B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

BNH VIN BCH MAI

PHM PHNG THO

Nghiên cứu chức năng thận ở bệnh nhân
đa u tủy xơng điều trị tại Bệnh viện Bạch
Mai
Chuyờn ngnh : Huyt hc Truyn mỏu
Mó s

: NT62722501

LUN VN TT NGHIP BC S NI TR

NGI HNG DN KHOA HC:
PGS.TS. V Minh Phng

H NI 2016


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
BN

: Bệnh nhân

CĐHA

: Chẩn đoán hình ảnh

ĐUTX

: Đa u tủy xương

HCTH

: Hội chứng thận hư

IMWG

: Hội đa u tủy xương quốc tế

KQĐT

: Kết quả điều trị

MLCT

: Mức lọc cầu thận

ST

: Suy thận

STC


: Suy thận cấp

STM

: Suy thận mạn

THP

: Tamm Horsfall Protein

VTBT

: Viêm thận bể thận


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ....................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................2
1.1. Lịch sử bệnh đa u tủy xương...................................................................2
1.2. Dịch tễ học bệnh đa u tủy xương............................................................3
1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của đa u tủy xương...........................4
1.3.1. Nguyên nhân.....................................................................................4
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh...............................................................................6
1.4. Triệu chứng lâm sàng..............................................................................8
1.4.1. Đa u xương........................................................................................9
1.4.2. Thiếu máu.........................................................................................9
1.4.3. Nhiễm trùng......................................................................................9
1.4.4. Các triệu chứng khác.......................................................................10
1.5. Triệu chứng cận lâm sàng.....................................................................10
1.6. Chẩn đoán bệnh ĐUTX.........................................................................11

1.6.1. Chẩn đoán xác định.........................................................................11
1.6.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh...............................................................13
1.7. Tổn thương thận trong ĐUTX...............................................................13
1.8. Tổn thương thận trên siêu âm, xạ hình thận..........................................18
1.9. Hậu quả tổn thương thận.......................................................................18
1.10. Điều trị ĐUTX có tổn thương thận.....................................................19
1.11. Tình hình nghiên cứu đa u tủy xương ở Việt Nam..............................20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......22
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................22
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân.......................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân.........................................................23
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................23


2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................23
2.2.2. Các biến số nghiên cứu...................................................................23
2.2.3. Quy trình nghiên cứu......................................................................24
2.2.4. Xử lý số liệu....................................................................................25
2.2.5. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ tổn thương thận.................................25
2.3. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................28
3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu..........................................28
3.1.1. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu theo tuổi.......................................28
3.1.2. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu theo giới......................................29
3.1.3. Đặc điểm bệnh nhân theo type bệnh...............................................29
3.1.4. Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh.........................30
3.2. Tỷ lệ suy thận và các mức độ suy thận.................................................30
3.2.1. Tỷ lệ suy thận..................................................................................30
3.2.2. Tỷ lệ các mức độ suy thận...............................................................30
3.3. Đặc điểm tổn thương thận trên SA thận................................................31

3.3.1. Kích thước thận...............................................................................31
3.3.2. Hình thái thận..................................................................................32
3.4. Đặc điểm tổn thương thận trên sinh thiết thận......................................33
3.4.1. Các dạng tổn thương thận...............................................................33
3.4.2. Hình ảnh và đặc điểm các tổn thương.............................................33
3.4.3. Thành phần protein lắng đọng........................................................35
3.4.4. Mức lọc cầu thận.............................................................................37
3.4.5. Lọc máu thay thế.............................................................................38
3.5. Nồng độ erythropoietin ở BN ĐUTX...................................................38
3.5.1.Nồng độ erythropoietin ở nhóm suy thận và nhóm không suy thận 38


3.5.2. Mối liên quan giữa nồng độ erythropoietin và lượng Hb ở nhóm
không suy thận..........................................................................................39
3.5.3. Mối liên quan giữa nồng độ erythropoietin và lượng Hb ở nhóm
không suy thận..........................................................................................39
3.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ suy thận.........................................40
3.6.1. Thể bệnh đa u tủy xương.................................................................40
3.6.2. Giai đoạn bệnh theo phân loại ISS..................................................40
3.6.3. Nồng độ β2 microglobulin...............................................................41
3.6.4. Nồng độ chuỗi nhẹ đơn dòng huyết thanh......................................42
3.6.5. Sự xuất hiện của protein đơn dòng trong nước tiểu........................44
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..................................................................45
4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu................................45
4.1.1. Đặc điểm về giới.............................................................................45
4.1.2. Đặc điểm về tuổi.............................................................................45
4.1.3. Đặc điểm bệnh nhân theo type bệnh...............................................46
4.1.4. Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh ISS...................46
4.2. Tỷ lệ suy thận và các mức độ suy thận.................................................47
4.3. Đặc điểm tổn thương thận trên siêu âm thận.........................................48

