BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

CHUYÊN ĐỀ GAN MẬT
VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC Ở TRẺ EM

Học viên : BSNT 41 Trần Hoàng Linh

Hà Nội – 2019


MỤC LỤC
1/ GIỚI THIỆU.................................................................................................1
2/ SỰ CHUYỂN HÓA THUỐC TRONG CƠ THỂ..........................................1
2.1. Mục đích của chuyển hóa thuốc..............................................................1
2.2. Vị trí chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa..............1
2.3. Các phản ứng chuyển hóa chính.............................................................2
2.4. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc...................................7
3/ VAI TRÒ CỦA GAN TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC............................8
4/ CƠ CHẾ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC DO THUỐC VÀ HÓA CHẤT........10
5/ SINH BỆNH HỌC......................................................................................11
6/ VAI TRÒ CÁC YẾU TỐ PHÍA NGƯỜI BỆNH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY
CƠ KHÁC....................................................................................................12
7/ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC........................................13
8/ DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN.............................................................................16
9/ CHẨN ĐOÁN.............................................................................................17
10/ ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG..................................................................18
11/ MỘT SỐ THUỐC CHỦ YẾU GÂY VIÊM GAN....................................19

12/ KẾT LUẬN...............................................................................................30
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1: Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha I..........................5
Bảng 2: Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha II.........................6
Bảng 3: Các tổn thương gan do thuốc.............................................................14
Bảng 4: Rối loạn chức năng gan do NSAID...................................................23
Bảng 5: Các kháng sinh gây tổn thương gan...................................................24

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1: Các phản ứng chuyển hóa thuốc được phân làm 2 pha......................2
Sơ đồ 2: Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytochrome P450........................................4
Sơ đồ 3: Giản đồ chuyển hóa của paracetamol...............................................19


1
1/ GIỚI THIỆU
Gan là nơi chuyển hóa thuốc và đặc biệt là nơi rất dễ bị tổn thương cà về
chức năng lẫn cấu trúc khi cơ thể bị nhiễm độc chất như thuốc, hóa chất, cây
cỏ hay độc chất từ môi trường bên ngoài vào cơ thể qua bất kỳ đường nào như
ăn uống, tiêm truyền, qua da hay qua đường hô hấp. Vì vậy, khi một trẻ bị
bệnh gan, dù là cấp hay mạn, cần tìm kỹ khả năng ngộ độc thuốc hoặc phơi
nhiễm với độc chất trong gia đình hoặc từ môi trường làm việc của bố mẹ hay
nơi sinh hoạt của trẻ. Biểu hiện bệnh có thể từ rất kín đáo, âm thầm đến ồ ạt,
cấp tính cả về lâm sàng lẫn cận lâm sàng; có thể chỉ rối loạn chức năng gan
qua xét nghiệm hoặc suy gan tối cấp trên lâm sàng. Mặt khác khi ngộ độc
thuốc hay nhiễm độc chất, có thể chỉ tổn thương tại gan, nhưng cũng có thể
biệu hiện tại nhiều cơ quan hay toàn thân.

2/ SỰ CHUYỂN HÓA THUỐC TRONG CƠ THỂ
2.1. Mục đích của chuyển hóa thuốc
Là để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể. Nhưng như ta đã biết, thuốc
là những phân tử tan được trong lipid, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế
bào, gắn và protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, cơ thể
phải chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên phức hợp có cực, dễ
bị ion hóa, do đó trở nên ít tan trong lipid, khó gắn vào protein, khó thấm vào
tế bào, và vì thế tan hơn ở trong nước , dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân).
Nếu không có các quá trình sinh chuyển hóa , một số thuốc rất dễ tan trong
lipid (như pentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm!.
2.2. Vị trí chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa
- Niêm mạc ruột : protease, lipase, decarboxylase
- Huyết thanh: Esterase
- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase
- Hẹ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase
- Gan: là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển
hóa thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây.


2
2.3. Các phản ứng chuyển hóa chính
Một chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo một hoặc các con đường sau:
- Được hấp thu và thải trừ không biến đổi : bromid, lithi, saccharin
- Chuyển hóa thành chất B (pha I) rồi thải trừ
- Chuyển hóa thánh chất B (pha I) rồi chất C (pha II) và thải trừ
- Chuyển hóa thành chất D (pha II) rồi thải trừ
Chất A có thể có hoặc không có hoạt tính, sinh ra chất B không có hoặc
có hoạt tính. Chất C và D luôn là chất không có hoạt tính sinh học. Một chất
mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hóa loại B,C hoặc D.


Sơ đồ 1: Các phản ứng chuyển hóa thuốc được phân làm 2 pha
a. Các phản ứng ở pha I:
Qua pha này, thuốc đang ở dạng tan được trong lipid sẽ trở nên có cực
hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác dụng sinh học, thuốc có thể
mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên
có hoạt tính. Một số ví dụ:
Prontosil -------------------- khử ----------------------- Sulfanilamid
(không hoạt tính)

(có hoạt tính)

Phenylbutazon --------------oxy hóa---------------- Oxyphenbutazon
(có hoạt tính)

(còn hoạt tính)

Acetylcholin -------------------------thủy phân------------ Cholin + A.Acetic
(có hoạt tính)

(mất hoạt tính)


3
Các phản ứng chính ở pha này gồm:
- Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, dược xúc tác bởi các
enzym của microsom gan, đặc biệt là hemoprotein, cytochrome P450.
- Phản ứng khử
- Phản ứng thủy phân do các enzym esterase, amidase, protease…Ngoài
gan, huyết thanh và các mô khác (phổi, thân…)cũng có các enzym này.
*Phản ứng oxy hóa :

Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa
(mixed-function oxydase enzym system – mfO), thấy có nhiều trong
microsome gan, đặc biệt là họ enzym cytochrome P450 (Cyt – P450), là các
protein màng có chứa hem (hemoprotein) khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế
bào gan và vài mô khác. Trong cơ thể người hiện đã thấy có tới 17 typ và rất
nhiều dưới typ cytochrom P450 tham gia chuyển hóa các chất nội sinh và
ngoại sinh từ môi trường, thuốc. Phản ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH
và O2 theo phác đồ sau:
Cơ chất (RH) + O2 + NADPH + H+
Cyt P450
Cơ chất oxy hóa(ROH) + H2O + NADP+
Phản ứng được thực hiên theo nhiều bước (Sơ đồ 2)
1. Cơ chất( thuốc, RH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt P450 (Fe 3+)
tạo thành phức hợp RH – P450 (Fe3+)
2. Phức hợp RH – P450 (Fe 3+) nhận 1e từ NADPH, bị khử thành PH P450 (Fe2+)
3. Sau đó, phức hợp PH - P450 (Fe2+) phản ứng với một phân tử oxy và
một e thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa.
4. Cuối cùng, một nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H2O. Còn nguyên tử
Oxy thứ 2 sẽ oxy hóa cơ chất (thuốc): RH  ROH, và Cyt P450 được tái tạo


4
Quá trình phản ứng được tóm tắt như sơ đồ sau:

Sơ đồ 2: Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytochrome P450
*Phản ứng khử: Khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi các
enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase… (bảng 1)
*Phản ứng thủy phân: Các đường nối este và amid bị thủy phân bởi các
enzym esterase, amidase có trong huyết tương, gan, thành ruột và các mô
khác (bảng 1)



5
Bảng 1: Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha I
Loại phản ứng
1.

Phản ứng

Ví dụ các thuốc

Phản ứng oxy hóa

-N- mất alkyl

RNHCH3 R-NH2 + CH2O

Imipramin,
diazepam,
morphin, codein

-N- oxy hóa

R-NH2RNHOH

Clopheniramin,
dapson

-N- mất amin R-CHNH2CH3Roxy hóa
C(OH)NH2CH3R-CO-CH3 + NH2


Diazepam,
amphetamin

Hydroxy
hóa R-CH2-CH3R-CH(OH)CH3
mạch thẳng

Tolbutamid,
ibuprofen,
cyclosporin,
midazolam

2.

Phản ứng khử

-Azo-khử

RN=NR1RNHNHR1RNH2+R1NH2

Prontosil,
tartrazin

-Nitro khử

RNO2RNORNHOHR-NH2

Nitrobenzen,
chloramphenicol,

clorazepam,
dantrolen

-Carbonyl khử

R-CO-R’R-CH(OH)R’

Methadon,
naloxon

3.

Phản ứng thủy phân

-Các este

R1COOR2R1COOH + R2OH

Procain,
succinylcholin,
aspirin, clofibrat

-Các amid

RCONHR1RCOOH + R1NH2

Procainamid,
lidocain,
indomethacin


b. Các phản ứng ở pha II


6
Các chất đi qua pha này để trở thành các phức hợp không còn hoạt tính , tan dễ
trong nước và bị thải trừ. Tuy vậy, ở pha này, sulphanilamid bị acetyl hóa lại trở nên
khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thân, gây đái máu hoặc vô niệu.
Các phản ứng ở pha II đều là các phản ứng liên hợp: một phân tử nội
sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với một nhóm
hóa học của thuốc để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước. Thông
thường, các phản ứng ở pha I sẽ tạo ra các nhóm chức cần thiết cho các phản
ứng ở pha II, đó là các nhóm –OH, -COOH, -NH2, -SH,…
Các phản ứng chính: các phản ứng liên hợp với acid glucuronic, acid
sulfuric, acid amin (chủ yếu là glycin), phản ứng acetyl hóa, methyl hóa. Các
phản ứng này đòi hỏi năng lượng vầ cơ chất nội sinh, đó là đặc điểm của pha II.
Ngoài ra, có một số thuốc hoàn toàn không bị chuyển hóa, đó là những
hợp chất có cực cao (như acid, bazo mạnh), không thấm qua được lớp lipid
của microsome. Phần lớn được thải trừ nhanh như hexamethonium, MTX.
Một số hoạt chất không có cực cũng có thể không bị chuyển hóa:
barbital, ether, halothan, dieldrin.
Bảng 2: Các phản ứng chính trong chuyển hóa thuốc ở pha II
Enzym chuyển
Loại cơ chất
Ví dụ các thuốc
(vị trí)
-Glucuro-hợp
Acid
UDP UDP glucuronosyl Phenol, alcol, Morphin, diazepam,
glucuronic
transferase

acid carboxilic. digitoxin,
(microsome)
sulfonamid
acetaminophen,
sulfathiazol
-Glutathion-hợp Glutathion
GSH-S-transferase Epoxid, nhóm Acid
ethacrynic
(dịch bào tương, nitro
bromobenzen
microsome)
hydroxylamin
-Glycin-hợp
Glycin
Acyl-CoA
Dẫn xuất acul- Acid
salicilic,
transferase (ty thể) CoA của acid a.benzoic, a.nicotinic,
carboxulic
a.cholic
-Sulfo-hợp
Phosphoadenosyl Sulfotransferase
Phenol, alcol, Estron, anilin, methyl
phosphosulfat
(dịch bào tương)
các amin vòng dopa, 3-OH cumarin,
thơm
acetaminophen
-Methyl-hóa
S-adenosyl

Transmethylase
Catecholamin, Dopamin, adrenalin,
methionin
(dịch bào tương)
phenol amin, pyridin, histamin.
histamin
-Acetyl-hóa
Acetyl-CoA
N-acetyltransferase Các amin
Sulfonamid,
isoniazid,
clonazepam, dapson
Loại phản ứng

