B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NG C THNH

ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC, MốI LIÊN QUAN
GIữA
ĐộT BIếN GEN EGFR VớI Sự BộC Lộ DấU ấN
TTF1 TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ BIểU MÔ
TUYếN CủA PHổI
Chuyờn ngnh : Gii phu bnh
Mó s

: 62720105

LUN VN BC S NI TR
Hng dn khoa hc:
PGS.TS: Lờ Trung Th


HÀ NỘI - 2017
LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng tri ơn sâu sắc tới PGS.TS.Lê Trung Th ọ, là
người thầy, người hướng dẫn khoa học, đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn,
truyền dạy nhiều kiến thức quý báu cũng những kinh nghiệm và các bài h ọc ý
nghĩa về cuộc sống cho tôi.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô, anh ch ị em và b ạn bè
trong bộ môn Giải phẫu bệnh của trường Đại học Y Hà Nội đã tạo đi ều ki ện

cho tôi học tập, hỗ trợ tôi rất nhiều cả về tinh thần, vật chất, giúp tôi hoàn
thành khóa học và luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các th ầy cô, đ ồng nghi ệp,
những người đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ tôi thực hiện luận án:
- Ban Giám hiệu và Phòng Đào tạo Sau Đại học của trường Đại h ọc Y Hà
Nội.
- PGS.TS.Tạ Văn Tờ, TS.Nguyễn Phi Hùng là Giám đốc và Phó khoa Trung
tâm Giải phẫu bệnh - Sinh học phân tử bệnh viện K cơ s ở Tân Tri ều cùng toàn
thể bác sĩ, kĩ thuật viên trong Trung tâm.
- Bác sĩ chuyên khoa II Đặng Văn Khiêm, trưởng khoa Ung bướu bệnh
viện Phổi Trung ương cũng toàn thể bác sĩ, điều dưỡng trong khoa.
- Toàn thể bác sĩ, kĩ thuật viên trong khoa Giải phẫu bệnh, b ệnh vi ện
Phổi Trung ương.
Xin được gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân cùng gia đình của họ đã
giúp tôi có được các số liệu trong luận án này.
Cuối cùng, con xin ghi nhớ công ơn sinh thành, dưỡng dục của b ố mẹ.
Con xin cảm ơn bố mẹ, em trai và tất cả tất cả người thân trong gia đình, đã


luôn kề bên, là chỗ dựa vững chắc, giúp con vượt mọi trở ngại, khó khăn trong
cuộc sống và công việc.
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 9 năm 2017
Đặng Đức Thịnh

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đặng Đức Thịnh, bác sĩ nội trú khóa 39 của Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
Thầy Lê Trung Thọ.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 21 tháng 09 năm 2017
Người viết cam đoan


MỤC LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
UTP

:Ung thư phổi

UTBM

:Ung thư biểu mô

UTBMT

:Ung thư biểu mô tuyến

GPB

:Giải phẫu bệnh

MBH


:Mô bệnh học

SHPT

:Sinh học phân tử

AIS

:Adenocarcinoma in situ

MIA

:Minimally invasive adenocarcinoma

WHO

:World Health Organiztion

IASLC

:International Association for the Study of Lung Cancer

ATS

:American Thoracic Society

ERS

:European Respiratory Society


EGFR

:Epidermal growth factor

KRAS

:Gen thuộc họ V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral
oncogene

TKI

:Tyrosine kinase inhibitor

dNTP

:Deoxyribonucleotide

ddNTP

:Dideoxyribonucletide

TTF1

:Thyroid transcript factor 1

+

:Bộc lộ/Xuất hiện/Dương tính


-

:Không bộc lộ/Không xuất hiện/Âm tính

cộng sự

:cs


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


DANH MỤC ẢNH


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp và là nguyên nhân gây
tử vong do ung thư hàng đầu trên toàn thế giới. Thống kê cho th ấy s ố tr ường
hợp UTP trên thế giới đã tăng xấp xỉ 104% kể từ năm 1985 tới 2012 (tăng
86% ở nam giới và tăng 166% ở nữ giới) [ 1], [2]. Theo thống kê của American
Cancer Society năm 2016, dự tính toàn nước Mỹ có khoảng 224390 trường
hợp UTP mới mắc (117920 nam, 106470 nữ), trong đó có 158080 tr ường h ợp
tử vong (85920 nam và 72160 nữ) [ 3], [4]. Số người Mỹ chết vì UTP mỗi năm