4.4. Đặc điểm tổn thương thận trên sinh thiết thận......................................49
4.4.1. Các dạng tổn thương thận...............................................................49
4.4.2. Hình ảnh và đặc điểm của các tổn thương......................................50
4.4.3. Thành phần protein lắng đọng........................................................51
4.4.4. Mức lọc cầu thận và lọc máu thay thế............................................52
4.5. Nồng độ erythropoietin.........................................................................52
4.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ suy thận.........................................53
4.6.1. Thể bệnh ĐUTX..............................................................................53
4.6.2. Giai đoạn bệnh theo phân loại ISS..................................................55


4.6.3. Nồng độ Beta 2 microglobulin........................................................55
4.6.4. Nồng độ chuỗi nhẹ đơn dòng trong huyết thanh.............................56
4.6.5. Sự xuất hiện của protein đơn dòng trong nước tiểu........................57
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh...............................................29
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh....................................30
Bảng 3.3. Tỷ lệ các mức độ suy thận theo MLCT......................................30
Bảng 3.4. Kích thước thận............................................................................31
Bảng 3.5. Các dạng tổn thương thận...........................................................33
Bảng 3.6. thành phần protein lắng đọng tại thận.......................................35
Bảng 3.7. Nồng độ chuỗi nhẹ lắng đọng của BN có trụ ĐUTX.................36
Bảng 3.8. Mức lọc cầu thận trong từng dạng tổn thương..........................37
Bảng 3.9. MLCT các BN trụ ĐUTX............................................................37
Bảng 3.10. Số BN lọc máu thay thế trong từng dạng tổn thương.............38
Bảng 3.11. Nồng độ erythropoietin trung bình ở 2 nhóm..........................38

Bảng 3.12. Tương quan giữa EPO và Hb ở nhóm không suy thận...........39
Bảng 3.13. Tương quan giữa EPO và Hb ở nhóm suy thận.....................39
Bảng 3.14. Tỷ lệ BN suy thận theo giai đoạn bệnh.....................................40
Bảng 3.15. Nồng độ β2 Microglobulin trung bình ở 2 nhóm BN................41
Bảng 3.16. Tương quan giữa Nồng độ microglobulin và creatinin...........41
Bảng 3.17. Tương quan giữa Nồng độ chuỗi nhẹ kappa và MLCT..........42
Bảng 3.18 tương quan giữa nồng độ chuỗi nhẹ lambda và MLCT...........43
Bảng 3.19. tương quan giữa tỷ lệ k/l và mức độ giảm của MLCT............44
Bảng 3.20. Protein đơn dòng trong nước tiểu và MLCT...........................44


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi của nhóm nghiên cứu....................................... 28
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới ..................................................29
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ suy thận ...........................................................................30
Biểu đồ 3.4. Hình thái thận trên siêu âm ....................................................32
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ suy thận trong từng thể bệnh ........................................40
Biểu đồ 3.6. Mối tương quan giữa β2 MG và creatinin ............................42
Biểu đồ: 3.7. Mối tương quan giữa nồng độ kappa và MLCT .......................43


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Trụ ĐUTX và cơ chế bệnh sinh ..................................................14
Hình 1.2. Tổn thương cầu thận, ống thận trên KHV quang học .............15
Hình 1.3. Tổn thương thận trên KHV MDHQ và KHV điện tử ..............16
Hình 1.4. Amyloid tại thận........................................................................... 17
Hình 1.5. Tổn thương Amyloid trên KHV điện tử và KHV phân cực..... 17
Hình 3.1 Trụ ĐUTX......................................................................................33
Hình 3.2. Tổn thương lắng đọng Amyloid tại cầu thận .............................34
Hình 3.3. Hoại tử ống thận cấp ...................................................................34

Hình 3.4. Viêm ống kẽ thận cấp .....................................................................35


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương (ĐUTX) là bệnh lý ác tính dòng tương bào của tủy
xương. Bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh các tương bào đơn dòng, hậu quả là
dẫn đến các biểu hiện của tổn thương xương, tăng sinh và tích lũy các tương
bào trong tủy xương, xuất hiện các paraprotein trong máu và hoặc nước tiểu,
gây tổn thương nhiều cơ quan khác nhau , , .
Đa u tủy xương chiếm 1% trong các bệnh ác tính nói chung và
khoảng trên 10% các bệnh máu ác tính. Trong ĐUTX hay gặp nhất là type
IgG (chiếm tới 60%), IgA khoảng 20%, chuỗi nhẹ chiếm 20%, IgD và IgE
rất hiếm gặp. Bệnh thường gặp ở tuổi trung niên, ít gặp ở độ tuổi dưới 40 , ,
. (không có 5)
Mức độ biểu hiện của bệnh ĐUTX rất rộng, có thể từ không có triệu
chứng, đến những triệu chứng hay gặp như đau xương, thiếu máu, nặng hơn
là xuất huyết, nhiễm trùng,…Bệnh gây ảnh hưởng tới nhiều cơ quan khác
nhau, đặc biệt có thể gây tổn thương thận dẫn đến suy thận. Trong ĐUTX gặp
25-50% biến chứng suy thận. Suy thận là yếu tố tiên lượng xấu của bệnh, và
là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai ở bệnh nhân ĐUTX chỉ sau nhiễm
trùng, , , , , . Xuất phát từ những vấn đề nêu trên chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài: “Nghiên cứu chức năng thận ở bệnh nhân đa u tủy xương điều
trị tại Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm tổn thương thận ở bệnh nhân đa u tủy xương.
2. Nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến mức độ suy thận của bệnh
nhân đa u tủy xương.



