BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

MA THỊ MINH TRANG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ
mFOLFOX6 TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ
UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II-III

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

MA THỊ MINH TRANG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ
mFOLFOX6 TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ
UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II-III
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 60720149
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. Vũ Hồng Thăng

HÀ NỘI – 2015


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

5-FU

5-fluorouracil

AJCC

Hiệp hội ung thư Mỹ

ASCO

Hội nghị ung thư lâm sàng Mỹ

CAP

Hiệp hội giải phẫu bệnh Mỹ

DFS

Thời gian sống thêm không bệnh

FOBT


Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân

ĐT

Đại tràng

ĐTP

Đại tràng phải

ĐTT

Đại tràng trái

ECOG

Nhóm hợp tác ung thư Phương Đông

Hb

Hemoglobin

MTĐTD

Mạc treo đại tràng dưới

MTĐTT

Mạc treo đại tràng trên


PS

Chỉ số toàn trạng

OS

Thời gian sống thêm toàn bộ

UB&CSGN

Ung bướu và chăm sóc giảm nghẹ

UICC

Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế

UT

Ung thư

UTBM

Ung thư biểu mô

UTBMT

Ung thư biểu mô tuyến

UTĐT


Ung thư đại tràng

UTĐTT

Ung thư đại trực tràng


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................ 3
1.1. GIẢI PHẪU ĐẠI TRÀNG....................................................................................... 3
1.2. DỊCH TỄ VÀ SINH BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRÀNG............................6
1.2.1. Dịch tễ học....................................................................................................... 6
1.2.2. Sinh bệnh học................................................................................................. 7
1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG...............12
1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng.................................................................................. 12
1.3.2. Chẩn đoán cận lâm sàng.........................................................................13
1.4. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRÀNG..........................17
1.4.1. Phân loại mô bệnh học............................................................................17
1.4.2. Mô bệnh học................................................................................................ 19
1.4.3. Xâm lấn của ung thư biểu mô đại tràng..........................................23
1.5. CÁC PHÂN LOẠI GIAI ĐOẠN SAU MỔ THEO MÔ BỆNH HỌC UNG
THƯ ĐẠI TRÀNG......................................................................................................... 25
1.5.1. Phân loại Dukes cổ điển.........................................................................25
1.5.2. Phân loại Dukes cải tiến.........................................................................25
1.5.3. Phân loại TNM trong ung thư đại tràng theo AJCC 2010..........26
1.6. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ.....................................................................27
1.6.1. Điều trị phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng...........................27
1.6.2. Điều trị hóa chất........................................................................................ 29

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............39
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU............................................................................39
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................................................................40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..................................................................................40


2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu.............................................................40
2.2.3. Các bước tiến hành....................................................................................41
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU..................................................................................................... 42
2.4. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI............................................................42
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................ 43
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG............................43
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng.................................................................................... 43
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng...........................................................................45
3.2. MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN.............................................47
3.2.1. Độc tính trên hệ tiêu hóa........................................................................47
3.2.2. Độc tính trên huyết học..........................................................................47
3.2.3. Độc tính trên gan, thận............................................................................47
3.2.4. Một số độc tính khác trên lâm sàng...................................................47
3.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ............................................................................................. 48
3.3.1. Liệu trình điều trị...................................................................................... 48
3.3.2. Liều lượng thuốc dùng............................................................................48
3.3.3. Thời gian sống thêm không bệnh.......................................................48
3.3.4. Thời gian sống thêm toàn bộ................................................................49
3.3.5. Các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến thời gian sống thêm ...49
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN................................................................. 52
DỰ KIẾN KẾT LUẬN........................................................................................ 53
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ........................................................................................ 53
TÀI LIỆU THAM KHẢO



DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn và tỷ lệ sống trên 5 năm..................................27
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới..................................................43
Bảng 3.2. Thời gian phát hiện bệnh........................................................................43
Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng................................................................................ 44
Bảng 3.4. Chỉ số toàn trạng của bệnh nhân.........................................................44
Bảng 3.5. Đặc điểm nội soi.......................................................................................... 45
Bảng 3.6. Các tổn thương trên siêu âm ổ bụng và CT Scanner ổ bụng.....45
Bảng 3.7. Nồng độ CEA trước phẫu thuật............................................................45
Bảng 3.8. Phương pháp phẫu thuật........................................................................46
Bảng 3.9. Độc tính trên huyết học............................................................................47
Bảng 3.10. Độc tính trên gan, thận...........................................................................47
Bảng 3.11. Liệu trình điều trị..................................................................................... 48
Bảng 3.12. Liều dùng khởi đầu................................................................................. 48
Bảng 3.13. Thời gian sống thêm không bệnh......................................................48
Bảng 3.14. Thời gian sống thêm toàn bộ...............................................................49
Bảng 3.15. Sống thêm toàn bộ theo tuổi...............................................................49
Bảng 3.16. Sống thêm toàn bộ theo giới................................................................49
Bảng 3.17. Sống thêm toàn bộ theo mức độ xâm lấn u...................................50
Bảng 3.18. Sống thêm toàn bộ theo giai đoạn.....................................................50
Bảng 3.19. Sống thêm toàn bộ theo số hạch di vét...........................................50
Bảng 3.20. Sống thêm toàn bộ theo tình trạng hạch di căn ..........................51
Bảng 3.21. Sống thêm toàn bộ theo độ mô học..................................................51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh hay gặp ở các nước
phát triển, và đang có xu hướng tăng lên ở các nước đang phát triển.
BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
BỘ
Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế IARC
Y TẾ
(Globocan 2008), mỗi năm ước tính có 1.234.000 bệnh nhân mới mắc và
có 608.000 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng. UTĐTT
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, và là nguyên nhân gây chết
thứ 4 trong các bệnh ung thư [44,45]. UTĐTT phần lớn gặp ở các nước
phát triển chiếm 60% các trường hợp, tỷ lệ mắc cao nhất ở Australia,
TRẦN THẮNG
New Zealand, các nước Châu Âu, Bắc Mỹ, tỷ lệ thấp ở Châu Phi, Nam
Trung Á, tỷ lệ mắc trung bình ở Châu Mỹ La Tinh, Đông Nam Á, Nam
Phi. Tại Mỹ, mỗi năm có khoảng 150.000 bệnh nhân ung thư đại trực
tràng mới mắc, 50.000 bệnh nhân chết do căn bệnh này, đây là nguyên

GIÁ
CỦA HOÁ
nhân mắc và gâyBƯỚC
chết thứ 4ĐẦU
trong ĐÁNH
các bệnh ung
thưVAI
ở MỹTRề
[44,45].
Ở Việt nam,
theo số
liệu công ĐIỀU

bố của Tổ
chức
nghiên
cứuUNG
ung thư
CHẤT
TRONG
TRỊ
BỔ
TRỢ
THƯ
Quốc tế (Globocan 2008- IARC), mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân

BIỂU Mễ TUYẾN ĐẠI TRỰC TRÀNG

mắc mới, 4131 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng. Tỷ lệ
mắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, đứng vị trí thứ 6 ở nữ.

NGHIÊN
CỨU[1,44,48]
Điều trị phẫu thuật trongĐỀ
ungCƯƠNG
thư đại tràng
vẫn là phương
pháp chính để lấy bỏ khối u nguyên phát và nạo vét hạch vùng, tuy nhiên
phẫu thuật là biện pháp điều trị tại chỗ, tại vùng, để ngăn chặn sự tái phát
lan tràn, di căn xa, cần phải có phương pháp điều trị toàn thân, và hoá trị
liệu đã giúp giải quyết được vấn đề này. Điều trị hóa chất bổ trợ ngày càng
trở lên quan trọng làm giảm tỷ lệ tái phát di căn xa, tăng thời gian sống
thêm cho người bệnh.

Hóa trị liệu bổ trợ đóng một vai trò ngày càng quan trọng trong điều
trị sau phẫu thuật ung thư đại tràng, đặc biệt đem lại lợi ích cho các bệnh
Hà Nội - 2002


2

nhân ung thư đại tràng giai đoạn III, và một số bệnh nhân ung thư đại
tràng giai đoạn II có nguy cơ cao.
Tổng kết của SEER năm 2006 ở Mỹ về sự liên quan giữa giai đoạn
bệnh và thời gian sống thêm, đã đưa ra một kết quả giai đoạn IIb
(T4N0M0) có tiên lượng xấu hơn giai đoạn IIIa (T1,2N1M0), tỷ lệ sống
thêm 5 năm tương ứng là 72.2% và 83.4%, từ quan sát này đã nảy sinh ra
một vấn đề, cần phải đưa ra một giải pháp điều trị rõ ràng hơn cho ung
thư đại tràng giai đoạn II [27,23].
Cùng với sự phát triển của hóa trị liệu trong ung thư nói chung và
hóa trị liệu trong ung thư đại tràng, trên thế giới để điều trị bổ trợ ung
thư đại tràng giai đoạn II-III đã có rất nhiều phác đồ được áp dụng.
Trong đó phác đồ mFOLFOX6 đã được nhiều nghiên cưú chứng minh
tính hiệu quả và được áp dụng rộng rãi. Bên cạnh nhiều lợi ích rõ ràng
mà phác đồ mang lại, nó cũng đi kèm những độc tính mà các nhà lâm
sàng phải quan tâm.
Tại Việt Nam, điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II-III bằng
phác đồ mFOLFOX6 đã được áp dụng mấy năm trở lại đây, tuy nhiên
cho đến nay vẫn còn ít tác giả quan tâm nghiên cứu. Do vậy chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả phác đồ mFOLFOX6
trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II-III” nhằm 2 mục
tiêu sau:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư
đại tràng giai đoạn II-III tại Bệnh viện K và Bệnh viện Đại Học Y.

