỉ định khi huyết sắc tố < 70 g/l và khi bệnh
nhân không có các tình trạng làm nặng thêm bệnh như nhồi máu cơ tim, thiếu
oxy máu nặng hay chảy máu cấp [102], [62], [129].
Truyền tiểu cầu dự phòng chảy máu khi tiểu cầu < 10G/l ở những bệnh
nhân không có chảy máu và tiểu cầu < 20G/L ở những bệnh nhân có nguy cơ
chảy máu cao, tiểu cầu < 50 G/L khi có đang có chảy máu, phẫu thuật hay cần
thực hiện thủ thuật xâm lấn [102], [67], [111].
Sử dụng phác đồ để kiểm soát đường máu, bắt đầu truyền insulin khi
đường máu thử 2 lần liên tiếp đều > 10 mmol/l, và đường máu nên được đưa
xuống dưới 10 mmol/l [102], [53].
Lọc máu liên tục hay ngắt quãng đều có thể sử dụng ở bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết có tổn thương thận cấp [102], [131].
Không sử dụng bicarbonat với mục đích cải thiện huyết động và giảm
nhu cầu sử dụng vận mạch khi toan chuyển hoá do tăng lactic với pH ≥ 7,15.
Dự phòng loét dạ dày cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm
khuẩn có nguy cơ cao chảy máu tiêu hóa [102].
1.2. Các dấu ấn sinh học áp dụng trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm
khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
Trong hội nghị về nhiễm khuẩn huyết tại Canada lần thứ 5 (tháng 10
năm 2000), người ta phân loại các dấu ấn sinh học sinh học được sử dụng
trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết như sau:


18

Dấu ấn sinh học


Chẩn đoán

Tiên lượng

Theo dõi

Procalcitonin (PCT)

+++

+++

+++

Interleukin-6 (IL-6)

++

+++

++

Số lượng bạch cầu

++

+

++


Endotoxin.

++

++

++

CRP

++

++

++

HLA-DR

+

+++

++

Interleukin 10 (IL-10)

+

++


+

HMG1.

++

++

++

Tuy nhiên, hiện nay có hơn 170 dấu ấn sinh học được sử dụng trong
chẩn đoán cũng như tiên lượng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm
khuẩn [97]. Ưu điểm của các xét nghiệm sinh học là không mất thời gian để
tính toán và có thể theo dõi nhiều lần trong quá trình điều trị. Mặc dù các
nghiên cứu đã chứng minh các xét nghiệm sinh học có giá trị tiên lượng và
theo dõi bệnh nhân nhiễm khuẩn, nhưng vẫn chưa có xét nghiệm nào thực sự
lý tưởng để làm căn cứ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị [11]. Một số dấu ấn
sinh học hay được sử dụng bao gồm:
Protein phản ứng C (CRP)
Nguồn gốc: Protein phản ứng C (CRP) được Tillet and Francis phát
hiện năm 1930 khi tiến hành nghiên cứu các bệnh nhân viêm phổi do phế cầu.
CRP là một protein hình đĩa ngũ giác, có trọng lượng phân tử 25106 Dalton
do gan sản xuất, nó gắn kết với polysaccharide C của phế cầu nên được gọi là
protein phản ứng C. Bình thường CRP không có trong huyết thanh hoặc chỉ có
dạng vết. Khi có viêm cấp do các tác nhân như virus, vi khuẩn, ký sinh trùng
hoặc phá hủy mô trong cơ thể (do các tác nhân vật lý, hoá học, chấn thương và
trong một số bệnh lý như xơ vữa động mạch, viêm khớp), các quá trình
này giải



19

phóng ra IL-6 và các cytokin khác là tác nhân kích thích sản xuất CRP và nồng
độ của nó tăng nhanh trong huyết thanh [92].

