B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

............***............

NGUYN B CNG

ĐáNH GIá HIệU QUả Và ĐộC TíNH TRÊN
THậN CủA
HAI CHế Độ LIềU Sử DụNG COLISTIN
TRONG ĐIềU TRị VIÊM PHổI LIÊN QUAN
THở MáY
Chuyờn ngnh

: Hi sc cp cu

Mó s

: NT62723101

LUN VN BC S NI TR

Ngi hng dn khoa hc:
PSG.TS NG QUC TUN


HÀ NỘI - 2017

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã
nhận được sự giúp đỡ quý báu và tạo điều kiện thuận lợi của các thầy cô, các
anh chị, các bạn đồng nghiệp và các cơ quan, tôi xin tỏ lòng kính trọng và biết
ơn vô cùng sâu sắc tới:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học - Trường đại học Y Hà Nội
đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian học tập tại trường.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới toàn thể các thầy
cô Bộ môn Hồi sức cấp cứu - Trường đại học Y Hà Nội đã dạy dỗ, tạo điều
kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới PGS.TS Đặng Quốc Tuấn,
người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho
tôi trong suốt quá trình học tập nội trú và thực hiện luận văn.
Tôi xin cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, TS Đào Xuân
Cơ, ThS DS Phạm Thị Hồng Gấm và nhóm Dược lâm sàng đã luôn đồng
hành cùng tôi trong quá trình làm nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể cán bộ, nhân viên khoa Hồi sức tích
cực, khoa Cấp cứu, Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều
kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành
luận văn.
Và tất cả những tác giả có công trình nghiên cứu xin được tham khảo
trong luận văn này.
Cuối cùng, tôi vô cùng trân trọng, biết ơn sự chia sẻ khó khăn, giúp đỡ
về vật chất và tinh thần của những người thân trong gia đình và bạn bè giúp
đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận.
Hà Nội, tháng 11 năm 2017


Nguyễn Bá Cường

LỜI CAM ĐOAN


Tôi là Nguyễn Bá Cường, học viên bác sỹ nội trú khóa 39 Trường đại
học Y Hà Nội, chuyên ngành Hồi sức cấp cứu, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS.TS Đặng Quốc Tuấn.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, tháng 11 năm 2017

Nguyễn Bá Cường

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN.................................................................................3
1.1. Viêm phổi liên quan thở máy và tình hình đề kháng kháng sinh............3
1.1.1. Tình hình viêm phổi liên quan thở máy................................................3
1.1.2. Chẩn đoán viêm phổi liên quan đến thở máy......................................6


1.1.3. Tình hình đề kháng kháng sinh.............................................................12
1.2. Đặc điểm dược lý và các nghiên cứu về colistin.................................13
1.2.1. Cơ chế tác dụng của thuốc.....................................................................14
1.2.2. Đặc điểm dược động và dược lực học................................................15
1.2.3. Khả năng đề kháng của vi khuẩn.........................................................16
1.2.4. Tác dụng không mong muốn của colistin..........................................17

1.2.5. Sử dụng colistin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram (-)
đa kháng.....................................................................................................18
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................22
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................22
2.1.1. Tiêu chuẩn lựu chọn................................................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:..................................................................................22
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.................................................................................23
2.2.2. Quy trình nghiên cứu...............................................................................24
2.3. Tiêu chí đánh giá nghiên cứu................................................................25
2.3.1. Các định nghĩa..........................................................................................25
2.3.2. Chỉ tiêu nghiên cứu..................................................................................27
2.4. Phương tiện nghiên cứu........................................................................29
2.5. Phương pháp xử lý số liệu....................................................................30
2.6. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................30
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................32
3.1. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu....................................................32
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu......................................33
3.1.2. Đặc điểm mức độ nặng của bệnh nhân nghiên cứu.........................34
3.1.3. Đặc điểm vi sinh.......................................................................................34
3.1.4. Đặc điểm dùng colistin...........................................................................36
3.1.5. Đặc điểm về sử dụng kháng sinh phối hợp với colistin.................37
3.2. Đánh giá hiệu quả lâm sàng..................................................................38
3.3. Đánh giá hiệu quả lâm sàng theo các nhóm..........................................41
3.4. Đánh giá hiệu quả vi sinh.....................................................................42
3.5. Các yếu tố liên quan đến thất bại của liều nghiên cứu.........................43


3.6. Đánh giá tổn thương trên thận..............................................................44
3.6.1. Đặc điểm chung của nhóm đánh giá tổn thương thận.....................44

3.6.2. Đặc điểm tổn thương thận......................................................................45
3.6.3. Đặc điểm chung của nhóm đánh giá tổn thương thận.....................46
3.6.4. Đặc điểm chung của nhóm đánh giá tổn thương thận.....................47
Chương 4: BÀN LUẬN..................................................................................48
4.1. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu....................................................48
4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu......................................49
4.1.2. Đặc điểm mức độ nặng của bệnh nhân nghiên cứu.........................50
4.1.3. Đặc điểm vi sinh.......................................................................................51
4.1.4. Đặc điểm về MIC của Acinetobacter baumannii với colistin.......53
4.1.5. Đặc điểm sử dụng kháng sinh..............................................................55
4.2. Đánh giá hiệu quả lâm sàng..................................................................56
4.2.1. Đánh giá sự biến thiên các chỉ số lâm sàng.......................................57
4.3. Đánh giá hiệu quả lâm sàng theo các nhóm..........................................60
4.4. Đánh giá hiệu quả vi sinh.....................................................................62
4.5. Các yếu tố liên quan đến thất bại của liều nghiên cứu.........................65
4.6. Đánh giá tổn thương trên thận..............................................................66
4.7. Một số hạn chế của nghiên cứu............................................................68
KẾT LUẬN.....................................................................................................69
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
A.baumannii Acinetobacter baumannii
APACHE
Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
ARDS
Adult Respiratory Distress Syndrome
(Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển)
BAL

CDC

Bronchial Alveolar Lavage: rửa phế quản phế nang
Centers for Disease Control (Trung tâm kiểm soát bệnh tật)

COPD

Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CI
CPIS

(Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)
Confidence Interval: độ tin cậy
Clinical Pulmonary Infection Score

Css
E.coli
EMA
FDA

(Bảng điểm lâm sàng viêm phổi)
Steady state concentration - Nồng độ ở trạng thái ổn định
Escherichia coli
European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc châu Âu
Food Drug Administration - Cục Quản lý Thuốc Thực phẩm