2. Đánh giá kết quả và 1 số tác dụng không mong muốn của phác đồ
mFOLFOX6 trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II-III từ
1/2014 đến 9/ 2016.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. GIẢI PHẪU ĐẠI TRÀNG

Hình 1.1: Giải phẫu hình thể trong, ngoài và mạch máu đại tràng [14].


4

Hình thể ngoài: Đại tràng có hình chữ u quay ngược ôm lấy tiểu
tràng nên gọi là khung đại tràng và được chia làm 2 phần: đại tràng phải
và đại tràng trái.
Đại tràng phải bao gồm: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc
gan và phần phải của đại tràng ngang [14]
Đại tràng trái bao gồm: phần trái đại tràng ngang, đại tràng góc
lách, đại tràng xuống, đại tràng sigma và phần nối của đại tràng sigma
vào trực tràng [14].
Đại tràng gồm có đoạn di động và đoạn cố định: đại tràng lên và đại
tràng xuống là phần cố định vào thành sau ổ bụng, đại tràng ngang và đại
tràng sigma là phần di động, đây là yếu tố thuận lợi để các phẫu thuật
viên thường chọn để làm hậu môn nhân tạo [14].
Đại tràng có chiều dài khoảng 1.4 – 1.8 m thay đổi theo tuổi, cá

thể, chủng tộc người, đường kính đại tràng rộng nhất ở manh tràng và
giảm dần theo khung đại tràng đến đại tràng sigma và hẹp nhất ở đoạn
tiếp giáp bóng trực tràng.
Mặt ngoài của đại tràng có các dải cơ dọc, các bướu và các bờm
mỡ.
Hình thể trong tương ứng với các dải dọc ở ngoài thì mặt trong có 3
nếp dọc nhẵn chạy dài suốt đại tràng, giữa chúng có những bóng phình,
và các nếp bán nguyệt [14].
Mạch máu nuôi dưỡng đại tràng:
Động mạch đại tràng: Toàn bộ ĐT được nuôi dưỡng bởi 2
nguồn ĐM là ĐM mạc treo tràng trên (ĐMMTTT) và động mạch
mạc treo tràng dưới (ĐMMTTD) [14].
ĐM MTTT: tách ra từ ĐM chủ bụng dưới ĐM thân tạng 2cm, kích
thước 10-12mm, ĐM này nuôi dưỡng tiểu tràng và ĐT phải, các nhánh


5

phải nuôi đại tràng còn các nhánh trái nuôi tiểu tràng. Gồm các nhánh sau:
ĐM hồi manh tràng (ĐM ĐT phải dưới); ĐM đại tràng phải trên: ĐM đại
tràng phải giữa [14].
ĐM MTTD: tách ra từ ĐM chủ bụng tương ứng đốt thắt lưng L4 L5, chia làm 4 đoạn: Đoạn sau tá tràng; Đoạn thắt lưng; Đoạn chậu;
Đoạn chậu hông bé . ĐM MTTD chia ra các nhánh bên sau: Động
mạch đại tràng trái trên; Thân động mạch sigma; ĐM trực tràng trên
[14].
Tĩnh mạch của đại tràng: Các tĩnh mạch của đại tràng bắt nguồn
từ lưới mao mạch dưới niêm mạc ĐT, đi kèm ĐM tương ứng rồi đổ vào
TMMTTT và TM MTTD, tiếp theo TM MTTD hợp với TM lách thành
thân tỳ mạc treo tràng rồi hợp với TM MTTT thành tĩnh mạch cửa đổ
vào gan do đó di căn của UTĐT hay xảy ra ở gan [14].

Mạch bạch huyết: Hệ thống bạch huyết được bố trí giống nhau
trong suốt chiều dài của đại tràng và được chia thành 4 chặng hạch như
sau.
Chặng hạch trong thành đại tràng: các đám rối bạch huyết dưới niêm
mạc và dưới thanh mạc trong thành của đại tràng kết hợp với nhau thông
qua lớp cơ và đổ vào các hạch bạch huyết nằm ngay trên thành đại tràng
dưới thanh mạc, đặc biệt các hạch thuộc chặng này xuất hiện nhiều ở đại
tràng sigma [14].
Chặng hạch cạnh đại tràng: hạch trong thành đại tràng đổ vào chặng
hạch cạnh đại tràng, đây là chặng hạch nằm dọc theo thành của đại tràng
lên, đại tràng xuống và đại tràng sigma, nằm bờ trên của đại tràng ngang
và dọc theo mạc treo của đại tràng sigma [14].
Chặng hạch trung gian: bạch huyết từ chặng hạch cạnh đại tràng đổ
vào hạch trung gian, đó là các hạch nằm dọc theo các nhánh của động
mạch mạc treo tràng cung cấp máu cho phần đại tràng tương ứng [14].