Hình 1.2: Cấu trúc Protein C phản ứng
Nguồn: Theo Thompson D. (1999)[115]
Chức năng: CRP được tổng hợp từ gan do kích thích của các tác nhân
được giải phóng từ các đại thực bào và các tế bào mỡ [54]. CRP có chức năng
sinh lý là gắn kết với phosphocholin bộc lộ trên bề mặt của các tế bào chết
hoặc các tế bào thoái hóa và một số loại vi khuấn để hoạt hóa hệ thống bổ thể
theo con đường phức hợp bổ thể C1q giúp cho quá trình thực bào.
Động học: Nồng độ CRP bắt đầu tăng sau khoảng 2 giờ từ khi bắt đầu
pha cấp, đạt tới đỉnh vào 48 giờ và có thể tăng gấp nhiều lần so với giá trị bình
thường.

CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau khởi phát

nhiễm khuẩn. Thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng độ mỗi
ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đã được giải quyết, trở về bình thường
vào ngày thứ 5-7 sau đợt viêm, dù quá trình viêm đó vẫn đang tiếp diễn, trừ
phi có một đợt viêm mới [54]. Mặc dù CRP không phải là protein đặc hiệu
cho phản ứng viêm nhưng nó tăng và giảm nhanh theo diễn biến của bệnh, do
vậy nó phản ánh ngay được diễn biến của tình trạng viêm.
Procalcitonin
Nguồn gốc: Procalcitonin (PCT) là một tiền chất của hormon calcitonin,
gồm 116 acid amin, được được bài tiết bởi các tế bào C của tuyến giáp, tế bào



20

gan, bạch cầu đơn nhân (khi có nhiễm khuẩn), phổi và ruột. Nội độc tố vi
khuẩn, các cytokin tiền viêm như IL-6 và TNF-α là những tác nhân chính kích
thích cơ chế tăng sinh PCT, với sự có mặt của mRNA hiện diện trong mọi tế
bào, nhưng nơi tổng hợp và giải phóng PCT chủ yếu vẫn là tại gan [84].

Hình 1.3. Nguồn gốc của procalcitonin
Nguồn: Theo Linscheid P. (2003) [80]
Quá trình sản xuất PCT gồm hai hướng:
Sản xuất PCT trong điều kiện sinh lý: bình thường PCT được tạo ra bởi
tế bào C của tuyến giáp trong đáp ứng với kích thích hormon. Sau khi được
tiết ra, dưới tác dụng của enzyme ly giải, PCT tiếp tục biến đổi nhờ các
enzyme thành các peptid có phân tử lượng nhỏ hơn như: calcitonin (32 acid
amin), katacalcin (21 acid amin)... Sự bài tiết PCT được kích thích bởi sự gia
tăng nồng độ Canxi máu cũng như sự kích thích các của các hormon khác như
glucocortioid, glucagon, gastrin hoặc adrenalin. Ngược lại, somatostatin và
vitamin D ức chế tổng hợp PCT [84].
Sản xuất PCT trong nhiễm khuẩn: Các tác nhân khởi tạo cho sự tổng
hợp PCT là các cytokin tiền viêm như IL-1, TNF-α hoặc những thành tố của
màng tế bào vi sinh vật như peptidoglycan. Sau khi được kích thích bởi nhiễm
khuẩn, lượng mRNA của PCT có thể được phát hiện trong tất cả các mô
nghiên cứu [84]. Các nhà nghiên cứu cho rằng, đầu tiên các bạch cầu đơn
nhân gắn kết được kích thích bởi cytokin sẽ giải phóng PCT với lượng thấp
(trong vòng 2