FiO2
GFR
HSTC


Mỹ
Fractional of inspired oxygen (Tỷ lệ oxy khí thở vào)
Glomerular filtratio rate - Mức lọc cầu thận
Hồi sức tích cực

ICU
KS

Intensive Care Unit
Kháng sinh

VPBV
MIC
MUI
NKQ
NSAIDs
P/F

Viêm phổi bệnh viện
Minimum inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu
Triệu đơn vị quốc tế
Nội khí quản
Thuốc chống viêm không steroid
Ratio of arterial partial pressure of oxygen to FiO2

PAE
PaO2

(Tỷ lệ PaO2 máu động mạch và FiO2)

Post antibiotic effect - Tác dụng hậu kháng sinh
Partial pressure of oxygen (Áp lực riêng phần Oxy máu động mạch)


PCT
PEEP
PK/PD
PSB

Procalcitonin
Positive End-Expiratory Pressure (Áp lực dương cuối thì thở ra)
Dược động học/dược lực học
Protected Specimen Brush: chổi quét có bảo vệ

VK
RIFLE

Vi khuẩn
Risk - Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases

SCr
ƯCMC
VPLQTM

Nguy cơ - Tổn thương - Suy - Mất - Bệnh thận giai đoạn cuối
Serum creatinine - Creatinin huyết thanh
Ức chế men chuyển angiotensin II
Viêm phổi liên quan đến thở máy



DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1.
Bảng 2.2.
Bảng 2.3.
Bảng 3.1.
Bảng 3.2.
Bảng 3.3.
Bảng 3.4.
Bảng 3.5.
Bảng 3.6.
Bảng 3.7.
Bảng 3.8.
Bảng 3.9.
Bảng 3.10.
Bảng 3.11.
Bảng 3.12.
Bảng 3.13.
Bảng 3.14.
Bảng 3.15.
Bảng 3.16.
Bảng 3.17.
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.
Bảng 4.1.
Bảng 4.2.
Bảng 4.3.
Bảng 4.4.
Bảng 4.5.


Chế độ liều colistin hiện hành.....................................................23
Chế độ liều colistin nghiên cứu...................................................24
Tiêu chí phân loại mức độ tổn thương thận.................................27
Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu................................33
Đặc điểm mức độ nặng của bệnh nhân nghiên cứu.....................34
Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân nghiên cứu...............................34
Đặc điểm MIC của bệnh nhân nghiên cứu..................................35
Đặc điểm dùng colistin của bệnh nhân nghiên cứu.....................36
Đặc điểm sử dụng kháng sinh phối hợp với colistin của bệnh
nhân nghiên cứu...........................................................................37
Hiệu quả lâm sàng của hai chế độ liều colistin............................38
Tỷ lệ bệnh nhân sốt theo các ngày...............................................39
Sự thay đổi CPIS của hai nhóm...................................................39
Sự thay đổi chỉ số PaO2/FiO2 của hai nhóm................................40
Sự thay đổi procalcitonin máu của hai nhóm..............................40
Hiệu quả lâm sàng theo một số đặc điểm lâm sàng.....................41
Hiệu quả lâm sàng theo một số đặc điểm vi sinh........................41
Hiệu quả vi sinh của hai chế độ liều colistin...............................42
Các yếu tố liên quan đến thất bại điều trị của liều nghiên cứu....43
Đặc điểm chung của nhóm đánh giá tổn thương thận.................44
Số bệnh nhân xuất hiện tổn thương thận.....................................45
Đặc điểm tổn thương trên thận của hai nhóm..............................45
Các yếu tố liên quan đến tổn thương thận của liều hiện hành.....46
Các yếu tố liên quan đến tổn thương thận của liều nghiên cứu...47
Tỷ lệ vi khuẩn cấy được tại khoa HSTC.....................................52
Tỷ lệ vi khuẩn cấy được tại Mỹ...................................................53
Tỷ lệ có đáp ứngvề lâm sàng của các nghiên cứu trên thế giới....57
So sánh giá trị của các phương pháp lấy bệnh phẩm đờm của
Fàbregas.......................................................................................63
Tỷ lệ có đáp ứng về vi sinh của các nghiên cứu trên thế giới.....65



DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm bệnh chính...........................................................33
Biểu đồ 3.2. Phân bố MIC của Acinetobacter baumannii với colistin............35
Biểu đồ 3.3. Sự biến thiên nhiệt độ tất cả bệnh nhân......................................38

DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Sự phân bố MIC của colistin với Acinetobacter baumannii từ 2012
-2015..............................................................................................20
Hình 3.1. Sơ đồ lựa chọn bệnh nhân.............................................................32


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Colistin bắt đầu được đưa vào sử dụng tại bệnh viện Bạch Mai từ năm
2011. Đến tháng 3/2012, Hội đồng Thuốc và Điều trị của bệnh viện đã ban
hành hướng dẫn sử dụng thuốc. Theo đó, thông thường bệnh nhân được sử
dụng mức liều trung bình từ 4 - 6 triệu đơn vị natri colistimethat (CMS) mỗi
ngày (liều được tính theo MIC của Acinetobacter baumannii với colistin là
0,25 µg/ml) [1]. Năm 2012, nghiên cứu của Nguyễn Gia Bình và cộng sự đã
chứng minh chế độ liều này đạt hiệu quả cao trên bệnh nhân nhiễm trùng
nặng tại khoa Hồi sức tích cực (HSTC). Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhận
thất bại lâm sàng ở các bệnh nhân phân lập được vi khuẩn có nồng độ ức chế
tối thiểu (MIC) trên 0,38 µg/ml [2].
Đến cuối năm 2014, cơ quan Quản lý Y tế châu Âu đã cập nhật chế độ
liều cao colistin với mức liều khuyến cáo trên các bệnh nhân thông thường là
9 triệu đơn vị CMS mỗi ngày. Khuyến cáo này được đưa ra dựa trên những

công bố mới về đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD) của kháng
sinh colistin và nguy cơ gia tăng đề kháng thuốc [3]. Một nghiên cứu tiến cứu
phân tích hiệu quả và tổn thương của chế độ liều cao này đã được tiến hành
tại khoa HSTC vào năm 2015 [4]. So với nghiên cứu năm 2012, nghiên cứu
này không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu quả điều trị
(70,5% so với 67,9%) trong khi, tổn thương trên thận xảy ra với tỷ lệ cao hơn
(31,8% so với 21,4%). Tuy nhiên, do 2 nghiên cứu được thực hiện ở các thời
điểm cách xa nhau, trên quần thể bệnh nhân có các đặc điểm khác nhau nên
không đủ cơ sở để kết luận được chế độ liều nào tối ưu hơn trong thực hành
lâm sàng.
Trong khi đó, phân tích dữ liệu vi sinh trên các chủng vi khuẩn
Acinetobacter baumannii, căn nguyên chính gây viêm phổi thở máy phân lập


