B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

O ANH T

NGHIÊN CứU rối loạn MộT Số chỉ số ĐÔNG
MáU Và
TìM HIểU MốI LIÊN QUAN VớI CáC YếU Tố LÂM
SàNG,
CậN LÂM SàNG ở BệNH NHÂN VIÊM THậN
LUPUS
Chuyờn ngnh : Ni khoa
Mó s

: 60720140

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. ng Th Vit H


HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu,
Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh
đạo Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá

trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi đặc biệt chân thành cảm ơn tới PGS.TS.Đặng Thị Việt Hà, Phó
trưởng khoa Thận – tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai đồng thời là
người thầy đã tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình học tập và trực tiếp hướng
dẫn tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin cảm các bác sĩ Khoa Thận - Tiết Niệu Bệnh viện Bạch Mai các
anh chị điều dưỡng, hộ lý trong khoa đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi rất
nhiều trong quá trình học tập và nghiên cứu tại khoa.
Cuối cùng tôi xin cảm ơn tới những người thân yêu trong gia đình tôi đã
tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi, khích lệ tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
này. Cảm ơn các anh chị em bạn bè, đặc biệt tập thể thành viên nhóm Cao
học Thận-tiết niệu luôn đoàn kết giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn.
Hà Nội, ngày 20 tháng 08 năm 2018

Đào Anh Tú


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đào Anh Tú, học viên cao học nội khóa 25 Trường đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Nội – Thận Tiết Niệu, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS Đặng Thị Việt Hà.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ công trình nghiên cứu nào
khác đã được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 8 năm 2018

Tác giả luận văn

Đào Anh Tú


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

aCL

anticardolipin antibodies

ANA

Antinuclear antibody

Anti DsDNA

Anti double stranded deoxyribonucleic

aPL

anticardolipin antibodies

APTT

Activated Partial Thromboplastin Time

ARA

American Rheumatism Association


BC

Bạch cầu

BN

Bệnh nhân

C3

Complement 3

C4

Complement 4

HC, Hb

Hồng cầu, Huyết sắc tố

HCTH

Hội chứng thận hư

INR

International Normalized Ratio

ISN


International Society of Nephrology

KDIGO

Kidney Disease Improving Global Outcomes

KTKN

Kháng thể kháng nhân

LA

Lupus anticoagulant

LBĐHT

Lupus ban đỏ hệ thống

NIH

National Institute of Health

PHMD

Phức hợp miễn dịch

PT

Thời gian prothrombin


RPS

Renal Pathology Society

SLEDAI

Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

TC

Tiểu cầu

THA

Tăng huyết áp


MỤC LỤC


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


8

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT) là một bệnh tự miễn điển hình,
trong đó các tế bào và tổ chức bị tổn thương bởi sự lắng đọng các tự kháng
thể bệnh lý và phức hợp miễn dịch [1], [45]. Biểu hiện lâm sàng của bệnh

Lupus ban đỏ rất đa dạng có thể gây tổn thương ở nhiều cơ quan, nội tạng của
cơ thể (da, thần kinh, cơ xương khớp, tim mạch, phổi, thận...) [5]. Trong đó
tổn thương thận chiếm khoảng 40-75% số bệnh nhân LBĐHT và là yếu tố
quan trọng đứng hàng thứ ba trong tiên lượng bệnh [2]. Chẩn đoán xác định
tổn thương thận do Lupus cần dựa vào kết quả sinh thiết thận [3]. Bệnh có thể
có những đợt nặng xen kẽ những đợt ổn định bệnh dài hay ngắn. Trong những
đợt cấp, biểu hiện thận có thể là hội chứng cầu thận cấp, hội chứng thận hư,
có hoặc không có suy thận kèm theo. Có khi khởi phát là tình trạng suy thận
cấp rất nặng nhưng hồi phục sau điều trị. Có những biểu hiện ngoài thận trong
các đợt nặng như thiếu máu tan máu nặng, tràn dịch màng tim, màng phổi, có
những rối loạn đông máu nặng kèm theo…lâu dài bệnh dẫn đến suy thận giai
đoạn cuối phải lọc máu chu kỳ hay ghép thận.
Rối loạn đông máu ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống là một triệu
chứng gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng như huyết khối động mạch, tĩnh
mạch, các bất thường về thai nghén ở phụ nữ, hay các biến chứng nặng nề về
xuất huyết…Tuy nhiên triệu chứng lâm sàng của các biến chứng này thường
nghèo nàn và lẫn vào triệu chứng khác của LBĐHT, do đó khó chẩn đoán và
ít được phát hiện. Việc nghiên cứu tình trạng rối loạn đông máu, mối liên quan
của chúng với mức độ nặng và các tổn thương mô bệnh học của viêm thận
Lupus có thể giúp cho việc phát hiện sớm các biến chứng này có hiệu quả. Trên
thế giới cũng như ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về những rối
loạn đông máu trên bệnh nhân LBĐHT [16], [40], [49], [52].