6

Chặng hạch chính: từ các hạch trung gian, bạch huyết từ đại tràng
phải đổ vào hạch chính nằm ở quanh gốc của động mạch mạc treo tràng
trên, bạch huyết từ đại tràng trái đổ vào các hạch quanh gốc của động
mạch mạc treo tràng dưới, rồi tất cả đều tập trung đổ vào ống ngực [14].
Mô học:
Đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp từ ngoài vào trong gồm:
Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao bọc quanh đại tràng, dính
với lớp cơ bởi một tổ chức liên kết dưới thanh mạc.
Lớp cơ:
Sợi dọc: gồm 3 dải dọc chạy theo chiều dài của đại tràng.
Sợi vòng: bao quanh đại tràng như ở ruột non nhưng mỏng hơn.

Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh
và các nang bạch huyết.
Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành các
tuyến liberkuhn [14].
1.2. DỊCH TỄ VÀ SINH BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
1.2.1. Dịch tễ học
Trên thế giới ung thư đại trực tràng ngày càng có xu hướng tăng lên nhất
là ở các nước Phát triển và đang phát triển, sự phân bố rất khác biệt giữa các
nước và giữa các Châu lục, là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, và là
nguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư . Tỷ lệ mắc cao nhất ở
Australia, New Zealand, các nước Châu Âu, Bắc Mỹ, tỷ lệ thấp ở Châu Phi,
Nam Trung Á, tỷ lệ mắc trung bình ở Châu Mỹ La Tinh, Đông Á, Đông Nam
Á, Tây Á, Nam Phi. Tỷ lệ mắc trên 100.000 dân ở Bắc phi 6.4; Nam phi 13.2;
Bắc mỹ 30.1; Nam Mỹ 12.6; Đông Á 18; Đông Nam Á 13.9; Tây Âu 33.1;
Bắc-Nam Âu 30.5; Australia/New Zealand 39, tuổi mắc thường gặp 20-70. Tỷ
lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ 1.4/1 [44,50].


7

Aust ralia/New Zealand

39

13

Tây âu

1.9


Bắc âu

1.8

33.1
30.5

Bắc mỹ

30.1

9 .1

Nam mỹ

7 .1

Đông á

8

Đông nam á

1 2.6
18

9

Việt nam
Nam phi


7 .1
5

0

13.9

9.2

5

Bắc phi

Mắc

1 3.2

6.4

5

10

15

20

25


30

35

40

45

Biểu đồ 1.1: Tình hình mắc và chết ung thư đại tràng trên thế giới [44,50]
Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc
tế (Globocan 2008- IARC), mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân mắc mới,
4131 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng. Tỷ lệ mắc và chết do
UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phế quản, và dạ dày; đứng
vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ dày, ung thư cổ tử cung. Tỷ
lệ mắc chuẩn theo tuổi:
+ Ở nam: 8.7/100.000 dân
+ Ở nữ: 9.6/100.000 dân
Tỷ lệ mắc nam/nữ 0.9/1, tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt
cao nhất ở tuổi 65 và giảm dần sau tuổi 75 ở cả 2 giới, tỷ lệ mắc ung thư đại
trực tràng có xu hướng tăng cao ở nữ [4,44,50].
1.2.2. Sinh bệnh học
Cho đến nay, người ta thấy có 3 vấn đề: Dinh dưỡng, các thương
tổn tiền ung th và yếu tố di truyền có liên quan đến sinh bệnh học ung
thư đại tràng.
1.2.2.1. Yếu tố dinh dưỡng
Ung thư đại trực tràng liên quan chặt với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ


8


động vật, làm tăng lượng axit mật, làm thay đổi sự phát triển của các vi
khuẩn trong ruột, các vi khuẩn này có thể biến đổi các axit mật thành các
chất chuyển hoá có khả năng tác động tới sự tăng sinh của các tế bào
biểu mô ruột.
Những thực phẩm có chứa các chất gây ung thư, do chuyển hóa như
Benzopyren, Nitrosamin, aflatoxin…., những chất này có trong lạc mốc,
dưa khú, thức ăn lên men, chế độ ăn ít chất xơ, thiếu các Vitamin, A,B,
C,E, thiếu canxi làm tăng nguy cơ ung thư. Uống nhiều rượu, nghiện
thuốc lá là những nguyên nhân thuận lợi gây ung thư [38].
1.2.2.2. Các thương tổn tiÒn ung thư.
Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn.
Đây là những bệnh lý của đại trực tràng có liên quan đến sinh bệnh
ung thư. Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ bị ung thư ở những bệnh
nhân viêm đại trực tràng chảy máu (20-25% ung thư hoá sau thời gian 10
năm) [47,48].
Polyp đại tràng.
Polyp đại trực tràng là những thương tổn tiền ung thư. Có nhiều loại
polyp:
Polyp tuyến (Adenoma), polyp tăng sản (Hyperplastic polyps) và
polyp loạn sản phôi (Hamartomatous polyps).
Các polyp tuyến lại được chia làm 3 loại theo đặc tính mô học:
+ Polyp ống tuyến (Adenomatous tubules) thường là những polyp có
cuống.
+ Polyp tuyến ống nhung mao (Adenomatous tubulous - villes) 2550% cấu trúc nhung mao.
Nguy cơ ung thư hoá của polyp tuỳ theo kích thước và loại mô học.
Loại polyp tăng sản ít ác tính hoá hơn trong khi polyp nhung mao có nguy
cơ ung thư hoá 25-40% . Những polyp có kích thước >2cm, nguy cơ ung