2

được tại khoa HSTC, giá trị MIC90 tích lũy từ năm 2012 đến 2015 là
0,5µg/ml. Dữ liệu phân bố MIC theo thời gian thấy rằng có sự dịch chuyển
tăng dần MIC, đặc biệt vào năm 2014 với MIC 90 là 0,75µg/ml [4]. Việc xuất
hiện các tiểu quần thể vi khuẩn giảm nhạy cảm dẫn đến nguy cơ thất bại điều
trị với chế độ liều theo hướng dẫn hiện hành của bệnh viện. Tuy nhiên, chế độ
liều cao lại đi kèm với lo ngại về gia tăng nguy cơ tổn thương trên thận của
thuốc [5],[6]. Nghiên cứu hồi cứu tổn thương trên thận ở bệnh nhân sử dụng
colistin tại khoa HSTC cũng thấy rằng chế độ liều cao (trên 4mg/kg/ngày
colistin dạng hoạt tính) làm tăng gấp 3,1 lần nguy cơ tổn thương trên thận [7].
Trong bối cảnh như vậy, tìm chế độ liều colistin nhằm đảm bảo hiệu
quả điều trị, ngăn ngừa gia tăng đề kháng và cân bằng với nguy cơ tổn thương
trên thận vẫn đang là câu hỏi lớn trong thực hành lâm sàng. Đề tài này đánh
giá hiệu quả của chế độ liều được xây dựng dựa trên công thức tính liều của
Garonzik, tương tự hướng dẫn của bệnh viện, nhưng nồng độ đích được điều

chỉnh với nồng độ Cđích là 2 mg/L, được tính theo MIC của Acinetobacter
baumannii với colistin là 0,5 µg/ml [8], liều nạp tính theo cân nặng bệnh
nhân. Mục tiêu nghiên cứu:
1. Đánh giá hiệu quả của hai chế độ liều sử dụng colistin ở bệnh nhân
viêm phổi liên quan đến thở máy.
2. Đánh giá độc tính trên thận của hai chế độ liều sử dụng colistin này.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Viêm phổi liên quan thở máy và tình hình đề kháng kháng sinh
1.1.1. Tình hình viêm phổi liên quan thở máy
Viêm phổi liên quan thở máy là tình trạng viêm phổi xảy ra sau đặt ống
nội khí quản thở máy từ 48 giờ trở đi mà trước đó không có biểu hiện triệu
chứng và không ủ bệnh tại thời điểm nhập viện. [9]
Viêm phổi bệnh viện (VPBV) đứng hàng thứ 2 trong tổng số nhiễm
trùng bệnh viện ở Mỹ, chỉ sau nhiễm khuẩn tiết niệu, nhưng lại là nguyên
nhân hàng đầu gây tử vong do nhiễm trùng bệnh viện gây nên. Từ 60-80%
VPBV là VPLQTM ở nhiều nghiên cứu tại các quốc gia khác nhau. Tỷ lệ tử
vong thô từ 30%-70% ở bệnh nhân VPBV và 24%-76% ở bệnh nhân
VPLQTM, trong đó bệnh nhân tử vong do bệnh lý nguyên nhân nhiều hơn là
do viêm phổi [10]. Bệnh nhân VPLQTM nguy cơ tử vong gấp 2-10 lần so với
bệnh nhân không VPLQTM. Nghiên cứu của Werarak (năm 2010) thấy rằng
tỷ lệ tử vong do VPBV là 14,4%, bệnh nhân tử vong trong bệnh cảnh nhiễm
khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn [11]. VPBV do vi khuẩn hiếu khí Gram âm tiên
lượng xấu hơn so với VPBV do vi khuẩn Gram dương. Tỷ lệ tử vong do
Pseudomonas aeruginosa cao hơn từ 70% đến 80% đã được ghi nhận ở một
vài nghiên cứu [12], [13].

Một nghiên cứu thấy rằng VPLQTM kéo dài thời gian thở máy từ 1030 ngày [14], nghiên cứu khác cũng thấy rằng thời gian nằm tại khoa Hồi sức
tích cực của bệnh nhân có VPLQTM trung bình là 21 ngày so với 15 ngày ở
nhóm chứng [15]. Thêm nữa, thời gian kéo dài trung bình là 20 ngày ở nhóm
bệnh nhân có VPLQTM so với nhóm chứng khi so sánh ghép cặp, thời gian


4

thở máy trung bình, thời gian nằm tại khoa Hồi sức tích cực, thời gian nằm
viện tương ứng là 12,0; 20,5; và 43,0 ngày đối với bệnh nhân chấn thương có
viêm phổi so với 8,0; 15,0 và 34,0 ngày ở nhóm chứng [16].
Một nghiên cứu tại 16 khoa Hồi sức tích cực ở Canada thấy rằng số bệnh
nhân bị VPLQTM là 177/1014 (chiếm 18%), trong đó có 131 chủng vi khuẩn
được phân lập lấy từ bệnh phẩm dịch phế quản bằng phương pháp rửa phế
quản phế nang hoặc chổi quét có bảo vệ [17]. Nghiên cứu của Cook, thấy rằng
tần xuất VPLQTM/ ngày là 3% đối với bệnh nhân thở máy trong 5 ngày đầu,
2% từ 6 - 10 ngày tiếp theo và 1% từ ngày 11 [17]. Tỷ lệ mắc VPLQTM dao
động từ 5%-67% tùy theo từng nghiên cứu, phương tiện chẩn đoán VPLQTM
[10].
Theo Nguyễn Việt Hùng, Nguyễn Gia Bình nghiên cứu tại khoa Hồi
sức tích cực bệnh viện Bạch Mai từ năm 2006 đến năm 2007 trên 808 bệnh
nhân có thời gian điều trị trên 48 giờ, các tác giả nhận thấy có 172 bệnh nhân
bị VPBV chiếm 21,3% và số VPBV/số ngày thở máy là 63,5/1000 [18]. Báo
cáo của Giang Thục Anh (2004), tỷ lệ bệnh nhân VPLQTM chiếm 64,8%
trong tổng số nhiễm khuẩn bệnh viện, với tần suất là 41,5/1000 [19]. Năm
2004, tại bệnh viện Việt Đức, tác giả Trịnh Văn Đồng gặp 26,8% viêm phổi ở
những bệnh nhân chấn thương sọ não phải đặt ống nội khí quản thở máy [20].
Nguyễn Ngọc Quang nghiên cứu tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch
Mai trong thời gian từ 2010 đến 2011, nhận thấy tỷ lệ mắc VPLQTM là
55,8% với tần suất 46/1000 ngày thở máy [21]. Trần Hữu Thông, từ năm 2009

đến năm 2013 tại khoa Cấp Cứu và HSTC bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu
trên 153 bệnh nhân, tỷ lệ VPLQTM là 47,7% [22]. Mới đây, Hà Sơn Bình
nghiên cứu trên 315 bệnh nhân từ 2014 đến 2015, tỷ lệ mắc VPLQTM là
24,4%, với tần suất 24,8/1000 ngày thở máy [23].


