BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG MINH KHƯƠNG

ĐÁNH GIÁ ĐỘT BIẾN GEN CDH1 TRONG
UNG THƯ DẠ DÀY Ở NGƯỜI TRẺ TUỔI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG MINH KHƯƠNG

ĐÁNH GIÁ ĐỘT BIẾN GEN CDH1 TRONG
UNG THƯ DẠ DÀY Ở NGƯỜI TRẺ TUỔI
Chuyên ngành : Nội khoa
Mã số

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS.VŨ TRƯỜNG KHANH

HÀ NỘI - 2019


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

A
BCL
BCN
C
CT
DNA
dNTP
G
HDGC
HP
MRI
PCR
T
UTDD
WHO

Adenin
bờ cong lớn
bờ cong nhỏ
Cytosine
Computer tomography
Deoxyribo Nucleotid Acid

Deoxyribonucleotid-5-triphosphate
Guanine
Hereditary diffuse gastric cancer (ung thư dạ dày lan tỏa di truyền)
helicopacter pylori
Magnetic resonance imaging
Polymerase chain reaction(phản ứng khuếch đại gen)
thymine
ung thư dạ dày
world health organization (tổ chức y tế thế giới


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


8

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày là 1 trong 5 loại ung thư thường gặp nhất trên toàn thế
giới nhưng lại là nguyên nhân tử vong đứng thứ 3 do ung thư với khoảng
723.000 chết hàng năm. [1]
Ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi là những ung thư dạ dày ở bệnh nhân

dưới 40 tuổi chỉ chiếm khoảng 2-8% . Ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi đa
phần phát hiện ở giai đoạn tiến triển và kết quả điều trị hạn chế, tiên lượng
xấu. Nhiều nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng utdd ở người trẻ tuổi thường
gặp thể lan tỏa và ở phụ nữ. [2], [3], [4], [5] [6]
Ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi được nhiều tác giả trên thế giới quan tâm
nghiên cứu nhằm lý giải nguyên nhân của việc xuất hiện sớm UTDD ở những
người trẻ tuổi.Yếu tố môi trường và nhiễm Hp đã được nhiều tác giả trên thế
giới nghiên cứu nhưng chưa có giải thích thỏa đáng.Hội chứng UTDD có tính
chất gia đình cũng không thường gặp ở nhóm BN trẻ tuổi, tỷ lệ khác nhau
giữa các nhóm nghiên cứu dao động tử 6-10%. [7], [8]
Hiện nay, trên thế giới các tác giả đang đi sâu nghiên cứu ung thư dạ
dày ở người trẻ tuổi liên quan đến đột biến gen.
Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra CDH1 là 1 gen nằm trên cánh dài
NST 16, mã hóa cho protein E-cadherin, đóng vai trò quan trọng trong kết dính
tế bào – tế bào và duy trì tính toàn vẹn biểu mô. Chính vì những chức năng quan
trọng này mà đột biến gen CDH1 làm tăng nguy cơ gây UTDD . [9], [10]
Đột biến gen CDH1 đã được chứng minh làm tăng nguy cơ phát triển UTDD
thể lan tỏa, rất hiếm gặp ở UTDD thể khác theo phân loại của Lauren. Nhiều
nghiên cứu đã chỉ ra đột biến CDH1 như là một chỉ thị tiên lượng độc lập cho
tiên lượng xấu trong UTDD thể lan tỏa. UTDD lan tỏa liên quan đến đột biến
gen CDH1, là một hội chứng di truyền gen trội trên NST thường, tồn tại ở


9

dạng dị hợp tử. Tuy nhiên, không phải tất cả những người thừa hưởng đột
biến gen CDH1 sẽ phát triển ung thư. Do vậy, cần có thêm cơ chế phân tử thứ
2 gọi là “second hit” để bất hoạt hoàn toàn cả 2 alen của gen này. Đột biến
soma gen CDH1 được cho là một trong những “second hit” gây ra UTDD thể
lan tỏa [11], [12]

Ở việt nam hiện nay chưa có nghiên cứu nào về đột biến gen CDH1 trên
bệnh nhân ung thư dạ dày ở nhóm đối tượng trẻ tuổi chính vì vậy chúng tôi
làm nghiên cứu: “Đánh giá đột biến gen CDH1 trong ung thư dạ dày ở
người trẻ tuổi” với 2 mục tiêu
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, nội soi, giải phẫu
bệnh ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi.
2. Đánh giá đột biến gen CDH1 trong ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi.