9


thư cao [`44]
1.2.2.3. Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh ung thư
đại trực tràng, với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm:
Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial adenomatous Polypsis:
FAP) và hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp
(Hereditary nonplyposis colorectal carcinome: HNPCC) [44].
Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng.
* Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp: (hội chứng
Lynch): Về tiền sử gia đình có nhiều thế hệ mắc ung thư đại trực tràng. Có thể
phối hợp những ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột non, thận, buồng trứng
[44].
* Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm,
hàng ngàn polyp, các polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có
cuống, gặp ở lứa tuổi trước 30, tỷ lệ ung thư hoá cao, nhất là sau tuổi 35
[44].
* Hội chứng Peutz Jeghers: bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thể
thường. Bệnh nhân có rất nhiều polyp trong toàn bộ ống tiêu hoá, đặc
biệt là ruột non kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [44].
* Juvenile polyposis: như Hội chứng Peutz Jeghers, nhưng xảy ra ở
thanh thiếu niên, polyp chủ yếu ở đại tràng, nguy cơ cao chuyển thành ung
thư [43].
* Cowden syndrome: nhiều polyp ở toàn bộ đường tiêu hóa, nhưng
không có nguy cơ chuyển thành ung thư [43].
* Hội chứng Gardner: gồm đa polyp kèm theo các u bó sợi (desmoid
tumor).
* Hội chứng Turcot: Gồm các đa polyp ở đại trực tràng và u n·o.
Bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường [43].



10

* Muir-Torre syndrome: kèm theo polyp đại tràng còn có các khối u
trên da [43].
Gen sinh ung thư.
Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2
nhóm gen: gen sinh ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư
(suppressor). Hai loại gen này bình thường trong tế bào đóng vai trò quan
trọng trong kiểm soát quá trình sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá
trình chết theo chương trình của tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn
định sinh học của cơ thể. Trong đó các gen sinh ung thư, kiểm soát theo
hướng tích cực, mã hoá những Protein truyền những tín hiệu phân bào.
Khi các gen này bị tổn thương như bị đột biến sẽ truyền tín hiệu phân bào
sai lạc mà cơ thể không kiểm soát được, dẫn đến sinh ung thư. Trái với
các gen sinh ung thư, các gen kháng ung thư, mã hoá cho những Protein
kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ phân bào bị dừng ở
một pha, thường ở pha G1, các gen kháng ung thư làm biệt hoá tế bào,
hoặc mã hoá tế bào chết theo chương trình, khi các gen kháng ung thư bị
bất hoạt do đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành thành tế bào ác tính [46].

 Gen sinh ung thư (oncogenes):
Gen RAS.
Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras. Ras là một loại gen
sinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, 61, nó mã hoá cho một loại
protein G, có chức năng điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào. Nhưng
khi nó bị đột biến, nó mất khả năng kiểm soát sự phân bào, dẫn đến tế
bào phân chia liên tục vô độ dẫn đến ung thư. Nhiều nghiên cứu cho thấy
khoảng 50% các u tuyến kích thước hơn 1cm và những ung thư biểu mô
sớm có đột biến gen ras khi xét nghiệm [45].

Gen ức chế sinh ung thư (suppressor):


11

Gen APC (Adenomatous poliposis coli).
Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung
thư đại trực tràng. Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các
khối ung thư đại trực tràng. Gen apc là một gen kháng ung thư nằm trên
cánh tay dài của nhiễm sắc thể số 5 (5q21). Gen apc mã hoá một loại
protein có chức năng làm kết dính giữa các tế bào, đột biến gen apc, gặp
trong bệnh đa polip đại trực tràng tính chất gia đình, trong các u tuyến và
ung thư đại trực tràng không di truyền [45].
Gen P53.
Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc
thể 17. Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào
trong giới hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa
chữa DNA, chết theo chương trình, sự già của tế bào, sự biệt hóa tế
bào…do vậy người ta coi gen P53 như một bảo vệ cho bộ gen phát triển
bình thường. Các nghiên cứu cho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai
đoạn di căn có đột biến gen P53, tỷ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75%.
Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tố tiên lượng xấu của bệnh [35].
Gen DCC (Deleted in colorectal cancer).
Gen DCC là một loại gen kháng ung thư nằm ở cánh tay dài của
nhiễm sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại trực tràng, 47% các u
tuyến lớn ung thư hóa. Một số nghiên cứu cho thấy ung thư đại trực
tràng có tổn thương đột biến gen DCC có liên quan bệnh ở giai đoạn
muộn, tiến triển, di căn xa tiên lượng xấu. Một nghiên cứu khác chỉ ra
gen DCC có vai trò tiên lượng, các ung thư đại tràng giai đoạn sớm giai
đoạn II, nếu có mất gen DCC thì sẽ có hiệu quả nếu bệnh nhân được điều

trị hóa chất bổ trợ [35,38].
Gene SMAD4 và SMAD2.
Đây là gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể


12

18. SMAD4 được tìm thấy 10%-15% ung thư đại trực tràng, trong khi
SMAD2 tìm thấy <5% ung thư đại trực tràng. Người ta đã thấy vai trò
của 2 gen này trong ung thư đại trực tràng khi nó bị bất hoạt [35,38].
Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR).
Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa các cặp
nucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN. Một số gen sửa chữa
ghép cặp: hMSH2, hMLH1, hPMS1 và hPMS2, hMSH6, hMLH3, đây là
gen tương tác với gen MLH1 [37,39].
Các tế bào có các gen sửa chữa ghép cặp bị đột biến, nó sẽ tạo ra
một bộ gen mới được gọi là microsatellite instability (MSI), phần lớn các
bệnh nhân ung thư đại trực tràng di truyền không phải đa polyp có MSI
cao, ngược lại ung thư đại trực tràng không di truyền có MSI thấp
[37,39].
1.2.2.4. Cơ chế sinh ung thư đại tràng

Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại tràng theo Vogelstein [48].
1.2.2.5. Phòng ung thư đại trực tràng.
Một trong những biện pháp hiệu quả nhất phòng chống ung thư nói
chung, ung thư đại trực tràng nói riêng là phòng ngừa bước 1, cần phải
tuyên truyền giáo dục, nâng cao hiểu biết cho nhân dân cách phòng tránh


13


các nguy cơ có thể gây ung thư. Tổ chức y tế thế giới khuyến cáo:
Giảm tỷ lệ calo chất béo xuống 25-30%, đưa hoa quả và ngũ cốc
nguyên hạt vào bữa ăn hàng ngày, hạn chế sử dụng thức ăn muối, lên
men, hun khói, hạn chế sử dụng các gia vị như phẩm nhuộm, dầu thơm,
các loại bia rượu.
1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG.
1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng.
1.3.1.1. Triệu chứng cơ năng: Những triệu chứng thay đổi về bài tiết phân.
+ Hội chứng lỵ: đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi
hay gặp ở UTĐT trái [18,50].
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp
ở UTĐT phải [18,50].
+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn
hay gặp ở UTĐT trái [18,50].
+ Đại tiện phân có máu: xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là
triệu chứng hay gặp nhất của ung thư đại tràng. Đây là triệu chứng quan
trọng báo hiệu ung thư đại tràng. Bệnh nhân có thể đi ngoài ra máu đỏ
tươi hoặc lờ lờ máu cá khi ở đại tràng trái, phân đen, màu bã cà phê khi ở
đại tràng phải, có mùi rất khẳn từng đợt hoặc kéo dài. Dấu hiệu đi ngoài
ra máu có thể lầm sang bệnh lỵ hoặc viêm đại tràng, trĩ... [18,50].
+ Rối loạn lưu thông ruột: xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu
sớm, báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua. Thường xảy ra đối với ung
thư đại tràng trái, sớm nhất có thể chỉ là những thay đổi thói quen đại
tiện, thay đổi giờ giấc đi ngoài, số lần đi ngoài từ vài lần đến vài chục
lần trong ngày. Bệnh nhân có khi bị táo bón, bị ỉa chảy, hoặc xen kẽ cả
táo và ỉa lỏng [18,50].


14


+ Đau bụng: xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc
ruột hoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc
mạc, tổn thương lan tràn ổ phúc mạc [ 18,50].
1.3.1.2. Triệu chứng toàn thân:
+ Sức khỏe suy giảm: xuất hiện với tỷ lệ 20%, do ăn uống, tiêu hóa
kém, do đau, mất máu... [18,50]
+ Thiếu máu: xuất hiện với tỷ lệ 11%, do tình trạng chảy máu mạn
tính kéo dài, chẩn đoán muộn, thường là thiếu máu nhược sắc [18,50].
+ Gày sút: xuất hiện với tỷ lệ 6%, bệnh nhân có thể gày sút 5 – 10
kg trong vòng 2 – 4 tháng [18,50].
1.3.1.3. Triệu chứng thực thể:
-

Khối u trên thành bụng: do u to, có khi xâm lấn thành bụng

[50].
-

Gan to do di căn gan: sờ thấy gan dưới bờ sườn [20,8] .

-

Bụng lổn nhổn: do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ

trướng [20,8].
-

Hội chứng tắc ruột: do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông


tiêu hóa bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi [30,11].
-

Viêm phúc mạc: biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ

[30,11].
-

Phát hiện hạch ngoại vi: thường là hạch thượng đòn [12].