5

Căn nguyên vi khuẩn gây VPBV, VPLQTM thay đổi tùy thuộc khu vực
địa lý, thời gian nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu, cách lấy bệnh phẩm có
xâm nhập hay không xâm nhập. Nhiều nghiên cứu thấy rằng hơn 60% VPBV,
VPLQTM là do vi khuẩn hiếu khí Gram âm [13],[15]. Các vi khuẩn Gram âm
thường gặp là Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii, tiếp đến
là Proteus species, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, và Haemophilus
influenzae [26]. Tỷ lệ vi khuẩn Gram dương cũng khá cao trong các nghiên cứu
này, với Staphylococcus aureus chiếm khoảng 20%. Một nghiên cứu phân tích
tổng hợp sử dụng số liệu từ 31.436 ca VPBV và VPLQTM của chương trình
giám sát kháng sinh SENTRY tại 3 khu vực Hoa Kỳ, châu Âu và châu Mỹ
Latinh thấy rằng tuy có những dao động về mức độ thường gặp giữa các khu
vực địa lý, nhưng 6 tác nhân vi khuẩn gây VPBV và VPLQTM hay gặp nhất là
Staphylococus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella
pneumonia, Acinetobacter baumannii và Enterobacter species [27]. Ở khu vực
châu Á, số liệu nghiên cứu gần đây từ 10 nước bao gồm Trung quốc, Hồng
Kông, Đài loan, Ấn độ, Malayxia, Pakixtan, Philipin, Singapo, Hàn quốc và
Thái lan về căn nguyên vi khuẩn gây VPBV và VPLQTM thấy rằng có hai xu
hướng chính: Acinetobacter baumannii là căn nguyên vi khuẩn gây bệnh đang
nổi trội ở các nước Ấn độ, Malayxia, Pakixtan và Thái Lan. Trong khi
Pseudomonas aeruginosa là tác nhân gây VPBV chủ yếu ở Trung quốc và
Philipin [28].
Có nhiều nghiên cứu được tiến hành để xác định căn nguyên gây

VPBV, VPLQTM ở nhiều bệnh viện khác nhau trên cả nước. Loại VK thường
gặp nhất gây VPBV và VPLQTM là Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter
baumannii. Tại khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu của
Phạm Văn Hiển năm 1996 thấy rằng ở BN thở máy, tỷ lệ trực khuẩn Gram(-)
chiếm 89% trong đó Pseudomonas aeruginosa chiếm 42,8% [24]. Năm 1999


6

theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Dụ và cộng sự, vi khuẩn thường gặp nhất ở
bệnh nhân viêm phổi do thở máy là Pseudomonas aeruginosa (91,8%), S.
aureus chiếm 5,4% [25]. Một nghiên cứu khác của Giang Thục Anh năm 2004
tiến hành tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai lại thấy rằng VK gây
VPLQTM chiếm tỷ lệ cao nhất là Acinetobacter baumannii 44%, tiếp đến là
Pseudomonas aeruginosa 21%, các VK khác là Klebsiella pneumoniae 13%,
S.aureus 7%[19]. Nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng tại khoa Hồi sức tích cực
bệnh viện Bạch Mai năm 2007, vi khuẩn gây VPLQTM chủ yếu là
Acinetobacter baumannii chiếm 41,5% và Pseudomonas aeruginosa chiếm
27,9% [18]. Theo nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Quang tại khoa Hồi sức tích cực
bệnh viện Bạch Mai năm 2011, vi khuẩn gây VPLQTM là Acinetobacter
baumannii 59%, Klebsiella pneumoniae 17%, Pseudomonas aeruginosa 7%
[21]. Trần Hữu Thông nghiên cứu từ năm 2009 đến năm 2013 nhận thấy căn
nguyên gây VPLQTM thì vi khuẩn Gram(-) chiếm trên 90% trong đó
Acinetobacter baumannii 49,3%, Klebsiella pneumoniae 15,1%, Pseudomonas
aeruginosa 11,0% E.coli 6,9% [22]. Gần đây, cũng tại khoa Hồi sức tích cực
bệnh viện Bạch Mai, Hà Sơn Bình nghiên cứu trên 315 bệnh nhân với 77 bệnh
nhân mắc VPLQTM thì vi khuẩn Gram(-) chiếm tới 97%, Acinetobacter
baumannii chiếm 66,18% Pseudomonas aeruginosa chiếm 8,82%, Klebsiella
pneumoniae 11,76%. Nhận thấy rằng tỷ lệ nhiễm Gram(-) ngày càng tăng, có thể
do tình trạng sử dụng kháng sinh tràn lan tại bệnh viện ở Việt Nam [23].

1.1.2. Chẩn đoán viêm phổi liên quan đến thở máy
1.1.2.1. Các triệu chứng lâm sàng
Chẩn đoán lâm sàng viêm phổi liên quan thở máy trong phần lớn các
nghiên cứu đã công bố đều dựa trên sự biểu hiện của các thông số lâm sàng:
tăng hoặc giảm thân nhiệt, thay đổi số lượng và màu sắc của dịch tiết phế
quản, thay đổi số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, giảm oxy hóa máu [29],