2

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Lịch sử bệnh đa u tủy xương
Ca bệnh ĐUTX đầu tiên được các tác giả Dalrymple, Henry Bence Jonce
và William Mac Intyre mô tả vào năm 1846 tại Luân Đôn. Một bệnh nhân 46
tuổi bị đau xương nhiều, kéo dài kèm theo phù trong nhiều tháng trước khi
chết bởi chứng teo ống thận do đái ra một loại protein bất thường, loại protein
này được tìm thấy thường xuyên trong suốt quá trình bệnh nhân còn sống.
Khi khám nghiệm tử thi thấy tổ chức xương mềm nhũn, đặc biệt là các xương
dẹt như xương sườn, xương sống, xương ức. Tổ chức tủy xương bị thay thế
bởi các khối u màu đỏ gồm một số lượng lớn những tế bào hình tròn, hình trái
xoan, kích thước lớn gấp đôi hồng cầu và một vài tế bào có nhiều nhân , , .
Năm 1873 Rustizky đề xuất thuật ngữ Multiple myeloma để nhấn mạnh
đặc điểm nhiều u xương của bệnh
Năm 1889 Kahler đã mô tả chi tiết về bệnh ĐUTX (Multiple myeloma)
Năm 1890, Wright thông báo mối liên hệ mật thiết giữa các u tủy xương
với tương bào nhưng chẩn đoán lâm sàng vẫn còn nhiều khó khăn. Sau đó, tới
những năm 1930 khi chọc hút tủy xương trở thành kỹ thuật chuẩn mực bệnh
dần dần được sáng tỏ. Bên cạnh đó, nhờ có sự phát triển của kỹ thuật siêu ly
tâm và điện di protein ở Thụy Điển các nghiên cứu sinh hóa về protein bất
thường trong máu và nước tiểu đã được mở ra. Năm 1937 kỹ thuật điện di
miễn dịch huyết thanh đã được mô tả. Trước những năm 1960, thuật ngữ
gamma protein được sử dụng cho bất cứ loại protein nào nằm trong dải của
gamma protein trong điện di, từ năm 1959, Heremans đã đề xuất khái niệm
kháng thể đơn dòng hoạt động. Năm 1961 Waldenstrom đã phân biệt quá trình
tăng sinh đơn dòng với tăng sinh đa dòng các gammaglobulin.



3

Trong danh pháp của tổ chức Y Tế Thế Giới (1972) Mathé và Rappaport
đã định nghĩa ĐUTX như sau: “ Ung thư hóa hệ thống plasmocyte với các
mức độ biệt hóa khác nhau, gây ra u có tính chất khu trú và/hoặc có thâm
nhiễm lan tỏa vào vùng tủy xương, gan, lách, hạch”. Bệnh thường kết hợp với
hiện tượng tăng Ig đơn dòng: IgG, IgA, hoặc chuỗi nhẹ (có thể phát hiện được
trong máu và nước tiểu), ngoài ra IgD và IgE là rất hiếm gặp , .(sửa là tài liệu
số 4)
Ngày nay, sự hiểu biết về bệnh đã được làm sáng tỏ, việc chẩn đoán và
phát hiện bệnh sớm trở nên dễ dàng hơn. Bên cạnh đó, sự ra đời của các thuốc
mới, các phác đồ kết hợp thuốc nhằm khống chế sự tăng sinh của các tế bào
ung thư, giảm sản xuất các protein bệnh lý, đã đem lại nhiều hiệu quả cho
việc điều trị bệnh.
1.2. Dịch tễ học bệnh đa u tủy xương
Theo các nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ bệnh ĐUTX chiếm 1% các bệnh
ung thư nói chung, và chiếm khoảng 10% các bệnh máu ác tính. Tỷ lệ mắc
bệnh ở người gốc Phi cao gấp 2 lần ở người da trắng, bệnh thường gặp ở nam
giới và độ tuổi trung bình mắc bệnh là 65. Tỷ lệ người mắc bệnh dưới 40 tuổi
chỉ chiếm 2%. Khi so sánh giữa các vùng địa lý với nhau, người ta thấy bệnh
gặp nhiều hơn ở Mỹ và Châu Âu so với Châu Phi và Châu Á, tuy nhiên sự
khác biệt này không lớn như các loại ung thư khác như ung thư vòm, ung thư
dạ dày,… , , , . (1-6) của 15
Kết quả điều tra ở một số quốc gia trên thế giới cho thấy tỷ lệ mắc bệnh
hàng năm khoảng từ 1,5 – 4,5/100.000 dân, thay đổi tùy thuộc từng nước: Tại
Mỹ và Trung Quốc là 4/100.000 dân, trong khi đó tỷ lệ này tại Pháp và Israel
lần lượt là: 2,7/100.000 dân và 1,8/100.000 dân .
Ngày nay, tỷ lệ mắc bệnh ĐUTX có xu hướng tăng ở tất cả các nước do
tuổi thọ trung bình ngày càng tăng và các phương tiện chẩn đoán bệnh ngày càng