-

Vàng da: do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật

[11,43]
-

Ho khó thở: do di căn phổi [50].

Tuy nhiên đây là những triệu chứng của bệnh ở giai đoạn muộn gặp
khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám [41].
1.3.2. Chẩn đoán cận lâm sàng.


15

1.3.2.1. Nội soi:
Cho tới nay nội soi đóng một vai trò quan trọng trong sàng lọc cũng
như chẩn đoán ung thư đại trực tràng, góp phần làm giảm tỷ lệ mắc, tỷ lệ
chết trong ung thư đại trực tràng. Những tiến bộ về máy soi, bộ phận phụ

soi, kỹ thuật soi đã giúp cho chẩn đoán ung thư ngày càng hoàn thiện.
Trong lĩnh vực điều trị, nội soi cho phép thực hiện được một số can thiệp
như cắt polyp...
Soi đại tràng sigma.
Ống soi mềm đại tràng sigma có kích thước 60 cm, nó có thể quan
sát đến đại tràng góc lách. Một nghiên cứu cho thấy soi đại tràng sigma
có thể phát hiện 66% tổn thương đại tràng ở nam giới, ở phụ nữ 35% sự
khác biệt này là do tổn thương đại tràng ở phụ nữ phần lớn ở đại tràng
phải [16,30]. Nó được áp dụng trong soi đại tràng sigma, đại tràng trái
tới tận góc lách. Nội soi đại tràng làm giảm tỷ lệ tử vong trong ung thư
đại trực tràng, do vậy người ta khuyến cáo nên soi đại tràng sigma 3 năm
1 lần [13].
Soi khung đại tràng ống mềm (Fiber colonoscopy).
Hiện nay máy soi có camera, thuận tiện cho thầy thuốc, cho phép
chẩn đoán được chính xác hơn, khách quan hơn vì máy có độ phân giải
hình ảnh cao hơn, có khả năng phóng đại rõ hơn, cho phép nhiều người
cùng tham gia đánh giá tổn thương, có khả năng lưu trữ và chụp lại ảnh.
Soi đại tràng ống mềm có thể quan sát tổn thương trên bề mặt niêm
mạc, đồng thời có thể sinh thiết chẩn đoán, hoặc điều trị cắt polyp trong
khi soi, ngoài ra nó có thể soi sâu hơn so với ống soi đại tràng sigma,
ống soi đại tràng có thể soi tới manh tràng [7,35].
Độ nhạy của soi đại tràng phụ thuộc vào kinh nghiệm của người
soi, tỷ lệ bỏ sót tổn thương phụ thuộc vào kích thước khối u, nếu khối u


16

> 10 mm tỷ lệ sót tổn thương 2%; nếu khối u 5-10 mm tỷ lệ sót tổn
thương 13%; nếu khối u < 5 mm tỷ lệ sót tổn thương 25% [7,35].
Nội soi capsule (capsule endoscopy).

Đây là phương pháp thu nhận hình ảnh từ video camera nhỏ gắn
vào 2 đầu của viên thuốc, được bệnh nhân nuốt vào, khi viên thuốc di
chuyển theo nhu động ruột, nó sẽ cho ta hình ảnh của niêm mạc đại tràng
[48].
Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound). Đây là phương pháp
chẩn đoán rất có giá trị trong ung thư trực tràng, tuy nhiên trong ung thư
đại tràng nó ít được ứng dụng. Nó có vai trò khi đánh giá các khối u dưới
niêm mạc như carcinoid, lymphoma, sarcoma, đặc biệt nó được ứng
dụng trong sinh thiết kim dưới hướng dẫn của siêu âm, cho các khối u
dưới niêm mạc, hoặc ngoài đại tràng.
1.3.2.2. Chẩn đoán hình ảnh Xquang:
Chụp X quang bụng không chuẩn bị. Được chỉ định trong cấp
cứu để chẩn đoán tắc ruột hoặc thủng u. Hình ảnh tắc ruột sẽ thể hiện qua
các hình mức nước, mức hơi, hoặc khi có thủng ruột thì trên film sẽ mờ
toàn bộ ổ bụng.
Chụp khung đại tràng đối quang kép (Double-contrast barium
enema).
Chụp khung đại tràng đối quang kép là một trong những phương
pháp quan trọng để chẩn đoán ung thư đại tràng. Ngày nay do ung thư
đại tràng được chẩn đoán chủ yếu bằng lâm sàng và nội soi nên phương
pháp chụp X quang ít được ứng dụng, chỉ được thực hiện trong một số
trường hợp ung thư thể thâm nhiễm gây chít hẹp, phương pháp chẩn
đoán nội soi thất bại [36,39].
Chụp cắt lớp vi tính Computer Tomography (CT). Các bệnh