nhiều hơn số người chết do ung thư của tiền liệt tuyến, vú, và đ ại tràng c ộng
lại [3]. Tại Việt Nam, theo thống kê của Bộ Y tế, UTP đ ứng hàng th ứ 2 v ề t ỉ l ệ
tử vong của các loại ung thư hàng năm ở cả 2 giới nam và nữ. Mỗi năm cả
nước có hơn 20000 bệnh nhân UTP mới mắc và có tới 17000 trường hợp tử
vong. Theo số liệu ghi nhận ung thư tại Hà Nội giai đoạn 2001 – 2004, ước
tính hằng năm có 17073 trường hợp mới mắc UTP (12958 nam và 4115 nữ)
và đây đồng thời là ung thư hàng đầu ở nam giới [ 5]. Trong số 4 týp mô bệnh
học (MBH) UTP thường gặp, ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) chi ếm tỉ lệ cao,
hiện nay UTBMT đã vượt qua ung thư biểu mô (UTBM) vảy để chi ếm v ị trí
hàng đầu trong các týp MBH của UTP [6].
Mặc dù UTP đã được biết đến từ rất lâu, bên cạnh đó rất nhi ều phương
pháp chẩn đoán UTP mới đã và đang được áp dụng trên lâm sàng song y văn
thế giới đều thống nhất chẩn đoán xác định UTP bằng MBH là bắt bu ộc và
không thể thay thế. Đây là lí do vì sao đã có tới trên 40 phân lo ại MBH UTP
khác nhau được công bố trên y văn. Năm 2015, WHO đã đưa ra phân lo ại m ới
bổ sung nhiều điểm, đồng thời khắc phục các hạn chế của phân lo ại cũ, ph ục
vụ hữu ích cho thực hành và nghiên cứu. Trong phân loại này, s ự thay đ ổi
nhiều và triệt để nhất đó là týp UTBMT. Sự thay đổi này có liên quan đ ến vi ệc
phát hiện ra đột biến gen EGFR và các thu ốc ức ch ế gen này [ 6]. Đột biến gen
EGFR sẽ dẫn đến việc kích hoạt quá mức các tr ục tín hi ệu nh ư RAS/RAF và


10

PI3K/AKT, qua đó tạo ra sự chuyển dạng ác tính và phân chia mất ki ểm soát
của các tế bào biểu mô phổi. Đột biến gen EGFR ở bệnh UTBMT ph ổi có t ần
suất gặp cao ở vùng Đông Á, nữ giới, không hút thu ốc so với các nhóm b ệnh
nhân còn lại [7]. Theo nghiên cứu PIONEER năm 2014, Việt Nam là quốc gia có
tỉ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân UTBMT phổi cao nhất ở châu Á (64,2%)
[8]. Cũng theo WHO, TTF1 hiện được coi là dấu ấn tiêu chuẩn, đ ại di ện cho

UTBMT phổi với độ nhạy cao [6]. Dù đã có từ lâu, tuy nhiên quan hệ giữa TTF1
và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng của UTBMT của phổi còn ít được bi ết
đến. Một số tài liệu y văn cho rằng, TTF1 là yếu tố tiên l ượng tốt đ ối v ới các
bệnh nhân UTBMT của phổi [ 9]. Không những thế, TTF1 còn được coi là có
liên quan đến sinh bệnh học của UTP do thường quan sát th ấy s ự khu ếch đ ại
gen NKX2-1 mã hóa TTF1 ở các bệnh nhân UTBMT phổi [ 10]. Yamaguchi và
cộng sự (cs) (2012) cho thấy TTF1 kích thích sự bộc l ộ ROR1, từ đó dẫn đ ến
sự mất cân bằng giữa dòng tín hiệu PI3K/AKT và p38, làm tăng kh ả năng s ống
sót của tế bào u [11]. Một số tác giả như Sheffield (2014) phát hiện thấy TTF1
âm tính còn có giá trị dự đoán khả năng không xuất hiện đột bi ến gen EGFR
với độ nhạy và độ chính xác cao [ 12]. Điều này rất có ý nghĩa trong tối ưu hóa
các xét nghiệm và quyết định hướng điều trị ở bệnh nhân UTP.
Với mong muốn tìm hiểu sâu hơn về týp UTP phổ biến này cùng tần
suất, đặc điểm đột biến gen EGFR và mối liên quan với dấu ấn TTF1, chúng
tôi thực hiện đề tài “ Đặc điểm mô bệnh học, mối liên quan giữa đột biến
gen EGFR với sự bộc lộ dấu ấn TTF1 trên bệnh nhân ung thư bi ểu mô
tuyến của phổi” với 2 mục tiêu:
1. Xác định tỉ lệ các thứ týp ung thư biểu mô tuyến của phổi theo tiêu
chuẩn chẩn đoán của WHO năm 2015.
2. Xác định tỉ lệ đột biến gen EGFR trên các exon từ 18 đến 21 và mối liên
quan với sự bộc lộ dấu ấn TTF1 trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của
phổi.