4

tinh vi hơn. Ở Việt Nam, từ năm 1991 đến năm 1996 có 44 bệnh nhân được điều
trị Tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương. Tại khoa Huyết học Truyền
máu Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn từ tháng 1/2010 đến tháng 6/2012 phát hiện
127 bệnh nhân mới mắc bệnh và được điều trị tại đây .
1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của đa u tủy xương
1.3.1. Nguyên nhân
Những hiểu biết về bệnh ĐUTX cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng
tỏ, đã có nhiều giả thuyết được đưa ra nhưng chưa có bằng chứng thực sự xác
đáng. Một số nghiên cứu cho thấy có sự tham gia của yếu tố gia đình và
chủng tộc. Những người có họ hàng gần bị bệnh ĐUTX hay MGUS hoặc u
tủy có nguy cơ bị ĐUTX cao gấp 2-3 lần bình thường. Người ta cũng thấy
rằng bệnh này gặp nhiều nhất ở người da đen và người Mỹ gốc Phi, gặp ở
mức trung bình với những người gốc Châu Âu, thấp hơn ở người Nhật Bản và
Tây Ban Nha. Tuy nhiên cũng không có sự khác bệt quá lớn giữa các vùng địa
dư về tần số mắc bệnh .
Khi nghiên cứu về biến đổi di truyền và nhiễm sắc thể (NST) có khoảng
trên 50% số bệnh nhân ĐUTX mang các tế bào có bộ NST bất thường. Nhờ
kỹ thuật FISH người ta phát hiện được 2 dạng bất thường hay gặp:
- Thể thêm bội (trên 46 NST): Trisomi NST số 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 và
21. Những bất thường này thậm chí còn tồn tại ngay khi bệnh nhân được điều
trị lui bệnh hoàn toàn , , .
- Bất thường liên quan đến chuyển đoạn gen IGH (immunoglobulin
heavy chain – gen mã hóa chuỗi nặng globulin miễn dịch) định vị tại vị trí
14q23. Các chuyển đoạn thường gặp và có tính đặc trưng cho ĐUTX là:
t(11;14) (q13;q32), t(4;14) (q16;q32), t(6;14) D21;q32), t(14;16) (q32;q23),
t(14;20) (q32; q11). Có tới 60 – 70% bệnh nhân ĐUTX có chuyển đoạn NST liên

quan đến 14q32 (bất thường liên quan tới gen IgH) , , .


5

Bên cạnh những bất thường thêm bội và chuyển đoạn NST, người ta
cũng phát hiện được các bất thường mất đoạn cánh dài NST số 13 và thiểu bội
NST, mất đoạn cánh ngắn NST số 17 tại 17p13.1 tương ứng với vị trí gen ức
chế u P53 , , .
Việc phát hiện ra các bất thường NST trên đóng góp vai trò quan trọng
trong tiên lượng cũng như điều trị bệnh. Dựa trên những bất thường NST tìm
thấy ở các bệnh nhân ĐUTX người ta chia ra làm 3 nhóm tiên lượng chính , , ,
:
- Nhóm nguy cơ chuẩn: gồm các bất thường sau: Trisomies, t(11;14),
t(6;14)
- Nhóm nguy cơ trung bình: t(4;14), những bệnh nhân mang chuyển
đoạn này đáp ứng tốt khi điều trị bằng borterzomib.
- Nhóm nguy cơ cao: t(14;16), t(14;20), del 17p (mất nhánh ngắn NST số 17)
Ngoài 3 nhóm trên thì những bệnh nhân mất đoạn NST số 13 cũng liên
quan đến những yếu tố tiên lượng xấu về đáp ứng điều trị cũng như thời gian
sống thêm.
Các nghiên cứu về vai trò của các cytokine với bệnh ĐUTX cho thấy có
sự tham gia của các interleukin (IL-) như IL-4, IL-1, TNF,…trong quá trình
gây bệnh. Trong đó IL-6 được coi là yếu tố kích thích sự tăng sinh của tương
bào, kích thích khối u tương bào phát triển , .
Đi kèm với các yếu tố kể trên người ta cũng tìm thấy những yếu tố nguy
cơ khác dẫn đến sự phát sinh bệnh
- Phơi nhiễm với phóng xạ, hóa chất:
+ Phơi nhiễm bom nguyên tử
+ Làm việc trong môi trường tiếp xúc với phóng xạ

+ Công nhân làm việc trong ngành công nghiệp kim loại
+ Tiếp xúc với benzene, amiang