7

[30]. Tuy nhiên, các dấu hiệu của nhiễm khuẩn như sốt, nhịp tim nhanh, tăng
bạch cầu lại không đặc hiệu và có thể xảy ra do nhiều nguyên nhân khác có
gia tăng giải phóng cytokine trong máu [31]. Các bệnh nhân chấn thương và
ngoại khoa, sốt và tăng bạch cầu có thể xuất hiện trong vòng 72 giờ đầu
nhưng có thể không do nhiễm khuẩn. Trong giai đoạn muộn hơn, sốt và tăng
bạch cầu có thể do nhiễm khuẩn nhưng cũng có thể do đáp ứng viêm hệ thống
(ví dụ: do phân giải tổ chức, vết thương, phù phổi, nhồi máu phổi…). Năm
1994, Meduri nghiên cứu các nguyên nhân sốt ở bệnh nhân đang thông khí
nhân tạo thấy rằng VPLQTM chỉ chiếm 44% [32].
Thay đổi tính chất đờm mủ trên lâm sàng chỉ có giá trị hạn chế vì hoàn
toàn mang tính chủ quan và không phải luôn luôn trong bệnh cảnh này. Hơn
nữa, tính chất đờm có thể thay đổi khi có viêm xoang, sặc phải dịch dạ dày,
hay lây nhiễm do các chất tiết từ phía trên đi qua bóng chèn của ống nội khí
quản khi không được bơm căng.
Tiêu chuẩn dương tính khi bạch cầu máu ngoại vi trên 10x10 9/L hoặc
dưới 5x109/L. Tuy nhiên dấu hiệu này cũng chỉ gặp ở 80% trường hợp viêm
phổi [33]. Và cũng giống như sốt, bạch cầu có thể tăng nếu bệnh nhân có
nhiễm trùng tại các vị trí khác trong cơ thể.
Ngược lại, các bệnh nhân có thể trạng suy giảm miễn dịch hoặc đang
được điều trị hóa chất, corticoid, bệnh máu,… Bạch cầu có thể không tăng

mặc dù bệnh nhân có nhiễm trùng nặng.
Giảm oxy máu cũng là triệu chứng của nhiều bệnh hoặc biến chứng
nặng như trong ARDS.
1.1.2.2. Các xét nghiệm cận lâm sàng
Một trong những dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán VPLQTM là xuất
hiện dấu hiệu tổn thương mới trên phim XQ phổi, đặc biệt ở những bệnh nhân
có phim XQ phổi trước đó bình thường. Các thay đổi trên phim XQ thể hiện


8

phản ứng viêm tại chỗ do nhiễm khuẩn tỏ ra đặc hiệu hơn, đó là hình ảnh khí
trong phế quản, thâm nhiễm phế nang, hình ảnh bóng, hang, mờ rãnh liên
thuỳ, xẹp phổi và các thâm nhiễm không đối xứng trên nền phổi có tổn
thương đối xứng trước đó. Tuy nhiên, Helen nghiên cứu đối chiếu chẩn đoán
VPLQTM bằng mổ tử thi thấy rằng chỉ có dấu hiệu khí trong phế quản và
thâm nhiễm trong phế nang là có độ nhạy tương đối cao: 83,3% và 87,5%
[34]. XQ phổi có tỷ lệ âm tính giả cao trong chẩn đoán viêm phổi bệnh viện,
do đó có những vùng rất khó phát hiện bằng phim chụp trước - sau tại giường,
mà khi đó phải nhờ tới vai trò của chụp cắt lớp vi tính. Thêm vào đó, có nhiều
bệnh lý tại phổi cũng biểu hiện tổn thương giống viêm phổi, bao gồm: phù
phổi, nhồi máu phổi, sặc và chảy máu phổi, tổn thương phổi cấp và hội chứng
suy hô hấp cấp tiến triển sẽ làm khó khăn thêm cho việc đánh giá XQ phổi.
Điều này dễ đưa ra chẩn đoán nhầm với viêm phổi, đó là lý do đa số tác giả
đưa ra là phải có hình ảnh thâm nhiễm mới hoặc kéo dài [34]. Nghiên cứu của
Meduri [32] thấy rằng các nguyên nhân trên chiếm tới 25 trong số 45 hình ảnh
tổn thương trên phim XQ.
1.1.2.3. Các xét nghiệm vi khuẩn học
Các phương pháp không dùng nội soi
Xét nghiệm bệnh phẩm đờm bằng kính hiển vi và cấy dịch tiết phế

quản (định tính) có độ nhạy khá cao, và giúp ích nhiều trong chẩn đoán loại
trừ VPLQTM. Nếu nhuộm gram không tìm thấy vi khuẩn, khả năng có
VPLQTM là rất thấp, theo nghiên cứu của Sanchez và cộng sự là dưới 5%
[35]. Nghiên cứu ở Canada thấy rằng nhóm bệnh nhân VPLQTM được điều
trị dựa trên phương pháp nuôi cấy định tính dịch tiết phế quản có tỷ lệ tử vong
tương tự nhóm điều trị dựa trên kết quả nuôi cấy định lượng dịch soi phế quản
[36]. Nghiên cứu của Berton cũng thấy rằng không có sự khác biệt về tỷ lệ tử
vong cũng như thời gian nằm khoa Hồi sức tích cực giữa hai nhóm VPLQTM


9

được chẩn đoán bằng phương pháp cấy định tính và định lượng [37]. Tuy
nhiên, hạn chế của xét nghiệm này là tỷ lệ dương tính giả cao. Việc tìm thấy
mầm bệnh trong đờm không có nghĩa là đã có viêm phổi bệnh viện, trừ một
số trường hợp đặc biệt như Legionella. Bệnh nhân thông khí nhân tạo luôn có
một tỷ lệ cao các trực khuẩn Gram âm cư trú ở đường hô hấp, và chỉ có
khoảng một phần ba trong số đó được chẩn đoán VPLQTM [38]. Một trong
những hạn chế của xét nghiệm này là nhiều trường hợp không xác định chính
xác “thủ phạm” gây VPLQTM do bệnh phẩm bị tạp nhiễm, đánh lạc hướng
bác sỹ lâm sàng, dẫn đến việc lựa chọn kháng sinh không thích hợp.
Kỹ thuật cấy định lượng dịch hút từ ống nội khí quản có thể khắc phục
được tính đặc hiệu thấp của xét nghiệm định tính [35],[36],[37]. Trong một
nghiên cứu, khi sử dụng phương pháp cấy định lượng dịch hút từ nội khí
quản với điểm cutoff là 10 6cfu/ml so sánh với kỹ thuật lấy bệnh phẩm bằng
chổi quét có bảo vệ, phương pháp này có độ nhạy cao hơn 82% so với 64%
và độ đặc hiệu thấp hơn 83% so với 96% [36]. Tuy nhiên, một số tác giả
khác cho rằng khi cấy định lượng dịch hút từ nội khí quản, loại vi khuẩn tìm
thấy có thể chỉ hiện diện ở khí quản chứ không thực sự là vi khuẩn gây
VPLQTM [10]. Trong một nghiên cứu so sánh giữa phương pháp cấy định