21

giờ). Tuy nhiên đây là giai đoạn tổng hợp rất quan trọng và từ đó nhanh chóng

tạo ra một lượng lớn PCT trong tất cả các mô. Trong nhiễm khuẩn, PCT được
tạo ra ở tất cả các tế bào nhu mô và bài tiết vào hệ thống tuần hoàn. Hơn nữa,
do các tế bào nhu mô là dạng mô phổ biến nhất ở người, điều này lý giải tại
sao có thể tạo ra một nồng độ cực lớn PCT (tăng gấp 100.000 lần so với nồng
độ sinh lý) [27]. Quá trình tổng hợp PCT tiếp tục xảy ra đến khi nào vẫn còn
sự kích thích tổng hợp do nhiễm khuẩn.
Chức năng: PCT có nhiều ưu điểm hơn hẳn so với các dấu ấn sinh học
khác. PCT đặc hiệu cho tình trạng nhiễm khuẩn, không bị ảnh hưởng bởi
nhiễm virus hoặc các đáp ứng tự miễn khác [84], thời gian bán hủy dài (24h),
nồng độ trong máu độc lập với chức năng thận. PCT giúp phân biệt bệnh nhân
có nhiễm khuẩn hay không nhiễm khuẩn. Nồng độ PCT thấp có giá trị cao để
loại trừ nhiễm khuẩn huyết, ngược lại nồng độ PCT cao ủng hộ chẩn đoán
nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn nhất là khi có rối loạn
chức năng các cơ quan, hậu quả của quá trình viêm toàn thân, suy đa tạng.
PCT giúp rút ngắn thời gian chẩn đoán bệnh, phân biệt được nhiễm khuẩn do
vi khuẩn hay virus, theo dõi đáp ứng với điều trị kháng sinh và kiểm soát ổ
nhiễm khuẩn tốt hơn các dấu ấn sinh học khác.
Động học: nghiên cứu đặc điểm động học của PCT ở nhiễm khuẩn cho
thấy PCT tăng sau 2-3 giờ và đạt nồng độ đỉnh sau 12-24 giờ. Thời gian bán
hủy trong hệ tuần hoàn là 24-30 giờ, nồng độ PCT rất ổn định và dễ dàng cho
phép phát hiện trong huyết thanh. Sau đó, nồng độ PCT giảm dần và trở về
bình thường sau đó [40]. Nồng độ CRP tăng chậm sau 12 giờ nhiễm khuẩn và
chỉ đạt tối đa sau 48 giờ, các cytokin có thể tăng sớm hơn song thời gian bán
hủy nhanh, kỹ thuật định lượng phức tạp hơn nên ít thích hợp trong điều kiện
hiện nay. Nồng độ của PCT tăng, giảm tương ứng với mức độ nặng của
nhiễm khuẩn, vì vậy biểu đồ động học của PCT được dùng để theo dõi diễn
biến của nhiễm khuẩn và đánh giá hiệu quả điều trị.


22


Hình 1.4. Động học của một số dấu ấn sinh học sau khi được kích thích
sản xuất bởi nội độc tố
Nguồn: Meisner, 2005”[89]
Vai trò của PCT trong nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn
Năm 1993, Assicot và cộng sự là những người đầu tiên nghiên cứu
thấy nồng độ PCT tăng cao ở bệnh nhân nhiễm khuẩn [21]. Từ đó đến nay đã
có rất nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò của PCT huyết thanh trong chẩn đoán
và điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn, đặc biệt là các bệnh nhân NKN và SNK.
Trong một nghiên cứu phân tích gộp của Christina Wacker và cộng sự trên 30
thử nghiệm lâm sàng với 3244 bệnh nhân. Kết quả phân tích cho thấy với
ngưỡng nồng độ PCT 1,1ng/ mL cho phép chẩn đoán NKN với độ nhạy là
0,77 (KTC 95%: 0,72–0,81) và độ đặc hiệu tương ứng 0,79 (KTC 95% :0,74–
0,84 ; diện tích dưới đường cong ROC (AUC) là 0,85 (KTC 95% 0,81–0,88)
[124]. Nghiên cứu chỉ ra PCT là một dấu ấn sinh học hữu ích trong chẩn đoán
nhiễm khuẩn ở các bệnh nhân nặng.
Ngoài ra, PCT có thể giúp phân biệt nguyên nhân do nhiễm khuẩn hoặc không
phải vi khuẩn, có vai trò trong định hướng sử dụng kháng sinh và tiên lượng
mức độ nặng, tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.
Trong một phân tích gộp của Philipe Schuetz trên 4211 bệnh nhân sử dụng
PCT


