B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

H C DNG

ĐặC ĐIểM LÂM SàNG MộT Số CĂN NGUYÊN CủA
NHIễM KHUẩN SƠ SINH Và TìNH HìNH KHáNG
KHáNG SINH ở TRẻ SƠ SINH
TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG NĂM 20182019

CNG LUN VN THC S Y HC

H Ni 2018



B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

H C DNG

ĐặC ĐIểM LÂM SàNG MộT Số CĂN NGUYÊN CủA
NHIễM KHUẩN SƠ SINH Và TìNH HìNH KHáNG
KHáNG SINH ở TRẻ SƠ SINH
TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG NĂM 20182019

Chuyờn ngnh: Nhi khoa
Mó s: 60720135

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1. PGS.TS. Nguyn Th Vit H
2. TS. Lờ Minh Trỏc


Hà Nội – 2018


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
BC:
BCĐNTT:
BCTT:
BVPSTW:
CI:
CRP:
E. coli:
GBS:
HIV:
IFNγ:
IL:
K.pneumoniae:
KTC:
MRSA:
NKQ:
NKSS:
NPV:

PCT:
PPV:
S.aureus:
TC:
TNFα:
TTSS:
Tỷ số I/T:
VK:
WHO:

Bạch cầu
Bạch cầu đa nhân trung tính
Bạch cầu trung tính
Bệnh viện Phụ sản Trung ương
Confidence interval
C –Reactive Protein
Escherichia coli
Group B Streptococcus
Human immunodeficiency virus
Interferon gama
Interleukin
Klebsiella.pneumoniae
Khoảng tin cậy
Methicillin-Resistant
Nội khí quản
Nhiễm khuẩn sơ sinh
Negative predictive value
Procalcitonin
Positive predictive value
Staphylococcus aureus

Tiểu cầu
Tumor Necrosis Factor-alpha
Trung tâm sơ sinh
BCTT chưa trưởng thành/ BCTT trưởng thành
Vi khuẩn
World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)


MỤC LỤC

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn sơ sinh là một bệnh lý thường gặp và là nguyên nhân
quan trọng gây tử vong ở trẻ sơ sinh. Nhiễm khuẩn sơ sinh bao gồm nhiễm
khuẩn sơ sinh sớm và nhiễm khuẩn sơ sinh muộn. Có 3 nguyên nhân chính
gây tử vong ở trẻ sơ sinh là: nhiễm trùng, ngạt sơ sinh và hậu quả của sinh
non, nhẹ cân; hơn một phần ba trong số này tử vong là do nhiễm trùng [1].
Theo báo cáo của WHO năm 2018, mỗi năm trên thế giới có 3 triệu trẻ sơ
sinh bị nhiễm khuẩn sơ sinh, tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn sơ sinh ước tính là
2202 trên 100.000 ca sinh sống với tỷ lệ tử vong từ 11% đến 19%, 3 trong
số 10 ca tử vong vì nhiễm khuẩn sơ sinh được cho là do tác nhân gây bệnh
kháng thuốc [2],[3]. Các căn nguyên gây nhiễm khuẩn sơ sinh cũng như
tình trạng kháng kháng sinh tùy từng khu vực và tùy từng quốc gia. Tại
Trung Quốc trong một phân tích gộp từ các nghiên cứu từ năm 2009-2014

phân lập được 8080 vi khuẩn từ các mẫu cấy máu dương tính nguyên nhân
chủ yếu là Staphylococcus 67,1% (khoảng tin cậy 95% (CI) 63,3–70,6%)
căn nguyên gây nhiễm khuẩn hàng đầu được phân lập là Staphylococcus
67,1% sau đấy là các vi khuẩn Gram âm, trong số các chủng
Staphylococcus aureus phân lập hơn 60% là kháng methicillin, hơn 50%
các chủng phân lập Gram âm bao gồm Escherichia và Klebsiella có khả
năng kháng các cephalosporin thế hệ thứ ba, nhóm kháng sinh thường được
sử dụng [4]. Tại Mỹ thì nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn sơ sinh là
Escherichia coli (42%) và group B Streptococcus (GBS) (23%) [5]. Tại
Việt Nam, một nghiên cứu tại bệnh viện Nhi đồng 1 trong năm 2013, trong
số 2202 trẻ theo dõi NKSS có chỉ định cấy máu có 385 (17,5%) trẻ có kết
quả cấy máu dương tính và nguyên nhân chủ yếu là gram âm: hay gặp
Klebsiella spp 20%, Acinetobacter spp 15%, Escherichia coli 5%,… không


8

phát hiện GBS [6]. Theo nghiên cứu từ năm 2006 của Nguyễn Thanh Hà và
cộng sự tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương thì tỷ lệ nhiễm khuẩn sơ sinh
sớm là 57,6% [7]. Việc chẩn đoán căn nguyên gây bệnh còn nhiều khó
khăn, triệu chứng lâm sàng rất đa dạng, lựa chọn kháng sinh điều trị phần
lớn vẫn dựa vào kinh nghiệm lâm sàng của các bác sĩ dẫn đến tình trạng
kháng kháng sinh ngày càng cao. Một số trường hợp làm kháng sinh đồ
xuất hiện vi khuẩn kháng hầu hết với các kháng sinh thông thường, kể cả
Colistin. Các nghiên cứu trước đây hầu hết về nhiễm khuẩn sơ sinh sớm,
chưa có một nghiên cứu nào về nhiễm khuẩn sơ sinh một cách đầy đủ. Vì
vậy để nâng cao chất lượng và hiệu quả trong việc chẩn đoán và điều trị
nhiễm khuẩn sơ sinh chúng tôi thực hiện đề tài này với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng một số căn nguyên của nhiễm khuẩn sơ
sinh ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2018-2019.

