Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.84 MB, 61 trang )
I3Ộ GIẢO DỤC VẢ ĐẢO TẠO
B ộ Y 'l Ế
'1 RƯỜN(; ĐẠI n ọ c u ư ợ c MẢ NỘI
KHÁNH THỊ NHI
NGHIÊN Cứ U BÀO CHẾ
PELLET IBUPROFEN TÁC DỤNG
KÉO DÀI
LUẴN VÃN THẠC s ĩ
Dược
HỌC
Chuyên ngành: Công nghệ clưọc pliẩiii - Bào chế thuốc
Mã số
: 03.02.01
Người hướng dẫn khoa học :
TS. Võ Xuân M inh
Hà Nội - 2001
Lòi cảm on
^ ỗ ì jeiit h ù ụ tồ íò n q l ù ĩ ì tín i â u sắt‘ iở ỉ :
Q'cS.
Ọ ũ u íìn M i n h
Q 'h S . ^ I t ạ m
^ h i . M i n h '7f>fiỀ
M à Itltử iig Itgti'ồ'i ĩtã h ĩ í ỉồ n q e h ỉ lu iớ , g ì n p ỉt iĩ t ồ i trOÊKỊ M iô ỉ q t ỉá ir h tỉt
Uu'e Itiên íTề fill.
Í7 í5 /
cĩntq -ttùt (mụ f(i lồn g hièì fí'n eltẩit ỉh à n h tổi:
- ^Ac. t/tíỉụ , eồ g iá o o à eáo. UỊị í l i i i í Ị Ị lùêit
W (‘ n i ) i í t ì 'í ‘
'^ Ô à
Q tộ i
ĩtã
iạ o
it ĩề n
U ìê n
t lm ậ ii
ỉđ ỉ
Ittêìi (Bàf) í‘iiê
c h ớ
lô i
h r ìà n
ỉĩt à ii/i
íTạì
í ò n t f
ÍIĨIIỈI
ết nqlttỀỊì. n à ụ .
-
g ỉấ itt Itìêư,
itàú íạ ú i a n it ạ ì h ọ e oùttq ttìàiị thê cáe (ln h f,
ỗ q ìá tì, eắa eáti hộ '^ rư è n q ^ ạ i hợíi ơ)ưựe. 'Tôà n ộ ! itã q iú p (Tr)’ l ô i fi'ơ iiq q u á
vinh thự c ỉiiệ n đ ề ỉ à i eã n ợ nU n'
Itltũ ítg ttâm lít á n q h ọ e tà p t ạ i lvn'0'nq.
^ â n i ớ‘ft iu ' q ìú p , ĩtđ n h ìê t tilth , q u í h á u eùít eáe h ạ n h ọ e c ỉtn q íiíto á .
l ô à u ộ ì, uịỊíui 2 4 ih ấ a q 11 n ã m 2 0 0 1
axs. 3Utả,th
C Á C K Ý H IỆ U V IẾ T T Ắ T ĐÃ DỪNG
C T
Công thức
D C
Dược
EC
Ethyl cellulose
H P M C
Hydroxy propyl methyl celullose
Ibu
Ibuprofen
PVP
Polyvinyl pyrrolidon
TD KD
Tác dụng kéo dài
TĐ T
Tốc độ tan
ƯSP X X IV
Dược điển Mỹ 24.
chất
MỤC LỤC
Trang
Đ ẶT VẤN ĐỂ
1
P H Ầ N l:
3
TỔ N G Q UAN
1.1. Thuốc tác dụng kéo dài (T D K D )
3
1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD
3
1.1.2. ưu nhược điểm của thuốc TDKD
4
1.13. Thiết k ế dạng thuốc TDKD dũng đường ìiổug
5
1.2. Pellet
13
ỉ .2.1. Định nghĩa
!3
1.2.2. ưu nhược điểm
13
ỉ .2.3. Tá dược dũng trong kỹ thuật bào chếpeììet
14
ì .2.4. Kỹ lìĩiiật sởn xuất pellet
14
1.2.5. Kiểm tra chất lượng pellet
ỉ
1.2.6. ứng dụng
í7
1.3. Ibuprofen
18
1.3.ỉ. Công thức cấu tạo
18
Ị.3.2. Tính chất lý hoá
IS
1.3.3. Dược động học
18
ì . 3.4. Tác dụng dược ìý
19
1.3.5. Chỉ định
í9
1.3.6. Liều dũng
19
ỉ .3.7. Tác dụng phụ và cììốiìg chỉ định
19
13.8. Thận trọng
■
1.4. Tình hình nghiên cứu dạngthuốc ibuprofen TDKD
PHẨN 2: NỘI DUNG - NGUYÊN VẬI LIỆU VÀ PHƯƠNíỉ PHÁP NCỈHIÊN c u n
20
2(3
22
2.1. Nộl dung nghiên cứu
22
2.2. Nguyên vật iiệu và thiết bị
22
2.2.1. Nguyên vật liệu
22
2.2.2. Thiết bị nghiên CÚÌI
23
2.3. Phươiig pháp nghiên cứu
23
2.3.1. Phương pháp hào clĩếpellet ihiiprofen
23
2.3.2. Pìiưcmgpháp hao màng kéo dài giải plìóỉi^ cỉỉtợc cìiấí Ịừpcìlct
24
ihiiprofcn
2.3.3. Plĩưưng pháp khảo sát đặc tính của pellet ihuprofen và pellet
24
ihuprofen TDKD.