9

Tuy nhiên ở Việt nam không phải cơ sở y tế nào cũng có điều kiện làm các
xét nghiệm chuyên sâu về đông máu để chẩn đoán nguyên nhân rối loạn đông
máu ở bệnh nhân LBĐHT, cho nên việc khảo sát các chỉ số đông máu cơ bản
đóng vai trò quan trong trong việc dự báo, chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng

bệnh.Vì vậy chúng tôi quyết định nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu rối loạn một
số chỉ số đông máu và tìm hiểu mối liên quan với các yếu tố lâm sàng, cận
lâm sàng, ở bệnh nhân viêm thận lupus”
Mục tiêu nghiên cứu của đề tài:
1. Khảo sát sự thay đổi một số chỉ số đông máu ở bệnh nhân viêm thận
lupus đang điều trị tại khoa Thận-Tiết Niệu Bệnh Viện Bạch Mai.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa sự thay đổi đó các với yếu tố lâm sàng, cận
lâm sàng ở các bệnh nhân trên.


10

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1

1.1. Lupus ban đỏ hệ thống.

1.1.1. Lịch sử Lupus ban đỏ hệ thống
Thuật ngữ “Lupus” bắt nguồn từ tiếng Latinh có nghĩa là “chó sói” xuất
hiện đầu tiên bởi St.Martin vào những năm đầu thế kỷ XIX trên tạp chí
“Biograpphy” nhằm mô tả các bệnh lý có tổn thương trên da mặt, phá huỷ tổ
chức xung quanh giống như mặt chó sói [1], [2].
Năm 1971 hội khớp học Mỹ (ARA) đã đưa ra được một bảng tiêu chuẩn
chẩn đoán gồm 14 tiêu chuẩn. Sau đó vào năm 1997, cũng hội khớp học Mỹ
(ACR) đã sửa đổi lại và đưa ra một bảng tiêu chuẩn gồm 11 tiêu chuẩn chẩn
đoán, trong đó đã loại bỏ đi một số tiêu chuẩn ít có tính đặc hiệu của 14 tiêu
chuẩn được đưa ra vào năm 1971 và thêm một số tiêu chuẩn mới [7], [21].
1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống

Tiêu chuẩn chẩn đoán của hội khớp học hoa kỳ (ARA) 1997
(1) Ban hình cánh bướm ở mặt
(2) Ban dạng đĩa ở mặt và thân
(3) Tăng thụ cảm với ánh nắng
(4) Loét niêm mạc miệng họng
(5) Viêm đa khớp không có hình bào mòn
(6) Viêm màng:tràn dịch màng phổi và hoặc tràn dịch màng tim.
(7) Tổn thương thận: có protein niệu thường xuyên và hoặc có trụ niệu
(8) Tổn thương thần kinh - tâm thần: co giật, rối loạn tâm thần không rõ
nguyên nhân
(9) Rối loạn về máu


11

Thiếu máu huyết tán có tăng hồng cầu lưới
Bạch cầu dưới 4G/L.
Tiểu cầu dưới 100G/L
Giảm Lympho bào <1.5G/L
(10) Rối loạn miễn dịch
ANA, ds ADN
Tế bào Hargraves.
Kháng thể kháng Sm.
Phản ứng giang mai dương tính giả kéo dài trên 6 tháng và trong 6 tháng
đó phải không có biểu hiện của bệnh giang mai
(11) Kháng thể kháng nhân dương tính.
Chỉ cần có 4 trong 11 tiêu chuẩn là chẩn đoán xác định LBĐHT với độ
nhạy là 98% và độ đặc hiệu là 96% [10], [30], [54].

2


1.2. Viêm thận Lupus

1.2.1. Bệnh nguyên
Lupus ban đỏ có 65% BN nằm trong lứa tuổi từ 16 đến 55. Trong đó
20% khởi bệnh trước 16 tuổi, 15% khởi bệnh sau tuổi 55 [1], [7], [59]. Lupus
có liên quan tới yếu tố chủng tộc. Ở Mỹ, tỷ lệ bệnh cao hơn ở người Mỹ gốc
Phi, người châu Á so với người Mỹ da trắng. Ở Anh, tỷ lệ bệnh cao hơn ở
người Ấn Độ so với người da trắng [11], [62].
Các nghiên cứu đều cho thấy nguy cơ mắc viêm thận Lupus ở nữ giới
cao hơn so với nam giới. Với tỷ lệ nữ /nam tăng từ 2/1 đến 4,5/1 ở tuổi vị
thành niên, cao nhất là 8-12/1 ở người trưởng thành và giảm xuống 2/1 ở tuổi
trên 60 [1], [14], [30]. Điều này được cho là có một phần liên quan tới
estrogen. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ viêm thận Lupus cao hơn ở
phụ nữ có kinh nguyệt sớm hoặc sử dụng thuốc có estrogen như là thuốc tránh


12

thai [5], [60].
Hiện nay chưa tìm thấy nguyên nhân đặc hiệu nào gây ra bệnh. Tuy
nhiên một số yếu tố kích hoạt từ môi trường xung quanh và gen đã được tìm
thấy. Nhưng không có gen riêng lẻ nào được khẳng định là nguyên nhân gây
bệnh, nhiều khả năng là sự tương tác đa gen với yếu tố môi trường như một số
loại thuốc (chống trầm cảm ba vòng, kháng sinh nhóm penicillin), tình trạng
stress, hormon, virut, vi khuẩn,…) [7], [11], [62], [73].
1.2.2. Bệnh sinh
Bệnh liên quan đến tình trạng quá mẫn, đến phức hợp miễn dịch
(PHMD) và hoạt hoá bổ thể. Trong đó kháng thể kháng nhân và kháng thể
kháng Ds-DNA có tính đặc hiệu cao nhất [15], [17], [39]. Thuốc, virut, vi