Cơ chất nội sinh


7
Một thuốc có thể bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xảy ra cùng một lúc
hoặc tiếp nối nhau. Ví dụ paracetamol bi glucuro-hợp và sulfo-hợp cùng một
lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa ở nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng,
sau đó là ở nhánh bên cũng qua một loạt phản ứng để cuối cùng cho tới hơn
30 chất chuyển hóa khác nhau.
2.4. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc
a. Tuổi
- Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc
- Người cao tuổi enzym cũng bị lão hóa
b. Di truyền
- Do xuất hiện enzym không điển hình khoảng 1:3000 người có enzym
cholinesterase không điển hình, thủy phân rất chậm suxamethonium nên làm

kéo dài tác dụng của thuốc này.
- Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa. Trong một nghiên cứu,
cho uống 10 mg/kg INH sau 6 giờ thấy lượng INH trong máu ở một nhóm là
3-6 cmg/ml, ở nhóm khác chỉ là 2,5 mcg/ml. Nhóm đầu là nhóm acetyl hóa
chậm, cần giảm liều vì dễ độc với TKTW. Về di truyền, thuốc nhóm acetyl
hóa chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da vàng.
Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm
chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan.
- Người thiếu glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) sẽ dễ bị thiếu
máu tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid…
c. Yếu tố ngoại lai
- Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các
enzym ở microsome gan, làm tăng hoạt tính các enzym này.
Vì dụ: phenobarbital, meprobanat, clopromazin, phenylbutazon, và hàng
trăm thuốc khác : khi dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hóa qua
các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp hoặc
của chính nó (hiện tượng quen thuốc)


8
Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính
(tiền thuốc), khi dùng chung với thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính
(parathion  paraoxon)
- Chất ức chế enzym chuyển hóa: một số thuốc khác như
cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin…lại có tác dụng ức
chế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym, do đó làm tăng tác
dụng của thuốc phối hợp.
d. Yếu tố bệnh lý
- Các bệnh làm tổn thương chức năng gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển
hóa thuốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan,…dễ làm

tăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc chuyển hóa qua gan như tolbutamid,
diazepam.
- Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim hoặc dùng
thuốc chẹn Beta giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm
kéo dài thời gian bán thải t1/2 của các thuốc có hệ số chiết xuất cao tại gan như
lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid.
3/ VAI TRÒ CỦA GAN TRONG CHUYỂN HÓA THUỐC.
Gan chuyển hóa thuốc hoặc khử tác dụng độc của hóa chất hay độc tố
thông qua một chuỗi phản ứng enzym để chuyển các phân tử chất độc ít hòa
tan hoặc kỵ nước thành các phức hợp ít độc hòa tan trong nước để dễ dàng
đào thải ra ngoài qua nước tiểu hoặc qua đường mật. Sự khử độc của gan
cũng phụ thuộc vào kích thước của gan, luồng máu đến gan và nồng độ các
protein gắn độc chất. Sự khử độc bắt đầu bằng sự hoạt hóa một loạt các chất
nền bằng hệ enzym để tăng hoạt hóa các chất trung gian chứa một nhóm hóa
học như cacboxyl, phenol, eposide hai hiđroxyl (giai đoạn 1). Monooxygenase chức năng hỗn hợp, reductase cytochrom C, các hydroxylase và hệ
P450 cytochrome (CYP) cũng tham gia vào quá trình này. Sự cảm ứng không
đặc hiệu qua con đường enzym xuất hiện khi nhiễm siêu vi , khi đói hoặc khi


9
dùng các thuốc như chống co giật có thể gây ảnh hưởng đến khả năng khử
độc của gan, làm tăng độc tính đối với gan và toàn cơ thể.
Một chất vào cơ thể có thể được chuyển hóa bằng một hay nhiều phản
ứng hóa sinh. Các chất trung gian sinh ra có thể gây độc cho tế bào sẽ được
liên hợp nhờ hệ enzym trong các phản ứng giai đoạn 2 với acid glucuronic,
sulfate, acetate, glycine, và glutathione. Một số thuốc thậm chí không qua giai
đoạn 1 mà vào thẳng giai đoạn 2 này. Giai đoạn 3 là quá trình đào thải các sản
phẩm trung gian ít độc ra ngoài bằng một loạt các chất vận chuyển trung gian
qua màng tế bào, đòi hỏi cung cấp nhiều năng lượng, điển hình là protein đa
kháng thuốc (MDR-1: multiple drug resistant protein 1).

Các con đường biến đổi sinh học được thể hiện sớm ngay từ trong bào
thai và ngay sau sinh, nhưng nhiều enzym tham gia vào giai đoạn 1 và 2
thường là chưa chín muồi trong năm đầu. CYP 3A4 là hệ cytochrome P450 cơ
bản nhất của gan chỉ bắt đầu hoạt động sau khi sinh và đóng vai trò chuyển
hóa >75% các thuốc thường dùng cũng như các độc chất và các chất sinh ung
thư từ môi trường xâm nhập vào cơ thể. Hoạt tính của hệ CYP3A4 gần như
chưa hoạt động ở thai nhi, chỉ đạt 30% lúc 1 tháng, 50% lúc 6-12 tháng. CYP
3A4 dễ bị cảm ứng do nhiều thuốc như phenyltoin, phenobarbital, hay
rifampin. Sinh nhiều chất trung gian trong quá trình khử độc có thể vượt quá
khả năng khử độc giai đoạn 2 của gan. Mặt khác, nhiều chất có tác dụng ức
chế CYP 3A4 trong môi trường hay nhiều nhóm thuốc như erythromycin,
cimetidine có thể dẫn đến ứ đọng các chất mà CYP 3A4 cần chuyển hóa để
khử độc. Ngược lại, CYP2D6 tuy cũng trưởng thành theo thời gian (chín
muồi vào lúc 10 tuổi), nhưng hoạt tính của nó phụ thuộc chủ yếu vào tính di
truyền hơn là vào sự nhạy cảm của các chất sinh cảm ứng, vì nếu >70% allen
bị biến đổi sẽ ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của rất nhiều thuốc. UDPglucuronoyltransferase 1A6, một enzym của giai đoạn 2 trong việc chuyển
hóa acetaminophen (paracetamol) cũng chưa xuất hiện ở thai nhi, tăng dần