10

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học.
Trên toàn thế giới UTDD vẫn đứng thứ 5 trong các bệnh ung thư phổ
biến và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng thứ 3 ở cả hai giới, với
số người chết hàng năm ước tính 723000 [1]
Ung thư dạ dày gặp nhiều hơn ở nam giới, tỷ lệ nam : nữ thay đổi trong
các nghiên cứu, từ 2:1 đến 4:1 [7]. Phần lớn bệnh nhân nằm trong độ tuổi 50
–- 70 tuổi. Tỷ lệ UTDD ở người trẻ tuổi (dưới 40 tuổi) trong khoảng dưới
10%. Các kết quả nghiên cứu đã tiến hành cho thấy tỷ lệ nữ trong nhóm bệnh
nhân UTDD trẻ tuổi có xu hướng nhiều hơn trong những nhóm tuổi khác [2],
[3], [4], [5] [6]
Tỷ lệ mắc UTDD thay đổi theo từng khu vực trên thế giới, tỷ lệ mắc cao
nhất được ghi nhận ở Đông Á, Đông Âu và Nam Mỹ, trong khi đó, Bắc Mỹ
và châu Phi là 2 khu vực có tỷ lệ mắc thấp nhất. Tại khu vực Đông Nam Á,
Việt Nam có tỷ lệ mắc mới UTDD chuẩn theo tuổi năm 2012 cao nhất,
24/100.000 dân ở nam và 10/100.000 ở nữ. Các thống kê UTDD ở miền Bắc
và miền Nam cũng cho thấy sự chênh lệch, tỷ lệ mắc UTDD ở Hà Nội gấp 2
lần so với ở thành phố Hồ Chí Minh.

Sự khác biệt có ý nghĩa tỷ lệ mắc UTDD còn quan sát được giữa những
chủng tộc người khác nhau sống trong cũng khu vực địa lý. Tuy nhiên, cũng
có sự khác biệt giữa tỷ lệ mắc bệnh của cùng một chủng tộc người khi sinh
sống ở các khu vực địa lý khác nhau [7], [13], [14].
1.2. Các yếu tố nguy cơ.
1.2.1. Yếu tố môi trường và chế độ ăn uống.
Đây là yếu tố đóng vai trò rất quan trọng. Một nghiên cứu cho thấy, tỉ lệ
mắc UTDD của người Nhật di cư sang Mỹ thấp hơn so với người bản địa,


11

điều đó chứng minh vai trò của môi trường sống và chế độ ăn uống liên quan
tới UTDD. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của chế độ ăn có liên
quan đến sự xuất hiện UTDD, họ kết luận rằng ăn các thức ăn tươi, hoa quả
tươi như cam, chanh, tăng chất xơ, thức ăn giàu vitamin A,C, các yếu tố vi
lượng như kẽm, đồng, sắt, magiê làm giảm nguy cơ mắc UTDD. Các yếu tố
có thể làm tăng nguy cơ mắc UTDD gồm [15], [16]:
 Sử dụng hàm lượng muối cao trong thức ăn
 Thức ăn có chứa hàm lượng nitrat cao
 Chế độ ăn ít vitamin A,C
 Những thức ăn khô, thức ăn hun khói
 Thiếu phương tiện bảo quản lạnh thức ăn
 Rượu, thuốc lá
1.2.2. Yếu tố sinh học.
 Vai trò của Helicobacter Pylori (HP)[7], [17]: Helicobacter pylori là
xoắn khuẩn Gram âm, nó ký sinh trong lớp chất nhầy của niêm mạc dạ dày.
Hiện nay vai trò của HP được nói đến rất nhiều trong UTDD, Tổ chức Y tế thế
giới đã xếp HP vào nhóm tác nhân chính gây UTDD. HP có khả năng gây tổn
thương từ đó gây viêm niêm mạc dạ dày, kết hợp với một số yếu tố khác dẫn

tới dị sản, loạn sản và ung thư. Ngoài ra HP còn làm biến đổi tính chất hoá
học của thức ăn trong dạ dày dẫn đến hình thành những chất có khả năng gây
ung thư. Bằng phương pháp chẩn đoán huyết thanh, tỷ lệ huyết thanh dương
tính với HP trong UTDD là 64-70% [7],[17].
 Virus Epstein-Barr: Genom của virus này đã được phát hiện và thấy ở
một số bệnh nhân UTDD [18]. Nó ít liên quan hơn ở những bệnh nhân UTDD
dưới 35 tuổi, ung thư tâm vị, ung thư mỏm cụt dạ dày sau cắt đoạn dạ dày.


12

1.2.3. Tiền sử bệnh lý dạ dày.
Năm 1922, Balfour đã thấy có sự liên quan giữa UTDD với những
trường hợp cắt dạ dày bán phần do bệnh lành tính [19]. Nguyên nhân có thể
là do sự trào ngược dịch mật vào dạ dày gây viêm dạ dày teo đét mạn tính, từ
đó hình thành ung thư. Một số bệnh được coi là nguy cơ cao gây ung thư dạ
dày là viêm teo dạ dày, vô toan, thiếu máu ác tính, dị sản ruột, u tuyến dạ dày
(polyp có kích thước > 2 cm). Đặc biệt dị sản ruột và loạn sản có khả năng ác
tính hóa cao, trong đó dị sản ruột hoàn toàn có thể coi là tiền UTDD[7].
1.2.4. Yếu tố di truyền
Chỉ có khoảng 10% trường hợp ung thư dạ dày có tính chất di truyền.
Trường hợp đầu tiên được mô tả là gia đình Napoleon Bonaparte, với
Napoleon, cha, ông nội, anh trai và 3 người chị của ông, đều mắc ung thư dạ
dày rất sớm. Nghiên cứu ở những cặp song sinh được tiến hành tại Scandinavi
gồm Thụy Điển, Đan Mạch và Phần Lan cho thầy có tăng nguy cơ mắc ung
thư dạ dày ở những người có anh chị em song sinh mắc bệnh. Những thành
viên gia đình thường cùng trải qua một môi trường sống, có điều kiện kinh tế
xã hội giống nhau[7], [20].
1.3. Sơ lược về giải phẫu dạ dày:
Dạ dày là 1 túi cơ có hình giống như chữ J, sức chứa trung bình là 1,5 lít