khuẩn,…đóng vai trò khởi phát bệnh. Chúng gây ra quá trình tự huỷ tế bào,
phơi bày AND, protein histone và các protein khác của nhân tế bào. Hệ miễn
dịch của bệnh nhân sản sinh các kháng thể chống lại chúng. Cuối cùng các
phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu đến các cơ quan và khởi động quá
trình viêm tại cơ quan đó, gây ra bệnh cảnh lâm sàng đa dạng của LBĐHT
[6], [31], [32]. Sự lắng đọng PHMD tại cầu thận gây hoạt hoá bổ thể, kích
thích các bạch cầu giải phóng các chất trung gian hoá học và các cytokine gây
tổn thương cầu thận, hậu quả dẫn đến tổn thương màng đáy, tăng sinh tế bào
ngoại mạch gây xơ hoá cầu thận [6], [59], [62].
1.2.3. Đặc điểm lâm sàng viêm thận Lupus
1.2.3.1. Triệu chứng chung của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống [38], [44].
• Biểu hiện ở nhiều cơ quan trước hết là ngoài da, khớp, thận, huyết học, tim, não.
Kịch phát nặng từng đợt xen kẽ những đợt lui bệnh dài hoặc ngắn.
• Tràn dịch màng tim, màng phổi, thiếu máu tan máu nặng.
• Rối loạn tâm thần – thần kinh.


13

1.2.3.2. Triệu chứng của bệnh thận Lupus
• Hình thức khởi phát
- Có biểu hiện bệnh thận ngay từ khi bị bệnh, Lupus thời kỳ đầu gặp ở
1/4 số bệnh nhân bị bệnh thận lupus. Khởi đầu bệnh có thể chỉ bất thường
trong nước tiểu nhẹ: như hồng cầu niệu vi thể, trụ hồng cầu, hoặc protein niệu
không triệu chứng [63].
- Khới phát bằng HCTH gặp khoảng 40% số bệnh nhân. Biểu hiện lâm sàng và
cận lâm sàng HCTH Lupus giống HCTH nguyên phát với các đặc trưng: phù,
protein niệu (>3.5g/24h hoặc > 50mg/m2 da/giờ), giảm và biến đổi các thành
phần protein huyết tương, tăng cholesterol và triglycerid huyết tương [3],
[32].

- Một số bệnh nhân, triệu chứng đầu tiên phát hiện là suy thận mạn. Các triệu
chứng của hội chứng suy thận mạn thường kết hợp với một số triệu chứng của
bệnh Lupus và huyết thanh điển hình của bệnh hệ thống.
- Suy thận cấp cũng có thể là khởi phát của bệnh thận lupus ở một số bệnh
nhân. Một số bệnh nhân suy thận cấp là biểu hiện đầu tiên mà chưa xác định
được bệnh thận Lupus.
- Khoảng 5% số bệnh nhân, bệnh thận là khởi đầu duy nhất của bệnh Lupus
ban đỏ hệ thống. Bệnh thận tồn tại và tiến triển duy nhất trong một vài năm
rồi mới phát hiện được trong huyết thanh có kháng thể kháng nhân. Kiểu khởi
phát này thường gặp là viêm cầu thận màng [6], [10], [31].
- Cuối cùng, một số bệnh nhân có bệnh Lupus ban đỏ hệ thống mà không có triệu
chứng lâm sàng của bệnh thận, cũng không có bất thường trong nước tiểu.
Nhưng khi tiến hành sinh thiết thận lại có biểu hiện bệnh thận. Tổn thương loại
này thường là viêm cầu thận tăng sinh lan toả [6], [10], [31].


14

• Triệu chứng lâm sàng:
Viêm thận lupus có biểu hiện lâm sàng gặp khoảng 35-75% số bệnh nhân
bị bệnh Lupus. Biểu hiện lâm sàng của viêm thận lupus rất thay đổi, có thể
chia thành các nhóm như sau [2], [15], [59], [65], [73]:
- Nhóm 1: Biểu hiện bệnh thận nhẹ hoặc im lặng: một số bệnh nhân có protein
niệu ít, hồng cầu niệu tồn tại lâu dài mà không có biểu hiện lâm sàng bệnh
thận không có THA hoặc suy thận.
- Nhóm 2: Biểu hiện bệnh thận là HCTH: có khoảng 40-60% bệnh nhân bị
bệnh thận Lupus có biểu hiện lâm sàng là HCTH kết hợp với hồng cầu niệu
và bất thường cặn nước tiểu, có hoặc không có THA. Tiến triển về mặt tự
nhiên lâm sàng chậm, khoảng 50% bệnh nhân phát triển THA và suy thận
trong vòng 10 năm…

- Nhóm 3: Bệnh thận nặng: bệnh nhân có HCTH, hồng cầu niệu, THA và suy
thận nói chung bệnh thận thường kết hợp với các triệu chứng của bệnh Lupus
hoạt động ngay từ lúc khởi phát hoặc phát triển sớm sau khi được chẩn đoán.
Nếu không được điều trị bệnh, bệnh tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối
hoặc tử vong do các biến chứng khác của bệnh lupus trong vòng 2 năm kể từ
khi khởi phát bệnh.
- Nhóm 4: Biểu hiện bệnh thận là viêm cầu thận tiến triển nhanh. Những bệnh
nhân này thường có THA, suy thận, suy tim, phù nặng, co giật,… Nếu lâm
sàng có tổn thương mạch máu gợi ý đến mức độ nặng của bệnh. Những bệnh
nhân này phối hợp với hội chứng xuất huyết giảm tiểu cầu, huyết khối, kết
hợp với viêm cầu thận tiến triển nhanh hoặc hội chứng tan máu- ure máu cao.
Khởi phát bệnh có thể là suy thận cấp, vô niệu, kết hợp với triệu chứng bệnh
Lupus nặng và xét nghiệm huyết thanh thể hiện rõ bệnh hệ thống. Nhóm này
thường liên quan đến huyết khối mao mạch lan rộng trong cầu thận, một số ít
ca tạo thành hình liềm ngoài mạch.
1.2.3.3.Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm thận Lupus


