BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TÊ

TRƯÒNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

NGUYỄN NGỌC DƯƠNG

NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT số YẾU
TỐ TỚI Độ ỔN ĐỊNH CỦA DUNG DỊCH THUỐC
NHỎ MẮT CIPROFLOXACIN 0,3%
LUẬN V Ă N

THẠC sĩ Dược HỌC

Chuyên ngành
Mã số

: Cõng nghệ dược phẩm
và bào chế thuốc
: 3.02.01

Ngưài hưóng dẫn khoa học:

PGS.TS. NGUYỄN VĂN LONG
TS. NGUYỄN ĐĂNG HÒA

Hà nội, 2003


Q U Y Ư Ớ C V IẾ T T Ắ T

BP

Bristish Pharmacopoeia

Cip

Ciprofloxacin

CPDP

Cổ phần dược phẩm

Cps

Centipoise

CT

Công thức

HPLC

High Pressure Liquid Chromatography

HPMC

Hydroxypropylmethyl cellulose

MIC


Nồng độ ức chế tối thiểu

NSX

Nhà sản xuất

PE

Polyethylen

PET

Polyethylen terephthalat

PVA

Alcol polyvinyl

t°

Nhiệt độ

USP

United State Pharmacopoeia


M ỤC LỤC
Trang

MỞ ĐẦU

1

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN

3

1.1. Vài nét về dạng thuốc nhỏ mắt

3

1.2. Ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định của dung dịch thuốc
nhỏ mắt
1.2.1. Ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về công thức đến độ ổn định của

^

dung dịch thuốc nhỏ mắt
1.2.2. Ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế đến độ ổn

8

định của thuốc nhỏ mắt
1.2.3. Ảnh hưởng của điều kiện bảo quản đến độ ổn định của dung dịch

8

thuốc nhỏ mắt
1.3. Sinh khả dụng và một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của

thuốc nhỏ mắt
1.3.1. Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt

9

1.3.2. Một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt

11

1.4. Vài nét về ciprofloxacin

15

1.4.1. Công thức hoá học

15

1.4.2. Tính chất

15

1.4.3. Đăc tính dươc đông hoc của dung dich thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin

16

0,3%
1.4.4. Phổ tác dụng và cơ chế kháng khuẩn của ciprofloxacin
1.4.5. Chỉ định, chống chỉ định, thận trọng khi sử dụng, các phản ứng phụ
khi sử dụng dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3%
1.4.6. Một số dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3% có trên thị

trường Việt Nam

17

18

19


1.4.7. Các phương pháp định lượng ciprofloxacin

20

CHƯƠNG 2 - NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN, NỘI DUNG VÀ

21

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1. Nguyên liệu

21

2.2. Phương tiện

21

2.3. Nội dung nghiên cứu

21


2.4. Phương pháp nghiên cứu

22

2.4.1. Pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3%

22

2.4.2. Phương pháp định lượng ciprofloxacin hydrocloríd bằng sắc ký lỏng
hiệu năng cao (HPLC)
2.4.3. Phương pháp đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan và khả năng
ổn định về độ tan của ciprofloxacin hydroclorid trong dung dịch thuốc nhỏ

25

mắt ciprofloxacin 0,3%
2.4.4. Phương pháp đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định
của dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3%
2.4.5. Xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3% và sơ bộ
nghiên cứu về độ ổn định của dung dịch thuốc

CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u

26
28

29

3.1. Đánh giá các yếu tô ảnh hưởng đến độ tan và khả năng ổn định về
độ tan của ciprofloxacin hydroclorid trong dung dịch thuốc nhỏ mắt

ciprofloxacin 0,3%
3.1.1. Đánh giá ảnh hưởng của pH
3.1.2. Đánh giá ảnh hưỏỉng của chất làm tăng độ nhớt đến khả năng ổn định
về độ tan của ciprofloxacin hydroclorid trong dung dịch
3.2. Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định của dung

29
29
30
32

dịch thuốc nhỏ mát ciprofloxacin 0,3%
3.2.1. Ảnh hưởng của ánh sáng và nhiệt độ

33

3.2.2. Ảnh hưởng của pH

35


3.2.3. Ảnh hưởng của hệ đệm và các chất dùng điều chỉnh pH

38

3.2.4. Ảnh hưỏfng của nồng độ đệm

41

3.2.5. Ảnh hưcmg của chất chống oxy hoá và chất bảo quản


42

3.2.6. Ảnh hưởng của chất làm tăng độ nhóft

45

3.2.7. Ảnh hưcmg của bao bì đựng thuốc

49

3.3. Xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3% và sơ bộ
nghiên cứu về độ ổn định của dung dịch thuốc
CHƯƠNG 4- BÀN LUẬN

55

KẾT LUẬN

62

TÀI LIỆU THAM KHẢO

64


MỞ ĐẦU
Để điều trị các bệnh ở mắt, người ta có thể sử dụng các dạng bào chế khác
nhau như dùng thuốc tại chỗ, dùng thuốc bằng cách tiêm trực tiếp vào tổ chức bị
bệnh ở mắt hoặc dạng thuốc dùng toàn thân. Các dạng bào chế dùng tại chỗ trong

điều trị bệnh ở mắt được ưa chuộng nhất vì thuận tiện cho người bệnh khi sử dụng
theo chỉ định, hơn nữa dược chất được tập trung chủ yếu ở mắt do đó hạn chế được
tác dụng không mong muốn của thuốc trên toàn thân. Trong các dạng bào chế dùng
tại chỗ để điều trị bệnh ở mắt thì dạng thuốc nhỏ mắt (dung dịch hay hỗn dịch) là
phổ biến nhất, chiếm khoảng 70% các chế phẩm thuốc dùng cho mắt [39].
Trên thế giới hiện nay, các kháng sinh thuộc nhóm fluoro quinolon đã được
sử dụng nhiều dưới dạng dung dịch thuốc nhỏ mắt [15], [44]. ư u điểm của thuốc
nhỏ mắt chứa các dược chất này là có hiệu lực cao chống lại các vi khuẩn đã kháng
lại các kháng sinh khác như aminoglycosid, penicilin, cephalosporin, tetracyclin...
Tuy nhiên, ở Việt Nam hiện nay các chế phẩm nhỏ mắt chứa một số dược chất thuộc
nhóm fluoro quinolon (ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin...) chỉ mới được một vài
cơ sở trong nước sản xuất, nhưng cũng chưa có một công trình nghiên cứu nào đề
cập tới độ ổn định của chế phẩm, giúp cho việc nâng cao sinh khả dụng vốn dĩ đã rất
thấp của dạng thuốc nhỏ mắt.
Từ nhận thức trên và trong khuôn khổ của một luận văn thạc sĩ, chúng tôi
chọn đề tài:
“ Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố tới độ ổn định của dung
dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3%”
Mục tiêu của đề tài là:
1.