và diện tích bề mặt niêm mạc là 750-850 cm2. Là đoạn lớn nhất của đường
tiêu hóa, nằm trong phúc mạc, dạ dày kéo dài từ phần tận cùng thấp của thực
quản ở đốt sống ngực 11 và bắt chéo tới phần phải của đường giữa để kết thúc
ở tá tràng, ở phần phải của đốt sống thắt lưng thứ nhất. Chỗ nối thực quản với
dạ dày được gọi là tâm vị, chỗ nối dạ dày với tá tràng gọi là môn vị. Dạ dày
có 2 bờ cong, bờ cong lớn của dạ dày là bờ dưới của dạ dày từ thực quản đến
tá tràng, trái lại bờ cong nhỏ lại là giới hạn trên của dạ dày. Bờ cong lớn di
động tự do hơn bờ cong bé và có thể kéo dài xuống đến khung chậu.


13

Hình 1.1. Hình thể dạ dày
Tâm vị là vùng đầu tiên tiếp với thực quản, rộng khoảng 3-4cm, bao gồm
cả lỗ tâm vị. Trong nội soi, niêm mạc tâm vị bình thường màu hồng, nếp nhăn
chạy theo chiều dọc, kích thước nếp niêm mạc bình thường.
Phình vị là phần phình ra hình chỏm cầu của dạ dày, ở bên trái và trên lỗ
tâm vị, chứa không khí trung bình khoảng 50ml, trong phim chụp XQ ổ bụng
không chuẩn bị thấy một bóng khí hay còn gọi là bóng hơi dạ dày.
Thân vị là phần tiếp nối với phình vị, giới hạn phía dưới là mặt phẳng
qua khuyết góc của bờ cong nhỏ dạ dày. Ranh giới phân biệt thân vị và hang
vị trong nội soi là cấu trúc vành móng ngựa, khi bơm hơi căng sẽ xuất hiện, từ
mốc này giúp phân biệt bờ cong nhỏ, bờ cong lớn, mặt trước và sau thân vị.
Phía sau vành móng ngựa là một vùng mù, muốn quan sát phải bơm hơi thật
căng hoặc dùng kỹ thuật soi ngược.
Phần môn vị là phần từ khuyết góc của bờ cong nhỏ đến môn vị. Phần
môn vị được chia làm hai bởi 1 rãnh nhẹ: hang môn vị là đoạn phình to liên
tiếp với thân vị, và ống môn vị là đoạn thu hẹp dài khoảng 2-3 cm tận hết ở
chỗ thắt môn vị.



14

Môn vị được biểu hiện ở bề mặt bởi một rãnh thắt vòng, tương ứng với
cơ thắt môn vị, thắt xung quanh lỗ môn vị.
Trong thực tiễn lâm sàng, dạ dày được phân về hình thể ngoài thành 3
đoạn dựa trên những đường chia ba bờ cong lớn và bở cong nhỏ: đoạn gần,
đoạn giữa và đoạn xa. Việc phân vùng dạ dày đã giúp ích rất nhiều trong việc
xác định vị trí tổn thương của ung thư dạ dày, góp phần hỗ trợ cho các phẫu
thuật viên đánh giá và quyết định phương thức phẫu thuật cho bệnh nhân.
1.4. Vị trí ung thư:
UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày, hay gặp nhất ở vùng
hang môn vị (60-70%), vùng BCN (18-30%) và các vùng khác ít gặp hơn như
BCL khoảng 3%, đáy vị 12%, tâm vị 9,5%, ung thư dạ dày toàn bộ chiếm từ
8%-10% [4], [21]
Tuy nhiên, theo những nghiên cứu gần đây ở Hoa Kỳ, Nhật Bản và châu
Âu cho thấy tỷ lệ ung thư ở đoạn gần dạ dày (tâm phình vị) có xu hướng tăng
đáng kể [2],[6],[13]. Tỷ lệ béo phì, một yếu tố nguy cơ gây ung thư dạ dày
vùng tâm vị, ngày càng tăng, cùng với việc điều trị sớm có hiệu quả tình trạng
nhiễm Helicobacter Pylori,thay đổi thói quen sử dụng muối bảo quản thực
phẩm, những yếu tố đã được chứng minh liên quan đến phát sinh ung thư dạ
dày đoạn xa, là những giả thuyết đặt ra để giải thích sự chuyển dịch này[6].
1.5. Phân loại ung thư dạ dày
1.5.1. Phân loại ung thư dạ dày theo đại thể:
1.5.1.1. Phân loại của Hiệp hội nội soi tiêu hoá Nhật Bản:
Tổn thương đại thể được chia thành 6 típ:


15


Hình. 1.2. Hình ảnh đại thể ung thư dạ dày [22]
 Típ 0: Khối u khu trú ở niêm mạc, hạ niêm mạc, hoặc nhô lên, hoặc
phẳng, hoặc lõm xuống nhẹ và được chia thành 3 thứ típ:
• Típ 0I: típ lồi u có dạng polyp, dạng cục hay nhú nhung mao phát triển
nổi lên trên niêm mạc.
• Típ 0II - típ phẳng:
- 0IIa - phẳng gồ: tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành một mảng
nhỏ hơi gồ lên,ranh giới rõ,cao hơn so với niêm mạc xung quanh một ít.
- 0IIb- phẳng dẹt: tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành mảng nhỏ,
hơi chắc và tương đối phẳng so với niêm mạc xung quanh.
- 0IIc- phẳng lõm: lõm nông so với bề mặt xung quanh, có thể thấy
những vết xước bề mặt,có dịch phù mỏng bao phủ.
- Típ 0III - típ loét: loét có độ sâu khác nhau
 Típ I - dạng sùi: tổn thương có giơí hạn rõ, phát triển lồi vào trong
lòng dạ dày, có loét trợt, có thể có xước trên bề mặt u. U có cuống hoặc có thể
có đáy rộng xâm lấn thành dạ dày.


16

 Típ II - loét: ổ loét hình đĩa,loét ở giữa bờ rõ và nhô cao. Có sự xâm
lấn tối thiểu cùa bờ ổ loét hay đáy ổ loét. Đôi khi nền ổ loét có màu sắc loang
lổ. thành ổ loét có thể nhẵn,thường gặp xước nông.
 Típ III - loét xâm lấn: loét không rõ giới hạn, bờ ổ loét lẫn với niêm
mạc bên cạnh, đáy ổ loét xâm lấn dạ dày và niêm mạc bên cạnh.
 Típ IV - xâm lấn lan toả: còn gọi là ung thư xơ cứng dạ dày. U phát
triển không có giới hạn rõ,lan toả toàn bộ hay phần lớn dạ dày: vách dạ dày
cứng, lòng hẹp. trên vùng ung thư có thể gặp loét nông hay sâu, nhưng bờ ổ
loét không rõ.
 Típ V-những khối u về đại thể không thuộc những xếp loại trên.

Đây là phân loại khá chi tiểt và có thể chia thành 2 loại rõ ràng, theo đó:
- Típ 0: là tổn thương ở giai đoạn sớm, khi khối u kích thưỡc < 3cm. sự
xâm lấn chủ yếu dưới dạng niêm mạc hoặc dưới lớp niêm mạc nhưng chưa
xâm lẫn vào lớp cơ.
- Típ I -V: là tổn thương ở giai đoạn muộn, khối u thường có kích thước
lớn xâm nhập và lớp cơ thành dạ dày, có thể tới thanh mạc, xâm lấn vào các
tạng lân cận và di căn hạch.
1.5.1.2. Phân loại của Borrmann(1962) gồm 4 típ.
Típ1: thể sùi
Típ 2: thể loét
Típ 3: thể loét thâm nhiễm
Típ 4: thể thâm nhiễm
1.5.2. Phân loại ung thư dạ dày theo vi thể.
Có nhiều hệ thống đã được đề nghị và đang cùng tồn tại,điều đó gây
không ít khó khăn cho công tác thực hành cũng như trong việc đánh giá tiên
lượng, lựa chọn phương pháp điều trị và trao đổi thông tin giữa các cơ sở với
nhau. Trong số các phân loại, được sử dụng rộng rãi hơn cả là phân loại của
Lauren(1965) và phân loại của WHO(2000).


17

1.5.2.1. Phân loại của Lauren(1965).
UTBM dạ dày được chia thành 3 típ:
 Típ ruột: gồm các tuyến loại ruột tân sản, giống như UTBM tuyến đại
tràng, u phát triển dính liền theo kiểu “lan rộng”. tế bào u thường chứa không
bào nhầy ở cực ngọn, có thể có cả chất nhầy trong lòng tuyến.
 Típ lan toả: thường không tạo thành tuyến mà phân tán trong các lớp
thành dạ dày thành những đám tế bào hay riêng lể từng tế bào. Mô đệm xơ
hoá nhiều làm thành tế bào xơ hoá rõ. UTBM tế bào nhẫn theo phân loại của