15

Chẩn đoán xác định bệnh thận Lupus thường phải dựa vào kết quả sinh
thiết thận và cũng có thể phát hiện qua sinh thiết thận những bệnh nhân bị
bệnh thận Lupus nhưng không có biểu hiện lâm sàng của Lupus. Tuy nhiên tại
Việt Nam không phải lúc nào cũng sinh thiết thận hàng loạt, do đó tại khoa
Thận - Tiết Niệu bệnh viện Bạch Mai bệnh thận Lupus thường được chẩn
đoán dựa vào các tiêu chí sau đây [3]:
Có biểu hiện viêm không đặc hiệu:
− Sốt kéo dài không rõ nguyên nhân nhiễm khuẩn.
− Tốc độ máu lắng tăng.
− Gama globulin máu tăng.

Có 4/11 tiêu chuẩn trong đó có 1 trong các tiêu chuẩn về miễn dịch học:
− Hoặc kháng thể kháng nhân dương tính, hoặc kháng thể kháng DNA
dương tính hoặc LE dương tính
− Biểu hiện thận: dựa vào sinh thiết thận là chắc chắn nhất hoặc
protein niệu ≥ 0.2g/24h có thể kèm theo hồng cầu, trụ niệu hoặc suy thận.
1.2.4. Mô bệnh học của viêm thận lupus
Phân loại tổn thương mô bệnh học cầu thận lupus ngày nay dựa theo phân
loại ISN/RPS 2003 với việc chia làm 6 nhóm tổn thương [3], [10], [50], [68].
- Hình thái (Class) I
Viêm cầu thận tổn thương gian mạch tối thiểu hay đơn thuần. Cầu thận
bình thường trên kính hiển vi quang học. Có sự lắng đọng của phức hợp miễn
dịch vùng trung mô khi quan sát dưới kính hiển vi điển tử hoặc nhuộm miễn
dịch huỳnh quang.
- Hình thái (Class) II
Viêm cầu thận tăng sinh gian mạch lan toả. Có sự tăng sinh tế bào và
chất nền gian mạch khi quan sát bằng kính hiển vi quang học, lắng đọng của
phức hợp miễn dịch vùng gian mạch khi quan sát dưới kính hiển vi điển tử
hoặc nhuộm miễn dịch huỳnh quang.
- Hình thái (Class) III
Viêm cầu thận cục bộ dạng ổ: đó là một tổn thương ổ gây tổn


16

thương<50% số cầu thận.
- Hình thái (Class) IV
Viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa: là thể nặng của tổn thương thận trong
SLE, đó là tổn thương ổ >50% cầu thận; hoạt động hoặc mạn tính. Tổn
thương hoạt động gồm tăng sinh tế bào nội mô và tế bào vùng gian mạch lan
toả đôi khi tạo hình ảnh móc thép

-

Hình thái (Class) V
Viêm cầu thận lupus màng: tổn thương là dày màng đáy mao mạch cầu
thận do lắng đọng các thành phần miễn dịch và có tổn thương xơ hoá.

-

Hình thái (Class) VI
Viêm cầu thận xơ hóa gần như toàn bộ, có ít nhất 90% cầu thận bị xơ hoá.

3

1.3. Sinh lý đông máu

Đông máu là một quá trình sinh lý bao gồm toàn bộ những phản ứng xảy
ra sau một tổn thương mạch máu. Dưới những điều kiện sinh lý bình thường,
những yếu tố quyết định đông máu được điều hòa nghiêm ngặt để đảm bảo
cho máu luôn ở trạng thái lỏng, lưu thông trong lòng mạch. Những bệnh lý
làm biến đổi các cơ chế đông máu sẽ dẫn đến những hậu quả trái ngược nhau
hoặc là giảm đông gây chảy máu hoặc là tăng đông hình thành huyết khối gây
tắc mạch [4], [8], [23], [29].
Quá trình đông máu ban đầu trải qua 3 giai đoạn chính là:
− Giai đoạn cầm máu ban đầu: giai đoạn tạo nút tiểu cầu.
− Giai đoạn đông máu: là giai đoạn tạo cục fibrin.
− Giai đoạn tiêu sợi huyết: là giai đoạn tan cục sợi huyết, phục hồi sự lưu thông
của mạch máu.
1.3.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu [27], [29]:
Khi thành mạch bị tổn thương lập tức xảy ra qúa trình cầm máu ban đầu,