11

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Sơ lược về dịch tễ học và một số yếu tố nguy cơ của ung thư phổi

1.1.1. Dịch tễ học
 Thế giới

Kể từ năm 1985, UTP đã luôn đứng đầu trong các bệnh lý ung th ư cả v ề
tỉ lệ mắc và tử vong trên toàn cầu [ 13]. Tính tại thời điểm năm 2012, cả thế
giới có khoảng 1,8 triệu ca UTP mới mắc (chi ếm 12,9% tổng s ố ca ung th ư
mới mắc), 1,59 triệu ca tử vong (chiếm 19,4% tổng số ca tử vong do ung th ư)
[2]. Tại Mỹ, theo số liệu năm 2016 của American Cancer Society, s ố ca m ắc
mới UTP là 224390 trường hợp (chiếm khoảng 13% tổng số ca ung thư mới
mắc), số ca tử vong do UTP là 158080 trường hợp. Cũng theo đó, tổng số ca tử
vong do ung thư đại tràng (49190 trường hợp), vú (40890 trường hợp), tiền
liệt tuyến (26120 trường hợp) chỉ chiếm xấp xỉ gần 3/4 tổng s ố ca tử vong
của UTP [3].
Về mặt phân bố theo giới, trên toàn cầu năm 2012, UTP là bệnh lý ung
thư hay gặp nhất ở nam, xếp sau đó là ung thư ti ền li ệt tuy ến và ung th ư đ ại
trực tràng, chiếm tỉ lệ xấp xỉ 17% tổng số ca ung thư mới mắc ở nam; ở nữ,
UTP chỉ đứng hàng thứ ba sau ung thư vú và ung th ư đại tr ực tràng, chi ếm g ần
9% tổng số ca ung thư mới mắc của giới này [ 2]. Trước đây, nhìn chung UTP
hay gặp và gây tử vong cho nam giới nhiều hơn hẳn nữ gi ới trên nhi ều qu ốc
gia. Tuy nhiên, hiện nay khoảng cách đó đã dần bị xóa bỏ, b ệnh có tỉ l ệ m ắc và
tử vong gần như tương đương nhau ở cả 2 giới. Tại Mỹ, tỉ lệ mắc và tử vong
của nam/nữ đã thay đổi rõ rệt: năm 2004 tương ứng là 1,15/1 và 1,34/1 đ ến
năm 2016 ước tính các tỉ lệ này tương ứng chỉ còn 1,11/1 và 1,19/1 [ 3], [14].
UTBMT cùng với UTBM vảy, UTBM tế bào nhỏ và UTBM tế bào lớn là các
týp MBH hay gặp nhất của UTP. UTBMT đến giai đoạn 2006 – 2010 đã chiếm tới
hơn 40% các ca UTP, trở thành týp MBH hay gặp nhất của UTP nói chung [ 6].


12


Hiện nay, UTBMT đã thay thế UTBM vảy để trở thành týp MBH hay gặp nhất ở
nam giới, đồng thời vẫn luôn là týp MBH phổ biến nhất ở nữ giới trong thời gian
dài.
 Việt Nam

Ở Việt Nam, theo thống kê của Bộ Y tế, UTP đứng hàng th ứ hai v ề tỉ l ệ
tử vong của các loại ung thư hằng năm ở cả hai giới nam và nữ. Mỗi năm c ả
nước có hơn 20000 bệnh nhân UTP mới được phát hiện và có t ới 17000
trường hợp tử vong. Riêng tại Bệnh viện Phổi Trung ương, theo Lê Trung Thọ,
tính đến năm 2012, số người mắc bệnh này đến khám và điều trị đã lên tới
16677 người [15]. Theo số liệu ghi nhận ung thư tại Hà Nội giai đoạn 2001 –
2004, ước tính hằng năm có 17073 trường hợp mắc mới UTP, trong đó có 12958
nam và 4115 nữ và là ung thư đứng đầu ở nam giới [ 5]. Theo Phạm Duy Hiển và
cs, nghiên cứu trên 1151 trường hợp UTP tại thành phố Hồ Chí Minh, UTBMT
chiếm tỉ lệ rất cao, lên tới 48,54% [ 16]. Theo Phạm Nguyên Cường (2015), trong
tổng số 258 trường hợp UTP có 67,1% là týp UTBMT, týp UTBM vảy chỉ chiếm
11,4%, các týp khác chiếm tỉ lệ rất nhỏ [17].
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ
UTP là bệnh lý ung thư phổ biến, người ta đã nghiên cứu v ề nó khá
nhiều song nguyên nhân gây UTP hiện vẫn còn nhiều điều ch ưa đ ược sáng t ỏ.
Tuy chưa thể chỉ ra đích xác một tác nhân/yếu tố nào đó là căn nguyên gây
UTP giống như vai trò của HPV trong ung thư cổ tử cung song các y ếu t ố dưới
đây được coi là có vai trò quan trọng (độc lập hay phối hợp v ới y ếu tố khác)
trong hình thành UTP.
 Thuốc lá