10
sau sinh nhưng chỉ đạt đến mức người lớn sau 10 tuổi. Trẻ nhỏ cũng thường
chưa đầy đủ khả năng đào thải các ion hữu cơ. Nhiều quá trình chuyển hóa
thuốc bị suy yếu lúc đầu sẽ trở nên mạnh mẽ sau 10 tuổi.
Sự biến động về hình thái di truyền của các gene mã hóa các enzym
tham gia vào các giai đoạn 1,2,3 đóng vai trò quan trọng trong sự chuyển hóa
thuốc và khử độc của gan. Một số thuốc chỉ với liều rất thấp đã gây ngộ độc
gan và cơ thể do đặc ứng (idiosyncratic) vì có những thiếu hụt các enzym
trong giai đoạn 1, làm sản sinh nhiều hoạt chất trung gian độc cho gan và có
khả năng kết hợp với sự kém hiệu quả của các phản ứng giai đoạn 2. Mặt
khác, trẻ em có thể ít mẫn cảm với các phản ứng độc gan hơn so với người

lớn và trẻ lớn. Ví dụ, trẻ em chịu đựng với halothane trong gây mê hơn người
lớn, trẻ nhỏ ít ngộ độc Paracetamol hơn người lớn. Nhưng bảo thai lại mẫn
cảm hơn nhiều với cùng liều acid valproic (depakine) so vơi trẻ em và người
lớn. Điều trị kéo dài bằng paracetamol ở trẻ cung cấp thiếu năng lượng
và/hoặc sẽ dễ bị ngộ độc gan vì khi đó cơ thể không chuyển hóa được thuốc
thành các sản phẩm trung gian của các gốc sulfate hoặc glucuronate ít độc và
làm cạn kiệt nguồn glutathione trong cơ thể.
4/ CƠ CHẾ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC DO THUỐC VÀ HÓA CHẤT
Sự nhiếm độc của gan đối với các hóa chất có thể là quá trình tiên lượng
(phụ thuộc liều) được nhưng cũng có thể rất khó tiên đoán do quá trình đặc
ứng (ngộ độc với liều rất nhỏ). Không nhiều thuốc trong lâm sàng gây ngộ
độc gan theo con đường phụ thuộc liều tiên lượng được. Đó là những thuốc
gây tổn thương trực tiếp tế bào gan do làm hư biến các lipid màng tế bào
thông qua quá trình peroxide hóa, hoặc làm biến chất protein tế bào như các
chất carbon tetrachloride, tricholoroethylene hoặc gián tiếp bằng cách tương
tác với các con đường chuyển hóa cơ bản cần thiết cho sự toàn vẹn của tế bào
hay làm thay đổi cấu trúc tế bào bằng cách gắn đồng hóa trị với các chất
chuyển hóa hoạt tính; các chất như paracetamol, aspirin, methotrexate hay 6MP thuộc nhóm này.


11
Độc gan do đặc ứng không phụ thuộc liều ít gặp nhưng lại là cách gây
ngộ độc chủ yếu do phản ứng phụ của thuốc. Nguồn gốc của hiện tượng này
có thể là do biến đổi hình thái gene dẫn đến sản sinh ra các hoạt chất trung
gian độc tế bào gan (như đối với isoniazid và depakin), và có thể xảy ra sau
vài tuần đến vài năm kể từ khi dùng thuốc ( cơ chế di truyền); nhưng cũng có
thể là do mẫn cảm với thuốc đó từ trước (cơ chế miễn dịch) và thường xuất
hiện trong 4 tuần đầu, kèm theo các biểu hiện dị ứng ngoài gan như sốt, nổi
ban, đau khớp, tăng bạch cầu ái toan. Người ta thấy rằng trong ngộ độc các
thuốc chống co giật nhân vòng khác như phenyltoin, barbiturate,

carbamazepine, chất chuyển hóa trung gian gây độc là arene oxide sinh ra từ
chuyển hóa qua cytochrome P450 (oxy hóa-khử) của các thuốc này làm khởi
động các phản ứng quá mẫn, gây rối loạn miễn dịch và tổn thương gan.
5/ SINH BỆNH HỌC
Các thương tổn thường xuất hiện từ trong tế bào gan do vai trò trung tâm
chuyển hóa thuốc và khử độc của tế bào gan, mặc dù các tế bào đường mật,
các tế bào Ito, tế bào nội mạc xoang mạch máu có thể là nạn nhân của quá
trình nhiễm độc. Một thuốc, một hóa chất độc hoặc các chất chuyển hóa trung
gian gây độc của chúng có thể:
- Làm hư biến cấu trúc tế bào
- Ức chế hoạt tính enzym
- Làm cạn kiệt khả năng bảo vệ tế bào của glutathione
- Làm xuất hiện các thành phần có tính kháng nguyên trên bề mặt tế bào
làm khởi động đáp ứng viêm.
- Khởi phát phản ứng quá mẫn type IV toàn thân.
Các cơ chế này có thể hoạt động độc lập nhưng thường là phối hợp gây
bệnh. Đối với nhiều thuốc, cơ chế nào là chủ yếu vẫn chưa được xác định.
Hậu quả gây bệnh của một tác nhân gây bệnh cũng còn phụ thuộc rất nhiều
vào các yếu tố đáp ứng của cơ thể người bệnh. Sự hoạt hóa tế bào Kuffer và


12
bạch cầu đa nhân trung tính làm tiếp diễn và tăng cường quá trình độc gan của
các thuốc do làm giải phóng các gốc oxy và gốc nito hoạt tính cũng như các
cytokine và làm hoạt hóa các tế bào sao gây tăng sinh xơ dẫn đến xơ gan.
6/ VAI TRÒ CÁC YẾU TỐ PHÍA NGƯỜI BỆNH VÀ CÁC YẾU TỐ
NGUY CƠ KHÁC
Bệnh gan do thuốc và độc chất có thể coi là kết quả cuối cùng của quá
trình tương tác giữa tác nhân gây độc và khả năng khử độc cũng như sự đáp
ứng với các biến đổi do các độc chất và các hóa chất trung gian của chúng và