17

trong giai đoạn này có sự tham gia của tiểu cầu, thành mạch và một số yếu tố
của huyết tương
Hiện tượng co mạch: khi mạch máu bị tổn thương thì sẽ co cơ trơn thành
mạch và tế bào nội mạch giải phóng các chất angiotensinII, tiểu cầu hoạt hóa,
thromboxane A2…gây co mạch [27], [29].
− Kết tụ tiểu cầu: khi thành mạch bị tổn thương làm bộc lộ các sợi collagen, vi
sợi,…làm hiện tượng dính và ngưng tập tiểu cầu. Ngoài ra các yếu tố khác
cũng tham gia vào quá trình kết dính tiểu cầu: von-Willebrand, GPIb,
GPIII/IIIa. Sự kết dính tiểu cầu là khởi đầu cho một quá trình cầm máu rầm
rộ, ngay sau đó sẽ xảy ra hiện tượng ngưng tập tiểu cầu, phóng thích tất cả các
thành phần bên trong tiểu cầu [4], [47], [58].
− Hoạt hóa quá trình đông máu [29]:
+ Đông máu ngoại sinh
+ Đông máu nội sinh
− Vai trò của thromboxane A: tiểu cầu hoạt hóa xúc tác cho hình thành
thromboxanA2. Là một chất gây ngưng tập tiểu cầu rất mạnh [23].
− Vai trò của ADP [4] [8]:
+ Cùng với calci và yếu tố von-Willebrand để tạo một cầu nối dính các
tiểu cầu với nhau.
+ Ức chế quá trình thoái hóa của ATP, dẫn đến TC không đủ năng lượng
nên đã dính với nhau.
+ Đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp thromboxanA2
− Vai trò của thrombin: Thrombin tác đông lên yếu tố 5 TC gây ra sự ngưng tập.
Nó góp phần thúc đẩy chuyển ATP thành ADP…[29].
1.3.2. Hoàn chỉnh nút cầm máu ban đầu
Nút cầm máu máu ban đầu nhỏ chưa bền vững sau đó có sự tham gia của
các yếu tố TC và huyết tương trong hiện tượng co cục máu đã tạo nút TC hay

“nút trắng” [47].


18

1.3.3. Đông máu huyết tương
1.3.3.1. Các yếu tố đông máu
+ Các yếu tố đông máu:
Tham gia vào giai đoạn đông máu này, chủ yếu là các yếu tố của huyết tương.
Tên theo
số La mã

Tên thường dùng

I

Fibrinogen

II
III
IV

Prothrombin
Yếu tố tổ chức, thromboplastin
Ion Canxi
Proaccelerin, Plasma accelerator

V
VII
VIII

IX
X
XI

globulin
Proconvertin
Yếu tố chống Hemophilie A
Yếu tố chống Hemophilie B, yếu
tố Chrismas
Yếu tố Stuart
Yếu tố chống Hemophilie C,

XII

plasma thromboplastin antecedent
Yếu tố Hageman, yếu tố tiếp xúc

XIII

Yếu tố ổn định sợi huyết

Chức năng
Cơ chất đông
máu
Zymogen

Tính chất phụ
thuộc vitamin K
Không
Có


Đồng yếu tố

Không

Zymogen
Đồng yếu tố

Có
Không

Zymogen

Có

Zymogen

Có

Zymogen

Không

Zymogen
Chuyển

Không

amidase


Không

Có 13 yếu tố đông máu được ký hiệu bằng chữ số La Mã. Tuy nhiên
hiện nay ký hiệu chữ số La Mã của các yếu tố III, IV, VI cũ không sử dụng
nữa và phát hiện thêm một số yếu tố tham gia vào giai đoạn đông máu như:
prekallikrein, kininogen - trọng lượng phân tử cao. Các yếu tố được hoạt hoá
trong quá trình đông máu được ký hiệu bằng chữ số La Mã có thêm tiếp vị a,
ví dụ: Xa [4], [13], [51]...
1.3.3.2. Con đường đông máu
Quá trình đông máu diễn ra trong cơ thể mạnh mẽ, nhanh chóng như một


19

dòng thác. Dòng thác đông máu là kết quả của sự hoạt động theo theo chuỗi
từ các zymogen (tiền yếu tố đông máu) thành các enzym hoạt hóa. Mỗi
enzyme xúc tác zymogen tiếp theo thành dạng enzyme hoạt hóa cho tới khi
chuyển fibrinogen thành fibrin [29], [49], [56].
Quá trình đông máu xảy ra theo hai đường: nội sinh và ngoại sinh. Hai con
đường này chỉ khác nhau ở giai đoạn hình thành yếu tố X hoạt hoá [16] [37] [57].
Sau đây là sơ đồ tóm tắt 2 cơ chế đông máu và thể hiện sự liên quan của
chúng trong quá trình đông máu


20

SƠ ĐỒ ĐÔNG MÁU [29]

−
−

−
−

HMWK: Hight-Molecular-Weigth-Kininogen (Kininogen phân tử lượng cao)
PL: photpholipid (yếu tố 3 tiểu cầu)
TF: yếu tố tổ chức.
a: hoạt hóa.
* Đông máu ngoại sinh (extrinsic pathway): Hoạt động khi máu tiếp
xúc với mô tổn thương ( yếu tố tổ chức: TF) [8], [51].
- Phức hợp yếu tố tổ chức- yếu tố VIIa: do TF có ái tính cao với yếu tố
VII, nên khi tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion calci thì TF và VII
kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII được hoạt hoá thành VIIa.
- Hoạt hoá yếu tố X và IX: phức hợp TF- VIIa có thể tiếp xúc để hoạt
hoá yếu tố X và yếu tố IX. Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và
ion calci sẽ tạo hợp với yếu tố VIIIa để tạo nên phức hợp đẳng phân. Phức
hợp này sẽ hoạt hoá X thành Xa. Đến đây phức hợp Xa- Va với sự có mặt của


