BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ LIễ U

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET IBUPROFEN
GIẢI PHÓNG NHANH

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DUỢC PHẩ m v à b à o c h ế
MÃ SỐ: 60 73 01

LUẬN VÃN THẠC s ĩ

Dược HỌC

NGUỒI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. NGUYỄN ĐĂNG HOÀ

c H3 ỉX
kỊCò

HÀ NỘI - 2005


JÍỜ 3 ®cÂJL ƠQl

Tôi xin trân trọng cảm ơn TS. Nguyên Đăng Hoà - người thầy đã tận tình
hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Tôi xiìi chân thành cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Văn Long và các thầy giáo,
cô giáo, kỹ thuật viên của bộ môn Bào ch ế đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi tiến hành thực nghiệm tại Bộ môn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu trường đại học Dược Hà Nội,
Phòng đào tạo sau dại học và các bộ môn, phòng, ban trong trường vì mọi sự
giúp đỡ quý báu đã dành cho tôi đ ể hoàn thành việc học tập và nghiên cứu khoa
học.
Tôi xin cảm ơn xí nghiệp Dược phẩm TW1, đồng nghiệp, gia đình, những
người thân, bạn bè đã động viên, khích lệ và tạo mọi điều kiện đ ể tôi học tập và
hoàn thành nlìiệm vụ.

Học viên
Nguyễn Thị Liễu


MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN
DANIi MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ Vi ế T TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ ồ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỂ

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Một sô vấn đề về pellet


2

1.1.1. Định nghĩa

2

1.1.2. ưu - nhược điểm của pellet

2

1.1.3. Thành phần của pellet

3

1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet

5

1.1.5. Kiểm tra chất lượng pellet

7

1.2. Sơ lược về thuốc rắn giải phóng nhanh
1.2.1. Quan niệm về thuốc rắn giải phóng nhanh

8

1.2.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tới độ hoà tan của dược chất từ
dạng thuốc rắn giải phóng nhanh


9

1.2.3. Một số biện pháp áp dụng trong bào chế thuốc rắn giải phóng
nhanh.

12

1.3. Ibuprofen
1.3.1. Cấu trúc và đặc tính lý hóa

18

1.3.2. Độ ổn định

19

1.3.3. Dược lý và cơ chế tác dụng

20

1.3.4. Chỉ định và các thận trọng

20

1.3.5. Một số chế phẩm có chứa ibuprofen

21

1.3.6. Một số nghiên cứu về ibuprofen trong thời gian gần đây


22


CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu
2.2. Thiết bị
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế pellet IBP
2.3.2. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của pellet
2.3.3. Phương pháp đánh giá độ ổn định của mẫu pellet nghiên cứu
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ THựC NGHIỆM
3.1. Khảo sát phương pháp định lượng IBP trong pellet và trong thử
nghiệm độ hoà tan.
3.1.1. Mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ IBP trong môi
trường đệm phosphat pH 6,8
3.1.2. Mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ IBP trong môi
trường HCL 0,1N
3.2. Kết quả nghiên cứu bào chế pellet IBP giải phóng nhanh sử dụng
TDSR và tá dược đệm
3.2.1. Khả năng giải phóng của pellet IBP bào chế với các tá dược
thông thường
3.2.2. Khả năng giải phóng IBP từ pellet sử dụng các TDSR khác nhau
3.2.3. Khả năng giải phóng IBP từ pellet bào chế với các tá dược đệm
khác nhau
3.2.4. Khả năng giải phóng IBP từ pellet bào chế với tỷ lệ Avicel khác
nhau
3.2.5. Khả năng giải phóng IBP từ pellet bào chế với tỷ lệ Primellose
khác nhau
3.2.6. Khả năng giải phóng IBP từ pellet bào chế với tỷ lệ Na3P 0 4khác

nhau


3.3. Áp dụng kỹ thuật tạo hệ rắn lỏng vào bào chê pellet IBP giải
phóng nhanh
3.3.1. Khả năng giải phóng IBP từ pellet có sử dụng các chất mang

54

khác nhau
3.3.2. Khả năng giải phóng IBP từ pellet có tỷ lệ chất mang PG khác

57

nhau
3.3.3. Khả năng giải phóng IBP từ pellet có PG kết hợp với các chất

59

mang khác
3.4. Bào chế pellet IBP giải phóng nhanh và đánh giá một sô đặc tính
của pelet
3.4.1. Bào chế pellet IBP giải phóng nhanh

61

3.4.2. Khảo sát một số đặc tính của pellet IBP giải phóng nhanh

62


3.5. Đánh giá độ ổn định của mẫu pellet IBP giải phóng nhanh
3.5.1 Theo dõi sự biến đổi về độ ẩm của pellet IBP giải phóng nhanh

64

3.5.2. Theo dõi sự biến đổi về hàm lượng dược chất

65

3.5.3. Theo dõi sự biến đổi về mức độ và tốc độ giải phóng dược chất

66

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN

68

KẼT LUẶN VẢ ĐẼ XUẢT
KẾT LUÂN

73

ĐỀ XUẤT

74

TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC TỪ VIẾT TẤT


BP

: British pharmacopoeia

DĐVN III

: Dược điển Việt nam 3

IBP

: Ibuprofen

PEG

: Polyethylen glycol

PG

: Propylen glycol

PVP

: Polyvinyl pyrrolidon

SKD

: Sinh khả dụng

SSG


: Natri tinh bột glycolat

TĐT

: Tốc độ tan

TDSR

: Tá dược siêu rã

USP

: United State Pharmacopoeia


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1.