2. Xác định tỷ lệ kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây nhiễm
khuẩn sơ sinh ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện Phụ sản Trung ương năm
2018-2019.


9

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Một số khái niệm
- Nhiễm khuẩn sơ sinh (NKSS) là tình trạng tổn thương viêm của một
hay nhiều cơ quan trong cơ thể do nhiễm trùng gây ra ở thời kỳ sơ sinh [8].
Khái niệm NKSS được dùng trong thực hành chính là nhiễm khuẩn huyết
sơ sinh.
- Nhiễm khuẩn sơ sinh gồm các bệnh nhiễm khuẩn xuất hiện trong 28
ngày đầu của cuộc sống, với các mầm bệnh mắc phải trước, trong hoặc sau
sinh. Dựa vào thời điểm xuất hiện triệu chứng của bệnh, NKSS được chia
làm 2 loại là NKSS sớm (xảy ra trong 3 ngày đầu của cuộc sống) hay còn
gọi là nhiễm khuẩn từ mẹ sang con và NKSS muộn (từ ngày thứ 4 trở đi)
thường liên quan tới nhiễm khuẩn chéo trong bệnh viện [9].
1.2. Nguyên nhân
1.2.1. Virus
+ Các virus có thể là nguyên nhân gây nhiễm khuẩn sơ sinh khởi phát
sớm như: Herpes simplex, Enterovirus, Parechovirus [10].
+ Một số virus liên quan đến nhiễm khuẩn bẩm sinh như: Rubella,
Cytomegalovirus, Virus HIV.
+ Các virus theo mùa và thường liên quan đến truyền ngang như: Influenza
virus, Adenovirus, Virus hợp bào hô hấp(RSV), Rhinovirus, Rotavirus
Các tác nhân virus nói chung chiếm vai trò rất thấp trong nguyên nhân
gây NKSS [11].

1.2.2. Vi khuẩn gây bệnh
Nguyên nhân gây NKSS rất đa dạng và thay đổi theo thời gian, theo
từng khu vực, từng quốc gia.


10

Ở các quốc gia phát triển thì nguyên nhân hàng đầu gây NKSS sớm là
GBS chiếm một nửa số nguyên nhân, sau đó là Escherichia coli [12]. Còn
nguyên nhân gây NKSS muộn hàng đầu là do Tụ cầu trắng gây bệnh cũng
chiếm một nửa số nguyên nhân, tiếp theo là do E. coli, Klepsiella, và nấm
Candida sp và thường gặp ở trẻ rất nhẹ cân [13], [14].
Bảng 1.1. Các nguyên nhân gây NKSS phổ biến ở các nước phát triển
Nguyên nhân NKSS sớm
Vi khuẩn
Tần số(%)
Group B Streptococcus
43–58
E. coli
18–29
Các vi khuẩn Gram âm khác
7–8
Staphylococcus aureus
2–7
Tụ cầu trắng gây bệnh
1–5
Listeria monocytogenes
0.5–6

Nguyên nhân NKSS muộn

Vi khuẩn
Tần số(%)
Tụ cầu trắng gây bệnh
39–54
E. coli
5–13
Klebsiella sp.
4–9
Staphylococcus aureus
6–18
Candida albicans
6–8
Enterococcus sp.
6–8
Pseudomonas aeruginosa
3–5
Candida species
3–4

Ở các nước đang phát triển hầu hết các tác nhân gây bệnh được phân
lập trong môi trường bệnh viện trước 72h của cuộc sống và sau đó không
có sự khác nhau nhiều. Có thể do việc vệ sinh, phòng chống nhiễm khuẩn
trong quá trình đỡ đẻ hoặc mổ đẻ chưa tốt, và nhiều nơi vẫn có tập tục sinh
tại nhà và có nguy cơ mắc phải các nguyên nhân gây bệnh tại cộng đồng
thậm chí là sau 72h. Vì vậy có nhiều nghiên cứu người ta phân loại NKSS
tại cộng đồng và NKSS mắc phải tại bệnh viện.


11


Bảng 1.2. Các nguyên nhân gây NKSS ở các nước đang phát triển
NKSS tại cộng đồng
Vi khuẩn
Tần số(%)
Klebsiella sp.
14–21
S. aureus
13–26
E. coli
8–18
Group B Streptococcus
2–8
S. pneumonia
2–5
Salmonella sp.
1–5

NKSS tại bệnh viện
Vi khuẩn
Tần số(%)
Klebsiella sp.
16–28
S. aureus
8–22
E. coli
5–16
Tụ cầu trắng gây bệnh
8–28
Pseudomonas sp.
3–10