Thuốc lá là yếu tố nguy cơ quan trọng hàng đầu làm gia tăng UTP, d ịch
tễ học UTP thay đổi gần như song song với sự phổ biến của thu ốc lá. Không
chỉ những người hút, mà cả những người hít phải khói thuốc (hút thuốc lá b ị
động) cũng có nguy cơ cao mắc UTP, đặc bi ệt là týp UTBMT tại ch ỗ [ 18].

Thuốc lá chứa hơn 4000 hợp chất hóa học [ 19], trong đó có nhiều chất đã


13

được chứng minh có khả năng gây ra UTP như carbon oxit và nitrosamine.
Nguy cơ mắc UTP tăng lên theo thời gian hút và số lượng thu ốc lá hút m ỗi
ngày, gấp 9 đến 10 lần với nam giới hút thuốc mức độ trung bình và ít nhất 20
lần với người nghiện hút thuốc lá [13].
Bằng chứng về xu hướng thay đổi trong các týp MBH UTP được xem xét
một cách toàn diện tại báo cáo của Hội ngoại khoa Hoa Kỳ năm 2014 [ 6]. Báo
cáo đã đưa ra 4 kết luận quan trọng liên quan đến s ự thay đổi trong mô hình
UTP liên quan đến thuốc lá:
- Có đủ bằng chứng để kết luận rằng nguy cơ làm phát tri ển UTBMT
phổi do hút thuốc lá tăng lên từ những năm 1960.
- Có đủ bằng chứng để kết luận rằng sự tăng nguy cơ bị UTBMT phổi ở
những người hút thuốc lá là hậu quả từ sự thay đổi trong cấu trúc và thành
phần của thuốc lá từ những năm 1950.
- Chưa có đầy đủ bằng chứng để kết luận sự thay đổi nào trong cấu trúc
của thuốc lá gây tăng nguy cơ bị UTBMT phổi, nhưng có một ch ứng c ứ g ợi ý
được đưa ra là các đầu lọc và sự tăng hàm lượng nitrosamine trong thu ốc lá
đóng vai trò gây hậu quả này.
- Bằng chứng chỉ ra sự giảm tỉ lệ mắc UTBM vảy theo sau sự gi ảm tỉ l ệ
hút thuốc lá.
 Yếu tố nghề nghiệp

Radon là một loại khí gas có sẵn trong tự nhiên, hình thành do s ự phân
rã của các nguyên tố uranium, thorium và radium trong đất đá. N ồng đ ộ c ủa
khí này thay đổi tùy theo vị trí địa lý, và thường có m ức đ ộ tập trung r ất cao ở
các khu vực đất đá hầm mỏ. Radon là khí không màu, không mùi, không v ị, có

khả năng phát ra tia phóng xạ và tùy vào mức độ, thời gian ti ếp xúc có th ể tr ở
thành tác nhân gây UTP. Tại Mỹ, nói chung Radon là nguyên nhân gây UTP
đứng hàng thứ hai sau thuốc lá, đồng thời là nguyên nhân hàng đầu gây UTP
trong nhóm bệnh nhân không hút thuốc lá, với khoảng 15000 đến 22000 ca tử


14

vong có liên quan đến Radon [ 20]. Radon có thể hiệp đồng tác dụng với nhiều
yếu tố khác trong đó có thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc UTP lên gấp nhiều lần.
Amiante là nguyên nhân gây UTP liên quan đến nghề nghiệp được bi ết
đến rõ nhất và hay gặp nhất. Amiante gồm 2 nhóm chính là Amphibole và
Serpentine hay còn gọi là Amiante trắng. Nhóm Amphibole khi lưu thông qua
đường hô hấp, bị hấp thụ tại phổi thì rất khó đào th ải ra ngoài. Đây là nguyên
nhân chính gây UTP và u trung bi ểu mô. Nguy cơ tương đối gây UTP của
Amiante là 6 lần, của thuốc lá là 11 lần, nhưng nếu đồng th ời ph ơi nhi ễm cả 2
yếu tố thì nguy cơ mắc có thể tăng lên 59 lần [13].
Ngoài ra cũng đã có rất nhiều nghiên cứu chỉ ra các nguyên nhân gây
UTP khác có liên quan đến yếu tố nghề nghiệp được bi ết đến như niken,
thạch tím, than, nhựa, khí đốt…Nguy cơ gây ung thư phụ thu ộc vào m ức đ ộ và
thời gian tiếp xúc với các tác nhân và khả năng hiệp đồng gi ữa chúng.
 Một số yếu tố nguy cơ khác