23

trong hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn hô hấp. Kết quả cho thấy sử dụng PCT
giúp làm giảm tỷ lệ thất bại trong điều trị kháng sinh so với điều trị thường
quy. Nhóm sử dụng PCT rút ngắn được thời gian sử dụng kháng sinh từ 8
ngày xuống 4 ngày so với nhóm chứng [107]. Tác giả Mat Nor nghiên cứu
trên 67 bệnh nhân NKN cho thấy thấy độ thanh thải PCT sau 48 giờ ở bệnh

nhân sống sót cao hơn có nghĩa so với bệnh nhân tử vong; với điểm cắt <30%
độ thanh thải PCT 48 giờ có giá trị tiên lượng tử vong với diện tích dưới
đường cong ROC (AUC) là 0,69 (0,53-0,84) [87]
Cytokin
Cytokin là các protein hay glycoprotein không phải kháng thể được sản
xuất và phóng thích bởi các tế bào bạch cầu và một số tế bào khác không phải
bạch cầu. Cytokin có trọng lượng phân tử 8000 - 25000 Da và đóng một vai
trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết [57].
Hoạt tính sinh học, chức năng: các cytokin đều là các chất trung gian
hòa tan có tác dụng khởi động đáp ứng miễn dịch và phản ứng viêm. Chức
năng sinh học chung của các cytokin là trung gian trao đổi thông tin giữa các
tế bào. Một số cytokin còn có tác dụng ức chế miễn dịch như yếu tố chuyển
dạng tăng trưởng, IL-10 được tiết ra bởi nhiều loại tế bào, kể cả tế bào T là
yếu tố ức chế miễn dịch mạnh [10].
Cơ chế tác dụng của các cytokin: các cytokin sau khi được giải phóng
sẽ gắn lên các thụ thể bề mặt làm biến đổi ARN và quá trình tổng hợp protein.
Các cytokin điều hòa cường độ và thời gian đáp ứng miễn dịch bằng cách ức
chế hoặc phong bế sự tăng sinh của các tế bào khác nhau có khả năng tiết các
kháng thể hoặc các cytokin khác. Sự gắn của cytokin vào thụ thể màng tế bào
tương ứng sẽ truyền tín hiệu vào trong tế bào này gây ra những thay đổi trong
hoạt hóa và biểu hiện các gien [10].


24

Động học của cytokin: khi khảo sát nồng độ các cytokin và dấu ấn sinh
học khác sau khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố, nhận thấy nồng độ TNF
tăng rất nhanh, đạt đỉnh sau một giờ và giảm dần về bình thường trong khoảng
12-24 giờ sau đó. IL-6 tăng chậm hơn, đạt đỉnh sau 2 giờ và giảm cũng chậm
hơn, về bình thường sau khoảng 72 giờ [89]. Một số loại cytokine thường gặp:

● Yếu tố hoại tử u (TNF):
Yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α), ban đầu được gọi là cachexin,
được phát hiện vào năm 1975 và có khả năng ly giải các khối u trong thực
nghiệm (do đó được đăt tên "yếu tố hoại tử khối u") [39].
TNF-α là phân tử protein có trong lượng 17 kDa, được sản xuất bởi các
đại thực bào hoạt hóa đáp ứng với vi khuẩn, đặc biệt là lipopolysaccharid
(LPS) của vi khuẩn Gram âm. Đây là một chất trung gian quan trọng của quá
trình viêm cấp tính. TNF-α gián tiếp lôi kéo bạch cầu trung tính và đại thực
bào đến các vị trí bị nhiễm trùng bằng cách kích thích các tế bào nội mô để
sản xuất các phân tử kết dính và sản xuất các chemokin, là các cytokin hóa
hướng động bạch cầu [73]. TNF-α cũng tác động lên vùng dưới đồi để gây sốt
và tăng cường việc sản xuất các protein trong pha cấp tính.
TNF-α không chỉ có tác dụng gây hoại tử khối u mà nó còn đóng một
vai trò quan trọng trong quá trình đáp ứng viêm, có tác dụng loại bỏ các tác
nhân gây bệnh khác nhau xâm nhập vào cơ thể. Cùng với IL-1, TNF-α hoạt
động trên rất nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm các tế bào T, tế bào B,
bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô và các tế bào
tuỷ xương. Nó giúp cho các tế bào này tiết ra rất nhiều yếu tố cần thiết cho
một đáp ứng viêm hiệu quả [117].
Các nghiêm cứu trên thực nghiệm cho thấy vai trò của TNF-α bảo vệ chống
lại một số tác nhân gây bệnh như Mycobacterium tuberculosis, M. avium, M.
bovis, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Aspergillus fumigatus, Histoplasma
capsulatum, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans và Candida


25

albicans [16], [88]. Những vi sinh vật này không bị tiêu diệt bởi cơ chế đáp
ứng của vật chủ mà được cô lập trong các u hạt, trung tâm của đại thực bào, tế
bào khổng lồ đa nhân, và các mảnh vỡ hoại tử được bao bọc bởi đại thực bào

và tế bào lympho [17]. Nhiều nghiên cứu cho thấy TNF tăng cao trong bệnh lý
nhiễm khuẩn được xem là yếu tố giúp tiên lượng mức độ nặng cũng như tiến
triển của nhiễm khuẩn đến sốc nhiễm khuẩn và suy đa tạng [10].
● Interleukin 6 (IL-6):
IL-6 là một glycoprotein 21kDa được sản xuất bởi nhiều loại tế bào bao
gồm tế bào lympho, nguyên bào sợi và tế bào đơn nhân. IL-6 có nhiều tác
dụng sinh học như hoạt hóa tế bào lympoho B và T, kích thích sản xuất
protein ở gian trong giai đoạn cấp tính, kích thích sinh máu và sản xuất
thrombopoietin [29]. Trong thực nghiệm, IL-6 ức chế sản xuất TNF-α và IL-1
[29]. Vai trò chính xác của IL-6 trong nhiễm khuẩn huyết còn chưa rõ ràng.
Khi truyền IL6 vào động vật thí nghiệm không thấy có biểu hiện các triệu chứng như nhiễm
khuẩn [29].
Khi thử nghiệm tiêm nội độc tố hoặc vi khuẩn vào động vật, kết quả
phát hiện được IL-6 trong huyết tương. Kuhns tiêm nội độc tố vào những
người tình nguyện khỏe mạnh thấy răng TNF-α huyết tương đạt đỉnh ở thời
điểm 1,5–2 h sau tiêm, trong khi IL-6 đạt đỉnh 4 giờ. Sự xuất hiện của IL-6
huyết tương trong nhiễm khuẩn huyết có thể liên quan trực tiếp đến TNF-α và
sản xuất IL-1 [29].
So với các cytokin khác, nồng độ IL-6 tương quan chặt với mức độ
nặng của nhiễm khuẩn huyết mặc dù trong thực tế vai trò của IL-6 ở NKH còn
chưa thực sự rõ ràng. Các giả thuyết cho thấy, IL-6 có thể là một dấu ấn sinh
học kích hoạt dòng thác cytokin. Nó phản ánh mối liên quan với tình trạng đáp
ứng viêm của cơ thể và mức độ nặng của bệnh. Hack và cộng sự thấy 32
trong số
37 bệnh nhân NKH được điều trị tại khoa hồi sức tích cực có tăng nồng độ IL-