17

nhân khi được chẩn đoán ung thư đại trực tràng, phải được đánh giá
trước mổ bằng chụp cắt lớp vi tính bụng và tiểu khung. Đây là những

phương pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức xâm lấn của
u, tình trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng
[46,50].
Chụp cộng hưởng từ (MRI).
Chụp cộng hưởng từ (MRI) là phương pháp hiện đại cho kết quả tốt
hơn chụp cắt lớp vi tính, đặc biệt trong việc đánh giá tình trạng di căn
gan, di căn lan tràn ổ phúc mạc giúp cho việc lựa chọn phương pháp điều
trị thích hợp. Ngoài ra MRI rất có giá trị trong chẩn đoán di căn hạch
vùng trong ung thư trực tràng, qua đó giúp cho việc xác định phác đồ
điều trị.
PET Scans.
PET Scans được ứng dụng trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng
trong một số trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có
chỉ số CEA tăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không
đạt kết quả, các tổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau
điều trị [18].
Chụp cắt lớp-MRI niêm mạc đại tràng (Computed tomographic
colonography-CTC).
Đây là kỹ thuật sử dụng máy tính để dựng hình ảnh không gian 2-3
chiều niêm mạc đại tràng với các chất tăng cường hỗ trợ [18,23]. Tuy
nhiên CTC chỉ là kỹ thuật dựng hình ảnh, nên khi có nghi ngờ cần sinh
thiết, hoặc can thiệp cắt polyp, cần phải chỉ định nội soi khung đại tràng
[18,38].
1.3.2.3. Các xét nghiệm:
Xét nghiệm CEA


18

CEA (carcinoembryonic antigen) là kháng nguyên ung thư biểu mô

phôi, một trong những chất chỉ điểm khối u chính của ung thư đại trực
tràng [16,23].
CEA có nồng độ 5 ng/ml là giới hạn cao nhất ở người bình thường.
CEA thường cao ở ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn, nhưng nó thấp
ở giai đoạn sớm, và tăng không đặc hiệu ở một số bệnh lành tính, cho
nên hiệp hội ung thư Mỹ khuyến cáo, xét nghiệm CEA huyết thanh
không được ứng dụng cho sàng lọc ung thư đại trực tràng. CEA lại rất có
giá trị để theo dõi tái phát, đánh giá kết quả điều trị, tiên lương bệnh
[16,45]. Nồng độ CEA cao trước mổ hoặc sau mổ được xem là một yếu
tố tiên lượng xấu, cho thấy tình trạng phẫu thuật chưa triệt căn, cần phải
được điều trị bổ trợ.
Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân (Test FOBFaecal occult blood).
Một trong những đặc tính cơ bản của ung thư và Polip đại trực tràng
là gây chảy máu. Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân đã trở thành
một Test sàng lọc có giá trị lớn trong sàng lọc phát hiện sớm ung thư đại
trực tràng. Nguyên lý của xét nghiệm là phân tích xem trong phân người
bệnh có chứa Hemoglobin [26].
Test thử giấy thấm bão hoà Gaiac–gFOBT.
Hiện nay, một số nước đã ứng dụng rộng rãi Test giấy thấm
Hemocult để sàng lọc ung thư đại tràng tại cộng đồng. Tại Mỹ nhiều
nghiên cứu đã chứng minh được phương pháp sàng lọc gFOBT góp phần
làm giảm tỷ lệ chết trong ung thư đại trực tràng [26].
Phương pháp hóa mô miễn dịch- Fecal immunochemical tests
(FIT or iFOBT)


19

Đây là phương pháp tìm Hemoglobin trong phân bằng các kháng
thể kháng Hemoglobin. Kỹ thuật này có độ đặc hiệu cao hơn guaiac

tests, nó chỉ phản ứng với globin người, cho phép loại bỏ được các
trường hợp (+) giả do chế độ ăn có Hemoglobin và những thức ăn có
tính phản ứng ô xy hoá khử cao [26].
Tìm AND trong phân - Fecal DNA tests
Khối u đại trực tràng thường cho ra các tế bào bong, trong đó có
chứa các AND. Phương pháp này phát hiện các AND bất thường có
trong phân.
Tuy nhiên xét nghiệm Test FOB, DNA test lại không phải là
phương pháp đặc hiệu của ung thư vì một nguyên nhân chảy máu đều
làm Test (+). Do vậy, những trường hợp xét nghiệm tìm máu, ADN tiềm
ẩn trong phân dương tính cần phải được nội soi để phát hiện ung thư
[21,38].
1.4. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
1.4.1. Phân loại mô bệnh học.
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1999 đã đề xuất hệ thống phân
loại cho cả khối u lành tÝnh và ác tính của đại tràng [47].
Khối u biểu mô:
 Ung thư biểu mô (Carcinoma):
+ Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma).
+ Ung thư biển mô tuyến nhày (Mucinous adenocarcinoma).
+ Ung thư biểu mô tuyến tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma).
+ Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (Small cell carcinoma).
+ Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma).
+ Ung thư biểu mô tuyến - vẩy (Adenosquamous carcinoma).