lượng dịch hút từ nội khí quản với cấy dịch phổi qua giải phẫu tử thi sau khi
bệnh nhân tử vong, thấy rằng chỉ có 53% vi khuẩn có số lượng > 10 7cfu/ml
giống với vi khuẩn cấy được từ phổi bệnh nhân sau khi giải phẫu tử thi sau
đó [38]. Vì vậy, phương pháp cấy định lượng dịch hút từ nội khí quản chỉ
được sử dụng ở những nơi không có phương tiện nội soi phế quản với ba lý
do chính. Thứ nhất, không thể xác định điểm cắt (điểm cutoff) là 10 6 cfu/ml
là chính xác. Thứ hai, khi số lượng vi khuẩn cấy được thấp hơn 10 6 cfu/ml,
độ đặc hiệu sẽ rất thấp. Cuối cùng, sử dụng liệu pháp kháng sinh dựa vào kết
quả vi khuẩn cấy được nhiều khi không cần thiết hoặc điều trị kháng sinh
phổ rộng quá mức thông thường [10].


10

Kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm ở đoạn xa của đường hô hấp: lấy dịch tiết
từ đoạn xa của đường hô hấp để nuôi cấy có thể bằng nội soi hoặc lấy “mù”
bằng 1 ống dài hai nòng có nút bảo vệ ở đầu xa vào đến tận cây phế quản. Có
nhiều nghiên cứu sử dụng kỹ thuật lấy bệnh phẩm từ đường hô hấp dưới bằng
dụng cụ này [39]. Kỹ thuật này cho độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao. Nghiên
cứu của Pham LH và cộng sự [39] thấy rằng bệnh phẩm lấy bằng phương
pháp này cho kết quả tương tự với kỹ thuật chổi quét có bảo vệ (protected
speccimen brush - PSB) là 74%. Thuận lợi của kỹ thuật này là ít xâm lấn,
không cần nội soi, giá rẻ, ít ảnh hưởng trao đổi khí, có thể sử dụng đối với các
ống nội khí quản nhỏ. Điểm hạn chế của kỹ thuật này là mẫu bệnh phẩm do
lấy “mù” nên có thể không đưa vào đúng thùy phổi tổn thương, đặc biệt khi
viêm phổi xuất hiện ở phổi trái [40],[41]. Nghiên cứu của Rouby và cộng sự
thấy rằng, có tới 95% ống hút được đưa vào phổi phải trong đó 86% nằm ở
thùy dưới, đó cũng là vị trí thường gặp VPLQTM [42].
Các phương pháp có dùng nội soi phế quản
Mẫu bệnh phẩm được lấy từ đường hô hấp dưới qua một ống thông đưa

vào nhờ nội soi phế quản, tránh được lây nhiễm các vi khuẩn cư trú ở đường
hô hấp trên và trong ống nội khí quản. Nhờ nội soi, có thể hướng tới vị trí tổn
thương nghi ngờ trên phim XQ để lấy bệnh phẩm [43],[44].
Hiện nay, phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm bằng chổi quét có bảo vệ
(protected speccimen brush - PSB) và rửa phế quản phế nang (broncial
alveolar lavage-BAL) được áp dụng rộng rãi và được coi như tiêu chuẩn vàng
để chẩn đoán VPLQTM [45].
Kỹ thuật lấy bệnh phẩm bằng chổi quét có bảo vệ (PSB): kỹ thuật được
tiến hành thông qua nội soi phế quản, đưa chổi quét có bảo vệ vào tận vị trí
tổn thương để lấy bệnh phẩm. Đây là kỹ thuật có độ chính xác cao để chẩn
đoán VPLQTM. Trong một nghiên cứu phân tích gộp từ 18 nghiên cứu khác


11

nhau trên 795 bệnh nhân nằm tại khoa Hồi sức cấp cứu, độ chính xác của kỹ
thuật này trong chẩn đoán VPLQTM là 89% đối với độ nhạy, và độ đặc hiệu
là 94% [10]. Xét nghiệm được coi là dương tính nếu vi sinh vật phát triển với
103 khuẩn lạc (cfu)/ml hoặc hơn.
Kỹ thuật rửa phế quản phế nang (BAL): kỹ thuật được tiến hành thông
qua nội soi phế quản ống mềm, bơm rửa phế quản phế nang bằng dung dịch
nước muối sinh lý, sau đó lấy mẫu làm xét nghiệm. Kỹ thuật này có độ chính
xác tương tự kỹ thuật PSB trong chẩn đoán VPLQTM [46]. Xét nghiệm được
coi là dương tính nếu vi sinh vật phát triển và mọc với 10 4 khuẩn lạc (cfu)/ml
hoặc hơn với độ nhạy 91% và độ đặc hiệu 78% [46].
Các triệu chứng lâm sàng đứng riêng lẻ thường không có độ tin cậy để
chẩn đoán viêm phổi liên quan thở máy, có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu
thấp [47]. Năm 1991, Pugin và cộng sự [47] lần đầu tiên đề nghị xác định
VPLQTM bằng cách cho điểm theo bảng điểm viêm phổi. Bảng này được tác
giả xây dựng dựa trên sự kết hợp các thông số trên lâm sàng: nhiệt độ, số

lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, số lượng và tính chất dịch tiết phế quản,
tình trạng ôxy hoá máu (PaO2/FiO2) hình ảnh tổn thương trên phim chụp XQ
phổi và bán định lượng vi khuẩn trong dịch tiết phế quản. Giá trị của bảng
điểm dao động từ 0 đến 12 điểm. Tác giả thấy rằng điểm viêm phổi > 6 là có
nguy cơ cao về viêm phổi với độ nhạy 93% và độ đặc hiệu là 100%, ở nghiên
cứu này với 28 bệnh nhân thở máy kéo dài đã thấy rằng mối liên quan chặt
chẽ (r = 0,84; p < 0,0001) giữa điểm lâm sàng và các mẫu nuôi cấy vi khuẩn.
Hiện nay, bảng điểm viêm phổi được khuyến cáo như là phương tiện
chẩn đoán lâm sàng VPLQTM và đã được sử dụng rộng rãi trong cả thực
hành cũng như trong các thử nghiệm lâm sàng [9].
Năm 2005, tác giả Vũ Hải Vinh [48] khi sử dụng bảng điểm viêm phổi
có sửa đổi của Pugin để đánh giá tình trạng viêm phổi do thở máy tại khoa A9
bệnh viện bệnh viện Bạch Mai đã thấy rằng tại thời điểm VPLQTM, điểm