Nghiên cứu ảnh hưởng của pH, hệ đệm và các chất dùng điều chỉnh pH,

nồng độ đệm, chất làm tăng độ nhớt, ánh sáng, nhiệt độ, chất chống oxy hoá và chất


bảo quản, bao bì đựng thuốc tới độ tan và độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt
ciprofloxaxin 0,3%2.

Xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3% có độ tan và độ ổn


định cao trong phạm vi nghiên cứu.


Chương 1

TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về dạng thuốc nhỏ mát
Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng, có thể là dung dịch hay hỗn dịch vô
khuẩn, có chứa một hay nhiều dược chất, được nhỏ vào túi kết mạc với mục đích
chẩn đoán hay điều trị bệnh ở mắt. Thuốc nhỏ mắt cũng có thể được bào chế dưới
dạng bột vô khuẩn và được pha với một chất lỏng vô khuẩn thích hợp ngay trước khi
dùng [1], [15], [44].
Một chế phẩm thuốc nhỏ mắt thường bao gồm 4 thành phần chính: dược chất,
dung môi, các thành phần khác và bao bì đựng thuốc [9], [40].
Dược chất dùng để pha chế các thuốc nhỏ mắt rất phong phú và đa dạng, có
thể chia thành các nhóm dược chất dựa trên tác dụng dược lý như: thuốc điều trị
nhiễm khuẩn, thuốc chống viêm, thuốc gây tê bề mặt, thuốc giãn hoặc co đồng tử,
thuốc dùng cho chẩn đoán các bệnh về m ắ t... [9], [11], [23], [39], [40].
Trong nhóm thuốc dùng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ở mắt, người ta
thường sử dụng một số dược chất như: các muối vô cơ và hữu cơ của các kim loại
bạc, kẽm, thuỷ ngân (kẽm sulfat, argyrol, protargol, thimerosal), các sulfamid (natri
sulfacetamid), các thuốc kháng khuẩn như cloramphenicol, gentamycin, tetracyclin,
neomycin, polymicin B, tobramycin... đặc biệt, kháng sinh nhóm fluoro quilonon
(ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin...) là nhóm dược chất đang được sử dụng
nhiều dưới dạng thuốc nhỏ mắt vì dược chất có phổ kháng khuẩn rộng, có khả năng
thấm tốt qua hàng rào giác mạc, nồng độ MIC thấp, do đó mang lại hiệu quả điều trị
cao, nhất là trong các trưòỉng hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng ở mắt như viêm giác
mạc, loét giác m ạ c ...[3], [6], [18], [19], [23].
Bên cạnh các dược chất chính có tác dụng điều trị, người ta có thể thêm các

chất phụ vào trong công thức thuốc nhỏ mắt để điều chỉnh tính đẳng trương, điều
chỉnh hoặc ổn định pH, tăng độ hoà tan của dược chất hoặc để ổn định chế phẩm.
Với các chế phẩm thuốc nhỏ mắt được đóng gói cho sử dụng nhiều lần, để chế phẩm


được vô khuẩn trong suốt thời gian bảo quản và sử dụng người ta thường phải thêm
vào công thức các chất sát khuẩn ỏ nồng độ thích hợp [1], [15], [44].
Đặc biệt gần đây, các nhà bào chế đang chú ý rất nhiều vào việc thêm vào thành
phần thuốc nhỏ mắt các chất làm tăng khả năng hấp thu của dược chất qua giác mạc
hoặc các chất làm tăng độ nhót, các chất kết dúứi sinh học... để kéo dài thời gian lull
của dược chất trước vùng giác mạc nhằm nâng cao sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt
[14], [24], [28], [29], [31], [38], [39], [40], [43].
Đối với thuốc nhỏ mắt, bao bì đựng thuốc cũng là một thành phần không thể
thiếu để bào chế ra một chế phẩm nhỏ mắt hoàn chỉnh, bao bì đựng thuốc nhỏ mắt
phải được làm từ vật liệu không ảnh hưởng đến chế phẩm và thường có dung tích
không quá lOml, đường kính trong của bộ phận nhỏ giọt của bao bì thuốc nhỏ mắt
phải được chuẩn hoá để giọt thuốc nhỏ vào mắt có dung tích khoảng từ 30 - 50ụl
[1], [9], [15], [39], [40], [44].
Theo quy định của các Dược điển, thuốc nhỏ mắt phải đáp ứng được các yêu
cầu chung về độ trong, màu sắc, pH, giới hạn các tiểu phân, độ nhớt, độ thẩm thấu,
vô khuẩn, định tính, định lượng [1], [15], [17], [22], [44].
1.2. Ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mát
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hay thành phẩm)
bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hoá
học, vi sinh, đặc tính trị liệu và độc dược học trong những giới hạn quy định. [2],
[4], [13], [17].
Độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt phụ thuộc vào các yếu tố: công thức,
kỹ thuật bào chế, các điều kiện bảo quản chế phẩm (nhiệt độ, ánh sáng...) [2], [4].
1.2.1. Ảnh hưởng của một sô yếu tô thuộc về công thức đến độ ổn định của
dung dịch thuốc nhỏ mắt

a. Ảnh hưởng của dược chất
Độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt trước hết phụ thuộc vào những tính
chất vật lý, hoá học vốn có của dược chất như độ tan, mức độ nhạy cảm với ánh