WHO thuộc vào lớp này.
 Típ pha: gồm hỗn hợp hai típ trên.Phân loại UTDD của Lauren được
chấp nhận bởi các nhà dịch tễ học, típ ruột thường gặp ở hang vị luôn kết hợp
với dị sản ruột và biểu hiện liên quan tới môi trường, típ lan toả tương đối phổ
biến ở người trẻ, gặp nhiều ở thân vị hơn, không kết hợp với dị sản ruột và có
thể liên quan đến di truyền. Hệ thống phân loại này có ích trong xử trí phẫu
thuật và đánh giá tiên lượng bệnh: cắt dạ dày bán phần đối với típ ruột (biệt
hoá rõ và vừa) và cắt toàn bộ dạ dày với típ lan toả (UTBM tế bào nhẫn).
1.5.2.2. Phân loại của WHO (2000) và tương ứng với phân loại Lauren (1965)2
Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô dạ dày
Lauren 1965
Type ruột

Type lan tỏa
Type hỗn hợp

WHO (2010)
Ung thư biểu mô tuyến nhú
Ung thư biểu mô tuyến ống
Ung thư biểu mô tuyến nhầy
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn
Các ung thư biểu mô kém kết dính khác
Ung thư biểu mô hỗn hợp
Ung thư biểu mô tuyến vảy
Ung thư biểu mô tế bào vảy


18

Ung thư biểu mô tuyến dạng tế bào gan

Ung thư biểu mô với chất nền lympho
Ung thư biểu mô nhau thai
Sacôm ung thư biểu mô
1.6. Xếp giai đoạn của UTDD theo AJCC 2010:
T (U nguyên phát)
TX

U nguyên phát không đánh giá được

T0

Không có bằng chứng của u nguyên phát

Tis

Ung thư biểu mô tại chỗ.

T1

U khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêm hoặc dưới niêm mạc.

T1a

U khu trú ở niêm mạc hoặc cơ niêm.

T1b

U lan tới lớp dưới niêm mạc

T2


U lan tới lớp cơ

T3

U xâm lấn lớp dưới thanh mạc, chưa xâm lấn thanh mạc (phúc

mạc tạng) hoặc cấu trúc lân cận.
T4

U xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) và cấu trúc xung quanh

N (Hạch bạch huyết vùng)
NX

Hạch bạch huyết vùng không đánh giáđược

N0

Không di căn hạch vùng

N1

Di căn 1-2 hạch di căn

N2

Di căn 3-6 hạch di căn

N3


Di căn từ 7 hạch trở lên

N3a

Di căn từ 7- 15 hạch

N3b

Di căn từ 16 hạch trở lên

M (Di căn xa)
MX

Di căn xa không đánh giáđược

M0

Không có di căn

M1

Di căn xa
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn UTDD theo AJCC – 2010


19

Giai đoạn


T
0
Tis
IA
T1
IB
T1
T2
IIA
T1
T2
T3
IIB
T1
T2
T3
T4a
IIIA
T2
T3
T4a
IIIB
T3
T4a
T4b
IIIC
T4a
T4b
IV
T bất kỳ

1.7. Ung thư dạ dày thể lan tỏa

N
N0
N0
N1
N0
N2
N1
N0
N3
N2
N1
N0
N3
N2
N1
N3
N2
N0,1
N3
N2,3
N bất kỳ

M
M0
M0
M0
M0
M0

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1

1.7.1. Ung thư dạ dày thể lan tỏa
UTDD thể lan tỏa là 1 trong 3 thể khác nhau của bệnh ung thư biểu mô
dạ dày về đặc điểm mô bệnh học (theo phân loại của Lauren 1965). Theo
phân loại mô bệnh học của WHO 2010, UTDD thể lan tỏa bao gồm ung thư
biểu mô tế bào nhẫn và các ung ung thư biểu mô kém kết dính khác.
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn chiếm 90% trong phân nhóm UTDD thể
lan tỏa, là loại ung thư biểu mô tuyến được đặc trưng bởi sự xuất hiện của các
tế bào hình nhẫn có khả năng tiết mucin trong cấu trúc mô học. Theo WHO,
gọi là ung thư biểu mô tế bào nhẫn khi tế bào nhẫn chiếm hơn 50% khối u. Về
mặt hình thái, các tế bào nhẫn có hình tròn. Trong mỗi tế bào có số lượng lớn
các không bào chứa mucin, đẩy nhân ra ngoại vi, làm cho tế bào trông giống


20


như chiếc nhẫn. Giữa các tế bào thường mất kết dính với nhau.