Enterobacter sp.
4–12
Candida sp.
0.3–3

Có thể thấy các nguyên nhân hàng đầu gây NKSS ở các nước đang phát
triển tại cả cộng đồng và bệnh viện đều là Klebsiella sp. sau đó là do S. aureus
và E. coli, điều này khác với các nước phát triển [15] [16] [17] [18].
1.2.3. Nguyên nhân do nấm
Nấm thường ít khi là căn nguyên gây NKSS sớm, chủ yếu gặp ở
NKSS muộn trên những trẻ có yếu tố nguy cơ như thở máy lâu ngày, duy
trì catheter tĩnh mạch trung ương kéo dài hoặc phải điều trị kháng sinh phổ
rộng [19].
Nguyên nhân hay gặp nhất là do nấm Candida và thường gặp 3 loại:
- Candida albicans
- Candida parapsilosis
- Candida glabrata
Trong đó Candida albicans chiếm tỷ lệ nhiều nhất [20].
1.2.4. Nguyên nhân do ký sinh trùng
Người ta thường nhắc đến vai trò của Toxoplasma trong nhiễm trùng
bẩm sinh [21].
1.3. Các yếu tố nguy cơ
1.3.1. Yếu tố nguy cơ từ mẹ
Các yếu tố nguy cơ từ mẹ chủ yếu liên quan đến NKSS sớm


12

- Vi khuẩn đi qua đường máu trong trường hợp mẹ bị nhiễm khuẩn huyết:
+ Mẹ bị sốt ≥ 38◦C trước và trong khi chuyển dạ, bạch cầu tăng cao, CRP (+)

+ Viêm nội mạc tử cung
+ Nhiễm khuẩn bánh rau
- Nhiễm khuẩn ối:
+ Nhiễm trùng ối, màng ối, ối có mủ, mùi bất thường
+ Thời gian vỡ ối > 18 giờ
+ Thời gian chuyển dạ kéo dài > 12 giờ
+ Thăm khám âm đạo thường xuyên, vệ sinh vô khuẩn kém
1.3.2. Yếu tố nguy cơ về phía con
- Trẻ bị ngạt sau sinh, trẻ có điểm APGAR<7, trẻ đẻ non, nhẹ cân có
thể là các nguyên nhân làm tăng nguy cơ NKSS [20] [21].
1.3.3. Yếu tố nguy cơ từ môi trường
- Thực hiện đỡ đẻ, mổ đẻ không đảm bảo vô trùng.
- Quá trình chăm sóc vệ sinh kém không đảm bảo: Vệ sinh tay, giường
bệnh, lồng ấp, phòng ốc và các trang thiết bị…)
- Quá trình thực hiện thủ thuật trên trẻ sơ sinh: Đặt nội khí quản, Catheter,
thở máy kéo dài, truyền tĩnh mạch là các yếu tố làm tăng nguy cơ NKSS [22].
1.4. Tại sao trẻ sơ sinh dễ bị nhiễm trùng
1.4.1. Hệ thống miễn dịch trẻ sơ sinh có chức năng chưa trưởng thành
- Miễn dịch tế bào: Trẻ sơ sinh còn hạn chế về số lượng tế bào và/ hoặc
chất lượng đáp ứng miễn dịch chống nhiễm [25] .
+ Tế bào trình diện kháng nguyên: Sau khi vượt qua các hàng rào bảo
vệ, các mầm bệnh xâm nhập tiếp xúc trực tiếp với các tế bào miễn dịch trọng
điểm bao gồm bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, và tế bào “đuôi gai” nhưng
các tế bào miễn dịch này lại thiếu hụt cả về số lượng lẫn chất lượng nên khả


13

năng nhận diện các tác nhân gây bệnh kém, do đó chức năng thực bào, chức
năng diệt khuẩn và khuếch đại phản ứng miễn dịch ở trẻ sơ sinh còn hạn chế.

+ Bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT): Trong trường hợp bị nhiễm
khuẩn, bào thai và trẻ sơ sinh không sản xuất nhanh được BCĐNTT, điều này
coi là giảm số lượng thực bào cơ bản trong giai đoạn này. Hoạt động thực bào
kém do khả năng thay đổi hình dạng, khả năng hóa ứng động và khả năng
bám dính đều giảm. Sự thiếu hụt BCĐNTT làm tăng nguy cơ bùng phát
nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh.
+ Các đại thực bào: 2/3 có kiểu hình chưa trưởng thành nên việc sản
xuất các cytokine và các yếu tố hóa ứng động kém. Đại thực bào đáp ứng kém
với các yếu tố hóa ứng động thể hiện không phân biệt được các yếu tố sinh lý
(IFN- γ) và các yếu tố bệnh lý (lipopolysaccharide của vỏ vi khuẩn).
+ Các tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer cells): Do gan sản xuất từ
tuần thứ 6 của thời kỳ bào thai. So với người lớn thì các tế bào trong máu
cuống rốn là tương đương nhưng hoạt tính thì yếu hơn.
+ Lympho T: khả năng sản xuất ra các lymphokine kém dẫn đến khả
năng hoạt hóa các tế bào “diệt” tự nhiên, đại thực bào kém và tác động ngay
trên các lympho bào T để lựa chọn các tế bào viêm tại ổ nhiễm khuẩn và nhân
lên sự đáp ứng miễn dịch, dẫn đến các tế bào lympho ở trẻ sơ sinh bị suy giảm
miễn dịch, không có khản năng tập trung một cách hiệu quả ở các ổ viêm.
Khả năng sản xuất interleukin 2 kém dẫn đến việc giảm khả năng tăng sinh
bạch cầu lympho.
- Miễn dịch dịch thể [24]:
+ IgG: IgG được truyền thụ động qua nhau thai trong ba tháng cuối của
thai kỳ tăng mạnh ở tuần thứ 36.
+ IgM: Được tổng hợp từ tuần thứ 11 của thai kỳ, là kháng thể không
qua được rau thai nên khi IgM tăng trong máu là đứa trẻ đang có biểu hiện