21

ion calci và photpholipid sẽ hoạt hoá II và Iia ( thrombin).
* Đông máu nội sinh (intrinsic pathway): Có thể xảy ra bên trong hoặc
bên ngoài cơ thể với bước đầu tiên là sự hoạt hoá của yếu tố XII [8], [51].
- Trong cơ thể, sự hoạt hoá của yếu tố XII xảy ra khi tiếp xúc với
collagen, fibrin, màng tiểu cầu trong quá trình kết tụ tiểu cầu. Yếu tố XII cũng
có thể được hoạt hoá trong một số trạng thái như stress, lo lắng, sợ hãi…
- Ở bên ngoài cơ thể (trong ống nghiệm) yếu tố XII được hoạt hoá khi
máu tiếp xúc với bề mặt lạ.
- Yếu tố XIIh xúc tác cho sự hoạt hoá của yếu tố XI. Với sự có mặt của ion
calci, yếu tố XIh sẽ hoạt hoá yếu tố IX. Yếu tố IXh tương tác với yếu tố VIIIh

trên bề mặt các hạt mixen phospholipid của tiểu cầu, với sự có mặt của ion calci
tạo ra một phức hợp enzym để hoạt hoá yếu tố X. Yếu tố Xh, với sự có mặt
của ion calci, tương tác với yếu tố V trên bề mặt các hạt mixen phospholipid
tiểu cầu tạo ra phức hợp protrombinase như con đường ngoại sinh.
* Sự tổng hợp Prothrombin: Prothrombin là tiền chất không hoạt động
của một enzym tiêu protein rất mạnh là trombin [4], [29], [51].
- Với sự có mặt của ion calci, prothrombinase sẽ chuyển prothrombin
thành trombin. Lúc đầu, sự chuyển prothrombin xảy ra rất chậm để tạo ra một
lượng thrombin cần cho máu đông. Sau đó thrombin sẽ làm tăng tốc độ của
quá trình tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hoá yếu tố V và yếu tố VIII. Yếu
tố VIIIh là thành phần của phức hợp enzym hoạt hoá yếu tố X. Yếu tố Vh là
thành phần của prothrombinase. Như vậy cả hai yếu tố này góp phần làm tăng
quá trình chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin cũng hoạt hoá yếu
tố XIII để ổn định mạng lưới fibrin.
* Sự tạo thành fibrin: Thrombin chuyển fibrinogen thành sợi fibrin đơn.
Sau đó các fibrin đơn phân tự trùng hợp tạo thành mạng fibrin không hoà tan.
Thrombin cũng hoạt hoá yếu tố XIII. Yếu tố XIIIh, với sự có mặt của ion
calci làm mạng lưới fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hoá trị giữa


22

các sợi fibrin [8], [23].
* Các chất ức chế đông máu quan trọng:
Đông máu lúc đầu là một cơ chế tự bảo vệ nhưng nếu quá trình lan rộng
thì lại nguy hiểm, do vậy cơ thể luôn tồn tại hệ thống kiểm soát quá trịnh
đông máu đó là hệ thống ức chế đông máu và hệ thống tiêu sợi huyết [29].
- Các chất ức chế đông máu [4], [35], [57]:
+ AT-III có thể bất hoạt phần lớn các protease của dòng thác đông máu.
Khi có heparin tham gia, tác động này tăng lên rất nhanh.

+ TFPI chất này gắn với Xa tạo phức hợp TFPI-Xa và ức chế yếu tố này.
Nó gắn với TF-VIIa tạo bộ tứ TFPI-Xa- TF-VIIa và làm mất hoạt tính của Xa,
VIIa, TF.
+ Hệ thống proteinC và proteinS: bất hoạt Va và VIIIa. Protein S là đồng
yếu tố cho protein C làm tăng tác dụng của proten C lên 2-3 lần.
- Tiêu fibrin [8], [49], [60] :
+ Plasminogen bị giam giữ bên trong cục máu đông. Dưới tác dụng của
yếu tố hoạt hoá plasminogen tổ chức (t-PA), urokinase, streptokinase…
Plasminogen sẽ chuyển thành plasmin có tác dụng tiêu protein.
+ Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi fibrin cũng như một số yếu tố đông máu và
làm cục máu đông tan ra. t-PA được tổ chức tổn thương hoặc tế bào nội mạc
tiết ra khoảng 1 ngày (hoặc muộn hơn) sau khi cục máu đông được hình
thành. Ngoài ra, thrombin và yếu tố XIIa cũng đóng vai trò quan trọng trong
việc hoạt hoá plasminogen thành plasmin [4], [8], [49], [60].

4

1.4. Thay đổi về huyết học ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống
Biểu hiện lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống rất đa dạng và phong phú, có thể gây

tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng khác nhau như tổn thương ở da, khớp, tim mạch, phổi,
thận... Trong đó thì biểu hiện tổn thương về máu gặp khá phổ biến khoảng 85%, có thể giảm một,
hai hoặc cả 3 dòng tế bào máu ngoại vi hoặc chúng có thể biểu hiện một tình trạng rối loạn đông
máu dưới nhiều hình thái, mức độ khác nhau như: xuất huyết, huyết khối tắc mạch, hội chứng


23

APS ở phụ nữ,…[25], [28], [69].


1.4.1. Thiếu máu
Thiếu máu gặp ở khoảng 70% các bệnh nhân LBĐHT, thường là thiếu máu nhược sắc hay
thiếu máu huyết tán với test Coombs dương tính [25], [46].