2.3.4. Phương pháp hào chế viên nang ibuprofen TDKD
26
2.3.5. Phương pháp xử lý kết quả
26
PHẦN 3; KẾT QUẢ NGHIÊN c ú n VÀ BÀN LUẬN
3.1. X ây dựng đường chuẩn biểu thị mốỉ tươiig quan giữalúiiig^tlộ
27
27
ibuprofen và mật độ quang trong môi trường lioà tan
3.2. Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen
28
5.2.7. Công thức và phươnq pháp hào chế
28
3.2.2. Khảo sát tiêu chuẩn chất lượng của peììel ihiiprofeu
32
3.3. Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen T D K D
33.1. Nghiên cíai ảnh hưởiig của màng ỈXIOtới klìánânqgidiphóng ihupwfen
36
36
33.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của Ethyl cellulose áển kììả ìuìiiỊị giài 37
phóng dược chất từ pellet ihupi ofen TDKD
3.3.1.2. Nghiên cítii ảnh hưởng của tỷ lệ Tween 80 đến sự giải phóìì^ 40
dược chất từ pellet ibuprofeu TDKD
33.1.3 Nghiên cihi ảnh hưàỉig của Ethyl cellulose phối họp vói HPMC 42
3.3.2. Khảo sát một s ố tính chất của pellet đã hao màng TDKD
3.4. Bào chế viên nang ibuprofen tác dụng kéo dài
47
48
3.4.1. Lựa chọn công thức vỏ đóng nong
4R
3.4.2. Đánh giá khả năng giải phóng ihiiprofen íừ viên ììoììg
49
ihuprofen TDKD
3.5. Nhận xét chung
K Ế T LU Ậ N V À Đ Ể X U Ấ T
T À I L IỆ U T H A M K H Ả O
50
52
V
ĐẶT VẤN ĐỂ
Nghiên cứu phát triển các sản phẩm mới luôn là yêu cầu cấp thiết của
ngành công nghiệp dược phẩm, trên cả phương điện kinh tế và xã hội. Song
chi phí cho việc nghiên cứu và tìm ra thuốc mới hết sức tốn kéin. V ì vậy xu
hướng của các nhà sản xuất hiện nay là tập trung đầu tư khai thác lĩnh vực bào
chế trên cơ sở cải tiến và ricìng cao chất lượng, hiệu quả điều li ị của các cliế
phẩm bào chế đi từ các dược chất truyền thống.
Các dạng thuốc qui ước là những chế phẩm, khi vào cơ thể, giải phóng
nhanh được chất và được hấp thu vào tuần hoàn ngay, do đó thời gian tác dụng
điều trị của một liều đơn độc thường ngắn hơn so với thời gian dài của đa số
chứng bệnh. Muốn kéo dài thời gian điều trị thì phải dùng lặp (ti lặp lại nhiều
lần. Để khắc phục những nhược điểm cố hữu của các dạng thuốc qui ước,
người ta nghiên cứu chế tạo ra những dạng thuốc mới có khả năng duy trì
nồng độ dược chất hữu hiệu trong máu một thời gian dài và dạt sinh kha (lụtig
cao hơn so với dạng thuốc qui ước, đó là thuốc tác dụng kéo dài.
Tuy mới ra đời nhưng thuốc tác dụng kéo dài ngày càng phái triển
mạnh mẽ vì những ưu việt của nó trên lâm sàng.
Hiện nay các thuốc TD KD nhập vào nước ta ngày càng nhiều nluriig
vãn chưa có dạng nào được sản xuất trong nước, do kỹ thuật bào chế pỉiức tạp,
đòi hỏi các phương pháp đánh giá tin cậy. Trong vài năm gần đây, bộ môn bào
chế trường Đại học Dược đa bắt đí1u nghiên cứu chế thử thuốc T D K I) cho inộí
số dược chất như theophylin, diclofenac, nifedipin...
G ic chế phẩm thuốc FDKD đirợc dùng cliủ yếu để điều trị bệnh ĩiiãỉi tính
đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc thường xuyên và kéo đài. Ibiiprofen là rnột
thuốc kháng viêm, giảm đau và hạ sốt, thời gian báii huỷ ngắn (t|^ «
2 giừ),
nếu
bào chế dạng qui ước thì hiệu quả điều trị không cao do bệnh nliAii phải uốiig
nhiều lần trong ngày và nồng độ thuốc trong máu thất thường gây ra tác clụiig
không mong muốn. Nếu ibuprofen được bào chế dưới dạng thuốc 1'DKD thì
có thể hạn chế được các nhược điểm trên. V ì vậy việc chế tạo dạng thuốc
TD K D cho ibuprofen có ý nghĩa lớn trong công tác điều trị.Troĩig phạm vi
luận vãn này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác
đụng kéo đài với mục tiêu chính sau:
1. Xây đựng được công thức và phương pháp bào chế pellet ibuprofen
tác đụng kéo dài.
2. Khảo sát một số tiêu chuẩn chất lượng của pellet ibuprofen và pellet
ibuprofen tác dụng kéo đài.
PHẨN 1
TỔ N G QUAN
1.1. s ơ
Lược VỂ THUỐC TÁC
DỤNG KÉO DÀI (TDK!))
Thuốc TD KD được coi là thế hệ dạng thuốc thứ 2, kế tục các dạng
thuốc qui ước, ra đời từ những năm 1950 [5]. Từ đó, do thấy rõ được những ưu
điểm của dạng thuốc TD KD , người ta đã tập trung nghiên cứu và phát triển
dạng thuốc này một cách mạnh mẽ.