14

nhiễm khuẩn. IgM có khả năng liên kết với các nội độc tố của vi khuẩn gram

âm, có khả năng liên kết và hoạt hóa bổ thể
+ IgA: có hai loại IgA, IgA huyết thanh không có ở trẻ sơ sinh, IgA bài
tiết chỉ có ở biểu mô đường ruột khoảng 4 tuần sau đẻ.
+ Bổ thể: Nồng độ trong huyết thanh giảm dẫn đến giảm chức năng,
thiếu các enzyme để đảm bảo hoạt động của chúng.
1.4.2. Hàng rào bảo vệ yếu
Da niêm mạc ở trẻ sơ sinh: Diện tích da và niêm mạc ở trẻ sơ sinh rất rộng,
mỏng, chất bảo vệ tiết ra thiếu, đáp ứng với các phản ứng viêm kém, không
có khả năng khu trú ổ viêm. Niêm mạc không có IgA tiết nên dễ bị nhiễm
khuẩn, đặc biệt là đường tiêu hóa và đường hô hấp [8].
1.5. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm
1.5.1. Biểu hiện lâm sàng
Sau khi xâm nhập vào cơ thể, vi khuẩn gây ra một loạt các phản ứng của
hệ miễn dịch. Các đại thực bào được hoạt hóa khi chúng tiếp xúc với các độc
tố của sản phẩm của màng tế bào vi khuẩn. Các đại thực bào ở dạng hoạt
động sản xuất ra một loạt hóa chất trung gian gây viêm như các interleukin,
yếu tố hoại tử u (TNF-α). Các chất này gây tăng tính thấm thành mạch, thay
đổi trương lực thành mạch, giảm chức năng tim, tăng sức cản mạch máu phổi,
hoạt hóa hệ thống đông máu và hoạt hóa ứng động các tế bào bạch cầu khác.
Một loạt các phản ứng trên thể hiện nhiễm khuẩn hệ thống biểu hiện trên lâm
sàng các dấu hiệu rối loạn chức năng nhiều cơ quan. Các biểu hiện lâm sàng
NKSS được tập hợp trong các nhóm triệu chứng sau [8] [26] :
(1) Rối loạn điều hòa thân nhiệt: sốt cao, hạ thân nhiệt
(2) Triệu chứng thần kinh: Cử động tăng hay dễ bị kích thích, co giật,
thóp phồng, giảm trương lực cơ, hôn mê.


15

(3) Triệu chứng tim mạch và tuần hoàn: Trẻ xanh tím, da nổi vân, thời

gian hồi phục màu da kéo dài Refill > 2 giây, nhịp tim nhanh > 180 lần/phút,
huyết áp hạ.
(4) Triệu chứng hô hấp: Da tím, thở rên, cánh mũi phập phồng, rối loạn nhịp
thở trẻ thở nhanh > 60 lần/phút hoặc ngừng thở > 20 giây, có kéo cơ hô hấp.
(5) Triệu chứng tiêu hóa: Bú kém, bỏ bú, nôn chớ, tiêu chảy, chướng
bụng, gan lách to.
(6) Triệu chứng da niêm mạc: Vàng da, da có nốt mủ, ban xuất huyết,
phù nề hoặc phù cứng bì.
(7) Triệu chứng tiết niệu: Trẻ có thể thiểu niệu, vô niệu.
(8) Hạ đường máu, tăng đường máu, hạ Natri máu, nhiễm toan.
1.5.2. Các xét nghiệm sinh học
Test xét nghiệm này cần phải đáp ứng các yêu cầu sau:
+ Độ nhạy: (Test dương tính/ chẩn đoán dương tính) tức là: nếu có nhiễm
khuẩn thì test (+) bao nhiêu%?
+ Độ đặc hiệu (Test (-)/ trẻ không bệnh): nếu trẻ không nhiễm trùng thì
Test () bao nhiêu %?
+ Giá trị tiên đoán dương tính – PPV (Trẻ được chẩn đoán nhiễm khuẩn/
test(+)); Nếu Test (+) có bất thường thì có bao nhiêu % trẻ bị bệnh.
+ Giá trị tiên đoán âm tính – NPV (trẻ không bệnh / test (-)) : Nếu test (-)
tức là bình thường thì bao nhiêu % trẻ không có bệnh.
Những test chẩn đoán với độ nhạy cực đại 100% và giá trị tiên đoán đạt
yêu cầu chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh. Nói cách khác, nếu có nhiễm trùng
thì kết quả luôn bất thường, nếu test bình thường thì nhiễm trùng hầu như
không có. Độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán dương tính giảm có thể chấp nhận
được vì điều trị hơi thái quá với kháng sinh dựa vào kết quả dương tính giả
còn ít hại hơn với việc trì hoãn thuốc do dựa vào kết quả âm tính giả [27].