12

viêm phổi đã đạt giá trị cao (6,8 ± 0,9) và không có sự khác biệt khi so sánh
giữa nhóm sống và nhóm tử vong.
1.1.3. Tình hình đề kháng kháng sinh
Theo nguyên tắc chung kháng sinh có khả ức chế sự phát triển của vi
khuẩn hoặc diệt khuẩn. Tuy nhiên, nếu trong môi trường kháng sinh ở nồng
độ thường dùng mà vi khuẩn vẫn phát triển được thì được coi là đề kháng. Đề
kháng được chia làm hai loại là đề kháng giả và đề kháng thật. Đề kháng giả
là hiện tượng có biểu hiện đề kháng nhưng bản chất không phải do di truyền.
Đề kháng thật có hai loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng mắc phải. Đề
kháng tự nhiên khi vi khuẩn bản chất không chịu tác dụng của một số loại
kháng sinh nhất định. Đề kháng mắc phải xảy ra do một biến cố di truyền như
đột biến hoặc nhận được gen đề kháng để một vi khuẩn chuyển từ nhạy cảm
trở thành có đề kháng với kháng sinh [4].

Ở Việt Nam, nhiều nghiên cứu trong nước về kháng kháng sinh, đã chỉ
ra mức độ kháng kháng sinh trong bệnh viện của nhiều loại vi khuẩn khác
nhau đã ở mức độ cao và đáng báo động.
Acinetobacter baumannii là vi khuẩn Gram âm, không lên men, sống ưu
thế trong môi trường nước. Acinetobacter baumannii là chủng vi khuẩn hàng
đầu gây viêm phổi liên quan đến thở máy. Trong một nghiên cứu tại khoa Vi
sinh bệnh viện Bạch Mai Acinetobacter baumannii gây VPBV và VPLQTM
kháng

với

β-lactam,

carbapenems,

sulbactam,

fluoroquinolones

và

aminoglycoside với tỷ lệ rất cao, trên 50% chỉ còn nhạy tốt với polymyxins và
tigecyline. Tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai Acinetobacter
baumannii kháng kháng sinh trở thành vấn đề nghiêm trọng: đề kháng hoàn
toàn với các kháng sinh nhóm carbapenem, 100% nhạy với colistin [23]. Nhiều
nghiên cứu đã đi sâu giải thích tại sao Acinetobacter baumannii lại có khả năng
kháng thuốc nhanh đến vậy. Các giả thiết cho rằng chính nhờ có sự di truyền
gene đa kháng kháng sinh qua plasmid nên tốc độ di truyền nhanh vì có thể đột



13

biến chỉ qua một thế hệ sinh sản, do vậy chỉ sau 2-3 năm Acinetobacter
baumannii đã có thể kháng toàn bộ với loại thuốc mà chúng đã nhạy hoàn toàn
trước đây.
Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) là vi khuẩn bắt màu
Gram âm, có hình dạng thẳng hoặc hơi cong với một lông duy nhất ở một
đầu, kích thước rộng 0,5 đến 1µm, chiều dài 1,5- 3 nm. Tỷ lệ gặp vi khuẩn đa
kháng thuốc tăng dần qua từng năm. Nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng năm
2007 tại khoa HSTC bệnh viện Bạch Mai thấy tỷ lệ kháng với ceftazidime,
ciprofloxacin và amikacin hơn 40%, đối với imipenem và piperacillintazobactam là 25,7% và 26,1% [18]. Mới đây nhất, nghiên cứu Hà Sơn Bình
nghiên cứu năm 2015 tại khoa HSTC thấy Pseudomonas aeruginosa kháng
với ceftazidime, ciprofloxacin và amikacin 50-60% , với imipenem chỉ còn
nhạy 37,5% và meropenem là 50% [23].
Klebsiella pneumoniae có hình trực khuẩn ngắn, bắt màu đậm ở hai cực,
vi khuẩn này có nhiều hình thể, có khi như cầu khuẩn, có khi lại hình dài, có vỏ,
không di động, không sinh nha bào. Năm 2004, nghiên cứu của Giang Thục Anh
tại khoa HSTC bệnh viện Bạch Mai thấy Klebsiella pneumoniae nhạy hoàn toàn
với nhóm carbapenem, nhạy 44,1 % với piperacillin-tazobactam, kháng 80% với
ceftazidime [19]. Đến năm 2015, Klebsiella pneumoniae chỉ còn nhạy với 7085% với carbarpenem, 21,4% với piperacillin-tazobactam và đã kháng hoàn toàn
với ceftazidime [23]. Vi khuẩn Klebsiella spp đa kháng thuốc ở bệnh viện
thường do các chủng có khả năng sinh β-lactamse.
1.2. Đặc điểm dược lý và các nghiên cứu về colistin
Colistin là kháng sinh thuộc nhóm polymixin phát hiện đầu tiên năm
1940, được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm khó trị, và
bị cấm sử dụng từ năm 1970 do xuất hiện sớm tổn thương trên thận và thần
kinh sau khi dùng thuốc đường tĩnh mạch, với sự thay thế của kháng sinh
khác có hiệu quả và ít độc hơn (như aminoglycoside...). Nhóm thuốc này chỉ



14

được sử dụng lại gần đây với vai trò là vũ khí cuối cùng trong điều trị nhiễm
khuẩn do vi khuẩn gram âm đa kháng do không có kháng sinh mới để lựa
chọn trong khi nhóm thuốc này vẫn giữ được hoạt tính diệt khuẩn tốt.
Chính việc sử dụng không liên tục khiến cho những hiểu biết về dược
lực và dược động học của thuốc rất giới hạn, kiến thức về liều tối ưu cũng như
tổn thương thận chưa xác định rõ ràng, làm tăng nguy cơ xuất hiện sự đề
kháng kháng sinh [49].
1.2.1. Cơ chế tác dụng của thuốc
Polymixine là nhóm kháng sinh có cấu trúc đại phân tử lưỡng cực vừa
ưa nước vừa ưa lipid. Để dùng đường tiêm, colistin được sử dụng ở dạng tiền
thuốc natri colistin methanesulfonat không có hoạt tính hay còn gọi là natri
colistimethat (CMS). Ở pH sinh lý, colistin mang điện tích dương trong khi
đó CMS mang điện tích âm. Cấu trúc hóa học quyết định đặc tính diệt khuẩn
của thuốc.
Màng tế bào vi khuẩn Gram âm được cấu tạo bới lớp phospholipid bên
trong và bên ngoài gồm lipopolysaccharid (LPS), protein và phospholipid.
Lipid A là thành phần quan trọng nhất của LPS có vai trò giữ chặt các chuối
acyl béo ở bên trong nhờ đặc tính thân lipid, giúp ổn định toàn bộ cấu trúc
màng ngoài tế bào vi khuẩn. Một số cation hóa trị 2 như Ca2+ và Mg2+ giữ vai
trò là cầu nối giữa các phân tử LPS cạnh nhau [61-50].
Cơ chế tác dụng chính xác của colistin còn đang tranh cãi, có thể liên
quan đến nhiều đích khác nhau của tế bào vi khuẩn. Nhưng cơ chế được đồng
thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào.
Ở pH sinh lý, nhóm cation của thuốc gắn tĩnh điện với nhóm phosphat
mang điện tích âm trong thành phần lipid A, thay thế các cation hóa trị 2 như
Ca2+ và Mg2+. Đồng thời phần đầu tận ưa lipid sẽ chèn vào trong thành phần
lipid của màng ngoài tế bào vi khuẩn. Kết quả là làm gián đoạn liên kết giữa