1.4.2. Giảm bạch cầu
Bạch cầu < 4000/ gặp trong 50% các trường hợp. Bạch cầu giảm có thể do bản thân bệnh
Lupus nhưng cũng có thể do các thuốc điều trị như cyclophotphomid (Endoxan…), azathioprine
(Imural,Wedes,…) [28], [50].

1.4.3. Sự thay đổi về tiểu cầu
Tiểu cầu thay đổi cả về số lượng lẫn chất lượng. Trong đó sự thay đổi về số lượng phổ biến
hơn chất lượng. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng biến chứng xuất huyết hiếm gặp hơn ở nhóm
tiểu cầu thay đổi về chất lượng [23].
Sự thay đổi số lượng và chất lượng tiểu cầu có thể xảy ra trên cùng một bệnh nhân, ngay cả
khi số lượng tiểu cầu giảm không nhiều. Giảm tiểu cầu có thể là triệu chứng đầu tiên của bệnh và
thường được chẩn đoán là xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát qua trung gian miễn dịch, sau đó các
triệu chứng khác của LBĐHT mới xuất hiện [49], [62]. Giảm tiểu cầu ở bệnh nhân Lupus ban đỏ
cũng được chứng minh liên quan đến các yếu tố chống đông Lupus. Một số tác giả giải thích hiện
tượng này như sau: ở những bệnh nhân này kháng thể kháng phospholipid sẽ kết hợp với
phospholipid trên bề mặt tiểu cầu làm chúng kết dính và kết tụ với nhau gây tắc mạch đồng thời
gây giảm tiểu cầu. Các kháng thể kháng phospholipid có thể gây huỷ hoại tiểu cầu thông qua sự
liên kết với màng phospholipid và tăng sự tiêu huỷ chúng bởi hệ thống lưới nội mô [17], [22]. Một số
tác giả khác cho rằng chống đông lupus thúc đẩy quá trình hoạt hoá tiểu cầu dẫn tới đồng thời cả tắc
mạch và giảm tiểu cầu [25].
Giảm tiểu cầu nhẹ (100- 150G/L) gặp ở 20- 50% số bệnh nhân Lupus. Theo Laurence (1992)
giảm nhẹ tiểu cầu xảy ra ở 1/3 số bệnh nhân LBĐHT và những trường hợp này thường không phải
can thiệp gì [25].

Theo nghiên cứu của Trần Thị Tuyết Nhung (2002) thì tỷ lệ bệnh nhân
LBĐHT có giảm tiểu cầu là 32%, trong đó số lượng TC< 100G/L chiếm 16%.

Còn theo Harrison số lượng TC <100 G/L chiếm 15% và xuất huyết giảm TC
dạng purpura chiếm tỷ lệ là 5%. Tiểu cầu giảm nặng dưới 50G/L gặp khoảng
10% số bệnh nhân LBĐHT [22], [47], [69].


24

1.4.4. Rối loạn đông máu ở bệnh nhân viêm thận lupus:
Rối loạn đông máu ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống là một triệu chứng gây ra nhiều
biến chứng nghiêm trọng như huyết khối động mạch, tĩnh mạch, các bất thường về thai nghén ở
phụ nữ, hay các biến chứng nặng nề về xuất huyết…[16], [57]. Tuy nhiên triệu chứng lâm sàng của
các biến chứng này thường nghèo nàn và lẫn vào triệu chứng khác của LBĐHT, do đó khó chẩn
đoán và ít được phát hiện.
Xuất huyết trên bệnh nhân LBĐHT do rất nhiều nguyên nhân khác nhau, có thể do kháng
thể chống yếu tố VWF, có thể do giảm số lượng tiểu cầu, có thể do suy giảm chức năng tiểu cầu và
cũng có thể do thiếu hụt các yếu tố đông máu (V, IX, X, XI,…). Sự thiết hụt các yếu tố đông máu ở
bệnh nhân LBĐHT có thể do chất chống đông lưu hành trong máu. Trừ trường hợp LBĐHT có chất
chống đông Lupus thì biến chứng xuất huyết chỉ xảy ra khi có giảm tiểu cầu kèm theo. Giảm tiểu
cầu là một nguyên nhân phổ biến hơn cả gây nên xuất huyết ở bệnh nhân LBĐHT [17], [49], [55],
[61]. Biến chứng xuất huyết ở bệnh nhân LBĐHT, được nhiều nghiên cứu trình bày trong bệnh
cảnh có kháng thể kháng phospholipid lưu hành trong máu. Trong nghiên cứu của Man thị Thu
Hương (2016) khi khảo sát sự thay đổi huyết học trước và sau thay huyết tương, đã có đề cập hội
chứng kháng thể kháng phospholipid ở bệnh nhân Lupus bao gồm việc kéo dài thời gian APTTs- thường
chỉ xảy ra trong các bệnh xuất huyết có xét nghiệm dương tính với kháng thể kháng phospholipid [46].
Bệnh nhân Lupus ban đỏ ngoài nguy cơ xuất huyết, còn có nguy cơ tăng đông gây huyết
khối và đây là nguy cơ được quan tâm nhiều nhất ở những bệnh nhân này. Huyết khối có thể gặp
ở động mạch, tĩnh mạch hoặc cả 2. Tình trạng huyết khối đã được biết đến trên lâm sàng ở bệnh
nhân LBĐHT với tần suất >10%. Huyết khối trong Lupus ban đỏ thường xảy ra thông qua ba cơ chế
chính: tăng đông, xơ vữa động mạch sớm và viêm mạch [16], [26]. Trong đó cơ chế tăng đông là
phổ biến nhất, do bản thân của bệnh lupus ban đỏ có sự có mặt của chất kháng đông lupus LA và