16


1.5.2.1. Công thức máu
- Tổng số lượng tế bào bạch cầu (BC) ít có giá trị chẩn đoán nhiễm
khuẩn sớm ở trẻ sơ sinh. BC khác nhau về số lượng và hình thể tùy thuộc vào
giai đoạn NKSS sớm hay muộn, tùy vào tuổi thai. Các chỉ số được sử dụng
thường xuyên là tổng tế bào bạch cầu trung tính (BCTT); số lượng BCTT
không phân chia; tỷ lệ BCTT; tiểu cầu. Tuy vậy, số lượng và tỷ lệ các tế bào
huyết học này có độ chính xác vừa phải với độ nhạy 17-90% và độ đặc hiệu
31-100%.
- Khi chỉ số BCTT chưa trưởng thành/ BCTT trưởng thành ( tỷ số I/T) >
0,2 (Có tác giả đề nghị I/T > 0,25) thì độ nhạy có thể đạt 90% và NPV tương
đương 98%. Hơn nữa, tỷ số IT ít bị ảnh hưởng bởi những yếu tố không nhiễm
trùng cũng như phương pháp đẻ [27].
+ Ở trẻ sơ sinh số lượng BC < 5000/mm 3 là thấp. Tăng ≥ 25000/mm3,
≥ 30000/mm3, ≥ 21000/mm3 vào các thời điểm lúc đẻ, 12-24 giờ sau đẻ và sau
24 giờ tương xứng. Tiểu cầu < 150. 000 /mm 3 là thấp, có tác giả đưa ra mốc
< 100000/mm3 là thấp [28] [29].
+ Đếm số lượng BCTT chưa trưởng thành để dự báo nhiễm khuẩn sơ
sinh sớm có độ nhạy và độ chính xác thấp. Nếu mà tủy xương bị ức chế thì số
lượng các tế bào chưa trưởng thành cũng bị giảm. Một số tác giả đưa ra mốc
chẩn đoán số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tăng > 25000/ mm3 hoặc
giảm ≤ 1500 mm3.
+ Một khẳng định khác cho thấy: Nếu chỉ đơn thuần tỷ số I/T có độ
chính xác và dự báo dương tính thấp (PPV khoảng 25%). Trong trường hợp
trẻ sơ sinh không bị nhiễm khuẩn, tỷ lệ I/T có thể tăng từ 25-50%.
+ Trong nhiễm khuẩn sơ sinh, tiểu cầu thấp không đặc hiệu, không
nhạy cảm và thường ở giai đoạn muộn của nhiễm khuẩn. Hơn nữa, số lượng
tiểu cầu không phải là hữu ích để theo dõi đáp ứng lâm sàng đối với biện pháp


17


kháng sinh, vì số lượng tiểu cầu vẫn còn thấp từ vài ngày thậm chí vài tuần
sau khi bị nhiễm khuẩn.
1.5.2.2. Các yếu tố viêm
Một loạt các phản ứng ở giai đoạn cấp đã được đánh giá ở trẻ sơ sinh có
nghi ngờ nhiễm khuẩn. Dòng thác các sự kiện bắt đầu khi vi khuẩn xâm nhập
vào cơ thể gây hoạt hóa các đại thực bào và giải phóng Cytokine viêm (TNFα,
IL1β, IL-6, IL-8); các yếu tố tăng trưởng Growth factors (IL-3, CSFs). Các yếu
tố này gây khởi động phản ứng viêm, được tổng hợp bởi gan ở giai đoạn cấp và
hoạt hóa bạch cầu trung tính. Vì vậy, giai đoạn đầu thấy tăng các Cytokine.
- CRP (C – Reactive Protein): Nồng độ CRP đã được nhiều tác giả
nghiên cứu. Các tác giả ghi nhận nồng độ CRP tăng lên trong vòng 6-8 giờ
sau khi bị nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh và đạt đỉnh sau 24 giờ. Độ nhạy của CRP
lúc sinh thấp bởi vì nó đòi hỏi một đáp ứng viêm. Để tăng nồng độ CRP cần
có sự giải phóng Interleukin-6. Độ nhạy sẽ tăng lên nếu được thực hiện trong
vòng 6-12 giờ sau sinh. Benitz và cộng sự đã chứng minh: Hai giá trị CRP
được xác định 8-24 giờ sau sinh và 24 giờ sau đó có giá trị tiên đoán âm tính
(2 lần xét nghiệm CRP< 10mg/l), NPV tới 99,7% và vẫn có 15% trẻ sơ sinh
có CRP âm tính đã được chứng minh có nhiễm khuẩn.
Nếu xác định CRP vẫn âm tính thì đây chính là bằng chứng mạnh mẽ để
kết luận đã hết nhiễm khuẩn và có thể dừng kháng sinh. Thời gian bán hủy
của CRP là 19 giờ [27] [30].
Tác giả Philip và Mill khuyến cáo nếu trẻ có CRP ≥ 10mg/l , có biểu
hiện ≥ 1 dấu hiệu lâm sàng và/hoặc yếu tố nguy cơ cao nhiễm trùng là bệnh lý
và nên chuyển đơn vị chăm sóc sơ sinh tích cực NICU để điều trị kháng sinh
và theo dõi.
- Procalcitonin (PCT): Procalcitonin một tiền Peptide của calcitonin
được giải phóng vào máu từ 3-6 giờ sau khi tiêm nội độc tố và tăng tới 24 giờ.