Tiền sử gia đình có người mắc UTP, tình trạng miễn dịch kém, mắc
bệnh hô hấp mạn tính…đều là các yếu tố làm tăng nguy c ơ m ắc UTP đã đ ược
chứng minh. Nếu gia đình có người mắc UTP thì nguy cơ mắc UTP ở th ế hệ
đầu tiên tăng lên gấp khoảng 1,5 lần. Bệnh nhân đã từng bị lao phổi có nguy
cơ mắc UTP cao gấp 2 lần so với người bình thường, và nguy cơ này ti ếp tục
kéo dài sau 20 năm kể từ khi mắc lao phổi.
1.2. Một số đặc điểm bệnh học ung thư biểu mô tuyến phổi

1.2.1. Lâm sàng
UTP là bệnh khó phát hiện sớm do ít triệu chứng, thậm chí khi bệnh đã
ở giai đoạn muộn, các triệu chứng lâm sàng cũng thường không đặc hiệu. Một
số biểu hiện chính của bệnh là :
 Biểu hiện hô hấp

- Ho dai dẳng, kéo dài, nặng dần lên, điều trị thông thường không khỏi
- Ho ra máu
- Khó thở


15

- Đau ngực, đau tăng lên khi hít vào sâu
- Khàn tiếng
- Mắc các bệnh lý nhiễm trùng hô hấp tái diễn như viêm tiểu phế quản, viêm
phổi
 Biểu hiện toàn thân

- Mệt mỏi, chán ăn
- Gầy sút
- Sốt
- Hội chứng cận u: hội chứng Cushing, Pierre – Marrie, hội chứng vú to…
 Biểu hiện di căn

Tùy thuộc vào cơ quan mà UTP đi tới, thường gặp nhất là di căn não,
xương, tuyến thượng thận, gan, hạch ngoại vi, phổi đối bên mà bệnh nhân có
các triệu chứng tương ứng như đau đầu, co giật, hoàng đảm, đau xương…
1.2.2. Một số đặc điểm cận lâm sàng
1.2.2.1. Xquang thường quy (thẳng, nghiêng)

UTP có thể gặp hình ảnh nốt, đám mờ : đây là dấu hiệu quan trọng và
hay gặp nhất. Những dấu hiệu gợi ý ác tính bao gồm b ờ không nh ẵn, g ợi hình
ảnh chia thùy, múi, xâm lấn trực tiếp vào màng phổi, thành ngực ho ặc trung
thất…Đôi lúc có thể gặp hình ảnh tạo hang trong ung thư với đặc đi ểm hang
lệch tâm, bờ không đều, ghồ ghề, khúc khuỷu.
1.2.2.2. Chụp cắt lớp vi tính
So với Xquang thường quy chỉ có khả năng phát hiện các tổn th ương u
phổi kích thước từ 0,8 cm đến 1 cm trở lên, chụp cắt lớp vi tính có khả năng
phát hiện các tổn thương nhỏ tới 0,3 cm. Những đặc đi ểm hướng tới ác tính
trên chụp cắt lớp vi tính cũng tương tự như Xquang thường quy . Ngoài ra,
phương pháp này còn có giá trị giúp phát hiện xâm l ấn u vào mô k ế c ận, các ổ
di căn của ung thư vào hạch, phổi đối bên hay các tạng khác.


16

1.2.2.3. Nội soi phế quản
Nội soi phế quản có vai trò trong cả chẩn đoán và điều trị UTP. N ội soi
ống mềm thường được sử dụng để chẩn đoán UTP, từ đó có thể thấy trực ti ếp
hình ảnh tổn thương ung thư hoặc gián tiếp với hình ảnh lòng ph ế qu ản b ị
thu hẹp, bít tắc. Phương pháp này rất có hiệu quả với các u ở trung tâm.
Thông qua nội soi phế quản còn có thể thực hiện sinh thi ết để chẩn đoán
MBH, hoặc chải, rửa phế quản lấy tế bào bong để chẩn đoán trên tế bào học.