sáng, nhiệt độ, độ ẩm, khả năng tham gia các phản ứng oxy hoá, khử...ví dụ như
ciprofloxacin và norfloxacin nhạy cảm với ánh sáng, tetracyclin hydroclorid chỉ ổn
định trong vài ngày ở dạng dung dịch trong nước, pilocarpin hydroclorid chỉ ổn định
trong khoảng pH t ừ 4,0 đến 6,5...[8], [9], [35], [40].
Độ tinh khiết của dược chất cũng có ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch
thuốc nhỏ mắt, vì tạp chất sẽ gây ra tương tác với các thành phần khác của thuốc,
giảm độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt. Vì vậy dược chất dùng để pha dung
dịch thuốc nhỏ mắt thường phải có độ tinh khiết cao [9], [40].
Mỗi dược chất lại có thể tồn tại dưới các dạng như dạng acid, base, este, dạng
kết tinh, vô định hình, các muối khác nhau...có độ tan và độ bền vững hoá lý khác nhau.
Ví dụ, dạng base tan tốt trong môi trường acid, dạng este dễ bị thuỷ phân trong môi
tìiròíng kiềm... vì vậy để có được một công thức thuốc nhỏ mắt có độ ổn định tốt nên
chọn dạng dược chất vừa đảm bảo độ tan vừa đảm bảo bền vững với các yếu tố về kỹ
thuật bào chế và điều kiện bảo quản [9], [40].
b. Ảnh hưởng của dung môi
Dung môi để pha thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng rất lớn đến độ tan và độ ổn định
của dược chất. Ví dụ nước hoà tan tốt chất sát khuẩn benzalkonium clorid nhưng ít hoà
tan các paraben. Vói các dược chất ít tan, ngưcd ta có thể sử dụng hỗn hợp dung môi để
làm tăng độ tan hoặc khả năng ổn định độ tan của dược chất [9], [26], [35], [37].
Dung môi dùng cho dung dịch thuốc nhỏ mắt chủ yếu là nước cất. Nước cất
không tinh khiết, không đảm bảo vô khuẩn đều có ảnh hưởng đến độ ổn định về mặt
lý hóa và sinh học của chế phẩm. Ngoài ra một số dầu thực vật cũng được dùng để
pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt (dầu ôliu, dầu thầu dầu..), những dầu này đòi hỏi
phải có độ tinh khiết rất cao, tuy nhiên việc sử dụng những dầu này phải hết sức lưu
ý vì chúng dễ bị ôi trong quá trình bảo quản [9], [40].

Ngoài ra, dung môi cũng có ảnh hưởng tới sự phân huỷ của dược chất. Dung
môi nước và kiềm là điều kiện tốt cho phản ứng thuỷ phân, vì vậy với dược chất dễ
bị thuỷ phân có thể thêm dung môi đồng tan với nước để hạn chế quá trình này.
Trong một nghiên cứu gần đây của A. Atilla Hincal và cộng sự cho thấy việc sử


dụng polyethylen glycol 300 (PEG300) hoặc propylene glycol (PG) với nồng độ
chiếm tới 30% lượng dung môi đã làm tăng đáng kể độ ổn định của pilocarpin nitrat
trong dung dịch thuốc nhỏ mắt [9], [26], [41].
c. Ảnh hưởng của các chất trong dung dịch thuốc nhỏ mắt
* Ảnh hưởng của chất điều chỉnh pH
pH ảnh hưởng rất lớn đến độ tan và độ ổn định của dược chất trong dung dịch
thuốc nhỏ mắt [9], [22], [28], [39], [40].
Phần lớn các dược chất dùng pha dung dịch thuốc nhỏ mắt là muối của base
yếu hoặc acid yếu nên mỗi dược chất chỉ cho độ tan trong khoảng pH nhất định.
Hơn nữa, pH là tác nhân xúc tác các phản ứng phân huỷ thuốc (phản ứng thuỷ phân,
oxy hoá, quang hoá, racemic hoá...) nên mỗi dược chất chỉ ổn định trong một giới
hạn pH nào đó. Vì vậy, cần điều chỉnh dung dịch thuốc về pH mà tại đó dược chất
ổn định và tan được ở nồng độ đảm bảo đủ gây tác dụng điều trị. Ví dụ, dung dịch
pilocarpin nitrat và pilocarpin hydroclorid ở pH = 5,0 cho độ ổn định tốt nhất, dung
dịch acetazolamid ổn định tốt ở pH < 5,0 [9], [28], [39].
pH cũng có ảnh hưởng tới các chất khác trong dung dịch thuốc nhỏ mắt, ví
dụ các chất bảo quản như paraben có tác dụng sát khuẩn tốt nhất ở pH acid, tại pH
kiềm các paraben mất đi tác dụng sát khuẩn. Phenyl thuỷ ngân nitrat bền vững hơn
trong dung dịch ở pH acid và không xuất hiện tủ a...[39].
Trong quá trình bảo quản, dược chất bị phân huỷ, đồng thời do tác dụng kiềm
hoá của bao bì thuỷ tinh hoặc acid hoá của CO2 từ không khí thấm qua bao bì chất
dẻo vào trong thuốc làm pH thay đổi. Để khắc phục, người ta thường sử dụng hệ
đệm với dung lượng đệm thích hợp để duy trì được pH tại giá trị mà thuốc ổn định
trong suốt thời hạn sử dụng của nó. [9], [39], [40].

Bên cạnh đó, để hạn chế kích ứng mắt, người ta phải sử dụng nồng độ đệm
tối thiểu mà vẫn đảm bảo được độ ổn định của chế phẩm [39].
Mỗi loại hệ đệm cũng có khả năng đệm tốt ở pH xác định, ví dụ hệ đệm
acetat ở pH = 4 ,76, dihydrophosphat ở pH = 7,21, hơn nữa từng hệ đệm cũng có ảnh
hưcmg đến độ ổn định của dược chất, do đó cần lựa chọn hệ đệm thích hợp để đảm


bảo độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt. Ví dụ, hệ đệm phosphat và hệ đệm
acetat thúc đẩy nhanh sự thuỷ phân pilocarpin, vì vậy trong những nghiên cứu hiện
nay người ta sử dụng thay thế bằng đệm citrat và tri maleat cho độ ổn định của
pilocarpin trong dung dịch tốt hơn [9], [26].
* Ản/z hưởng của chất làm tăng độ nhớt
Các chất làm tăng độ nhớt cũng có ảnh hưởng đến độ tan và độ ổn định của
dung dịch thuốc nhỏ mắt. Kết quả nghiên cứu của Loftsson và cộng sự cho thấy một
số polyme như hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), alcol polyvinyl (PVA) có
tác dụng cải thiện đáng kể khả năng hoà tan trong nước của nhiều dược chất [9],
[28], [41].
* Ảnh hưởng của các chất chống oxy hoá
Với dược chất dễ bị oxy hoá, khi pha chế dưới dạng dung dịch thuốc nhỏ mắt
tốc độ oxy hóa diễn ra tăng. Để hạn chế, người ta thưòfng thêm chất chống oxy hoá
phù hợp với pH đẫ chọn. Ví dụ, dinatri edetat thêm vào trong công thức thuốc nhỏ
mắt có tác dụng khoá các ion kim loại hoá trị 2 hay 3 dưới dạng phức chelat, là mất
tác dụng xúc tác của các ion này với quá trình oxy hoá dược chất, ngoài ra dinatri
edetat còn làm tăng hiệu quả sát khuẩn của chất sát khuẩn như benzalkonium clorid,
clohexidin acetat... [9], [40].
* Ả/ĩ/z hưởng của các chất khác
Các chất khác thêm vào trong công thức như các chất sát khuẩn, chất diện
hoạt, chất đẳng trương ... cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ
mắt. Các chất sát khuẩn làm tăng độ ổn định về mặt vi sinh của dung dịch thuốc nhỏ
mắt trong quá trình bảo quản và sử dụng, chất diện hoạt làm tăng độ tan của dược

chất... Tuy nhiên, việc phối hợp các chất thêm vào trong công thức không hợp lý có
thể gây ra tương tác giữa các thành phần của thuốc, làm giảm độ ổn định của chế
phẩm [9], [22], [39], [40].
d. Ảnh hưởng của bao bi đựng thuốc


Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng của thuốc,
vì có thể xảy ra tương tác giữa các thành phần có trong thuốc với các thành phần nhả
ra từ bao bì trong quá trình bảo quản chế phẩm thuốc. Ví dụ: thuỷ tinh nhả kiềm và
ion kim loại, các chất dẻo dễ thấm ẩm, oxy và khí CO2 từ không khí.... Do vậy, cần
lựa chọn loại vật liệu thích hợp để làm bao bì thuốc [9], [22], [39].
Bên cạnh đó, bao bì cũng góp phần làm tăng độ ổn định của dung dịch thuốc
nhỏ mắt, ví dụ như đối với các dược chất nhạy cảm với ánh sáng như epinephrin và
proparacain, người ta sử dụng bao bì nhựa PE có tráng lófp titan dioxit ở mặt ngoài
để ngăn ánh sáng hoặc đựng chế phẩm trong hộp bìa kín tránh ánh sáng làm tăng độ
ổn định của các dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa các dược chất này [40].
1.2.2. Ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế đến độ ổn định
của thuốc nhỏ mắt
Nhiều yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế có ảnh hưởng đến độ ổn định của
thuốc như: trình tự và thời gian pha chế, phương pháp tiệt khuẩn....Ví dụ, trong công
thức thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4%, độ tan trong nước của cloramphenicol là
1/400 và lượng dung môi dùng trong công thức không đủ để hoà tan hết
cloramphenicol. Cloramphenicol tan tốt trong môi trường kiềm của natri borat
(pH=8,9), nhưng ở pH này cloramphenicol bị mất hoạt tính rất nhanh ngay ở nhiệt
độ phòng. Tuy nhiên, hệ đệm boric - borat có trong công thức tạo ra một dung dịch
có pH vừa đủ (pH=7,0) để cloramphenicol hoà tan hoàn toàn và ổn định trong dung
dịch [9].
Yêu cầu đầu tiên và quan trọng nhất đối với thuốc nhỏ mắt là vô khuẩn. Thực
tế chỉ một số ít dược chất trong dung môi nước thông thường ổn định ở điều kiện tiệt
khuẩn ỏ 121°c trong 20-30 phút. Do vậy, thuốc nhỏ mắt thường được sản xuất và lọc

vô khuẩn vào bao bì đã được tiệt khuẩn, cùng với chất sát khuẩn có trong thành phần
của thuốc sẽ đảm bảo cho thuốc vô khuẩn trong quá trình bảo quản và sử dụng [9],

[22].
1.2.3. Ảnh hưởng của điều kiện bảo quản tới độ ổn định của dung dịch thuốc
nhỏ mắt


Các điều kiện bảo quản chế phẩm thuốc nhỏ mắt như: nhiệt độ, độ ẩm, ánh
sáng... đều ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc. Do vậy cần phải căn cứ vào từng
chế phẩm cụ thể mà quy định điều kiện bảo quản thích hợp, đảm bảo được tuổi thọ
củathuốc[9], [15], [40], [44].
1.3. Sinh khả dụng và một sô biện pháp làm tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ
mắt
1.3.1. Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt
Sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt nói chung rất thấp và ước tính chỉ đạt từ 1
đến 3%. Nguyên nhân chính làm cho thuốc nhỏ mắt có sinh khả dụng thấp là do các
cơ chế bảo vệ rất phức tạp của mắt bao gồm đặc điểm sinh lý của hệ thống nước
mắt, hàng rào mô giác mạc, kết mạc và củng mạc. Bên cạnh đó, sinh khả dụng của
thuốc còn phụ thuộc rất nhiều vào đặc tính lý hoá của dược chất như kích thước
phân tử, tính sơ nước của phân tử dược chất ...[14], [24], [27], [36], [38], [39], [43].
ở mắt người bình thưcmg, dịch nước mắt được tiết ra liên tục và được rút ra
khỏi mắt qua ống mũi lệ và đổ vào khoang miệng, đây là cơ chế bảo vệ sinh lý của
hệ thống nước mắt nhằm duy trì chức năng nhìn cho mắt bao gồm làm sạch phần
phía trước của mắt, giữ cho mắt không bị khô, bảo vệ mắt chống nhiễm khuẩn và
loại trừ các vật lạ nằm trước giác mạc hoặc củng mạc, tốc độ thay dịch nước mắt là
16% / phút ở điều kiện sinh lý bình thường của mắt, chính cơ chế này đã làm giảm
đáng kể sinh khả dụng của thuốc khi nhỏ vào mắt [9], [39].
Khi nhỏ một giọt thuốc nhỏ mắt vào vùng trước giác mạc, phần thuốc thừa
ngoài sức chứa của mắt sẽ trào ra má, phần thuốc còn lại được pha loãng bởi dịch

nước mắt và liên tục bị tháo vào ống mũi lệ và quá trình này tiếp diễn cho đến khi
thể tích nước mắt trở lại bình thường, làm cho liều thuốc đã nhỏ bị mất đi đáng kể,
thời gian tiếp xúc của thuốc với mô mắt rất ngắn chỉ khoảng 1 đến 2 phút. Hơn nữa,
khi thể tích nước mắt đã trở lại bình thường thì sự tiết nước mắt vẫn còn tiếp diễn,
nước mắt tiết ra tiếp tục pha loãng lượng thuốc còn lại, làm giảm gradient nồng độ
dược chất, làm giảm tốc độ và mức độ khuếch tán dược chất qua giác mạc [39].