1.1.1. K h ái niệm về thuốc T D K D .
TÌĨUỐC TDKD là chế phẩm cổ khả năng giải phóng dược chất liên tục
theo tlưìi gian đ ể duy trì nống độ thuốc trong
n ư ÍK
trong phạm vi dicu tì ị troììỊị
khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảui s ố lẩn (lùnẹ
thuốc cho người hệnh [5].
Thuốc TD KD ít nhất phải giảm được một nửa số lần đùng thuốc cho
người bệnh so với các dạng thuốc qui ước [5].
A: Tliiỉốc qui ước
B: Thuốc TD KD
M TC: Nồng độ tối thiểu gây độc
M EC: Nồng độ tối thiểu có tác đụng
Hiện nay trong nhiều tài liệu chuyên môn có rất nhiều ihiiật ngữ (ỉể chỉ
thuốc TD KD . Có thể chia thuốc TD K D thành các loại sau [5]:
- Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained - release, prolonged - release,
extended - release).
Là các dạng thuốc có khả năng giải phóng từ từ, liên tục dược chất
trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ được chất trong khoảng
thời gian điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled - release).
Là thuốc TD K D ở mức cao hơn, bao hàm ý nghĩa đuy trì ĩiồng độ dược
chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác
đụng của thuốc trong phạm vi nhất định trong cơ thể.
- Thuốc giải phóng theo chương trình (Programmed - release)
Như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóiig dược chẩt
được kiểm soát chặt chẽ hơn theo chương trình thời gian đã định sẳn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release): Là những chế pỊiđm chứa
những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời giaĩi
n h ấ t đ ịn h , n ồ n g đ ộ d ư ợ c c h ấ t t ro n g m á u d u y
trì tro n g
phạm
v i đ iề u
t r ị, n h ư n g
không hằng định.
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, site - specific release): Là
các chế phẩm TD KD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, (lo đó tập
trung nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm dược chất và phát huy tối da
hiệu quả điều trị.
1.1.2. ưu nhược điểm của thuốc T D K D
ưu điểm: [5]
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi diều trị, giảm sự
giao động nồng ctộ Ihiiốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh - dáy) (lo dó giáĩìi
tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh phiền phức, bỏ thuốc,
quên thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ chế độ điều trị của bệnh nhân.
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn triệt
để hơn, có thể điều chỉnh cho thuốc giải phóng tại vỊ trí hấp thu tối ưu. Trong
nhiều trường hợp, tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi điều trị, phát huy
tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó:
+ Giảm bớt hoặc loại trừ phản ứng bất lợi.
+ Giảm bớt sự tích luỹ thuốc khi điều trị bệnh mãn tính.
+ Kinh tế.
Nhược điểm'.
- N ếu
c ó h iệ n tư ợ n g n g ộ đ ộ c , tá c đ ụ n g
phụ h ay kh ô n g
c h ịu
th u ố c th ì sẽ
nguy hiểm vì thuốc không thải trừ ngay khỏi cơ thể được.
- Thuốc TD KD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống
quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó, nến có
sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người hệnli
đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đổ thiết kế
ban đầu.
- Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng TD K D [5|.
1.1.3. Thiết kế dạng thuốc T D K t) dùng đường uống
1.1.3.1. Các yếu tố lý, hoá của dược chất liên quan đến TDK!)
Đ ộ ta n v à p K a
- Dược cliất có độ tan nhỏ, tốc độ hoà tan sẽ hạn cliế tốc dộ liấp Uiii, do
đó không cẩn chế dưới dạng TDKD.
- Dược chất quá dễ tan cũng khó chế dưới dạng TD KD vì khó diều
khiển tốc độ hấp thu.
- Dược chất có độ tan > 0.1 mg/inl thích hợp để chế dưới dạng TD KD [5 Ị.
- Khi chế dưới dạng TD KD , độ tan của dược chất quyết định cấu tạo
của dạng thuốc.
- Với thuốc dùng đường uống, độ tan còn phụ thuộc vào bậc thang pH
đường tiêu hoá.
Hệ sô phân bồ:
Sau khi vào cơ thể clio đến lúc thải trừ, dược chất phải khuyếch tán qua
nhiều loại màng sinh học khác nhau mà phần lớn có bản chất là lipoprotein
nên hệ số phân bố D/N có ảnh hưởng ỉớn đến tác dụng của thuốc. G k dược
chất có hệ số phân bố D/N khoảng 1000 thì dễ khuyếch tán qua nĩàng sinh
học.
Độ ổn định:
Các DC ít bền trong dịch vị, chế dưới dạng TD KD chỉ giải phóng DC ở
ruột. Các DC không bền trong dịch ruột thì dạng TD K D cũng không lĩiaiig lại
nhiều lợi ích, vì DC vẫn được giải phóng và hấp thu chủ yếu ở ruột non. Các
DC dễ bị phân huỷ bởi hệ men thường được đưa vào dạng cốt trao đổi ion.
Kích thước phân tử:
DC trong hệ TD KD phải khuếch tán qua màng hoặc cốt polyme (sử
dụng để điều khiển sự giải phóng thuốc) và rất nhiều các màng sinh học khác
nhau trong thời gian ở trong cơ thể. Những chất có phân tử lượng cao, kích
thước phân tử lớn hoặc các chất có cấu trúc polyme sẽ khuyếch tán rất chậm
qua màng hoặc cốt polyme dẫn đến hiệu quả điều trị giảm.
LL3.2. Các yếu tô sinh học liên quan đến TDKD [5], [9].