Hình 1.1: Hình ảnh UTP trên X-quang thường quy ngực [21] và trên nội soi phế
quản [22]
1.3. Phân loại mô bệnh học ung thư phổi
1.3.1. Sơ lược về phân loại mô bệnh học ung thư phổi
Trong các phân loại của WHO, ngay từ phân loại đầu tiên năm 1967,
UTBMT đã có vị trí chính thức nhưng chỉ đơn giản gồm 3 thứ týp: chùm nang,

nhú, tiểu phế quản – phế nang. Đến phân loại thứ 2 năm 1981, UTBMT đã
được chia thành 4 thứ týp, gồm: chùm nang, nhú, ti ểu ph ế quản – ph ế nang và
đặc với sự tạo chất nhầy. Phân loại tiếp theo năm 1999, MBH UTBMT cũng có
nhiều thay đổi, bên cạnh việc bổ sung týp hỗn hợp và 5 bi ến th ể m ới, týp ti ểu
phế quản – phế nang còn được chia thành 3 thứ týp: ch ế nhầy, không ch ế
nhầy và loại hỗn hợp. Nghiên cứu của Lê Trung Thọ (2002) áp dụng phân lo ại
UTBMT của WHO năm 1999 đã tìm thấy đủ tất cả các dưới týp và các bi ến th ể


17

của UTBMT phổi (trừ biến thể UTBMT bào thai biệt hóa cao) [ 23]. Trong phân
loại năm 2004, MBH UTBMT không có sự thay đổi nhi ều so v ới phân lo ại năm
1999 ngoài việc thêm týp UTBMT hỗn hợp và thay thế UTBMT bào thai bi ệt
hóa cao (năm 1999) thành UTBMT bào thai (năm 2004). Đến phân loại l ần th ứ
5 (2015), MBH UTBMT đã có nhiều thay đổi sâu sắc:
a. Thuật ngữ UTBM tiểu phế quản – phế nang (Bronchioloalveolar
carcinoa – BAC) bị loại bỏ và hình thái phát tri ển BAC đ ược g ọi là hình thái
phát triển không xâm nhập, dạng lepidic (lepidic pattern).
b. Týp UTBMT tại chỗ (Adenocarcinoma in situ – AIS), UTBMT xâm nh ập
tối thiểu (Minimally invasive adenocarcinoma – MIA) được thêm vào do có các
đặc điểm riêng biệt trên nhiều khía cạnh từ MBH, lâm sàng đến sinh học phân
tử (SHPT) với tiên lượng bệnh rất tốt.
c. UTBMT xâm nhập được phân loại theo hình thái cấu trúc u chi ếm ưu
thế nhất thông qua kiểm tra MBH mô u toàn di ện và đánh giá dựa trên
phương pháp bán định lượng. Loại bỏ thuật ngữ UTBMT hỗn hợp.
d. UTBMT vi nhú (Micropapillary adenocarcinoma) được thêm vào nh ư là
một týp chính vì ý nghĩa tiên lượng xấu của nó đã được chứng minh qua nhi ều
nghiên cứu UTBMT phổi giai đoạn sớm.
e. UTBM tiểu phế quản – phế nang chế nhầy được phân loại là UTBMT

nhầy xâm nhầy vì hầu hết các khối u này có các thành ph ần xâm nh ập, ít bi ểu
hiện dấu ấn TTF1, thường xuyên có đột biến gen KRAS, trên phim cắt l ớp vi
tính chủ yếu là đám đặc, tiên lượng xấu hơn so với loại ung thư có hình thái
cấu trúc lepidic chiếm ưu thế và không chế nhầy, đồng thời cũng kém đáp ứng
với các thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase.


18

f. UTBMT tế bào sáng và tế bào nhẫn bị loại bỏ, thay vào đó các hình thái tế
bào u loại này chỉ được coi là một đặc điểm về hình thái hơn là thứ týp MBH
riêng biệt.
g. Loại bỏ thuật ngữ UTBMT nang nhầy, coi týp cũ này thu ộc týp UTBMT
dạng keo trong phân loại mới.


19

Bảng 1.1: So sánh phân loại MBH UTP theo tiêu chuẩn WHO 2015 và WHO 2004
[24], [6]
Phân loại thứ týp MBH của UTBMT phổi
WHO 2015
WHO 2004
UTBMT
UTBMT
UTBMT týp lepidic
UTBMT týp hỗn hợp
UTBMT chùm nang
UTBMT chùm nang
UTBMT nhú

UTBMT nhú
UTBMT vi nhú
UTBM tiểu phế quản – phế nang
UTBMT đặc
Không chế nhầy
UTBMT nhầy xâm nhập
Chế nhầy
UTBMT xâm nhập týp hỗn hợp
Hỗn hợp chế nhầy và không chế
nhầy và không nhầy
nhầy hoăc trung gian
UTBMT dạng keo
UTBMT đặc có chế nhầy
UTBMT bào thai
UTBMT bào thai
UTBMT týp ruột
UTBMT nhầy (dạng keo)
UTBMT xâm nhập tối thiểu
UTBMT nang nhầy
Không nhầy
UTBMT tế bào nhẫn
Nhầy
UTBMT tế bào sáng
Tổn thương tiền xâm nhập
Quá sản u tuyến không điển hình
UTBMT tại chỗ
Không nhầy
Nhầy
1.3.2. Phân loại mô bệnh học ung thư phổi trên sinh thiết nhỏ theo WHO
2015