tác động qua lại của các điều kiện môi trường ngoài.
Yếu tố di truyền
Như đã nêu trên, hệ thống P450 cảu cytochome bao gồm khoàng 300
gene mã hóa cho hệ thống enzym của P450 , phân bố giữa các cytochrome
nên hệ enzym do phức hợp P450 mã hóa dễ bị biến đổi hình thái, làm thay đổi
hệ thống enzym này dẫn đến rối loạn chuyển hóa thuốc và độc chất, góp phần
sinh bệnh bằng cách sản xuất quá nhiều chất trung gian chuyển hóa gây độc
hoặc thiếu các tiền chất cho quá trình chuyển hóa thông thường.
Tuổi người bệnh
Hoạt tính của một enzym bất kỳ có thể chỉ chín muồi sau một thời gian
nhất định như đã nêu trên và có thể liên quan chặt chẽ đến quá trính phát triển.
Hoạt động của hệ thống cytochrome P450 cũng có thể bị tác động của các yếu tố
điều hòa phát triển. Sự giảm tương đối sự chuyển hóa một chất theo con đường
glucuronin hóa so với con đường sulphat hóa ở trẻ em cũng có thể là lý do giảm
ngộ độc paracetamol hơn so với người lớn và trẻ lớn. Tuy nhiên, như đã nêu
trên, trẻ em dễ bị ngộ độc depakine hơn so với người lớn và trẻ lớn.
Ngộ độc thuốc cũng gặp phổ biến hơn ở người lớn tuổi, có lẽ một phần
do họ dùng nhiều thuốc cùng một lúc và kéo dài làm tăng khả năng ngộ độc
do cơ thể cạn kiệt khả năng bảo vệ của glutathione, hoặc do hiện tượng cảm
ứng enzym.


13
Các yếu tố khác
Phụ nữ dễ bị ngộ độc thuốc hơn nam giới và đặc biệt dễ bị tổn thương
gan hơn, nhưng lý do tại sao vẫn chưa biết. Người có cơ địa mẫn cảm với một
thuốc thường dễ bị mẫn cảm với thuốc khác hơn người chưa hề bị mẫn cảm
với bất kỳ thuốc nào.
Các điều trị đồng thời
Các hoạt tính enzym, nhất là các enzym trong hệ cytochome P450 đối

với một thuốc có thể giảm hoặc tăng khi có mặt một thuốc khác dùng kèm
theo. Sự cảm ứng do một thuốc (ví dụ : ethanol, phenobarbitone, phenyltoil,
carbamazepin, cimetidine,…) có thể làm tăng sự sản sinh các hoạt chất
chuyển hóa trung gian gây độc của một thuốc nào đó, dẫn đến tổn thương gan.
Các yếu tố tác động đến sự bảo vệ tế bào của Glutathione
Rượu và đói sẽ làm cạn kiệt Glutathione nên giảm khả năng bảo vệ tế
bào, làm tăng sự ngộ độc, chẳng hạn với paracetamol. Cung cấp Nacetylcystein sẽ trả lại khả năng bảo vệ tế bào. Ngay cả sự cảm ứng men cũng
gây giảm glutathione do sản xuất quá nhiều hoạt chất trung gian chuyển hóa
gây độc cần thải loại với sự tham gia của glutathione.
7/ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC
Đặc điểm chung nhất của bệnh gan do nhiễm độc là sự xuất hiện các
triệu chứng tổn thương gan qua sinh hóa trong khi rất ít biểu hiện trên lâm
sàng. Tổn thương gan do thuốc và các loại độc chất khác nhau gây bệnh cảnh
lâm sàng và hình ảnh tổn thương mô bệnh học (MBH) nhiều lúc gần giống
nhau và cũng có thể rất giống với tổn thương do các bệnh lý khác. Mặt khác
một thuốc hay chất độc cũng có thể gây nên hơn một hội chứng trên lâm sàng.
Các kiểu tổn thương gan do thuốc được trình bày trong bảng 3:


14
Bảng 3: Các tổn thương gan do thuốc
Tổn thương mô bệnh học

Thuốc

Hoại tử trung tâm tiểu thùy

Paracetamol, Halothane

Thoái hóa mỡ


Depakine

Viêm gan cấp

Isoniazide

Dị ứng toàn thân

Sulfamide, phenyltoin

Tăng sinh xơ

Methotrexate

Ứ mật

Chlopromazine, erythromycin, estrogen

Bệnh tắc tĩnh mạch trong gan

Tia xạ cùng busulfan, cyclophosphamide

Tắc TM gan và TM cửa

Estrogen, androgen

Bùn mật

Ceftriaxon


U lành hoặc u gan ác tính

Thuốc tránh thai, steroid chuyển hóa

Bệnh cảnh do ngộ độc gan có thể từ rất kín đáo đến rất nặng, thâm chí
suy gan tối cấp, như trình bày dưới đây:
Thay đổi enzym không biểu hiện bệnh:
Cảm ứng enzym gan có thể không gây bất cứ biểu hiện lâm sàng nào,
cũng như không gây rối loạn bất cứ chức năng nào của gan. Điển hình là
trường hợp phenobarbitone và phenyltoin gây tăng GGT không kèm theo tăng
enzym và không có triệu chứng lâm sàng gì.
Viêm gan/ hoại tử tế bào gan cấp:
Đây là trình trạng phổ biến nhất. Bệnh cảnh lâm sàng có thể giống với:
- Viêm gan virus cấp, có sốt, chán ăn, buồn nôn hoặc nôn kèm theo khó
chịu vùng hạ sườn phải và vàng da nhẹ
- Viêm gan dị ứng, có sốt, nổi ban, tăng bạch cầu ái toan, hạch ngoại biên
to gần giống với bệnh cảnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn.
- Suy gan tối cấp.


15
Hình ảnh MBH của viêm gan cấp là tổn thương tế bào gan: thoái hóa,
hoại tử và thâm nhiễm tế bào viêm, tổn thương đặc hiệu của tổn thương gan
do thuốc cho phép phân biệt với viêm gan virus được trình bày trong phần
“Chẩn đoán”
Viêm gan ứ mật
Ứ mật cấp tính thể hiện bằng vàng da và ngứa xuất hiện nhanh chóng.
Hai thuốc chính hay gây ứ mật là cotrimoxazol và erythromycin estolate. Nếu
không kèm theo viêm gan, bệnh khỏi hoàn toàn và nhanh chóng. Khi có kèm