Hấp thu
Mục đích của thuốc TD KD là kéo dài sự hấp thu, muốn vậy phải kéo
dài sự giải phóng DC ra khỏi dạng thuốc. Cho nên vớí thuốc TD KD thì hằng
số tốc độ giải phóng của DC phải nhỏ hơn rất nhiều so với hằng số tốc độ liílp
thu (K o p « < K|,a'p(pn,).
7
Phân bố
Tliể tích phân bố biểu kiến là hằng số tỷ lệ thuốc liên quan đến nồng độ
thuốc trong máu và tổng lượng thuốc trong cơ thể. Chúng được vận dụng trong
việc thiết kế liều cho thuốc TD KD , cũng như để điều chỉnh liều khi đùng
thuốc.
Liên kết với protein huyết tưong
Thuốc chỉ gây tác dụng điều trị khi ở dạng tự do vì ở dạng liên kết với
protein huyết tương, thuốc khó chuyển qua thành mao mạch dẫn dếĩi các tổ
chức. Những thuốc có mức độ liên kết protein huyết tương cao thường được
giữ lại lâu trong hệ mạch, sau đó được giải phóng từ từ, kéo dài tác dụng điều
trị (như diazepam, coumarin, novobiocin...). Do đó, các DC này không cổn
chế dưới dạng TD KD .
Chuyên hoá
Với những DC bị chuyển hoá bởi hệ men ở thành ruột hoặc bị cỉuiyổĩi
hoá qua gan lần đầu, nếu chế dưới dạng TD KD thì sinh khả dụng của các
thuốc này bị giảm nhiều do thuốc được giải phóng từ từ, khi đi qua riiộ! sẽ bị
men chuyển hoá thành các chất không có tác dụng dược lý (như nitroglycerin,
chlopromazin, salicylam id, levodopa, propranolol, lidocain...), do đó nồng độ
thuốc trong máu không ổn định.
Với các DC này, tốt nhất là clìing đưới dạng tiền thuốc, sau kiii qua ruột
hoặc gan, dưới tác dụng của men sẽ giải phóng trở lại DC ban đđii, hoặc chế
dưới dạng cốt trao đổi ion.
.
Thải trừ và bán thải sinh học
Thuốc có thời gian bán thải (t|/2)ngắn, muốn đuy trì được nồng độ thuốc
trong máu thì phải dùng liều ỉiên tục, do đó nên chế dưới dạng thuốc TDKD.
Tuy nhiên, nếu t |/2 < 2h liều dùng sẽ quá lớn và lốc độ giải phóng phải nhanh,
cho nên khó áp dụng trong thực tế. Ngược lại, những thuốc l |/2 >
8li
(Iiliư
diazepam, digoxin, guanethidin,...) thì không cần thiếl chế dưới dạng ĨD K D .
8
Cỡ liều và sự an toàn
Do lượng DC chứa trong một đơn vị liều của thuốc TD K D ihirờng l('m
hơn dạng thuốc qui ước nên có thể gây nguy hiểm cho người dùng nếu sự
không chế tốc dộ giải phóng tthanh trong khoảng thời gian ngắn. V ì vậy, các
DC sau không íiên chế dưới dạng TD KD :
- Các DC có chỉ số diều trị thấp, liều tác dụng gán với liều độc
(Ti = L D ,,/E D 5o< 10).
- Các DC cần phân liều hết sức chính xác (glucosid trợ tim)
- Các DC có liều một lần tương đối lớn (> 200mg)
1.13.3. Cấu tạo của các hệ TDKÚ dùng đườìig uống.
ă) Hệ TDKÚ giải phóng DC theó cơ chếkhuyếch tán
Trong hệ này, tốc độ giải phóíig D c được xác định bởi sự khuếch tán
qua polyme không tan trong địch tiêu hoá. Có hai loại: hệ màng bao khuếch
tán và cốt trơ khuếch tán.
Hệ màng bao khuếch tán.
Gồm một nhân thuốc (bể chứa) bao quanh bởi một màng polyine. Nước
từ môi trường ngoài thấm vào màng làm màng hút nước, trương nở, kết hợp
với sự có mặt của một số tá dược tan trong nước có trong thành phán íĩiàng tạo
nên những kênh đẫn nước, đưa nước vào hoà tan DC trong hệ. Cuối cùng DC
trong hệ được khuếch tán ra môi trường ngoài.
►M àng khuếch tán
D C trong bể chứa
Dược chất
trong hệ
Hình 1.2. Hệ màng bao khuếch tán
Dược chất được
giải phóng
Tốc độ giải phóng DC từ hệ phụ thuộc vào bản chất của DC (độ tan, kích
thước phân tử,...) và bản chất của màng (cấu trúc polyme, bề dày. diện tích
màng).
ưu điểm:
- Có thể đạt được sự giải phóng D C theo động học bậc o (lốc độ giải
phóng DC hằng định theo thời gian).
- Tốc độ giải phóng DC thay đổi theo từng loại polyme.
- Do chiều dài các kênh khuếch tán không thay đổi (chính là bề dày của
màng bao) nên có thể khống chế được thời gian giải phóng DC bằng ‘cách thay
đổi bề dày màng bao.
Nhược điểm
- Khó áp dụng với các DC có phíln tử lượng lớn, DC ít tan.
- Với DC có tác dụng mạnh, phạrri vi điều trị hẹp, nếu có khiếm khuyết
về mặt bào chế (màng bao bị thủng, rách...) có thể gây nguy hiểm cho ĩigirời
bệnh.