10

Tác động của hệ thống nước mắt càng bất lợi khi thuốc nhỏ mắt càng có pH
khác 7,4 và được đệm bằng các hệ đệm có dung lượng đệm cao vượt quá khả năng
tự điều chỉnh của nước mắt, thuốc sẽ gây kích ứng mạnh ở mắt, mắt buộc phải phản
xạ lại bằng cách tăng tiết nước mắt. Nước mắt tiết ra càng nhiều, nồng độ dược chất
càng giảm do bị pha loãng, quá trình khuếch tán dược chất qua giác mạc càng giảm.
Nước mắt tiết ra nhiều làm cho liều thuốc đã nhỏ bị rửa trôi nhanh chóng, thời gian
tiếp xúc của thuốc với niêm mạc mắt càng ngắn, dược chất càng ít được hấp thu [9].
Dược chất có thể thấm được vào các tổ chức phía trong mắt qua con đường
chính là giác mạc, ngoài ra thuốc cũng có thể thấm vào các phần bên trong mắt qua
củng mạc và kết mạc [39], [43].
Dược chất hấp thu qua kết mạc chủ yếu đi vào tuần hoàn máu gây nhiều tác
dụng phụ không mong muốn, vì thế hấp thu qua kết mạc được xem như là một yếu
tố làm giảm sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt đối với dược chất thấm sâu vào các tổ
chức bên trong mắt, trừ trường hợp đích tác dụng chính là kết mạc [9], [22], [43].
Giác mạc là hàng rào chính cản trở sự hấp thu dược chất từ thuốc nhỏ mắt và có
ảnh hưởng rất lớn đến sinh khả dụng của dung dịch thuốc nhỏ mắt [43].
Dược chất muốn được hấp thu vào các phần bên trong mắt phải đi xuyên qua tế
bào mô giác mạc hoặc được khuếch tán qua khe giữa các tế bào [43].
Lớp biểu mô giác mạc bao gồm các tế bào được liên kết với nhau bởi vùng
liên kết chặt ở các đỉnh tiếp xúc, tiếp đó là các liên kết dính giữa các tế bào, dưới hai

liên kết này là các khoảng trống được gọi là các tiểu thể cầu gian bào. Vì vậy, trong
trường hợp dược chất đi qua khe giữa các tế bào mô giác mạc, sự khuếch tán của
dược chất bị cản trở phần lớn bởi vùng liên kết chặt giữa các tế bào biểu mô giác
mạc và tiếp đó là cấu trúc liên kết giữa các màng huyết tương của các tế bào đặt gần
nhau, cả hai rào cản này đều bị chi phối bởi các yếu tố như tyrosin kinase, ion calci,
protein kinase

c, G protein, calmodulin, cAMP và phospholipase [39], [43].

Trong trường hợp dược chất đi xuyên qua tế bào mô giác mạc để hấp thu vào
các phần bên trong mắt, khả năng hấp thu của dược chất phụ thuộc rất lớn vào cấu
trúc của các lớp tế bào mô giác mạc cũng như đặc tính lý hoá của dược chất [9], [43].


11

Lớp biểu mô và nội mô giác mạc có hàm lượng lipid cao, bề mặt của biểu mô
giác mạc là những tế bào hình vảy, nhiều cạnh được liên kết với nhau rất chặt chẽ,
cấu trúc này của biểu mô cùng với lớp nội mồ giác mạc tạo thành rào cản đối với sự
thấm của các dược chất thân nước, ngược lại các dược chất thân lipit, các dược chất
ở dạng không ion hoá, có hệ sô' phân bố dầu/nước cao từ 10 - 100 sẽ dễ dàng thấm
qua 2 lớp mô này [9], [22], [43].
Lớp đệm nằm giữa biểu mô và nội mô giác mạc, chiếm 90% bề dày của giác
mạc và có thành phần chính là collagen, đây là một lớp mô xốp, có hàm lượng nước
rất cao do đó chỉ có dược chất thân nước hay dược chất ở dạng ion hoá là dễ dàng
khuếch tán qua lớp đệm [9], [43].
Như vậy, chỉ có các dược chất vừa thân nước vừa thân lipit và có mức độ ion
hoá vừa phải, tức là có khả năng hoà tan trong cả 2 pha mới dễ dàng thấm qua hàng
rào lipit và hàng rào nước của các lớp mô giác mạc [9], [22], [43].
1.3.2. Một số biện pháp làm tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt

Một thách thức đối với kỹ thuật bào chế các thuốc nhỏ mắt là việc nâng sinh
khả dụng từ mức rất thấp của thuốc nhỏ mắt (1-3%) lên ít nhất 15 -20%. Hiện nay,
các nhà bào chế tập trung vào hai hướng nghiên cứu chính để cải thiện sinh khả
dụng của dung dịch thuốc nhỏ mắt là kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác
mạc hoặc làm tăng tính thấm của giác mạc đối với dược chất [39], [43].
a. Kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác mạc
Nếu giọt thuốc nhỏ vào mắt được lun giữ lâu ỏ vùng trước giác mạc, cũng có
nghĩa là dược chất được tiếp xúc với giác mạc lâu hơn, lượng dược chất được hấp thu
sẽ lớn hơn, sinh khả dụng sẽ cao hơn. Có thể làm tăng thời gian lưu của thuốc ở
vùng trước giác mạc bằng nhiều cách:
* Thêm các polyme làm tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt
Thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt các polyme tan trong nước để làm tăng độ
nhớt của thuốc nhỏ mắt. Độ nhớt của thuốc nhỏ mắt tăng lên sẽ cản trỏ sự rút dịch của
thuốc đã nhỏ qua ống mũi lệ, làm chậm tốc độ rút thuốc khỏi mắt đồng thời thuốc
cũng khó bị pha loãng hơn bởi dịch nước mắt [9], [22], [32], [39], [40], [41].