Khoảng 70% bệnh nhân UTP được phát hiện khi đã ở giai đoạn mu ộn,
không có khả năng phẫu thuật điều trị triệt căn. Bệnh được ch ẩn đoán d ựa
vào các triệu chứng, hội chứng lâm sàng, phối hợp các phương pháp ch ẩn
đoán hình ảnh và xét nghiệm máu, dịch trong cơ th ể. Giải ph ẫu b ệnh (GPB)
đóng vai trò là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán xác định UTP. Chẩn đoán MBH
lúc này chủ yếu dựa vào bệnh phẩm trên tế bào h ọc ho ặc sinh thi ết. Cho đ ến
trước khi có hệ thống phân loại của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu UTP


20

(International Association for the Study of Lung Cancer – IASLC), H ội l ồng ng ực
Mỹ (American Thoracic Society – ATS) và Hiệp hội hô h ấp Châu Âu (European
Respiratory Society – ERS), gọi tắt là IASLC/ATS/ERS vào năm 2011, theo
khuyến cáo của WHO năm 2004, UTP vẫn chỉ được chẩn đoán chủ y ếu dựa
trên phương diện có ung thư hay không và nếu có thì thu ộc nhóm tế bào nh ỏ
hay nhóm không tế bào nhỏ trên 2 loại bệnh phẩm này.
Việc điều trị cho bệnh nhân sau khi được chẩn đoán UTBMT phổi phụ
thuộc hoàn toàn vào các biện pháp như hóa chất, xạ tr ị…Gần đây, v ới s ự phát
triển vượt bậc của SHPT, các nhà khoa học đã phát hiện ra các đột bi ến gen
tham gia vào cơ chế gây ra UTP, từ đó phát minh ra ph ương pháp đi ều tr ị đích
rất hiệu quả đặc biệt đối với UTBMT của phổi. Ngoài ra, trong quá trình đi ều
trị, các nhà lâm sàng còn nhận thấy các bệnh nhân UTBMT được đi ều tr ị b ằng
Pemetrexed đáp ứng tốt hơn so với UTBM vảy, hay bệnh nhân UTBM vảy có
nguy cơ bị xuất huyết nguy hiểm khi điều trị bằng Bevacizumab…
Vì những lí do trên, nhu cầu đưa ra chẩn đoán týp MBH chính xác nh ất
có thể ở các bệnh nhân UTP giai đoạn muộn là rất cần thi ết không ch ỉ đ ể
phục vụ cho công tác điều trị mà còn cho công tác nghiên cứu khoa h ọc. D ựa
trên phân loại của hệ thống IASLC/ATS/ERS năm 2011, tổ chức y tế thế gi ới
năm 2015 đã đưa ra những hướng dẫn, phân loại cụ th ể cho chẩn đoán MBH

của UTP trên bệnh phẩm sinh thiết và trên cả chẩn đoán tế bào học.


21

Bảng 1.2: Thuật ngữ chẩn đoán UTBMT phổi trên sinh thiết theo WHO 2015 [6]
Thuật ngữ chẩn đoán
của sinh thiết nhỏ/tế
bào học
UTBMT (mô tả thành
phần cấu trúc có thể
xác định được)
UTBMT với dạng lepidic
(nếu cấu trúc hoàn toàn
dạng lepidic, cần
khuyến cáo thành phần
xâm nhập chưa được
phép loại trừ)
UTBMT nhầy xâm nhập
(mô tả thành phần cấu
trúc, sử dụng thuật ngữ
UTBMT nhầy có thành
phần lepidic nếu chỉ
thấy thuần túy dạng
lepidic)
UTBMT với đặc điểm
dạng keo
UTBMT với đặc điểm
dạng bào thai
UTBM không tế bào

nhỏ hướng tới UTBMT

Hình thái/Nhuộm
Hình thái học của
UTBMT được xác định
rõ ràng

Phân loại của WHO
2015
UTBMT dạng chiếm ưu
thế: lepidic, chùm nang,
nhú, vi nhú, đặc
UTBMT xâm nhập tối
thiểu, UTBMT tại chỗ
hoặc UTBMT xâm nhập
có thành phần lepidic
UTBMT nhầy xâm nhập

UTBMT dạng keo
UTBMT bào thai

Không thấy hình thái
UTBMT (thành phần
cấu trúc của UTBMT
đặc có thể chỉ là một
nhưng có bằng chứng
trong số các cấu trúc
qua nhuộm đặc biệt
của mô u)
(như TTF1 dương tính)

1.3.3. Đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến của phổi
1.3.3.1. Ung thư biểu mô tuyến xâm nhập thông thường
Về cấu trúc, UTBMT xâm nhập thông thường có thể có một dạng phát
triển u duy nhất hoăc phối hợp nhiều dạng phát triển (lepidic, chùm nang, nhú,
vi nhú, đặc).
 Dạng phát triển Lepidic (Lepidic growth pattern)

Tế bào u phát triển thành một hàng, d ọc theo b ề m ặt các vách ph ế
nang, kèm theo sự xơ hóa, dầy lên của vách phế nang, hình thái c ấu trúc chung
của vách phế nang vẫn được bảo tồn.