Hệ màng bao khuếch tán được bào chế bằng kỹ thuật vj nang ỉioặc kỹ
thuật bao film . Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như
EC, hỗn hợp Eudragit, polyvinyl acetat..., có thể thêm chất làiĩi dẻo (PEG,
glycein, acid stearic,...), các chất tạo kênh khuếch tán (PVP, CM C, NaCl,...),
chất tăng khả năng thấm của màng (natri lauryl sulfate). Ngoài ra để khống
chế độ đồng nhất của màng bao, người ta bao màng từ các viên nén mini.
V i nang hoặc hạt bao xong thường được đóng vào nang cứng hoặc đập
thành viên TD KD .
Một số DC đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophyllin,
in d D m e t a c in , n ilr o g ly c e r in , a s p ir in ...
Hệ cốt tro khuếch tán
DC được phân tán đổng nhất Irong một cốt polyme ;<ốp đóng vai trò !ihư
một khung mang thuốc.
10
K hi uống vào cơ thể, cốt được thấm môi trường khuếch tán (dịch tiêu
hoá), lớp DC ở bề mặt được hoà tan. Sau đó dịch tiêu hoá thấm sâu vào phía
trong cốt thông qua hệ vi mao quản và hoà tan DC trong lòng cốt. Dung dịch
DC từ trong lòng cốt sẽ được khiic'ch tán ra ngoM. Cốt (tã giải plióiic liôì DC
được đào thải ra khỏi đường tiêu lĩoá.
ưu điểm:
- Kỹ thuật bào chế đơn giản hơn các hệ TD KD khác.
- Ọiiá trình giải phóng DC của hệ ít phụ thuộc vào mối tnrrmg đirctrig tiêii hoá.
- Áp đụng được cho cả các DC có phân tử lượng lớn.
Nhược điểm:
,
- Khó đạt được sự giải phóng DC hằng định
th e o
động học bậc 0.
Một số DC đã được chế dưới dạng cốt khuếch tán như tlicopliylliii,
diaphyllin, amphetamin, sắt sulfat...
b)
Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơchếhoà tan:
Hệ màng bao hoà tan
D C được bao bằng màng bao chậm tan hoặc ăn mòn dẩn trong (lường
tiêu hoá, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng DC ra khỏi
dạng thuốc. Có thể bao DC bằng nhiều loại màng bao có độ dày khác nhau
hoặc bao xen kẽ từng lớp DC - màng bao hoà tan.
Dược chất
Ạ
Màng bao hoà tan
Màng bao hoà tan
H ình 1.3. Hệ màng bao hoà tan
11.
Một số DC đã được chế dưới dạng màng hoà tan như amphelamin,
sulfat, clopromazin hydroclorid, indomethacin,...
Cốt thán nước và sơ nước ăn mòn
DC được phối hợp với polyme thân nước hay sáp hoặc chất béo đóng
vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc ăii mòn từ
từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng DC.
Một số D C đã được chế dưới dạng cốt hoà tan và ăn mòn như:
theophyllin, quinin sulfat, clopheniramiri maleat...
ưu nhược điểm của hệ hoà tan:
ưu điểm :
+ Tương đối dễ bào chế.
+ Với hệ màng bao hoà tan; có thể điều chỉnh độ dày màng bao để DC
được giải phóng đều hơn hoặc giải phóng tại vị trí hấp thụ tối ưu.
NlĩỉCỢc điểm:
+ Khó điều khiển được sự giải phóng DC vì kết hợp nhiều quá tiìiili gini
phóng (hoà tan và khuếch lán).
+ Các sản phẩm giáng vị của polyme khi bị ăn mòn có thể gây độc.
c) Hệ TDKD giải phóng DC theo cơ chế trao đổi ỉon:
Nhựa trao đổi ion là các polyme không tan trong nước chưá các nhóm
muối tại vị trí lăp lại trên mắt xích polyme. DC được liên kết với nhựa bằng
cách cho dung dịch DC chảy nhiều lần qua nhựa trên sắc ký cột hoặc c!ể dung
dịch DC tiếp xúc lâu dài với nhựa: Phức hợp nhựa- DC được rửa sạch, sấy khô
rồi đóng nang hay dập viên.
ưu điểm
+ Tăng độ ổn định của các DC dễ bị thuỷ phân hoặc phân huỷ bửi hệ
men tiêu hoá.
+ Che dấu được mùi vị khó chịu của thuốc
Nhươc điểm:
12
+ Chỉ áp dụng được với các DC có khả năng ion hoá
+ Khó đạt được sự giải phóng DC hằng định, sự giải
phóngDC phụ
thuộc nhiều vào môi trường, nhất là hệ ion đường tiêu hoá.
Các DC đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion như amphetamin,
ephedrin, phenylpropranolamin...
d)
H ệ giải phóng DC theo cơ chế áp suất thẩm thấu
Trong hệ này, áp suất thẩm thấu là động lực chính điều khiển sự giải
phóng DC.
Nguyên tắc cấu tạo:
’
Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó baongoài viên
bằng một màng bán thấm có miệng giải phóng DC.
Dung dịch DC
Miệng giải phóng
Dược chất ^
►M àng bán thấm
Nước
H ình 1.4. Hệ thẩm thấu
ư ư đ iể m :
+ Dễ đạt được tốc độ giải phóng DC hằng định
+ Sự giải phóng DC không phụ thuộc vào môi trường ngoài.
+ Có thể áp dụng cho các DC dùng ở liều lớn.
13
Nhược điểm:
+ Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao và tương đối đắt tiền.
Các DC đã được chế dưới dạng viên nén thẩm Ihấu như acetazolamid,
indomethacin, theophyllin, kali cloriđ ...[5].