Hình 1.3. Ung thư biểu mô tế bào nhẫn [6]
Theo báo cáo của Kim (2004) tỉ lệ UTDD thể lan tỏa chiếm 12,2% [23];
theo kết quả nghiên cứu của tác giả Li (2007) là 13,9% [24]; tỉ lệ này trong
nghiên cứu của Hyung (2002) là 17,9% [25]. Kết quả nghiên cứu của tác giả
Đỗ Đình Công từ tháng 1 năm 2005 đến tháng 8 năm 2010 trên 750 bệnh
nhân UTDD được phẫu thuật có 104 trường hợp carcinoma loại tế bào nhẫn,
chiếm 13,9% [26]. Theo tác giả Nguyễn Ngọc Hùng nghiên cứu trên các bệnh
nhân tại bệnh viện 103 từ tháng 1 năm 2001 đến tháng 12 năm 2005, tỉ lệ
UTDD loại tế bào nhẫn chiếm 12,3% [27].
UTDD thể lan tỏa hay gặp ở người trẻ tuổi, đặc biệt là hay gặp ở phụ nữ.
Các tác giả trên thế giới đều cho rằng tuổi trung bình mắc UTDD của thể lan
tỏa thấp hơn so với thể ruột như báo cáo của Junli Ma (2016) Carrie Luu
(2017), Lee JY (2017) [6], [28], [29]. Theo nghiên cứu của Cho và cộng sự
năm 2017 trên 224 bệnh nhân UTDD lan tỏa thì tuổi trung bình là 52,5 tuổi
[30]. Theo nghiên cứu của tác giả Choi năm 2018 thì tuổi trung bình là 52,55
tuổi [31]. Các nghiên cứu đều thấy rằng tỷ lệ bệnh nhân mắc UTDD dưới 40
gặp ở thể lan tỏa cao hơn thể ruột. Có nhiều ghi nhận khác nhau về tỷ lệ
UTDD thể lan tỏa giữa nam và nữ, tuy nhiên đa số các tác giả đều thấy
UTDD thể lan tỏa hay gặp ở nữ hơn so với UTDD nói chung. Lí do UTDD
lan tỏa hay gặp ở nữ hơn vẫn còn chưa rõ. Có một giả thuyết cho rằng đặc


21

điểm giải phẫu bệnh có thể liên quan đến hormone giới tính nữ (estrogen).
Nhiều tác giả trên thế giới cho rằng UTDD thể lan tỏa thường có tiên
lượng xấu hơn. Tác giả Piessen (Pháp) tiến hành phân tích đa biến trên 200

bệnh nhân UTDD ghi nhận thể lan tỏa là một yếu tố tiên lượng xấu đối với
bệnh nhân UTDD, có liên quan đến tính chất xâm lấn hay di căn hạch sớm và
di căn phúc mạc [32]. Nghiên cứu của Postlewait (Hoa Kỳ) thực hiện với 768
bệnh nhân cắt dạ dày triệt căn cho thấy tỷ lệ UTDD lan tỏa chiếm 40,6%, thời
gian sống thêm trung bình là 33,7 tháng so với 46,6 tháng của UTDD không
phải thể lan tỏa với p=0,011. Mặt khác, nghiên cứu cũng ghi nhận UTDD thể
lan tỏa hay gặp ở nữ hơn và bệnh nhân trẻ tuổi hơn, giai đoạn muộn hơn [33].
Không cùng quan điểm trên, một số tác giả đặc là các tác giả châu Á cho rằng
thể lan tỏa không phải là yếu tố tiên lượng xấu cho bệnh nhân UTDD. Nghiên
cứu hồi cứu của Kunisaki trên 1450 bệnh nhân UTDD được phẫu thuật cắt dạ
dày cho rằng ở giai đoạn sớm UTDD thể lan tỏa có tiên lượng tốt hơn so với
thể không phải lan tỏa; ngược lại, ở giai đoạn tiến triển, tiên lượng của UTDD
thể lan tỏa và thể ruột là như nhau [34].
Một giả thuyết khác được đưa ra giải thích cho đặc điểm về tiên lượng
của UTDD thể lan tỏa là sự liên quan đến đột biến gen. Có nhiều nghiên cứu
đã tiến hành phân tích trên một loạt các gen khác nhau trên bệnh nhân UTDD
như TP53, CDH1, MUC1, RHOA, CSMD3, TSHZ3, CTNND1...Các tác giả
đều ghi nhận mối liên quan giữa UTDD thể lan tỏa với đột biến gen CDH1.
Tác giả Li và cộng sự (2016) nghiên cứu trên 544 bệnh nhân UTDD thấy rằng
đột biến gen CDH1 là 1 trong các gen có tần suất xuất hiện đột biến cao trong
UTDD thể lan tỏa. Nghiên cứu chỉ ra đột biến CDH1 như là một chỉ thị tiên
lượng độc lập cho tiên lượng xấu trong ung thư dạ dày thể lan tỏa. Đột biến
soma trong CDH1 thường được báo cáo cho bệnh ung thư dạ dày thể lan tỏa
lẻ tẻ và có liên quan đến sự sống còn ảm đạm. Các tác giả thấy rằng đột biến