18

Quá trình tăng này không liên quan với nồng độ calcitonin và nó vẫn xảy ra ở
cả người bị cắt tuyến giáp.
Người ta đã chứng minh rằng trẻ sơ sinh bị nhiễm trùng hoặc được chẩn
đoán nhiễm trùng trên lâm sàng thì nồng độ Procalcitonin ở mức cao.
+ Nồng độ Procalcitonin biến đổi hàng ngày ở trẻ không bị nhiễm
trùng. Nồng độ Procalcitonin cao nhất vào ngày thứ nhất, thứ 2 sau đẻ, sau đó
giảm dần về mức bình thường.
+ So với CRP thì Procalcitonin có lợi thế là tăng lên trong máu nhanh
hơn. Nó thay đổi nhanh đáng kể so với nồng độ chuẩn sau sinh và cần vài
ngưỡng giá trị giới hạn khác nhau theo tuổi của trẻ sơ sinh. Mặc dù vậy,
những số liệu phân tích gần đây chỉ ra rằng Procalcitonin chính xác hơn CRP
trong chẩn đoán NKSS muộn .
Theo Gaetano Chirio và cộng sự 2011, Procalcitonin nên được sử dụng
như một khâu hỗ trợ hơn là test thay thế CRP để làm thay đổi tính chính xác
của chẩn đoán [27].
Các chỉ số trên cũng tăng trong những trường hợp không có nhiễm trùng
nhưng có yếu tố tổn thương mô hoặc gây viêm. Ví dụ: mẹ bị cao huyết áp,
tăng áp nội sọ, hít phân su, tan máu sau mổ. Đây là điểm hạn chế trong chẩn
đoán NKSS.
1.5.3. Xét nghiệm vi khuẩn học
1.5.3.1. Cấy máu
Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và nên thực hiện ở
tất cả các trẻ sơ sinh nghi ngờ mắc nhiễm khuẩn trước khi điều trị kháng sinh.
Kết quả cấy máu phụ thuộc vào nhiều yếu tố: số vi khuẩn trong lúc lấy cấy
máu, kỹ thuật lấy máu làm xét nghiệm, thể tích máu lấy và việc sử dụng
kháng sinh trước sinh hoặc trước lúc lấy cấy máu.
Những nghiên cứu chỉ ra số liệu gợi ý rằng thể tích ít nhất cần lấy là 1ml
và sử dụng lọ cấy máu dành cho trẻ em. Việc chia đôi mẫu xét nghiệm trong 2



19

chai kỵ khí và ái khí sẽ làm giảm độ nhạy của xét nghiệm. Mặc dù trước đây
với lượng 0,5ml máu cũng có thể chấp nhận được. Những dữ liệu trong ống
nghiệm do Schelonka và đồng nghiệp chứng minh rằng 0,5ml máu là không
đáng tin cậy để phân lập vi khuẩn với nồng độ ≤ 4 khuẩn lạc/ml. Hơn nữa,
những nghiên cứu cho thấy có tới hơn 25% trẻ sơ sinh có ít hơn 4 khuẩn lạc
trong 1ml máu.
Nghiên cứu của Connell và cộng sự chỉ ra rằng cấy máu với khối lượng
đầy đủ không chia đôi thì cho kết quả dương tính cao hơn. Ngày nay thống
nhất chỉ cần lấy máu cấy vào 1 chai với thể tích >1ml là đủ.
1.5.3.2. Cấy nước tiểu
Cấy nước tiểu không phải là xét nghiệm quyết định để chẩn đoán nhiễm
khuẩn sơ sinh. Khác với trẻ lớn bị viêm đường tiết niệu, ở trẻ sơ sinh nhiễm
khuẩn đường tiết niệu được hiểu là nhiễm khuẩn tại thận và là một phần của
nhiễm khuẩn huyết, và việc lấy mẫu nước tiểu ở trẻ sơ sinh rất khó khăn nhất
là với trẻ non tháng.
1.5.3.3. Cấy dịch nội khí quản
Cấy dịch nội khí quản cũng có giá trị nếu tiến hành cấy dịch ngay sau
khi đặt nội khí quản. Nếu cấy sau đặt vài ngày thì kết quả cấy không có giá trị
chẩn đoán nhưng có giá trị đánh giá vệ sinh và bội nhiễm đường hô hấp.
1.5.3.4. Chọc dò tủy sống
- Giá trị xét nghiệm dịch não tủy biểu hiện bệnh viêm màng não ở trẻ sơ
sinh còn nhiều bàn cãi. Trong những nghiên cứu ở trẻ sơ sinh đã loại trừ sang
chấn thì số lượng bạch cầu luôn hằng định ≤ 10 tế bào /mm 3 ở cả trẻ non
tháng hay đủ tháng không có bệnh. Đếm tế bào với 2 độ lệch chuẩn từ trung
bình thì vẫn ít hơn 20 tế bào /mm 3. Trong nghiên cứu của Garges và cộng sự,
số lượng trung bình của các tế bào bạch cầu ở trẻ sơ sinh trên 34 tuần bị viêm