1.2. PELLET
1.2.1. Đ ịnh nghĩa:
Pellet là một dạng bào chế được tạo thành do quá trình kết tụ của các
tiểu phân DC và các tá dược thành các "hạt thuốc nhỏ" có dạng hình cẩu hoặc
gần như hình cầu, thường có đường kính khoảng từ 500|Liin - 1500|.im.
Tuy nhiên cũng có thể có kích thước khác tuỳ theo kĩ tliiiẠt sảii xuất
pllet cụ thể [3].
1 .2 .2 . ư
u nhược điểm:
ưu điểm
Pellet chứa DC khi đưa vào hỗn dịch, viên nang, viên nén ... sẽ nâng
cao sinh khả dụng và độ an toàn của thuốc. V ì pellet dễ dàng phân bố đều
trong đường tiêu hoá (do có kích thước nhỏ) nên làm giảm sự giao động trong
tốc độ hấp thu thuốc, cQng như nồng độ thuốc trong máu. Pellet còn làm giảm
sự giao động trong tốc độ tháo rỗng đạ dày cũng như thời gian VỘII chuyển
thuốc trong đường tiêu hoá.
Dựa trên pellet có thể tạo được dạng thuốc TDKD giải phóng DC lừ từ trong
đường tiêu hoá trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu.
Nhược điểm:
+ Quá trình sản xuất pellet thường kéo dài và đắt tiền.
+ Quá trình sản xuất pellet đòi hỏi phải có những thiết bị chuyên dùng.
+ Pellet là một chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đóng vào
nang cứng hoặc dập thành viên nén có kích thước thích hợp trước khi dưa đến
tay người dùng.
+ Hàm lượng DC có trong từng pellet cũng ảnh hưởng đến sự Ihành
công hay thất bại trong việc đưa các pellet vào trong nang thuốc.
14
1.2.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet.
Trong bào chế pellet, tá được được sử dụng nhằm hai mục tiêu sau:
- Làm cho việc sản xuất dạng thuốc được thuận lợi
- Tạo cho dạng thuốc những đặc tính, tính chất như mong muốn.
Những tá dược thường dùng:
.
- Tá dược độn : Làm tăng khối lượng pellet khi khối lượng dược chất
nhỏ và giúp cho quá trình tạo pellet được thuận lợi hơn. Hay dùng : Tinh bột.
bột đường, calci sulfat, cellulose vi tinh thể.
- Tá dược dính : Giúp cho các tiểu phân kết tụ được với nhau. Haỹ dùng :
PVP, g e l a t i n , HPMC, siro ...
- Tá dược chống díiih và tá dược trơn: Làm giảm lực liôii kết giữíi hề ĩiiặt
tiểu phân với nhau và với thiết bị. Hay dùng : Calci steaiat, magnesi stcarat, bội
talc.
- Tá dược rã : Tinh bột biến tính, alginat...
- Chất điều chỉnh pH: Tăng độ tan và độ bền vững của dược cliất : Muối
citrat, muối phosphat.
- Chất diện ho ạt: Tween 80...
- Chất làrn lăng khả năng tạo CỔLI : Cellulose vi tinh thể, Na CM C.
- Chất điều hoà sự chảy: Magnesi stearat, tinh bột.
- Chất điều khiển giải phóng được ch ất: EC, sáp carnauba [3]
1.2.4. K ỹ thuật sản xuất pellet[3].
Pellet được sản xuất bằng nhiều phương pháp khác nhau. Sau dây là các
phương pháp phổ biến trong nghành dược.
a.
Phươiig pháp đùn ép tạo cầu
Phương pháp này gổm 5 giai đoạn kế tiếp nhau:
- Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất của dược chất và tá dược.
- Tạo khối dẻo đồng nhất giữa bột kép vá lá dược đính lỏng
- Đùn thành sơi và cắl thành h a l.
15
- Làm tròn.
- Làm khô sản phẩrn.
* ư u điểm : Tạo được pellet tròn, chắc, hiệu suất cao.
* Nhược điểm : Đòi hỏi trang Ihiết bị phức tạp
b. Bao lóp bằng duỉĩg dịch hoặc hỗn dịch.
Dược chất và tá dược được chế dưới dạng dung địch hoặc hỗn địch sau
đó phun dung dịch hay hỗn dịch này lên bề mặt của các hạt nhAn chế sẩn. khi
dung môi bay hơi để lại một lớp mỏng chứa dược chất và lá dược bao quanh
nhân.
* ư u điểm : Tạo được pellet có độ đồng nhất cao về kích thước và tính
chất bề mặt.
c. Bồi dần trong nồi bao.
Phương pháp này gồm hai giai đoạn
- Gây nhân : Hỗn hợp bột kép được đưa vào trong nồi bao đang quav.
Phun dung dịch tá dược dính vào khối bột. Nhân con được hình thành trong
quá trình quay của nồi bao.
- Bồi dần : Nhân được cho vào nồi bao đang quay dung dịch tá dược clíiiỊi
được phun vào khối nhân, ngay sau đó bột mịn được thêm vào khối nhíìn đã thấm
ẩ m . K h i d u n g m ô i b a y h ơ i , c á c c ầ u n ố i l ỏ n g s ẽ đ ư ợ c t h a y t h ế b ằ n g c á c C Ổ II n ố i r ắ n .
Quá trình này được lặp lại cho đến khi thu được pellet có kích thước mong muốn.
Trong một số trường hợp có thể dùng nhân con có sẵn.
*ưu điểm : Không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp
* Nhược điểm : Thời gian tạo pellet kéo dài. Hiệu suất tạo pellet không cao.
d. Phưong pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến.