6

- Tiền sử bệnh tật của bản thân bệnh nhân:
+ MGUS (bệnh Gamma globulin đơn dòng có ý nghĩa quan trọng chưa
xác định)
+ Các bệnh lý tự miễn, đáp ứng viêm hệ thống
+ Nhiễm các virus: herpes 8, HCV,
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh.
a. Nguồn gốc, sự phát triển và chức năng của tương bào
Tương bào là các tế bào thuộc dòng lympho B đảm nhiệm chức năng tiết
ra các kháng thể dịch thể để bảo vệ cơ thể. Tế bào lympho B bắt nguồn từ tế
bào gốc vạn năng trong tủy xương trải qua các giai đoạn biệt hóa như: tiền
lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành và cuối cùng biệt hóa
thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin miễn dịch (các Ig), một
số biệt hóa thành tế bào B nhớ, quá trình này được kích thích bởi các kháng
nguyên. Sau vài tuần đến vài tháng các tế bào này sẽ chết theo chương trình , ,
,.
b. Cấu trúc của một phân tử Ig miễn dịch
Các phân tử Ig miễn dịch có cấu trúc tương đối giống nhau, gồm 1 hay
nhiều đơn vị hợp thành. Mỗi đơn vị gồm 4 chuỗi polypeptide giống nhau từng
đôi một: 2 chuỗi nhẹ và 2 chuỗi nặng, được nối với nhau bằng các cầu nối
diusulfua. Chuỗi nhẹ: có 2 loại chung cho tất cả các Ig miễn dịch là kappa (k)
và lamda (λ). Ở người, tỷ lệ người mang chuỗi nhẹ kappa và lamda là 2:1.
Mỗi phân tử miễn dịch chỉ chứa một trong hai chuỗi nhẹ kappa hoặc lamda.
Có 5 loại chuỗi nặng được chia thành 5 lớp γ, α, µ, ɛ, δ, mỗi loại có quyết
định kháng nguyên riêng do đó hình thành nên 5 loại Ig tương ứng: IgG, IgA,

IgM, IgD, IgE .
c. Cơ chế sinh bệnh trong ĐUTX:


7

Trong ĐUTX các tế bào bệnh lý là các tế bào dòng plasmo, đây là những
tế bào không được biệt hóa hoàn chỉnh, trên bề mặt có chứa những thụ thể
(receptor) với IL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự
phát triển và làm kéo dài đời sống của tế bào ung thư. Ngoài ra còn có sự
tham gia của các yếu tố khác như: vi môi trường tủy xương, hệ thống các
cytokine và chemokine, các yếu tố tăng trưởng, đã kích thích các tế bào
plasmo tăng sinh và giảm chết theo chương trình. Sự tăng sinh ác tính tương
bào trong tủy xương gây lấn át các dòng tế bào máu bình thường, phá hủy tổ
chức tủy xương, tổn thương xương, đồng thời các tương bào này cũng tiết ra
các protein bệnh lý lưu hành trong máu gây tổn thương nhiều cơ quan trong
cơ thể (thận, phổi,..). Các tương bào ác tính có thể tiết ra các globulin miễn
dịch đầy đủ, hoặc có thể tăng tiết một loại chuỗi nhẹ, gọi là bệnh chuỗi nhẹ.
Vì vậy người ta chia ra các type bệnh trong ĐUTX là: ĐUTX IgG, IgA, IgM
hay ĐUTX chuỗi nhẹ , .
Sơ đồ cơ chế bệnh sinh:


8
Tổn thương xương
Đau xương

Giải phóng cytokin

Thiếu máu


Tăng calci
máu

Xâm lấn tủy xương

U tương bào (myeloma)

Protein đơn dòng

Suy thận

Tăng độ
nhớt máu

Suy giảm miễn dịch

amyloidosis

Lắng đọng
các Ig đơn
dòng

Source: lichtman MA, kipps TJ, seligsohn U. Kaushanshy.K.PrchalJT
Williams Hematology, 8th Edition: http: //w.w.w access medicine.com