kháng thể kháng cardolipin aCL (những kháng thể này được xếp chung vào nhóm kháng thể kháng
phospholipid). Các kháng thể này tương tác với các yếu tố đông máu và các tế bào nội mô thành
mạch gây ra hiện tượng tăng đông, tạo ra huyết khối trong lòng động mạch và tĩnh mạch [17], [18]
hoặc do các yếu tố đông máu trọng lượng phân tử thấp bị bài xuất qua nước tiểu ở BN viêm thận
Lupus có HCTH và làm gan kích thích tăng sản xuất fibrinogen trong máu dẫn đến nguy cơ tăng
đông, tạo thành huyết khối tương tự như cơ chế ở bệnh nhân HCTH nguyên phát,…[37]. Love PE
(1990) trong nghiên cứu của mình cho biết tỷ lệ huyết khối ở bệnh nhân LBĐHT>10% [57], còn
trong nghiên cứu của Anne P (2004) thì tỷ lệ này là 14.1%…[18].
Nồng độ các yếu tố đông máu như VIII, IX, XII, Perkallikrein, HMWK được chứng minh là có giảm
ở những bệnh nhân LBĐHT nói chung và viêm thận lupus nói riêng [27], [35]. Trong nghiên cứu của
Nahid Janoud và cộng sự (2012) đã ghi nhận một trong những nguyên nhân của sự giảm các yếu tố
đông máu nói trên ở bệnh nhân lupus ban đỏ là do sự xuất hiện của các tự kháng thể kháng lại chúng
lưu hành trong máu [28].
Người ta nhận thấy rằng ở bệnh nhân LBĐHT có sự thay đổi các protein chống đông. Biểu
hiện bằng giảm hoặc không giảm hàm lượng antithrombin III (AT III), protein C, protein S tự do.


25

Trong đó AT III có vai trò quan trọng nhất. Nó là một α2 globulin, là chất ức chế thrombin chủ yếu
và cũng ức chế các yếu tố VIIa, IXa, Xa, XIIa và plasmin. Qua nghiên cứu những gia đình có thiếu
hụt AT III di truyền có đến 2/3 số thành viên trong gia đình này có mức huyết thanh chỉ bằng 5% so
với mức người bình thường đã có biến chứng nghẽn mạch.Nguyên nhân của sự giảm AT III ở
những bệnh nhân viêm thận lupus được giải thích là do sự có mặt của kháng thể kháng lại nó lưu
hành trong máu hoặc do bản thân AT III là một protein có trọng lượng phân tử thấp nên bị bài
xuất qua nước tiểu [27]. Vai trò của các yếu tố chống đông khác trong phát sinh tắc nghẽn mạch ở
bệnh nhân viêm thận lupus cũng đã được báo cáo như protein C và protein S, tuy nhiên nghiên
cứu về 2 loại này còn khá ít và không thống nhất về sự thay đổi của chúng. Trong một nghiên cứu
chuyên sâu về kháng thể kháng phospholipid ở những bệnh nhân LBĐHT có giải thích những chất
kháng đông tự nhiên như protein C và protein S có thể bị bất hoạt bởi phức hợp “kháng thể

β2GPI/β2GPI” làm tăng nguy cơ tạo thành huyết khối. Phức hợp β2GPI/β2GPI này nó kích hoạt các
tế bào liên quan đến con đường đông máu chuyển thành dạng tiền huyết khối đồng thời kích hoạt
các bổ thể trong máu, và ức chế sự biệt hóa hợp bào – lá nuôi gây nên tình trạng tăng đông ở
bệnh nhân LBĐHT.

Có sự suy giảm hệ thống tiêu fibirin ở những bệnh nhân LBĐHT và đặc
biệt gặp ở những bệnh nhân viêm thận Lupus có HCTH. Thể hiện ở sự suy
giảm nồng độ plasminogen trong huyết tương, nguyên nhân là do sự xuất hiện
các kháng thể kháng lại nó trong máu. Người ta đã tìm thấy được tự kháng thể
kháng lại palsminogen trong huyết tương của một số bệnh nhân LBĐHT và
vai trò của phức hợp “kháng thể β2GPI/β2GPI” trong việc ức chế quá trình
kích hoạt plasminogen ở bề mặt tế bào, chuyển hình dạng của những tế bào
này thành dạng tiền huyết khối. Một số nghiên cứu lâm sàng đã báo cáo có sự
kết hợp giữa giảm khả năng tiêu fibrin và nghẽn mạch ở bệnh nhân viêm thận
Lupus có HCTH, người uống thuốc tránh thai, sau phẫu thuât và bệnh lý ác
tính [27], [58].
1.4.5. Một số biến chứng huyết khối ở bệnh nhân viêm thận lupus
Tỷ lệ tắc mạch thận trong viêm thận lupus mặc dù thay đổi ở các nhóm
bệnh nhân nhưng đã được nhận thấy một cách có ý nghĩa, đặc biệt là những
bệnh nhân có mô bệnh học là class IV. Những trường hợp không triệu chứng,
chẩn đoán chỉ dựa vào thăm dò chụp tĩnh mạch thận, siêu âm doppler, chụp
cắt lớp vi tính, hay chụp cộng hưởng từ hạt nhân.
Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới thường gặp ở những bệnh nhân viêm