Nguyên tắc : Tương tự như phương pháp bồi đần trong nổi bao nhưng
các quá trình đã đứợc tự động hoá.
.
* ư u điểm : Tạo được pellel tròn, bền. Hiệu suất cao
* Nhược điểm : Đòi hỏi Irang thiết bị chuyên dụng.
Ỉ6
e. Pỉuiong pháp phun sấy và phun kết tụ
Nguyên tắc : pellet được hình thành một cách trực tiếp lừ pha lỏng
thông qua sự bay hơi của dung môi khi phun vào trong buồng không k lií nóng
chuyển động hoặc sự đông tụ của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy khi
được phun qua luồng không khí lạnh.
* ư u điểm : Nhanh, thời gian tiếp xúc với ẩm và nhiệt giảm.
* Nhược điểm : Đòi hỏi Irang thiết bị chuyên dụng. Kích thước pellet
nhỏ, không đều, hiệu suất không cao.
Ngoài ra còn có phương pháp tạo hạt compact, phương pháp ly tam[3].
1.2.5. Kiểm tra chất lưọng pellet.
Dưới đây là một số chỉ tiêu và phưcíng pháp đánh giá chất lượng pellet
- Sự phân bố kích thước h ạ t:
+ Sử dụng bộ phân tích kích thước hạt.
+ Sử dụng kính hiển vi quang học.
+ Sử dụng kính hiển vi điện tử quét.
+ Dùng phương pháp phân tích hình ảnh.
- Diện tích bề mặt của pellet: Để xác định diện tích bề mặt của pellet
người ta dựa vào diện tích bề mặt riêng. Diện tích bề mặt riêng là diện tích bề
mặt tính cho đơn vị thể tích hay khối lượng pellet,
- Độ xốp: Dùng xốp kế thuỷ ngan hoặc kính hiển vi điện tử quél.
- Tỷ trọng của pellet : Xác định bằng lọ picnomet hoặc dùng phương
pháp thay thế dung môi.
- Độ bền cơ học ;
+ Độ cứng : Dùng máy thử độ cứng
+ Độ mài mòn : Dùng máy xác định độ mài mòn.
- Xác định khả năng giải phóng được chất in vitro: sử dụng thiết bị hoă
tan ghi Irong ƯSP 24 hoặc các thiết bị đã được tỉiay đổi ít nhiều cho phù hợp.
17
- Các thử nghiệm khác : Xác định hàm lượng dược chất, mức độ đồng
đều về hàm lượng được chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó
(nang thuốc, viên nén) được tiến hành theo các chỉ dẫn trong các chuyên luận
cụ thể [3].
1 .2 .6 . ứng
dụng :
Trong công nghiệp ckrợc phắm pellet được chế tạo vì\ sử dụng như lì\
một dạng bào chế trung gian. Các loại pellet có đặc tính khác nhau cỉia cùng
một DC hoặc cả hai hay nhiều DC khác nhau trong cùng một đơn vị của một
dạng bào chế như viên nén, viên nang, từ đó tạo ra các hệ phân phối thuốc
(drug delivery systems). Các hệ phân phối thuốc này có nhiều ưu điểm trong
điều trị hơn hẳn so với các viên nén và nang thuốc thồng thường.
Trước khi đóng nang hay đập thành viên nén các pellet thường được bao
bằng một màng mỏng polyme (film coating) nhằm các mục đích :
- Bảo vệ và tăng cường sự ổn định của DC, chống lại các tác dụng bất
lợi của môi trường như hơi nước, oxy trong không khí.
- ơ ie giấu mùi vị khó chịu của DC, làm tăng giá trị thương phẩm của thuốc.
- Trì hoãn sự giải phóng DC bằng cách bao tan ở ruột, kỹ thuật bao lan
ở ruột được áp dụng trong các trường hợp;
+ DC không bền vững và dễ bị phân huỷ trong môi trường acicl của dịcli
dạ dày.
+ Hoặc bản thân DC là những chất gây kích ứng niêm mạc dạ dày, nên
có thể gây tổn thương niêm mạc dạ dày và gây viêm loét hoặc chả}' ináu dạ
dày.
- Để điều khiển quá trình giải phóng DC nhằm tạo ra các dạng thuốc có
TD KD . Sự kéo dài tác dụng đạt được là do phối hợp các pellet dã dược bao
bằng cùng một polyme nhưng có bề dày của màng bao khác nhau hoặc dược
bao bằng các polyme có bản chất khác nhau, do đó mà tốc,độ/vrnTTức độ ciải
phóng dược chất khác nhau.
i'""'''
\
’ ■:1% . S / 0 / p L . •C i
18
1.3. IBUPROFEN
1.3.1. Công thức cấu tạo [13], [15], [16], [19].
Công thức :
Ci^HjgOj
Phân tử lượng : 206,29
■
”
.
■
,____ ,
CH3
Công thức cấu tạo; _
_ _
/
J
__
(CH3)2-CHCH2— f
7 — CH-COOH
V
Tên khoa học :
a - metyl -4 - (2 - methyl popyl) benzene - acid acetic
(p-isopropyl hydratropic acid).
1.3.2. T ín h chất lý hoá :
- Ibuprofen là bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu. Tliực tế
không tan trong nước, tan trong 1,5 phần cồn, trong 1 phần cloroform, troiig 2
phần ete và Irong 1,5 phần aceton. Tan được Irong dung dịch kiềm loãng của
hydroxyd và carbonat. Nhiệt độ nóng chảy 75 - 77°c
- Ibuprofen là một acid hữu cơ yếu [23].