Nhiễm trùng


9


1.4. Triệu chứng lâm sàng
1.4.1. Đa u xương
Đau xương là triệu chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân ĐUTX, hầu hết
các bệnh nhân đi khám vì lý do đau xương. Theo một số nghiên cứu có đến
trên 60% đến 90% bệnh nhân có đau xương tại thời điểm chẩn đoán (4), 16
Triệu chứng đau có thể gặp ở 1 hay nhiều vị trí xương khác nhau, nhưng
hay gặp đau cột sống thắt lưng, tiếp đến đau các xương dẹt như xương sườn, 1
số bệnh nhân có đau các xương dài.
Đau xương là hậu quả của hủy xương do các cytokine hoạt hóa hủy cốt
bào , .
1.4.2. Thiếu máu
Thiếu máu cũng là triệu chứng gặp ở 80% các bệnh nhân ĐUTX(4), (16),
TL myeloma thomas 2011). Nguyên nhân chính gây thiếu máu là do tăng sinh
ác tính dòng tương bào trong tủy xương, lấn át dòng hồng cầu. Ngoài ra thiếu
máu còn có nguyên nhân thứ phát do suy thận làm giảm tổng hợp erythropoietin,
do các cytokine (IL-6; IL-1; TNF αβ) ức chế quá trình tạo máu , .
1.4.3. Nhiễm trùng
Trong ĐUTX các tương bào ác tính tiết ra một lượng lớn các Ig nhưng
là Ig bệnh lý không có hoạt tính kháng thể để bảo vệ cơ thể. Mặt khác, do
sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào trong tủy xương lấn át các tổ chức
tạo máu bình thường dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu. Vì vậy bệnh nhân
ĐUTX rất dễ bị nhiễm trùng, hay gặp nhiễm trùng hô hấp (viêm phổi),
viêm màng não, nhiễm zona,…, , . Nhiễm trùng là nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu ở bệnh nhân ĐUTX. Theo C.BlimarK nghiên cứu trên 9253
bệnh nhân ĐUTX, cho thấy ở bệnh nhân ĐUTX nguy cơ nhiễm trùng vi
khuẩn và virus cao gấp 7 – 10 lần người bình thường. [7], [9253].


10


1.4.4. Các triệu chứng khác
- Các triệu chứng do tăng độ nhớt của máu: Đau đầu, ngủ gà, thiếu máu
cục bộ cơ tim, nhìn mờ…Hậu quả của tăng sản xuất các protein đơn dòng và
tích lũy các protein này trong huyết tương , , .
- Xuất huyết: Thường ít xảy ra, nguyên nhân do xâm lấn các tế bào
plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu, đồng thời lượng
paraprotein trong máu cao ảnh hưởng tới hệ thống đông cầm máu, rối loạn
chức năng tiểu cầu , ,
- Một số triệu chứng khác: buồn nôn, khát nước (do tăng calci máu); các
dấu hiệu thần kinh ngoại vi.
1.5. Triệu chứng cận lâm sàng.
a. Tế bào máu ngoại vi ,
- Thiếu máu: số lượng hồng cầu và lượng hemoglobin giảm, thiếu máu bình
sắc hồng cầu bình thường, nguyên nhân thiếu máu do giảm sinh hồng cầu.
- Một số trường hợp có thể gặp giảm tiểu cầu, bạch cầu hoặc giảm cả 3
dòng tế bào máu.
- Tốc độ máu lắng thường tăng, trên tiêu bản máu quan sát thấy hình ảnh
hồng cầu chuỗi tiền
b. Đông máu cơ bản
- Có thể bình thường, hoặc bị rối loạn do các globulin bệnh lý ức chế các
yếu tố đông máu.
c. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương
- Tủy đồ: Thể hiện tình trạng tăng sinh dòng plasmo trong tủy xương,
các tế bào plasmo thâm nhiễm lấn át tổ chức tạo máu. Khi tỷ lệ plasmo trên


11

10% cần nghĩ đến bệnh ĐUTX, nếu tỷ lệ tương bào tăng trên 30% có giá trị

chẩn đoán cao , , .
- Sinh thiết tủy xương: hình ảnh u tương bào hoặc tăng sinh ác tính dòng
plasmo trên tiêu bản sinh thiết tủy hoặc hình ảnh u tương bào.
d. Xét nghiệm sinh hóa máu, nước tiểu , ,
- Tăng protein máu toàn phần, tăng thành phần globulin, tuy nhiên 1 số
trường hợp protein máu bình thường không loại trừ bệnh ĐUTX.
- Tăng β2 microglobulin huyết thanh, chỉ số này có giá trị trong tiên
lượng giai đoạn bệnh.
- Tăng calci máu do tăng hủy xương
- Tăng ure, creatinin do suy thận, hậu quả của tăng calci máu và lắng
đọng các protein đơn dòng tại cầu thận (đặc biệt là chuỗi nhẹ).
- Nước tiểu có protein Bence Jones, nồng độ protein Bence Jones > 1g/l
là tiêu chuẩn chính để chẩn đoán bệnh.
e. Điện di miễn dịch cố định protein huyết thanh và nước tiểu.
- Hình ảnh tăng globulin miễn dịch đơn dòng hoặc chuỗi nhẹ đơn dòng,
tùy thuộc vào type bệnh là ĐUTX IgA, IgM, IgG hay chuỗi nhẹ .
f. Chẩn đoán hình ảnh
- Biểu hiện tổn thương xương trên phim XQ: thường gặp là hình ảnh
khuyết xương dạng đột xương, thấy rõ ở xương sọ và một số xương dẹt, loãng
xương (hay gặp ở xương sườn, xương chậu, xương đùi làm xương dễ gãy, có
thể gặp hình ảnh xẹp đốt sống và gãy xương bệnh lý , , . Khoảng 70% bệnh
nhân có tổn thương xương trên phim chụp XQ, và 30% bệnh nhân có gãy
xương bệnh lý [6], TL myeloma thomas 2011.
1.6. Chẩn đoán bệnh ĐUTX
1.6.1. Chẩn đoán xác định
Hiện nay có 2 tiêu chuẩn được áp dụng nhiều nhất để chẩn đoán bệnh là
tiêu chuẩn Bart-Barlogie và tiêu chuẩn IMWG 2003 (Hội ĐUTX quốc tế)