12

Các chất làm tăng độ nhớt thường được sử dụng như methyl cellulose,
hydroxypropylmethyl cellulose, alcol polyvinyl..., bên cạnh đó thường phải chọn
chất làm tăng độ nhớt với nồng độ thích hợp để đạt được độ nhớt tối ưu trong
khoảng 12-15 centipoise(cps). Nếu thuốc nhỏ mắt có độ nhớt cao quá mắt sẽ có
phản xạ tăng tiết nước mắt, tăng chớp mắt để thiết lập lại độ nhớt bình thường của
dịch nước mắt và sẽ gây tác dụng ngược lại [9], [22], [39].
* Bào ch ế các thuốc nhỏ mắt dạng sol -geỉ
Dạng gel có tác dụng kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác mạc và cho
sự dung nạp thuốc tốt hơn so vói thuốc mỡ. Tuy nhiên cũng như thuốc mỡ tra mắt,
dạng gel cũng khó sử dụng đối với một số bệnh nhân, chính vì vậy hiện nay người ta
thay thế bằng dạng sol - gel, khi nhỏ thuốc vào mắt, dung dịch thuốc sẽ được chuyển

ngay sang dạng gel có tác dụng kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác mạc. Sự
chuyển dạng này có thể đạt được bằng cách thay đổi pH của dung dịch chứa cellulose
acetat phtalat hoặc polycarbophil. Sự chuyển dạng từ dung dịch sang dạng gel cũng có
thể đạt được nhờ sự có mặt của các cation, một số dung dịch polyme như poloxamer
407 có thể chuyển sang dạng gel do tăng nhiệt độ. ..[31], [38].
* Hạn c h ế kích ứng mắt đ ể không gây phản xạ tăng tiết nước mắt và rửa trôi
liều thuốc khi nhỏ thuốc vào mắt
Nên điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt về giá trị trung tính hoặc gần trung
tính và lý tưởng nhất là bằng pH của dịch nước mắt nếu pH đó không ảnh hưởng đến
đô tan hay đô ổn định của dược chất trong thuốc nhỏ mắt. Trong trưcmg hợp cần
dùng hệ đệm để điều chỉnh và giữ cho pH của thuốc nhỏ mắt ổn định thì chỉ nên
dùng hệ đệm có dung lượng đệm thấp, có như thế nước mắt mới có thể trung hoà
được pH của thuốc nhanh chóng sau khi nhỏ [9], [39].
Ngoại trừ một số thuốc nhỏ mắt cần ưu trương nhằm làm tăng hấp thu và
cung cấp nồng độ dược chất đủ lớn để có hiệu quả ngay tức thời, còn phần lớn các
thuốc nhỏ mắt đều được điều chỉnh đẳng trương với dịch nước mắt để hạn chế đến
mức thấp nhất khả năng gây kích ứng mắt khi nhỏ thuốc [9], [22], [39].
* Bào ch ế dưới dạng hỗn dịch nhỏ mắt


13

Người ta có thể bào chế hỗn dịch thuốc nhỏ mắt hoặc ứng dụng các hệ vi
tiểu phân như vi cầu, vi nang...vào hỗn dịch thuốc nhỏ mắt, làm tăng thời gian lưu
của thuốc ở túi kết mạc và vùng trước giác mạc, kéo dài được tác dụng của thuốc
[39], [43].
*

Sử dụng các chất kết dính sinh học đ ể kéo dài thời gian lưu của thuốc ở


vùng trước giác mạc
Một biện pháp mới làm tăng sinh khả dụng đang được quan tâm hiện nay là
việc sử dụng những chất kết dính sinh học ví dụ như các polyme, những chất này có
khả năng gắn với lớp áo nhầy bao phủ bề mặt giác mạc và kết mạc, kéo dài thời gian
lưu của thuốc [43].
Các -polyme thường được sử dụng làm chất kết dúứi sinh học như hydroxypropyl
cellulose và hydroxypropylmethyl cellulose (các polyme ở dạng không ion hoá),
chitosan, dextran (các polycation), carboxymethyl cellulose (các polyanion), một số
dẫn chất của acid polyacrylic (PAA) ví dụ như carbopol và polycarbophil... [33], [43].
b. Làm tâng tính thám của giác mạc đối với dược chất
Có thể nâng cao sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt bằng cách sử dụng các
chất làm tăng khả năng thấm của tế bào mô giác mạc đối với dược chất hoặc các
chất làm nới lỏng vùng liên kết chặt của lớp biểu mô giác mạc. Một số chất đang
được sử dụng cho hướng nghiên cứu bao gồm: chất tạo phức chelat, chất hoạt động
bề mặt, các acid mật và muối mật, các acid béo như acid caprylic ... [43].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy các chất tạo phức chelat vối ion calci ví dụ

như dinatri edetat có tác dụng làm nới lỏng các vùng liên kết chặt giữa các tế bào
nằm ở phía ngoài của biểu mô giác mạc, vì vậy những chất này làm tăng hấp thu
dược chất qua con đường khe giữa các tế bào. lon calci không những ảnh hưởng trực
tiếp đến vùng liên kết chặt giữa các tế bào mà còn ảnh hưởng đến toàn bộ tế bào như
làm rối loạn cấu trúc sợi và liên kết sợi giữa các tế bào, rối loạn liên kết dính giữa
các tế bào và bất hoạt protein kinase... [43].
Kết quả nghiên cứu của Grass và Robinson cho thấy 0,5% dinatri edetat có
tác dụng làm tăng gấp 2 lần khả năng hấp thu qua giác mạc của thuốc nhỏ mắt có


14

chứa glycerol và natri cromolyn, tương tự như vậy 0,5% dinatri edetat cũng làm tăng

hấp thu của timolol và atenolol qua giác mạc [43].
Không giống như các chất tạo phức chelat, các chất hoạt động bề mặt được sử
dụng trong công thức thuốc nhỏ mắt có tác dụng làm tăng hấp thu của dược chất
bằng con đường đi xuyên qua tế bào mô giác mạc [43].
Các chất hoạt động bề mặt có tác dụng gắn với lớp phospholipid kép của
màng tế bào biểu mô giác mạc, làm mất tính nguyên vẹn của biểu mô giác mạc do
loại bỏ được lớp phospholipid màng tế bào, giúp cho các phân tử dược chất dễ
khuếch tán qua biểu mô giác mạc hơn. Đồng thời chất hoạt động bề mặt còn có tác
dụng làm giảm sức căng bề mặt giúp cho thuốc phân tán nhanh hơn vào màng nước
mắt, tiếp xúc tốt hơn với giác mạc và kết mạc, nên được hấp thu tốt hơn [43].
Một số nghiên cứu gần đây còn cho thấy rất nhiều chất hoạt động bề mặt làm
tăng hấp thu thuốc qua con đường khe giữa các tế bào mô giác mạc do tác dụng làm
nới lỏng vùng liên kết chặt giữa các tế bào, ví dụ như natri caprat, natri dodecyl
su lfa t... [43].
Các chất hoạt động bề mặt hay được sử dụng hiện nay là các chất hoạt động
bề mặt không ion hoá ví dụ như polyethylen -9- lauryl ete, natri dedocyl cholat...
Bên cạnh đó, các acid mật, muối mật, lysophosphatidilo lipid cũng được sử dụng
làm chất hoạt động bề mặt, tăng sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt [9], [43].
Bên cạnh việc thêm các chất có tác dụng làm tăng khả năng thấm của giác
mạc đối với dược chất, việc lựa chọn dạng dược chất thích hợp cho sự hấp thu thuốc
cũng là một yếu tố quan trọng cải thiện sinh khả dụng của thuốc [9].
Đối với các dược chất có khả năng ion hoá như muối của các acid yếu hay
base khi hoà tan thành dung dịch thuốc, các dược chất này vừa có thể tồn tại dưới
dạng ion hoá (dạng muối) vừa có thể tồn tại ở dạng không ion hoá (dạng acid hay
base tự do). Dạng không ion hoá của dược chất dễ tan trong lipid do đó dễ thấm qua
biểu mô giác mạc và được hấp thu tốt hơn so với dạng ion hoá. Mức độ ion hoá dược
chất phụ thuộc vào pKa của dược chất và pH của dung dịch thuốc. Chính vì vậy,
trong chừng mực nào đó, có thể tác động để làm tăng tính thấm của các phân tử
dược chất với biểu mô giác mạc bằng cách điều chỉnh pH của dung dịch thuốc đến