theo viêm gan, bệnh diễn biến kéo dài hơn. Hình ảnh MBH là bùn mật ứ đọng
trong các tiểu quản mật và sắc tố mật trong tế bào gan và tế bào Kupffer. Một
số thuốc có thể gây tổn thương ống mật đáng kể (VD: fluclozacillin) gây triệu
chứng nặng hơn và kéo dài hơn giống như bệnh cảnh viêm đường mật xơ hóa.
Ứ mật có thể gây hoại tử tế bào gan mức độ nhẹ hoặc vừa.
Viêm gan sinh u hạt lan tỏa
Khá nhiều thuốc có thể gây ra hình ảnh này, nhưng điển hình là
carbamazepin (Tegretol). Trên lâm sàng, bệnh nhân có sốt và mệt mỏi nhiều.
MBH thấy có hoại tử và ứ mật với các mức độ khác nhau.
Viêm gan mạn do thuốc
Dù hiếm gặp nhưng đây là bệnh cảnh quan trọng vì có thể phòng tránh
được. Methyldopa, nitrofurantoin và paracetamol dùng trường diễn là ví dụ
điển hình.
- Về lâm sàng , viêm gan mạn do thuốc hoặc độc chất rất khó phân biệt
với viêm gan tự miễn. Bệnh có thể xảy ra cấp tính hoặc thường là dưới dạng
kín đáo, âm ỉ với các dấu hiệu lâm sàng: mệt mỏi, li bì, chán ăn, sút cân, và
khó chịu vùng gan. Vàng da và ngứa xuất hiện ngay từ đầu. Diễn biến thường
kéo dài do tiếp tục dùng thuốc hay thức ăn có chất độc, vì khi loại bỏ chất độc
gây bệnh, bệnh sẽ lui dần


16
- Về hình ảnh MBH, thường là hình ảnh viêm gan mạn không đặc hiệu
cho nguyên nhân và khá giống với các triệu chứng gặp trong viêm gan tự
miễn, Mức độ tổn thương MBH liên quan chặt chẽ với tiên lượng bệnh.
Gan thoái hóa mỡ
Thường thấy xuất hiện các túi mỡ nhỏ trong các tế bào gan phối hớp với
rối loạn chức năng gan, điển hình là hội chứng Reye, nhiễm độc gan do
Tetracyclin và depakin. Nhiễm độc do amiodarone cũng gây gan thoái hóa mỡ
và có thể dẫn đến xơ gan.

Gan thoái hóa mỡ
Thường thấy xuất hiện các túi mỡ nhỏ trong các tế bào gan phối hớp với
rối loạn chức năng gan, điển hình là hội chứng Reye, nhiễm độc gan do
tetracyclin và depakin. Nhiễm độc do amiodarone cũng gây gan thoái hóa mỡ
và có thể dẫn đến xơ gan.
Gan tăng sinh xơ
Tăng sinh xơ tiến triển không biểu hiện lâm sàng có thể gặp trong nhiễm
độc gan do methtrexate, ngộ độc vitamin A actinomycin D.\
Rối loạn mạch máu
Có thể biểu hiện từ nhẹ như giãn xoang mạch (do estrogen) đến bệnh
cảnh nặng như bệnh tắc tĩnh mạch trong gan ( hóa trị liệu độc tế bào). Các
steroid chuyển hóa và hóa trị liệu độc tế bào còn có thể gây viêm gan xuất huyết
(peliosis hepatitis) trong đố các xoang gan bị phá hủy hình thành những hồ máu
hoặc những khoang trống trong nhu mô gan và có thể vỡ thứ phát tự nhiên.
U gan ác tính
Đây là bệnh cảnh hiếm gặp nhất trong bệnh gan do nhiễm độc thuốc và
hóa chất, chỉ <1% trường hợp mà đa số là do uống thuốc tránh thai.
8/ DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN
Sau khi ngừng thuốc hoặc loại bỏ độc chất, lui bệnh cả về hóa sinh, lâm
sàng và MBH thường thấy. Thời gian để đạt được lui bệnh hoàn toàn tùy


17
thuộc vào loại tổn thương MBH gan. Cũng có trường hợp không lui bệnh
hoàn toàn . Các yếu tố gây bệnh kéo dài và không hồi phục hoàn toàn là tăng
sinh xơ nhu mô gan trên MBH ban đầu và tiếp tục phơi nhiễm nguyên nhân
gây bệnh, trong đó phổ biến nhất là các kháng sinh , các thuốc hướng thần và
các thuốc kháng viêm không steroid.
9/ CHẨN ĐOÁN
Hỏi bệnh

Chẩn đoán viêm gan do thuốc và hóa chất chủ yểu dựa vào hỏi bệnh tỉ
mỉ và chính xác về các phương diện chủ yếu sau:
- Tất cả các thuốc và hóa chất đã từng uống ít nhất là trong vòng 3 tháng
trước khi có biểu hiện bệnh, kể cả các thuốc không kê đơn và những chất vô
tình uống phải.
- Tổng liều đợt gần đây và các liệu trình trước.
- Thời điểm xuất hiện triệu chứng so với thời điểm uống thuốc/ hóa-độc chất
- Các triệu chứng lâm sàng
- Các yếu tố nguy cơ: tiền sử bản thân về phản ứng thuốc, tiền sử gia
đình, tiền sử uống rượu, các thuốc điều trị đồng thời, các bệnh kèm theo hay
có trước.
- Loại trừ các nguyên nhân khác có bệnh cảnh lâm sàng và hóa sinh
tương tự (như viêm gan A,B,C, viêm gan tự miễn…).
- Sự cải thiện sau khi ngừng thuốc / hóa- độc chất. Dù có tác dụng chẩn đoán
khẳng định, nhưng việc thử lại chất nghi ngờ gây bệnh là chống chỉ định.
Lâm sàng
Các biểu hiện lâm sàng điển hình gợi ý đến viêm gan bao gồm như vàng
da, vàng mắt, đau hạ sườn phải, nước tiểu sậm màu, bụng chướng to... Tuy
nhiên, những triệu chứng điển hình này chỉ xảy ra khoảng 25% trường hợp và
thường xuất hiện ở giai đoạn muộn.