15

các LPS để polymyxin dễ dàng thấm qua màng ngoài tế bào, sau đó tiếp tục
phá vỡ lớp phospholipid kép ở màng trong dẫn đến màng tế bào bị ly giải và
gây chết tế bào.
1.2.2. Đặc điểm dược động và dược lực học
Polymyxin có cấu trúc phân tử lipopeptid lớn, khó hấp thu qua đường
tiêu hóa nên thường phải sử dụng đường tiêm dưới dạng tiền thuốc CMS
không có hoạt tính. CMS không ổn định, bị thủy phân từng phần trong huyết
tương thành các dẫn chất sulfomethyl hóa, có thể tạo ra ít nhất 32 sản phẩm
thủy phân, trong đó có colistin. Sau khi tiêm tĩnh mạch CMS, dưới 25% thủy
phân thành colistin - là dạng có hoạt tính kháng khuẩn, khoảng 60% liều CMS
được thải trừ nguyên vẹn qua thận. Ngược với CMS, colistin chủ yếu được
thải trừ bằng các con đường ngoài thận, chỉ có 1% thải trừ qua nước tiểu do
phần lớn thuốc được tái hấp thu ở ống thận.
Nghiên cứu dược động học của Plachouras và cộng sự trên bệnh nhân
nặng không có suy thận, được dùng 3 triệu đơn vị CMS mỗi 8 giờ thấy rằng,
sau khi tiêm tĩnh mạch liều đầu tiên, nồng độ CMS đạt đỉnh nhanh trong khi
nồng độ colistin là rất thấp. Thời gian bán thải của CMS và colistin lần lượt là
2,2 và 14,4 giờ. Hệ quả là bệnh nhân chỉ đạt được nồng độ colistin ở trạng
thái cân bằng (Css) là 2,3μg/ml sau 3 ngày dùng thuốc. Kết quả nghiên cứu
này đã đặt ra vấn đề cần phải sử dụng liều tải (loading dose) trong chiến lược
đưa liều colistin [51].
Colistin liên kết protein huyết tương cao, khoảng trên 50%. CMS và
colistin có thể tích phân bố nhỏ, tương ứng là 0,17 L/kg và 0,19 L/kg [67].
Colistin thấm rất kém vào nhu mô phổi, khoang màng phổi, dịch màng tim và
dịch não tủy [52]. Nồng độ trong dịch não tủy chỉ đạt dưới 5% so với nồng độ
trong huyết tương [53].
Các chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) dự đoán khả năng diệt

khuẩn của colistin cũng được nghiên cứu trong những năm gần đây. Nghiên
cứu của Bergen trên 3 chủng Pseudomonas aeruginosa đa kháng thấy rằng
trong 3 chỉ số fCmax/MIC, fT> MIC và fAUC/MIC, khả năng diệt khuẩn có


16

tương quan tốt nhất với chỉ số fAUC/MIC [8]. Nghiên cứu của Cheah trên các
chủng Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter   baumannii khẳng định
fAUC/MIC là chỉ số dự báo khả năng diệt khuẩn tốt nhất [3].
1.2.3. Khả năng đề kháng của vi khuẩn
Kháng colistin có thể xảy ra cả với những chủng nhạy cảm ban đầu với
thuốc. Số liệu trong thời gian gần đây thấy rằng tính kháng thuốc đã được xác
định  ở  nhiều vi khuẩn Gram âm, trong đó  Acinetobacter baumannii  là phổ
biến nhất, tiếp theo là  Klebsiella pneumonia  và Pseudomonas aeruginosa.
Một nghiên cứu năm 2009 tiến hành lấy mẫu  ở  vùng Tây Thái Bình Dương
có 1/30 mẫu kháng với colistin (3,3%) và 7/30 mẫu dị  kháng colistin (23%)
thấy rằng tỷ lệ kháng thuốc cũng như xuất hiện của các chủng dị kháng [54].
Nghiên cứu chỉ  ra tình trạng kháng colistin  của  Pseudomonas aeruginosa
được ghi nhận chủ  yếu trên bệnh nhân xơ  nang được tiến hành trên 23 mẫu
phân lập từ  những bệnh nhân mắc bệnh xơ  nang thấy rằng 11 chủng kháng
với colistin với MIC tăng đến 128 mg/L [55]. Gần đây nhất, nghiên cứu tại
miền nam Hàn Quốc và Australia đã chỉ  ra sự  kháng colitin với chủng vi
khuẩn Klebsiella pneumoniae lần lượt là 6,8% (15/221 mẫu phân lập) [56] và
27,3% (6/22 mẫu phân lập) [57].
Vi khuẩn có thể sử dụng rất nhiều cách thức khác nhau để chống lại tác
dụng của kháng sinh. Mặc dù cơ chế đề kháng colistin chưa rõ ràng, đề kháng
với colistin bằng nhiều cơ  chế  phân tử  khác nhau đã được xác định trên các
chủng vi khuẩn phân lập từ  lâm sàng. Các cơ  chế  này bao gồm: thay đổi cấu
trúc LPS, tạo ra các bơm đẩy kháng sinh, sản xuất dư  thừa polysaccharid vỏ,

thay đổi protein màng ngoài và mặc dù cơ  chế  enzym chưa biết đến nhưng
cũng đã có báo cáo trên chủng  B.polymyxa  có khả  năng tiết colistinase [58].
Như  đã trình bày  ở  trên, bước đầu tiên để  colistin tác động trên các chủng vi