15

một giá trị thích hợp mà tại pH đó dược chất có mức độ ion hóa đủ để hoà tan hoàn
toàn trong nước, đồng thời dễ dàng thấm qua giác mạc [9], [39].
Ví dụ: Pilocarpin là một dược chất có tính base yếu có pKa = 7,07. Qua nghiên
cứu người ta nhận thấy khi nhỏ vào mắt dung dịch pilocarpin pH = 6,5 cho hiệu quả
điều trị cao hơn khi nhỏ dung dịch pH = 5,0, là vì ở pH = 6,5 tỷ lệ pilocarpin không
ion hoá là 22% còn ở pH = 5,0 thì tỷ lệ pilocarpin không ion hoá chỉ có 1%. Một
nghiên cứu khác cũng cho thấy khi tăng pH của dung dịch pilocarpin từ 5,0 lên 8,0 thì
lượng pilocarpin phát hiện ở tiền phòng tăng lên 2-3 lẩn [9].

1.4. Vài nét về ciprofloxacin
1.4.1. Công thức hoá học

o

o
. HCl. HoO

Tên khoa học: 3-Quinolinecarboxylic acid, l-cyclopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro - 4
oxo-7-(l-piperazinyl), monohydrochloride, monohydrate.

Công thức phân tử: C17Hi8FN3O3.HCl.H2O
Trọng lượng phân tử: 385,82
Hằng số phân ly: pKaj = 6 (chức -COOH), pKa2 = 8,8 (nhóm piperazinyl)
1.4.2. Tính chất
a. Lý tính
Ciprofloxacin hydroclorid là chất kết tinh màu vàng nhạt, ít tan trong nước,
rất ít tan trong ethanol, không tan trong aceton và ethylacetat. Độ tan của

ciprofloxacin hydroclorid phụ thuộc vào pH của môi trường hoà tan:


16

H ìnhl: Độ tan của ciprofloxacin HCI theo pH của dung dịch đệm phosphat ở
34^C [21]
b. Hoá tính
- Phản ứng tủa; do có tính base nên ciprofloxacin cho phản ứng tủa với các
thuốc thử chung của alcaloid và với acid tungstic [8].
- Phản ứng tạo phức: ciprofloxacin có khả năng tạo phức kiểu chelat với các
kim loại hoá trị II như Fe^^,

phức này có độ hấp thụ ở 410nm [8].

- Phản ứng este hóa: chức carboxylic có thể este hóa bằng cách đun sôi với
rượu trong sự có mặt của acid methan sulphonic [8].
c. Độ ổn định
Ciprofloxacin rất nhạy cảm vói ánh sáng, do vậy cần bảo quản thuốc tránh
ánh sáng, ciprofloxacin tương đối bền vững với nhiệt [8], [35].

1.4.3. Đặc tính dược động học của dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3%
Sự hấp thu thuốc vào huyết tương là rất nhỏ so với đường uống và đường
tiêm. Hấp thu thuốc vào thuỷ dịch tăng khi mắt viêm hay tổn thưcfng. Trên bệnh
nhân và động vật gây nhiễm khuẩn thực nghiệm, nồng độ thuốc thấm vào giác mạc
và các mô mắt khác (như thuỷ dịch) vượt quá nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của


17


hầu hết các vi khuẩn gây bệnh ở giác mạc và kết mạc. Trên thỏ, thời gian bán thải
của ciprofloxacin trong thuỷ dịch là l-2h [3].

1.4.4. Phổ tác dụng và cơ chế kháng khuẩn của ciprofloxacin
a. P h ổ tác dụng của ciprofloxacin
Ciprofloxacin là kháng sinh thuộc nhóm quinolon thế hệ II có phổ kháng
khuẩn rộng, tác dụng trên nhiều vi khuẩn gram (+), gram(-), tác dụng trên gr(-)
mạnh hofn, ví dụ: gram (-): E. coli, Salmonella typhi, Shigella spp, lậu cầu, màng
não cầu, Pseudomonas aeruginosa kể cả chủng đã kháng các kháng sinh như
penicillin, cephalosporin, aminosid....gram (+); tụ cầu vàng, phế cầu, liên cầu.... [7],
[8], [10], [12], [37].
Gần đây, các nghiên cứu của M. A Hassan và cộng sự cho thấy ciprofloxacin
với mức nồng độ 0,1% - 0,5% còn có tác dụng ức chế rất tốt một số chủng nấm ví
dụ như Candida albicans [25].
b. Cơ ch ế kháng khuẩn của ciprofloxacin
Theo cơ chế kháng khuẩn chung của nhóm quinolon, ciprofloxacin có thể tác
dụng theo một trong hai cơ chế sau:
* ớc ch ếD N A gyrase: là một trong những enzym tham gia vào quá trình tổng
hợp acid nhân của vi khuẩn, dãn tới tiêu diệt vi khuẩn [7], [10], [12], [20], [37].
* Tạo chelat: người ta thấy rằng nếu đồng thời dùng cùng với kháng sinh
nhóm quinolon một chất ức chế việc tổng hợp protein của vi khuẩn (thí dụ
rifampicin) thì hoạt tính của các quinolon sẽ bị giảm. Nhưng sự đối kháng này
không xảy ra giống nhau với tất cả các quinolon. Các quinolon thế hệ II

(ciprofloxacin, ofloxacin) ít bị giảm hoạt tính hơn các quinolon khác, có thể là do
chúng tác dụng theo một cơ chế khác, đó là khả năng tạo ra chelat [8].
c. Đánh giá hoạt lực kháng khuẩn của ciprofloxacin hydroclorỉd
Người ta có thể đánh giá dựa trên các thông số sau;
* Nồng độ MIC (MIC 90 - ỊẤglml): là nồng độ tối thiểu có tác dụng ức chế
90% vi khuẩn phát triển [3], [20].