18
Ở giai đoạn đầu, viêm gan thường có những triệu chứng không đặc trưng
và dễ nhầm lẫn với các bệnh lý khác như mệt mỏi, suy nhược, ăn uống kém,
rối loạn tiêu hóa.
Xét nghiệm cận lâm sàng
Chẩn đoán xác định bệnh thường dựa vào chứng cớ rõ ràng trong bối
cảnh cụ thể và loại trừ các nguyên nhân khác. Nếu là tình huống tổn thương
gan trực tiếp do các chất gây độc phụ thuộc liều, có thể chẩn đoán chắc chắc

hoặc rất có thể khi:
- Đo được nồng độ thuốc trong máu (paracetamol, aspirin).
- Xác đinh được kháng thể đặc hiệu (halothane)
- Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn.
Nếu sau khi ngừng thuốc hay độc chất mà các biểu hiện lâm sàng và hóa
sinh không cải thiện rõ rệt, cần xem lại chẩn đoán.
Mô bệnh học
Trừ trường hợp bệnh khỏi nhanh sau khi dùng thuốc/ độc chất gây bệnh,
sinh thiết gan cho phép đánh giá mức độ tổn thương và hướng đến nguyên
nhân, loại trừ các nguyên nhân khác (chẩn đoán phân biệt).
10/ ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG
Ngừng tác nhân gây bệnh là bước đầu tiên, quan trọng và hiệu quả nhất
để hạn chế bệnh gan và để gan hoàn toàn phục hồi. Rất ít khi có điều trị đặc
hiệu và cũng ít khi cần đến trừ 2 ngoại lệ là (1) ngộ độc paracetamol (điều trị
đặc hiệu bằng N-Acetylcustein là cần thiết) và (2) ngộ độc Depakin (điều trị
đặc hiệu bằng Carnitine). Điều trị suy gan cấp theo phác đồ suy gan cấp.
Tiên lượng của bệnh gan do thuốc và độc chất gây ra tùy thuộc chủ yếu
vào loại tổn thương và mức độ nặng. Các thương tổn thường hồi phục hoàn
toàn nếu nguyên nhân gây bệnh được loại bỏ sớm. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong có
thể lên đến >50% ở những trường hợp viêm hoại tử gan nặng và dữ dội gây
suy gan tối cấp. Nếu thuốc hoặc độc chất vẫn tồn tại hay tiếp tục được dùng,
như điều trị MTX trong các bệnh lý các tính hay bệnh tự miễn, xơ gan sẽ phát
triển âm ỉ và tiến triển.


19
Phòng bệnh
Nguy cơ bị tổn thương gan sẽ được hạn chế nhiều nếu thật cẩn thận khi
kê đơn. Cần xem xét kỹ càng từng yếu tố nguy cơ cụ thể trên từng người
bệnh, đặc biệt là khi cần kê một đơn thuốc mà đã biết rõ là có độc tính với gan

(như flucloxacillin chẳng hạn). Khi buộc phải kê đơn tiếp những thuốc đã biết
là độc gan phụ thuộc liều (như methotrexate trong bệnh ung thư), cần theo dõi
nồng độ thuốc trong máu và theo dõi sát chức năng gan.
11/ MỘT SỐ THUỐC CHỦ YẾU GÂY VIÊM GAN
Tổn thương gan do thuốc và hóa-độc chất có thể xảy ra do rất nhiều tác
nhân khác nhau. Những tác nhân hóa học hoặc các độc chất (hữu cơ, vô cơ,
thực vật, động vật) thường gây tổn thương viêm hoại tử cấp tính và gây suy
gan cấp . Các tổn thương gan từ từ mạn tính kéo dài gây bệnh gan mạn hoặc
xơ gan chủ yếu là do các thuốc dùng trong điều trị. Bất kỳ thuốc nào dù được
điều trị đúng vẫn có thể gây độc gan. Sau đây chỉ là một số ví dụ về một số
thuốc thường gây độc gan gặp ở trẻ em.
Paracetamol
1Ngộ

độc Paracetamol là nguyên nhân phổ biến nhất trong suy gan tối

cấp. Đây là thuốc gây độc gan trực tiếp tùy thuộc liều. Uống quá liều
Paracetamol sẽ làm vượt quá khả năng chuyển hóa thải độc của gan là liên
hợp với sulphate và glucuronide (sơ đồ 3).
Paracetamol
5% cyt P450
NAPQI siêu hoạt tính

95%

Liên hợp với
sulphate/glucuronide

Thải qua nước tiểu


Gắn với glutathione
nội bào

Acid mercapturic thải
ra nước tiểu

Sơ đồ 3: Giản đồ chuyển hóa của paracetamol


20
Khi đó, cần chuyển hóa bổ sung theo con đường cytochome P450 sản
sinh chất chuyển hóa trung gian là N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI)
là chất độc với gan và mất độc tính khi được kết hợp với glutathione. Tăng
chuyển hóa theo con đường này sẽ nhanh chóng làm kiết quệ lượng
glutathione trong cơ thể, làm ứ đọng chất trung gian NAPQI độc gan khi nó
gắn đồng hóa trị với các đại phân tử của tế bào gan, làm ngăn cản hoạt động
của ti thể, và chức năng của nhân tế bào, gây chết tế bào. Ngoài gây suy gan
cấp khi dùng quá liều, điều trị paracetamol đúng liều nhưng kéo dài dẫn đến
tích lũy paracetamol gây độc gan.
Vì paracetamol bị chuyển hóa dần, nên khi thời gian uống đã lâu, có thể
việc định lượng nồng độ thuốc không cho phép chẩn đoán vì liều đo được
không cao. Khi đó, định lượng nồng độ chất chuyển hóa trung gian là 3(cystein-S-yl)-acetaminophen do NAPQI gắn với các protein tế bào sẽ cho
phép khẳng định trường hợp nghi ngờ. Tuy nhiên, kỹ thuật đo nồng độ chất
này ở trẻ em vẫn chưa đủ nhạy.
Yếu tố nguy cơ ngộ độc paracetamol ở trẻ em
Nguy cơ ngộ độc tế bào gan khi quá liều paracetamol liên quan đến
nhiều yếu tố nguy cơ sau:
- Tuổi
- Liều
- Thời gian bắt đầu điều trị