22

CDH1 cho phép phân tầng sâu hơn nữa của ung thư dạ dày loại lan tỏa thành
các phân nhóm khác biệt với kết quả sống sót khác nhau đáng kể [35]. Các

nghiên cứu về mối liên quan giữa đột biến CDH1 và UTDD thể lan tỏa được
tiến hành trên nhiều quốc gia khác nhau trên thế giới. Các nghiên cứu ghi
nhận về tỷ lệ đột biến gen CDH1 trên UTDD lan tỏa giữa các khu vực có
nguy cơ cao và khu vực có nguy cơ thấp mắc UTDD trên thế giới là rất khác
nhau. Sự khác nhau này được giải thích là do có liên quan đến chủng tộc với
nền tảng di truyền khác nhau [11], [12].
1.7.2. Ung thư dạ dày lan tỏa di truyền (Hereditary diffuse gastric cancer)
UTDD lan tỏa di truyền là hội chứng di truyền hiếm gặp, chiếm khoảng
1% trong bệnh UTDD thể lan tỏa. Bệnh có tuổi khởi phát trung bình là 38
tuổi, dao động trong phạm vi từ 14 đến 69 tuổi. Phần lớn các bệnh nhân
UTDD lan tỏa di truyền khởi phát bệnh trước tuổi 40. Tuổi khởi phát cũng rất
thay đổi giữa các thành viên trong gia đình [9], [10].
Theo hướng dẫn của Hiệp hội ung thư dạ dày quốc tế (International
Gastric Cancer Linkage Consortium), tiêu chuẩn lâm sàng cho sàng lọc di
truyền ở các gia đình bị UTDD lan tỏa di truyền bao gồm [9]: (1) Trong gia
đình có từ 2 trường hợp mắc UTDD trở lên, có ít nhất 1 người bị UTDD lan
tỏa, không phụ thuộc vào tuổi phát hiện bệnh; (2) Một người được chẩn đoán
mắc UTDD lan tỏa trước tuổi 40; (3) Tiền sử cá nhân hoặc gia đình có cả
UTDD và ung thư vú tiểu thùy, nếu có ít nhất 1 người được chẩn đoán trước
tuổi 50.
Năm 1998, Guilford và cộng sự đã chứng minh UTDD lan tỏa di truyền có
liên quan tới đột biến gen CDH1, một đột biến gây cắt ngắn alen của gen CDH1
được xác định lần đầu tiên trong gia đình Maori (người bản địa New Zealand),
trong đó 25 thành viên đã chết vì UTDD thể lan tỏa đều trẻ tuổi ( từ 14-40 tuổi).
Sau đó, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về mối liên quan này [36].


23

Ở những người có đột biến trong gen CDH1, nguy cơ mắc bệnh UTDD

lan tỏa trong suốt cuộc đời ước tính là 70% ở nam giới và 83% đối với nữ
giới. Phụ nữ có đột biến gen CDH1 có khoảng 39% đến 52% nguy cơ phát
triển ung thư vú tiểu thùy ở tuổi 80 [37].
Phần lớn các gia đình UTDD lan tỏa di truyền có nguyên nhân di truyền
không được xác định, chỉ có khoảng 20% đến 30% các gia đình mắc UTDD
lan tỏa di truyền có đột biến gen CDH1. Bên cạnh đó, các nghiên cứu cũng
chỉ ra rằng không phải tất cả những người thừa hưởng đột biến gen CDH1
trong họ UTDD lan tỏa di truyền sẽ phát triển ung thư. Các đột biến được
thừa hưởng di truyền gọi là đột biến mầm, thường tồn tại dưới dạng dị hợp tử,
để trở thành UTDD thể lan tỏa cần có một cơ chế khác bất hoạt hoàn toàn cả 2
alen của gen này, được gọi là “second hit”. Các khối u dạ dày được quan sát
thấy trong UTDD lan tỏa di truyền đều có biểu hiện E-cadherin thấp so với
niêm mạc không ác tính xung quanh, chứng tỏ rằng alen CDH1 không đột
biến cũng bị giảm hoặc bị mất. Sự giảm biểu hiện E-cadherin trong UTDD
lan tỏa di truyền có liên quan đến việc giảm các màng khác của các protein
khác tạo thành một phần của đường tiếp giáp, cung cấp bằng chứng cho thấy
sự mất đi của alen CDH1 thứ hai, làm tan rã mối nối ở vị trí tiếp xúc và sự
mất đi tính phân cực của tế bào bình thường. Đột biến soma, tăng cường
methyl hóa vùng promoter và mất biểu hiện dị hợp tử gen CDH1 được cho là
“second hit” gây ra UTDD lan tỏa di truyền [1], [38].
Đột biến CDH1 đã được xác định ở các nhóm dân tộc khác nhau trên thế
giới, các báo cáo cho thấy tỷ lệ đột biến gen CDH1 rất khác nhau giữa các
khu vực có nguy cơ UTDD cao và khu vực có nguy cơ thấp. Những nghiên
cứu gần đây thấy rằng ở các nước Đông Á (như Nhật Bản, Trung Quốc, Hàn
Quốc), nơi tỷ lệ mắc bệnh ung thư dạ dày tương đối cao, tỷ lệ phát hiện đột
biến gen CDH1 lại thấp. Mặc dù vậy, lý do vẫn chưa được biết. Người ta cho