* C h ỉ SỐAUC24IMIC, C ^ M I C (AUC24: diện tích dưới đường cong sau 24 giờ;

c„

n ồ n ^ ộ thuốc cực đại trong máu): các nghiên cứu của Foưet và cộng sự,


18

Preston và cộng sự cho thấy đây là chỉ số cho phép đánh giá hiệu lực điều trị nhiễm
khuẩn của kháng sinh nhóm quinolon và hướng dẫn cho việc sử dụng liều cần thiết.
Lý tưởng nhất là khi tỷ số AƯC24/MIC có giá trị khoảng 100 và Cniax/MIC có giá trị
khoảng 10, khi đó Huoro quinolon sẽ cho tác dụng diệt khuẩn tốt và hiệu quả. Chỉ số
này hằng định đối với từng loại kháng sinh và cho phép đánh giá tác dụng của
quinolon khi dùng đường uống hoặc tiêm [45].
*

Chỉ s ố ức c h ếl.Q (inhibitory quotient): được dùng trong đánh giá hoạt lực

điều trị của kháng sinh trong nhiễm khuẩn mắt, chỉ số IQ được xác định bằng tỷ số
giữa nồng độ kháng sinh tại vị trí nhiễm khuẩn và nồng độ MIC 90. Chỉ số này là sự
kết hợp giữa nồng độ tối thiểu có tác dụng ức chế vi khuẩn và khả năng thấm của
thuốc vào các tổ chức của mắt như nước mắt, giác mạc, thuỷ dịch...
Đối với một kháng sinh nhóm fluoro quinolon, IQ càng cao ịnồng độ MỈC90
nhỏ, nồng độ kháng sinh thấm vào ổ nhiễm khuẩn cao) thì hiệu quả điều trị càng cao
[16], [18], [19], [42].
1.4.5. Chỉ định, chống chỉ định, thận trọng khi sử dụng, các phản ứng phụ khi
sử dụng dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3%
a. Chỉ định
Thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3% được chỉ định điều trị những trường hợp

nhiễm khuẩn gây ra bởi những chủng nhạy cảm của những vi khuẩn được nêu ra
trong những bệnh sau đây [3], [6]: Loét giác mạc: pseudomonas aeruginosa, seưatia
marcescens,

staphylococcus

aureus,

staphylococcus

epidermidis,

steptococcus

pneumoniae, steptococcus (nhóm Vũidans), Viêm kết mạc: staphylococcus aureus,
staphylococcus epidermidis, steptococcus pneumoniae
b. Chống chỉ định
Chống chỉ định đối với những trường hợp có tiền sử quá mẫn với kháng sinh
nhóm quinolon hay bất cứ thành phần nào của thuốc [3], [6], [32].
c. Thận trọng khi sử dụng
Cũng như tất cả các chế phẩm kháng khuẩn khác thì việc sử dụng fluoro
quinolon kéo dài có thể dẫn đến sự quá phát của những loại vi khuẩn không nhạy
cảm, bao gồm cả nấm. Nếu xảy ra bội nhiễm, nên bắt đầu điều trị thích hợp. Bất cứ


19

khi nào khám lâm sàng thấy cần nên khám bệnh nhân với sự hỗ trợ của các dụng cụ
phóng đại như kính sinh hiển vi, đèn khe và khi cần nên nhuộm huỳnh quang [3].
Nên ngưng sử dụng thuốc nhỏ mắt fluoro quinolon khi mới xuất hiện những

vết đỏ da hay bất kỳ dấu hiệu khác của phản ứng quá mẫn [3].
Đối với phụ nữ có thai, cho con bú, bệnh nhân nhi <12 tuổi: hiện chưa có
những nghiên cứu về độ an toàn của thuốc nhỏ mắt có chứa fluoro quinolon ở những
đối tượng này [3].
d. Phản ứng phụ
Có thể gặp các trường hợp sau:
- Cảm giác rát bỏng, khó chịu ở mắt, có thể có kết tủa tinh thể trắng ỏ những
bệnh nhân loét giác mạc [3].
- ít xảy ra xung huyết kết mạc và thương tổn giác mạc như viêm giác mạc lan
toả nông. Hiếm gặp các triệu chứng mẫn cảm: ngứa, đỏ mí mắt và phù, nổi ban da, mề
đay...khi các triệu chứng này xuất hiện nên ngưng điều trị [3].
1.4.6.

Một số dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3% có trên trên thị

trường Việt Nam
Bảng 1: Một số dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3% có trên thị trường
Viêt Nam
Số đăng ký

VN-4131-00

Tên thương

Qui cách

Tiêu

mại


đóng gói

chuẩn

Ciloxan

Dung dịch nhỏ mắt,

Tên NSX

NSX

Alcon - Mỹ

USP

Cipla - India

NSX

Công ty dược

hộp 1 lọ 5ml
VN-5783-01

Ciplox

Dung dịch nhỏ mắt,
nhỏ tai, hộp 1 lọ 5ml


VNA-3240-00

Hadolmax

Dung dịch nhỏ mắt,

phẩm Hà Tây

hộp 1 lọ 5ml
VNB-0619-00

Ciprofloxacin Dung dịch nhỏ mắt,
0,3%

nhỏ tai hộp 1 lọ lOml

NSX

Công ty CPDP
Nam Hà


20

1.4.7. Các phương pháp định lượng ciprofloxacin
Theo USP XXIV, BP 2001: để xác định hàm lượng của ciprofloxacin trong
chế phẩm thuốc nhỏ mắt có thể dùng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao và các
phương pháp khác như phương pháp quang phổ, phương pháp vi sinh...[15], [44].
Tuy nhiên, để theo dõi độ ổn định của dược chất và các sản phẩm phân hủy
của nó trong chế phẩm, người ta dùng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với

detector tử ngoại ở bước sóng 280nm và pha động thích hợp, có thể là 0,025M
H3PO4 và acetonitril (tỷ lệ 87:13), hoặc acid acetic 2% và acetonitril (tỷ lệ 85:15)
[15], [21], [44].