màng não là 477/mm3 ± 110 [31]. Trẻ sơ sinh bị viêm màng não do vi khuẩn


20

Gram (-) có số lượng bạch cầu cao hơn so với vi khuẩn gram (+). Nếu không
phân tích ngay sau lấy dịch mà để muộn trên 2 giờ thì cả số lượng bạch cầu
lẫn Glucose cùng giảm đáng kể.
- Nồng độ Glucose trong dịch não tủy bằng 70-80% nồng độ Glucose
máu lấy cùng một thời điểm. Nồng độ Glucose trong dịch não tủy thấp dưới
50% là biến đổi đặc trưng nhất của viêm màng não mủ.
- Cấy tìm vi khuẩn trong dịch não tủy rất có giá trị, tuy nhiên độ nhạy
thường thấp < 30%.
1.6. Tình hình nhạy cảm và kháng kháng sinh trên thế giới và Việt Nam
Tỷ lệ kháng kháng sinh trên thế giới nói chung và Việt Nam nói riêng
ngày càng tăng đặc biệt ở các nước đang phát triển do vấn đề lạm dụng kháng
sinh quá mức.
- Tại một nghiên cứu tổng hợp từ 1/2012 đến 12/2014 tại các vùng nông
thôn miền nam Ấn Độ để xác định tình trạng kháng kháng sinh của hai chủng
vi khuẩn E.coli và Klepsiella spp. Trong số 1932 bệnh nhân từ 0 đến 12 tuổi
nhập viện điều trị NKSS có 800 (45,5%) trường hợp cấy máu dương tính xác
định là căn nguyên gây bệnh. E.coli chiếm tỷ lệ 4,3%, Klepsiella spp. chiếm
tỷ lệ 11,1%. Kết quả kháng sinh đồ thu được kết quả có ý nghĩa thống kê với
p < 0,01 về tỷ lệ kháng một số kháng sinh đối với hai chủng vi khuẩn là khá
cao. Với E.coli lần lượt là: ampicillin (90,6%), cefazolin(82,1%), cefuroxime
(61,5%), ceftazidime (69,7%), gentamicin (30%), colistin (0%). Đối với
Klepsiella spp. lần lượt là ampicillin (94,9%), cefazolin (96,6%), cefuroxime
(88,2%), ceftazidime (82%), gentamicin (60%), colistin (8,6%) [32].
- Tại nghiên cứu từ 1 trung tâm sơ sinh tại bệnh viện Nhi đồng Tuzla,
Bosnia and Herzegovina từ 1/7/2012 đến 30/6/2013 trên 200 trẻ sơ sinh được

chẩn đoán NKSS được cấy máu có tỷ lệ dương tính là 59 trường hợp chiếm tỷ
lệ 29,5%. Vi khuẩn gram âm phổ biến là Klepsiella pneumoniae chiếm tỷ lệ


21

16,9%, còn vi khuẩn gram dương phổ biến là Enterococcus faecalis cũng
chiếm tỷ lệ 16,9%. Kết quả kháng sinh đồ Klepsiella pneumoniae có tỷ lệ
nhạy cảm với một số kháng sinh thường được dùng điều trị NKSS do vi
khuẩn gram âm lần lượt là: Imipenem, meropenem và amikacin đều là 100%;
kháng đến 60% đối với các kháng sinh các kháng sinh ceftriaxone,
cefotaxime, ceftazidime, và cefepime. Với Enterococcus faecalis tỷ lệ nhạy
cảm với một số kháng sinh thường như: Ampicillin, gentamicin, amikacin,
clindamycin và vancomycin lầ lượt là 20%, 30%, 100%, 10% và 100% [33].
- Trong một kết quả nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Kanti, Kathmandu,
Nepal năm 2015 cho kết quả cấy máu dương tính 59 (16,9%) trường hợp cấy
máu dương tính trong 350 trẻ được theo dõi NKSS.Trong số các trường hợp
dương tính có 27 (46%) là vi khuẩn Gram dương và 32 (54%) là trực khuẩn
Gram âm. Các chủng vi khuẩn cao nhất được phân lập là S. aureus (35,6%),
sau đấy là K. pneumoniae (15,3%). Trong số các chủng phân lập Gram dương
nhạy cảm với gentamicin là 93% và kháng ampicillin 78%. Đối với các
chủng Gram âm Meropenem và Imipenem cho thấy nhạy cảm 100%, còn
cefotaxime chỉ nhạy 28% [34].
- Tại Iran, trong một nghiên cứu hồi cứu từ năm 2006-2014 tại Bệnh viện
Mustafa Khomeini, Tehran, Iran trên tất cả trẻ sơ sinh được chẩn đoán NKSS
có 90 trường hợp có kết quả cấy máu dương tính. Hầu hết các vi khuẩn phát
triển trong nuôi cấy là S. aureus và E. coli. Tỷ lệ kháng thuốc kháng sinh như
ceftriaxone, cefotaxim và gentamycin tương ứng là 5%, 30% và 15%. Có 15
trường hợp (16,7%) có sự đề kháng với imipenem [35].
Tại Việt Nam, theo Phan Thị Huệ năm 2005 tại bệnh viện Phụ sản Hà

Nội tỷ lệ NKSS sớm là 41,9% và tỷ lệ tử vong do NKSS sớm là 5,8%, tỷ lệ
cấy máu dương tính là 5,8% [36]. Theo nghiên cứu cảu Nguyễn Thanh Hà và
cộng sự tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2006 tỷ lệ NKSS sớm là rất


22

cao 57,6% nhưng chỉ có 1 trường hợp cấy máu dương tính [7]. Nghiên cứu
của Nguyễn Tuấn Ngọc năm 2009, tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái
Nguyên, trong số 245 bệnh nhân nghiên cứu chỉ có 1 trường hợp cấy máu
dương tính, phần lớn cấy dịch tỵ hầu dương tính 82,2% vi khuẩn hay gặp là
S.epidermidis, cấy nước tiểu dương tính 30% vi khuẩn thường gặp là
P.aeruginosa [37]. Nghiên cứu của Nguyễn Như Tân, Bùi Quốc Thắng tại
khối sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 2008-2009 tỷ lệ cấy máu dương tính
chiếm 8% trong tổng số trẻ sơ sinh được chẩn đoán theo dõi nhiễm khuẩn
huyết và vi khuẩn gram âm chiếm 33,3% [38]. Các nghiên cứu này chưa thấy
đề cập đến vấn đề kháng kháng sinh.
- Trong một khảo sát sự kháng kháng sinh của Klepsiella pneumoniae là một
trong những tác nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn bệnh viện từ các bệnh phẩm
phân lập được 35 chủng trên 680 mẫu bệnh phẩm tại viện Pasteur, TP Hồ Chí
Minh từ tháng 1 đến tháng 6/2014 kết quả kháng sinh đồ cho kết quả: Klepsiella
kháng cao nhất với ampiciline (94,29%), trimethoprim/ sulphamethoxazole
(79,31%), cephalexine (62,86%), ceftazidime (51,43%), colistin (2,86%).
1.7. Những vấn đề tồn tại
- Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương các nghiên cứu được thực hiện từ
rất lâu và chủ yếu là về NKSS sớm. Chưa có nghiên cứu nào nêu rõ được các
căn nguyên gây bệnh và vấn đề kháng kháng sinh để đưa ra khuyến cáo việc
sử dụng kháng sinh một cách hiệu quả nhất. Phần lớn sử dụng kháng sinh
trong điều trị phần lớn dựa vào kinh nghiệm lâm sàng của các bác sĩ.