12


a. Tiêu chuẩn Bart-Barlogie
Theo Bart-Barlogie chẩn đoán xác định ĐUTX dựa trên 2 nhóm tiêu chuẩn
A) Tiêu chuẩn chính:
1. Có u tương bào qua sinh thiết tủy xương, hoặc tổ chức
2. Tăng tương bào trong tủy trên 30%
3. Tăng protein đơn dòng trong huyết tương (IgG >3,5 g/dl; IgA >2 g/dl)
và/hoặc nước tiểu có protein Bence John chuỗi nhẹ lamda hoặc kappa >1g/ 24h
B) Tiêu chuẩn phụ:
1. Tương bào tăng từ 10% đến 30%
2. Tổn thương xương dạng khuyết xương
3. Tăng protein đơn dòng nhưng dưới mức tiêu chuẩn chính
4. Các Ig bình thường giảm (IgM < 0,05 g/dl; IgA < 0,1 g/dl và/ hoặc IgG <
0,6 g/dl)
Chẩn đoán xác định khi có:
+ 2 tiêu chuẩn chính.
+ Hoặc 1 tiêu chuẩn chính và một tiêu chuẩn phụ.
+ Hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ.
b. Tiêu chuẩn của IMWG 2003
Gồm các tiêu chuẩn sau:
1. Có tỷ lệ tương bào tủy xương trên 10%
2. Có xuất hiện protein đơn dòng (paraprotein) trong huyết thanh và/
hoặc trong nước tiểu (trừ trường hợp không tiết)
3. Có bằng chứng hủy hoại cơ quan khác nguyên nhân do sự rối loạn
tăng sinh tương bào (CRAB):
+ Tăng calci máu trên 11,5 mg/dl
+ Suy thận với tăng creatinin trên 173 mmol/l
+ Thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường với Hb < 100 g/l



13

+ Có tổn thương xương: Tổn thương ổ, hoặc gãy xương, loãng xương
trầm trọng.
Chẩn đoán xác định khi tất cả các tiêu chuẩn trên đều có mặt.
1.6.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh.
Năm 2005, Hội ĐUTX quốc tế (IMWG) đã công bố hệ thống phân chia
giai đoạn bệnh quốc tế (ISS) dựa trên chỉ số albumin và β2 microglobulin
(β2M) huyết thanh:
- Giai đoạn I: β2M < 3,5 mg/l và albumin ≥ 35 g/l
- Giai đoạn II: β2M < 3,5 mg/l và albumin < 35 g/l hoặc β 2M từ 3,5 đến
5,5 mg/l
- Giai đoạn III: β2M > 5,5 mg/l.
1.7. Tổn thương thận trong ĐUTX
a. Các dạng tổn thương thận trong ĐUTX
Khi tiến hành nghiên cứu tổn thương thận ở bệnh nhân ĐUTX, người ta thấy
những tổn thương hay gặp là:[6] [10] [8] [st 190] [5] [21] [st 52 tử thi][tl231]
 Tổn thương thận dạng trụ ĐUTX (myeloma cast nephropathy)
 Tổn thương thận do lắng đọng các Ig đơn dòng ở màng đáy cầu thận,
ống thận (monoclonal Ig deposition disease) (MIDD)
 Tổn thương bột thận do lắng đọng amyloid (amyloidosis)
Ngoài ra có thể gặp một số tổn thương khác:
 Tổn thương thận do thâm nhiễm các TB plasmo vào nhu mô thận
 Hoại tử ống thận cấp
 Viêm ống kẽ thận cấp tính.
b. Cơ chế bệnh sinh:
Tổn thương thận trong ĐUTX có sự tham gia phối hợp của nhiều yếu tố là
căn nguyên như: Sự lắng đọng của các Ig đơn dòng ở cầu thận và ống thận, sự