1.3.3. Dược động học:
- Hấp thu: Ibuprofen hấp thu nhanh khi uống. Nồng độ tối đa trong máu
đạt được sau khi uống từ I đến 2 giờ [14].
- Phân bố ; ibuprofen vào vòng tuần hoàn và liên kết với protein huyết
tương cao (99%). Thể tích phân bố : Vd = 0,15 1/kg.
- Chuyển hoá: ibuprofen chuyển hoá nhanh chóng qua gan thành dạng
hydroxyl - carboxyl.
- Tliải trừ : ibuproíen thải trừ theo nước tiểu. Sự thai trờ ibuproi'cM thực
sự xảy ra
sau khi dùng liều cuối cùng. Các nghiên cứu cho thấy sau khi
uống thuốc, 45 - 79% liều đã đùng thải trừ trong nước tiểu trong vòng 24^
dưới dạng chất chuyển hoá A (25% ) (+) - 2 [p - (2 - hydroxy methyl propyl) phenyl] propionic acid và chuyển hoá B (37% ), (+) - 2 [p - (2 - carboxy
propyl) - phenyl] propionic acid, tỷ lệ phần trăm của ibuprofen dạng tự do và
kết hợp tương ứng là 1% và 14%. Thời gian bán thải T|/2= 2 giờ.
19
1.3.4. Tác dụng dược lý :
Ibuprofen là một chất kháng viêm phi stesoid thuộc nhóm propionic
trong tập hợp các dẫn xuất của acid aryl carboxylic, có tác dụng:
- Hạ nhiệt.
- Giảm đau với liều thấp
- Kháng viêm với liều cao ( trên 1200mg/ngày)
Cơ chế tác dụng của nó giống như các chất chống viêm phi stèroiđ
khác, có thể có liên quan đến việc hạn chế sản xuất prostaglandin [13].
1.3.5. C h ỉ định:
Ibuproíbn được sử dụng đổ làiìi dịu CƯII đau Iiửa clclu, tlaii sau ỊiliÃii lluiột.
Giảm các dấu hiệu và triệu chứng thấp Idiớp và viêm xương khớp, đau nhẹ
đến trung bình. Điều trị đau bụng kinh tiền phát, viêm bong gân, viêm dây thẩn
kinh [13], [14].
1.3.6. Liều dùng:
Liều tấn công trong điều trị viêm; 2400 mg/ngày, chia 3-4 lẩn, có thể
tăng lên nhưng không quá 3200mg/ngàý.
Liều duy trì : 1200 - 1600 mg/ngày.
Trẻ em :
400mg/iigày với trẻ <20kg
600mg/ngày với trẻ 20 -30 kg
800 mg/ngày với trẻ 30 - 40 kg
l'rẻ em > 40 kg liều dùng như người lớn.
Trường hợp đau vừa và nhẹ : 200 - 300mg/lần, mỗi lần cách nhau
6 giờ.
1.3.7. Tác dụng phụ và chống chỉ định :
* Tác dụng phụ :
Tỷ lệ <1% : Gây ioét đạ đày, tá Iràng, cliảy máu đường tiêu hoá, phát
ban ngoài da, phiền muộn, buồn ngủ, nhìn mờ, giảm khả năngnhìn, tăng thời
gian
đông máu và làm tăng huyết áp.
20
Tỷlệ >1% : Buồn Iiôn, ợ nóng, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau do
chuột rút, chóng mặt, choáng váng, đau đầu, phát ban, nổi mụn ở da...
* Chống chỉ định :
- Mẫn cảm với thuốc.
- Suy tế bào gan nặng, siỉy thận nặng.
- Phụ nữ có thai và cho con bú.
-T r ẻ em dưới 12 tuổi [13], [14].
1.3.8. Thận trọng
- Khi dùng cho người bị loét dạ dày tá tràng hoặc có tiền sử loét dạ dày.
- Khi nhìn mờ hoặc giảm thị lực, nhìn thấy sự thay đổi màu sắc.... cần
ngừng thuốc.
- Sử đụng lâu dài ibuprofen có thể bị viêm thận cấp với huyết niệu,
protein niệu và đôi khi gặp hội chứng thận.
- Người bị thận suy giảm, suy tim, loạn chức năng gan, người dùng
thuốc lợi tiểu, người già có nguy cơ gặp độc tính thận dãn tới giảin luồng và
thể tích máu qua thận.
- Thận trọng khi người bệnh đang dùng thuốc đông máu loại
coumarin.
1.4. TÌNH HÌNH NGHIÊN c ứ u DẠNG THUỐC IBUPROFEN TUKl) :
Trên thế giới, những ý tưởng về thuốc TD K D xuất hiện từ rất lílLi,
nhưng mãi đến năm 1952 hãng Smith Kline và French Laboratories đưa ra
chế phẩm Spansules - dạng TD KD đầu tiên được đánh giá là thành công về
mặt bào chế đã đánh dấu bước nhảy vọt trong kỹ thuậl bào chế thuốc TDKD.
Sau đó hàng loạt chế phẩm TD K D được đưa ra thị trường nhưng đều gặp phải
khó khăn. M ãi đến thập kỷ 60 khi sinh dược học ra đời các dạng thuốc này
mới hồi sinh và phát triển mạnh mẽ [5], [11].
Phạm vi áp dụng của thuốc TD K D trong thực tế là rất rộng. V ì vây,
nhiều dược chất khác nhau đã được nghiên cứu bào chế dưới dạng TDKD. Trong