24


rằng nền tảng di truyền khác nhau của các dân tộc khác nhau có thể có những
ảnh hưởng khác nhau đến khả năng tồn tại của phôi đã có một alen CDH1
biến đổi gen [39].
Nếu các đặc điểm lâm sàng và tiền sử gia đình không xác định, nhưng
xác định được một biến thể gây bệnh của gen CDH1 thì cho phép nghiên cứu
di truyền trong gia đình đó. Hiện nay, vẫn còn nhiều tranh cãi về tuổi của các
thành viên trong gia đình nên có những xét nghiệm sàng lọc và theo dõi,
nhưng thường là từ 18 tuổi; tuy nhiên, có tác giả lại cho rằng tùy thuộc vào
tuổi mắc bệnh của thành viên trẻ nhất trong gia đình [12], [40].
Có khoảng 10% ung thư biểu mô dạ dày có tính chất gia đình, nhưng chỉ
có khoảng 1-3% trường hợp phát sinh từ những hội chứng ung thư dạ dày có
tính di truyền, như ung thư biểu mô dạ dày lan tỏa di truyền (HDGC), đa
polyp u tuyến có tính gia đình, ung thư biểu mô đại trực tràng không polyp có
tính di truyền (hội chứng Lynch), hội chứng đa polyp thiếu niên, hội chứng
Peutz-Jeghers, hội chứng Li-Fraumeni và đa polyp tăng sản dạ dày [41].
HDGC là rối loạn di truyền do gen trội. Khoảng 30% cá thể mắc HDGC
có đột biện gen ức chế u E-Cadherin hoặc CDH1. Sự bất hoạt của alen thứ 2
của E-Cadherin do đột biến, methyl hóa có khả năng kích hoạt sự hình thành
ung thư dạ dày [42], [43]. Để chẩn đoán HDGC, ít nhất 2 trường hợp ung thư
biểu mô dạ dày lan tỏa ở thành viên trong gia đình cách 1-2 thế hệ được ghi
nhận và ít nhất trong đó có 1 người chẩn đoán khi dưới 50 tuổi; hoặc có ít
nhất 3 thành viên trong gia đình, cách 1-2 thế hệ, có chẩn đoán ung thư dạ dày
lan tỏa, không quan tâm đến tuổi tại thời điểm chẩn đoán.
Rất khó để chẩn đoán HDGC ở giai đoạn sớm về mô bệnh học hay nội
soi, độ ác tính cao của HDGC cùng với nguy cơ mắc ung thư dạ dày trong
suốt cuộc đời người mang đột biến CDH1 lên đến trên 80%, cắt dạ dày toàn
bộ dự phòng sẽ được tiến hành nhằm bảo vệ cuộc sống cho người bệnh sau


25


khi khẳng định bởi kết quả xét nghiệm phân tử CDH1. Theo cập nhật mới
nhất của hiệp hội quốc tế về ung thư dạ dày, xét nghiệm tìm đột biến CDH1
được khuyến cáo ở những đối tượng: (1) Có hai thành viên gia đình bị ung
thư dạ dày, một trong đó là ung thư thể lan tỏa; (2) Ba thành viên gia đình
cách một hoặc 2 thế hệ bị ung thư dạ dày, trong đó có một trường hợp bị ung
thư thể lan tỏa; (3) một người thân bị ung thư dạ dày lan tỏa trước tuổi 40; (4)
Tiền sử bản thân hoặc gia đình bị ung thư dạ dày lan tỏa và ung thư vú thể
tiểu thùy, có trường hợp chẩn đoán trước 50 tuổi [41].
1.8. Chẩn đoán ung thư dạ dày.
1.8.1. Các triệu chứng lâm sàng.
Triệu chứng lâm sàng của UTDD thường rất nghèo nàn và không đặc
hiệu với các biểu hiện ấm ách, đầy hơi vùng thượng vị, đau thượng vị không
có chu kỳ, nuốt nghẹn, mệt mỏi và chán ăn, gầy sút cân.
Bệnh nhân có thể đến viện vì biến chứng như thủng dạ dày, hẹp môn vị
hoặc xuất huyết tiêu hóa. Sờ thấy u ở thượng vị, hạch thượng đòn, bụng
chướng dịch là dấu hiệu bệnh đã ở giai đoạn tiến triển.
Nguyễn Đình Hối chia triệu chứng UTDD làm 2 nhóm:
- Nhóm các triệu chứng sớm và không đặc hiệu: chán ăn, ăn không tiêu,
gầy sút, da xanh, mệt mỏi.
- Nhóm các triệu chứng rõ rệt: đau bụng, khối u bụng, thể trạng suy kiệt,
hạch thượng đòn trái, khối u buồng trứng, di căn xương hoặc các biến chứng
như thủng dạ dày, xuất huyết tiêu hóa.
1.8.2. Các thăm dò cận lâm sàng
Chụp dạ dày hàng loạt có thuốc cản quang.
Là phương pháp kinh điển để chẩn đoán ung thư dạ dày, tuy nhiên hiện
nay với sự tiến bộ của nhiều kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh khác, chỉ định
Xquang dạ dày ngày càng được thay thế dần.