14

thâm nhiễm của các tế bào plasmo vào nhu mô thận, tăng calci máu, tăng acid
uric máu, giảm tưới máu thận, nhiễm trùng,…Nhưng trong tất cả các yếu tố
kể trên, sự lắng đọng của các Ig đơn dòng và sự thâm nhiễm của các tế bào
plasmo là hai nguyên nhân chính gây tổn thương thận [6], [10], [8], [20].
* Tổn thương thận dạng trụ ĐUTX (myeloma cast nephropathy): , , , , .
Trong tổn thương thận dạng trụ ĐUTX, các chuỗi nhẹ được sản xuất quá
nhiều, vượt quá khả năng chuyển hóa của ống lượn gần, vì thế chuỗi nhẹ đi
được đến ống lượn xa, tại đây chúng kết tủa lại cùng với protein Tamm –
Horsfall (THP) tạo thành các trụ đúc khuôn trong lòng ống lượn xa, và dần
dần sẽ dẫn đến tắc quai Henle, giảm chức năng lọc của cầu thận. Bên cạnh đó
sự tắc ống thận làm tăng áp lực trong lòng ống thận, giảm lưu lượng máu ở
vùng kẽ thận cũng góp phần làm giảm chức năng của thận. Khi đó, khả năng
thanh thải chuỗi nhẹ của ống lượn gần càng ngày càng kém và càng có nhiều
trụ protein đúc khuôn trong lòng các ống thận khác, hình thành vòng xoắn
bệnh lý khiến quá trình tổn thương thận nặng nề hơn. Mặt khác, sự lắng đọng
chuỗi nhẹ tại các ống thận gây ra phản ứng viêm và dẫn tới quá trình sơ hóa
thận. [4], [6], [10], [21], [22].

TB plasmo
Tăng Ca2+

Chuỗi nhẹ
Tổn thương
ống thận

Trụ ĐUTX

Mất nước


Giảm MLCT

A: Trụ ĐUTX

B: cơ chế bệnh sinh

Hình 1.1. Trụ ĐUTX và cơ chế bệnh sinh


15

Đặc điểm của trụ ĐUTX là: Trụ đúc khuôn trong lòng ống thận, ưa eosin
mạnh, có những trụ còn nguyên vẹn, nhưng có những trụ đã vỡ thành nhiều
mảnh nhỏ, xung quanh trụ được bao bọc bởi đại thực bào và tế bào khổng lồ.
Biểu mô ống thận xung quanh dẹt, teo đét. Đi kèm với tổn thương là hiện
tượng viêm, xơ hóa mô kẽ, mạch máu mức độ vừa[6], [22], [4]. (Hình 1.1)
* Tổn thương thận do lắng đọng các Ig đơn dòng ở màng đáy cầu thận,
ống thận (MIDD) [6], [TL 231 fan MIDD], [ST 190 BN], [4], [10], [21], [22].
Bệnh được đặc trưng bởi sự lắng đọng của các phân tử Ig đơn dòng ở
màng đáy cầu thận, ống thận. Khác với tổn thương amyloid, sự lắng đọng này
không hình thành các sợi nhỏ, và âm tính với nhuộm đỏ Congo. Tùy thuộc
vào thành phần lắng đọng MIDD có 3 thể bệnh: LCDD là bệnh do lắng đọng
chuỗi nhẹ đơn dòng, HCDD là bệnh do lắng đọng chuỗi nặng của phân tử
miễn dịch, LHCDD là bệnh do lắng đọng cả phân tử chuỗi nhẹ và chuỗi nặng.
Trong đó LCDD là thể thường gặp nhất, người ta cũng thấy rằng trong thể
bệnh này chủ yếu là do lắng đọng chuỗi nhẹ kappa.

Hình 1.2. Tổn thương cầu thận, ống thận trên KHV quang học
Cjasn.asnijournals.org



16

Hình 1.3. Tổn thương thận trên KHV MDHQ và KHV điện tử
Đặc điểm của tổn thương thận dưới KHV quang học bao gồm: Sự xơ hóa
tiểu cầu thận, 1 số trường hợp hình thành nốt xơ ở màng nâng cuộn mao mạch
cầu thận và sự dày lên của màng đáy ống thận (Hình 1.2) [6], [231 của
MIDD]. Mặt khác khi quan sát trên KHV huỳnh quang ta thấy sự lắng đọng
lan tỏa của các protein bệnh lý (thường là chuỗi nhẹ) ở màng đáy cầu thận,
ống thận. Dưới KHV điện tử tổn thương thận là những chấm như bột biểu
hiện bằng mật độ dày đặc điện tử ở dọc mặt ngoài hoặc mặt trong của màng
đáy cầu thận và ống thận, tuy nhiên tổn thương này không hình thành sợi như
tổn thương amyloid. [6], [231]. (Hình 1.3)
*Tổn thương dạng amyloidosis (bột thận)
So với tổn thương dạng trụ ĐUTX thì tổn thương dạng này ít gặp hơn,
khoảng 7 – 30% tùy nghiên cứu[52 tử thi][15,16 baifbao][số 2 amyloid]. Các
sợi amyloid có nguồn gốc từ chuỗi nhẹ, hoặc các mảnh chuỗi nhẹ trong tuần
hoàn, thường là chuỗi nhẹ lamda, rất hiếm khi chúng có nguồn gốc từ các
mảnh chuỗi nặng (IgG hoặc IgM). Các đại thực bào hoặc các tế bào khổng lồ
đóng vai trò trung tâm trong sự hình thành các sợi tơ amyloid. Sự lắng đọng
amyloid xảy ra ở màng đáy, nội mạc mạch máu, cầu thận, ống thận, thậm chí
cả mô kẽ, từ đó hình thành các ổ tổn thương phá vỡ cấu trúc bình thường của