- Đồng thời dùng các thuốc có tác dụng gây cảm ứng hệ enzym gan
(thuốc chống lao, chống co giật). Tuy nhiên, với liều điều trị, dù có các thuốc
gây cảm ứng enzym vẫn không bị nhiễm độc.
- Kiệt quệ glutathione (uống rượu, đói)
Biểu hiện lâm sàng
Liều độc của paracetamol là 150 mg/kg ở người bình thường, hoặc liều
thấp hơn ở những người bị bệnh gan hay có những yếu tố nguy cơ khác như đã


21
nêu trên. Các triệu chứng của các trường hợp ngộ độc paracetamol thường giống
nhau và có thể tiên đoán được theo từng thời điểm kể từ khi ngộ độc như sau:
- Trong 24 giờ đầu: thường là triệu chứng kích thích đường tiêu hóa do
thuốc như buồn nôn, nôn, chán ăn.
- Trong 24-48 giờ tiếp theo: các triệu chứng trên giảm hay biến mất,
bệnh nhân tưởng đã hết triệu chứng nhiễm độc. Đôi khi đau tức nhẹ vùng gan.
- Từ ngày 2 đến ngày 4 : triệu chứng viêm gan hoại tử trở nên rõ ràng
với các triệu chứng và dấu hiệu của viêm gan cấp như tăng men gan rất cao,
vàng da, xuất huyết, rối loạn chức năng cầm máu, bệnh não cấp tính do gan.
Tổn thương chức năng thận do hoại tử ống thận gây thiểu/ vô niệu và toan
chuyển hóa nặng cũng gặp trong 25-30% trường hợp ngộ độc paracetamol.
- Từ ngày 4-5 trở đi: nếu bệnh nhân thoát khỏi tử vong do tổn thương
gan thận sẽ hồi phục dần và hoàn toàn.
Xử trí
Vì việc bổ sung glutathione ngoại sinh không có tác dụng điều trị vì chất
này không thể đi vào trong tế bào gan, nên việc điều trị (uống hoặc tiêm tĩnh
mạch) bằng N-acetylcystein là chất có thể thay thế glutathione trong quá trình
liên hợp với NAPQI, làm giảm tích lũy chất này trong tế bào gan và giảm tổn
thương gan do ngộ độc paracetamol.
Việc định lượng được nồng độ paracetamol máu sau 4 giờ dùng liều độc

rất có giá trị trong việc quyết định có cần điều trị giải độc hay không. Tuy
nhiên, không nên mất thì giờ đợi kết quả paracetamol máu, mà cần khởi đầu
điều trị N-acetylcystein càng sớm trước 15 giờ kể từ khi uống paracetamol, vì
đây là khoảng thời gian mà thuốc chưa tác động nhiều đến tế bào gan. Tuy
nhiên, điều trị trước 36 giờ vẫn có tác dụng giải độc đặc hiệu.
Bên cạnh giải độc đặc hiệu, việc theo dõi sát các chức năng gan, thận và
điều trị hỗ trợ vẫn là chủ yếu. Cần hạn chế lượng dịch vào ở mức 60% bình
thường để tránh phù não. Bổ sung vitamin K ( 5-10 mg tiêm bắp hoặc TM)
Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID)
Dù đây là một nhóm gồm nhiều thuốc có cấu trúc hóa học rất khác nhau,
nhưng các thuốc kháng viêm không steroid cùng có chung không những các


22
đặc tính điều trị như giảm đau chống viêm, hạ sốt, mà còn có chung đặc điểm
về các tác dụng không mong muốn. Tuy độc tính của từng thuốc không phổ
biến, nhưng vì là nhóm đa dạng nên tổng cộng lại, các tác dụng độc cơ thể do
nhóm thuốc này gây ra chiếm một tỷ lệ đáng kể trên lâm sàng và trong cuộc
sống hàng ngày. Đa số tác dụng độc gan của nhóm thuốc này xuất hiện trong
2 tháng đầu điều trị do làm tổn thương tế bào gan và gây ứ mật. Một số thuốc
gây dị ứng. Biểu hiện chung là tăng men gan, với tỷ lệ 15% số người dùng,
nhưng cũng có một số trường hợp tử vong do suy gan tối cấp. Vì vậy thuốc
nhóm này không được dùng cho những người đã có tăng men gan sẵn. Khi
dùng thuốc này, cần theo dõi định kỳ men gan hàng tháng trong 6 tháng đầu.
Nếu xuất hiện tăng men gan, cần theo dõi thường xuyên hơn. Khi có các biểu
hiện toàn thân của dị ứng như sốt, nổi ban, tăng bạch cầu ái toan, cần ngừng
thuốc này và thay bằng thuốc khác.
Aspirin
Nhìn chung, tác dụng độc gan của aspirin nhẹ, không có triệu chứng lâm
sàng và hồi phục hoàn toàn. Cơ chế chính của aspirin gây tổn thương gan vẫn

chưa biết rõ, nhưng khi khả năng chuyển hóa thuốc này của cơ thể đã bão hòa,
thuốc gây độc tùy thuộc liều. Đo nồng độ thuốc trong máu giúp cho việc chẩn
đoán ngộ độc. Tác dụng phụ xảy ra ngay khi dùng với liều điều trị, với nồng
độ >15mg/dl (đây là nồng độ điều trị cần thiết trong điều trị viêm khớp mạn
thiếu niên) ở 90% người bị ngộ độc và có đến 70% số người đó có nồng độ
aspirin máu >25 mg/dl do vừa phải dùng liều cao lẫn điều trị dài ngày. Triệu
chứng ngộ độc xảy ra từ ngày điều trị thứ 6, chủ yếu là tăng men gan ở mức 500
UI/l nhưng billirubin vẫn ở mức bình thường. Đôi khi cũng gặp trường hợp ngộ
độc nặng, nhưng hồi phục nếu ngừng thuốc. Ít khi có biểu hiện dị ứng.
Aspirin và hội chứng Reye
Hội chứng Reye được định nghĩa là một bệnh lý não cấp không do viêm
phối hợp với thương tổn gan (thường là tăng men gan, tăng NH3 máu và thoái
hóa mỡ gan trên MBH) xảy ra cấp tính mà nguyên nhân đến nay vẫn chưa xác
định. Tuy nhiên ở trẻ em người ta thấy 90% bệnh nhi bị hội chứng Reye có