23

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Tất cả trẻ sơ sinh điều trị tại Trung tâm Chăm sóc và Điều trị sơ sinh
bệnh viện Phụ Sản Trung Ương được chẩn đoán NKSS trong khoảng thời
gian từ tháng 6/2018 đến tháng 6/2019.
- Chẩn đoán NKSS dựa vào định nghĩa ca bệnh và tiêu chuẩn chẩn đoán
của Tổ chức quốc gia ủy quyền đánh giá sức khỏe (ANAES-Agence
Nationale – d’Accréditation et d’Evaluation en Santé) của tổ chức Y tế thế
giới – WHO và Đồng thuận Nhi khoa quốc tế 2005 – International pediatric
sepsis consensus conference 2005 như sau [26] [39]:
+ Chắc chắn nhiễm khuẩn: Có dấu hiệu lâm sàng của nhiễm khuẩn và
cấy máu dương tính và / hoặc cấy dịch não tủy dương tính.
+ Nhiều khả năng nhiễm khuẩn: Có dấu hiệu lâm sàng của nhiễm khuẩn
và/ hoặc xét nghiệm sinh học bất thường và cấy dịch ngoại biên dương tính.
- Tiêu chuẩn lâm sàng của NKSS: Trẻ có một hoặc nhiều hơn các dấu
hiệu sau


24

Bảng 2.1. Tiêu chuẩn lâm sàng của NKSS
Các tiêu chuẩn lâm sàng
Rối loạn điều hòa thân nhiệt


Các dấu hiệu nhận biết
R
+ Sốt > 37,8◦C
nh
+ Hạ thân nhiệt < 35,5◦C
Triệu chứng thần kinh
+ Cử động tăng hay dễ bị kích thích
+ Co giật
+ Thóp phồng
+ Giảm trương lực cơ
+ Hôn mê
Triệu chứng tim mạch và tuần +Xanh tái hoặc xanh tím
hoàn
+ Da nổi vân
+ Thời gian Refill > 2 giây
+ Nhịp tim nhanh > 180 lần/phút
+ Nhịp tim chậm < 100 lần/phút
Triệu chứng hô hấp
+ Da tím
+ Thở rên
+ Cánh mũi phập phồng
+ Thở nhanh ≥ 60 lần/phút
+ Cơn ngừng thở kéo dài > 20 giây
+ Co kéo các cơ hô hấp
Triệu chứng tiêu hóa
+ Bú kém
+ Nôn chớ
+ Tiêu chảy
+ Bụng chướng
+ Gan, lách to

Triệu chứng da niêm mạc
+ Vàng da sớm đối với NKSS sớm
+Da có nốt mụn mủ
+ Ban xuất huyết
+ Phù nề hoặc phù cứng bì
- Tiêu chuẩn cận lâm sàng của NKSS: Trẻ có một hoặc nhiều hơn
trong các dấu hiệu sau:
Bảng 2.2. Tiêu chuẩn cận lâm sàng của NKSS
Tiêu chuẩn cận lâm sàng
Cấy máu
Cấy dịch não tủy
Cấy dịch nội khí quản

Các dấu hiệu nhận biết
Dương tính
Dương tính
Dương tính


25

Chọc dò tủy sống
Cấy dịch chọc dò các khoang cơ thể
Cấy nước tiểu
Soi Cấy dịch ngoại vi (dịch dạ dày,
dịch tỵ hầu, dịch mủ da …)
X. quang phổi
Công thức máu

Sinh hóa máu


Biến đổi dịch não tủy
Dương tính
Dương tính
Dương tính
Có hình ảnh viêm phổi
+ Số lượng BC < 5000/mm3 hoặc
≥ 25000/mm3 ngay sau sinh
+ Số lượng BC ≥ 30000/mm3 lúc
12-24 giờ sau đẻ
+ Số lượng BC ≥ 21000/mm3 > 24
giờ sau đẻ
+ Số lượng BCTT giảm ≤ 1500/mm3
+ Tỷ số I/T > 0,2
+ Số lượng tiểu cầu < 150000/mm3
+ CRP > 10 mg/ml
+ Hạ đường máu
+ Tăng đường máu
+ Hạ natri máu
+ Nhiễm toan chuyển hóa

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Trẻ không có dấu hiệu lâm sàng của NKSS
- Trẻ có dấu hiệu lâm sàng của NKSS nhưng không có bất thường về
xét nghiệm sinh học
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả, hồi cứu và tiến cứu
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu được tính theo công thức xác định mẫu cho một tỷ lệ của WHO:

p(1-p)
(p.ε)2
Trong đó : n: cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu
n=Z21-α/2