22

Hình 1.2: Tổn thương u dạng Lepidic (HE x 400) [21]
 Dạng phát triển Chùm nang (Acinar growth pattern)

Tế bào u tạo cấu trúc dạng tuyến, ống, mắt sàng, kích thước đa dạng,
sắp xếp còn cực tính. Chất nhầy có thể gặp trong lòng tuyến hoặc trong bào
tương tế bào u.

Hình 1.3: Tổn thương u dạng Chùm nang (HE x 400) [25]


23

 Dạng phát triển Nhú (Papillary growth pattern)

Các tế bào u tạo cấu trúc nhú với trục xơ mạch thật sự, kích th ước đa
dạng. Đặc điểm tế bào u trong dạng phát triển này cũng rất thay đổi, có th ể

từ đơn dạng, mức độ không điển hình thấp đến rất đa hình thái, ác tính rõ.
Ngoài ra, trong dạng phát triển nhú còn hay bắt gặp các th ể cát.

Hình 1.4: Tổn thương u dạng Nhú (HE x 200) [25]
 Dạng phát triển Vi nhú (Micropapillary growth pattern)

Các tế bào u tăng sinh tạo cấu trúc dạng chồi hay dạng nhú th ấp, nh ỏ
mà không có trục liên kết xơ mạch rõ. Hình thái t ế bào u trong d ạng này cũng
thay đổi từ mức đơn dạng, không điển hình mức độ nhẹ đến đa hình thái, ác
tính rõ.

Hình 1.5: Tổn thương u dạng Vi nhú (HE x 400) [25]
 Dạng phát triển Đặc (Solid growth pattern)


24

Tế bào u tăng sinh, liên kết tạo cấu trúc dạng ổ, đám đặc, s ắp x ếp l ộn
xộn, không rõ cực tính. Tế bào u hình đa di ện, nhân kích th ước l ớn, ki ềm tính,
và thường có xu hướng rất đa hình thái.

Hình 1.6: Tổn thương u dạng Đặc (PAS x 400) [25]
1.3.3.2. Các biến thể đặc biệt của ung thư biểu mô tuyến xâm nhập
 Ung thư biểu mô tuyến nhầy xâm nhập (Invasive mucinous

adenocarcinoma)
Cấu trúc u có thể có các dạng nêu trên trừ dạng đặc. Mô u ch ế nh ầy
ngoại bào mạnh, làm giãn rộng nhưng không phá v ớ cấu trúc các khoang ph ế
nang lân cận. Tế bào u hình trụ hoặc hình đài, chất nhày n ội bào nhi ều, nhân
nhỏ ở phía đáy, không điển hình nhẹ đến gần như có vẻ rất “lành tính”.


Hình 1.7: UTBMT nhầy xâm nhập (HE x 100) [21]
 Ung thư biểu mô tuyến dạng keo (Colloid adenocarcinoma)


25

Mô u chế nhầy ngoại bào mạnh, tạo nhiều b ể nhầy l ớn, lan t ỏa, phá v ỡ
cấu trúc phế nang, xâm nhập mô phổi kế cận, trong ổ nhầy có th ể có m ột s ố
tế bào u đơn lẻ hoặc đám tế bào u trôi nổi.

Hình 1.8: UTBMT dạng keo (HE x 400) [21]
 Ung thư biểu mô tuyến týp ruột (Enteric adenocarcinoma)

Biến thể này có đặc điểm MBH và hóa mô miễn dịch (HMMD) mô u
tương đồng và chồng lấn với UTBMT của đại trực tràng.

Hình 1.9: UTBMT týp ruột (HE x 100) [21]
 Ung thư biểu mô tuyến bào thai (Fetal adenocarcinoma)

Đây là biến thể rất hiếm gặp của UTBMT của phổi. MBH của u gợi l ại
hình ảnh MBH phổi bào thai và được chia làm 2 độ mô h ọc cao và th ấp d ựa
trên đặc điểm hình thái tế bào và sự hình thành các cấu trúc n ốt (morule
formation), hoại tử.