Thành phần của các mẫu pellet IBP nghiên cứu thực

27

nghiệm
Bảng 3.2.

Mật độ quang tương ứng với nồng độ IBP trong dung

34


dịch đệm phosphat pH 6,8
Bảng 3.3.

Mật độ quang tương ứng với nồng độ IBP trong dung

36

dịch HCL 0,1N
Bảng 3.4.

% IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng các TDSR

39

khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
Bảng 3.5.

% IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng các TDSR

40

khác nhau trong môi trường HCL 0,1N
Bảng 3.6.

Thành phần tá dược đệm thêm vào các mẫu pellet

42

Bảng 3.7.


% IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng tá dược đệm

43

khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
Bảng 3.8.

% IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng các tá dược

43

đệm khác nhau trong môi trường HC1 0,1N
Bảng 3.9.

Thành phần của ba mẫu pellet IBP M7, M8 và M9

46

Bảng 3.10.

% IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng lượng Avicel

46

khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
Bảng 3.11.

% IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng lượng Avicel


47

khác nhau trong môi trường HCL 0,1 N
Bảng 3.12.

Thành phần của ba mẫu pellet M8, M 10, M l 1

48

Bảng 3.13.

% IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng lượng

49

Primellose khác nhau trong môi trường đệm phosphat
pH 6,8
Bảng 3.14.

Thành phần của ba mẫu pellet M10, M12, M13

50


Bảng 3.15.

% IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng lượng Na3P 0 4

51


khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
Bảng 3.16.

Tốc độ hoà tan của IBP từ pellet mẫu M10

53

Bảng 3.17.

Độ tan của IBP trong chất mang lỏng

54

Bảng 3.18.

Thành phần chất mang trong công thức

pelletmẫu

55

RL1, RL2, RL3
Bảng 3.19.

% IBP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng các chất

55

mang khác nhau trong môi trường HCL 0,1N
Bảng 3.20.


% IBP hoà tan từ các mẫu pellet bào chế với tỷ lệ PG

57

khác nhau trong môi trường HCL 0,1N
Bảng 3.21.

Thành phần chất mang trong công thức pellet mẫu

59

RL4, RL6, RL7
Bảng 3.22.

% IBP hoà tan từ các mẫu pellet có PG kết hợp các

59

chất mang khác trong môi trường HCL 0,1N
Bảng 3.23.

Thành phần công thức pellet giải phóng nhanh có chất

61

mang
Bảng 3.24.

Một số đặc tính của pellet IBP giải phóng nhanh


62

Bảng 3.25.

Tốc độ hoà tan của IBP từ pellet IBP giải phóng nhanh

62

trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
Bảng 3.26.

Tốc độ hoà tan của IBP từ pellet IBP giải phóng nhanh

62

trong môi trường HCL0,1N
Bảng 3.27.

Độ ẩm của pellet IBP giải phóng nhanh sau 3 tháng
bảo quản

64

Bảng 3.28.

Hàm lượng IBP trong pellet IBP giải phóng nhanh sau
3 tháng bảo quản

65


Bảng 3.29.

IBP hoà tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 từ

66

pellet IBP giải phóng nhanh sau 3 tháng bảo quản
Bảng 3.30.

IBP hoà tan trong môi trường HCL 0,1N từ pellet IBP
giải phóng nhanh sau 3 tháng bảo quản

66


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ ổ THỊ
Trang
Hình 2.1.

Sơ đồ bào chế pellet IBP bằng phương pháp đùn tạo-cầu

27

Hình 3.2.

Phổ

u v của IBP trong môi trường đệm phosphat pH6,8


34

Hình 3.3.

Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và mật độ

35

quang của dung dịch IBP trong môi trường đệm
phosphat pH 6,8

u v của IBP trong môi trường HC1 0,1N

Hình 3.4.

Phổ

Hình 3.5.

Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và mật

35
36

độ quang của dung dịch IBP trong môi trường HC1
0,1N
Hình 3.6.

Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ pellet bào


38

chế với các tá dược thông thường trong môi trường đệm
phosphat pH 6,8 và môi trường HC1 0,1N
Hình 3.7.

Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu

40

pellet sử dụng các TDSR khác nhau trong môi trường
đệm phosphat pH 6,8
Hình 3.8.

Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu

40

pellet sử dụng các TDSR khác nhau trong môi trường
HC1 0,1N
Hình 3.9.

Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu

44

pellet sử dụng tá dược đệm khác nhau trong môi trường
đệm phosphat pH 6,8
Hình 3.10.


Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu
pellet sử dụng các tá dược đệm khác nhau trong môi
trường HC1 0,1N

44


Hình 3.11.

Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu
pellet có tỷ lệ Avicel khác nhau trong môi trường đệm
phosphat pH 6,8

Hình 3.12.

Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu
pellet có tỷ lệ Primellose khác nhau trong môi trường
đệm phosphat pH 6,8

Hình 3.13.

Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu
pellet có tỷ lệ Na3P 0 4 khác nhau trong môi trường đệm
phosphat pH 6,8

Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của
pellet sử dụng các chất mang khác

IBP từ các mẫu
nhau trong môi


trường HC1 0,1 N
Hình 3.15.

Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ các mẫu
pellet có tỷ lộ PG khác nhau trong môi trường HC1 0,1N

Hình 3.16. Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của
pellet kết hợp các chất mang khác

IBP từ các mẫu
nhau trong môi

trường HC1 0,1N
Hình 3.17.

Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ pellet IBP
giải phóng nhanh trong môi trường đệm phosphat pH
6,8

Hình 3.18.

Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của IBP từ pellet IBP
giải phóng nhanh trong môi trường HCL 0,1N


1

ĐẶT VẤN ĐỂ
Hiện nay, trong các dạng thuốc rắn, bên cạnh các dạng bào chế quy ước

như viên nén, viên nang, thuốc đạn... đã xuất hiện những dạng thuốc mới được
bào chế từ pellet, vi nang, vi cầu. Trong đó, pellet là dạng bào chế được
nghiên cứu rất nhiều trong thời gian gần đây, bởi có nhiều ưu điểm nổi bất
như phân tán tốt trong dạ dày-ruột non, làm giảm nguy cơ gây tổn thương
niêm mạc dạ dày. Đồng thời do kích thước nhỏ, pellet dễ dàng đi qua môn vị
xuống ruột non, nên thuốc được hấp thu tốt hơn, làm tăng sinh khả dụng của
thuốc.
Trong vài năm gần đây, công nghệ bào chế các chế phẩm rắn giải
phóng nhanh đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi. Để bào chế được chế
phẩm hoà tan nhanh, nhiều kỹ thuật được áp dụng như sử dụng tá dược siêu rã,
tá dược đệm, hệ phân tán rắn, hệ rắn lỏng, đông khô, phun sấy... Điều này
thực sự có ý nghĩa với các loại thuốc mà yêu cầu điều trị đặt ra là tác dụng
nhanh như thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm, thuốc chống đau ihắt ngực,
thuốc chống virus....
Ibuprofen (IBP) là một thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm không
steroid với nhiều ưu điểm về mặt dược lý, song có nhược điểm là rất ít tan
trong nước nên khả năng giải phóng khỏi dạng thuốc kém, sinh khả dụng thấp.
Vì vậy, để làm tăng khả năng giải phóng IBP khỏi pellet chúng tôi thực hiện
đề tài “NGHIÊN c ú u BÀO CHẾ PELLET IBUPROFEN GIẢI PHÓNG
NHANH” với mục tiêu:
1.

Xây dựng được công thức bào ch ế Pellet ibuprofen giải phóng nhanh
sử dụng tá dược siêu rã, tá dược đệm và tá dược tạo hệ rắn lỏng.

2.

Bước đầu đánh gìá độ ổn định của pellet ibuprofen giải phóng nhanh
bào chê được.



2

CHƯƠNG i : TỔNG QUAN
1.1. MỘT s ó VẤN ĐỂ VỂ PELLET
1.1.1. Định nghĩa
Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần cầu, thường
có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm.
Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là
những chế phẩm trung gian hoặc bán thành phẩm phải được đưa vào túi
(sachet), nang cứng hoặc dập viên mới tạo thành các chế phẩm hoàn chỉnh [2].
1.1.2. Ưu - nhược điểm của pellet
Ưu điểm
Pellet có khả năng phân tán tốt trong dạ dày-ruột nên không xảy ra hiện
tượng thuốc tập trung cao tại một vị trí. Chính vì thế nguy cơ gây tổn thương
niêm mạc tiêu hoá do dược chất kích thích mạnh niêm mạc giảm đi rõ rệt [2].
Do pellet có kích thước nhỏ nên dễ đi qua môn vị, rút ngắn thời gian
thuốc lưu tại dạ dày, thuốc nhanh chóng được chuyển xuống ruột non - nơi
hấp thụ tốt nhất đối với hầu hết các dược chất, làm tăng mức độ và tốc độ hấp
thu dược chất, làm tăng sinh khả dụng (SKD) của thuốc [2].
Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ
khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc viên không rã như đã từng gặp ở
viên nén bao tan ở ruột.
Nhờ có công nghệ pellet mà nhiều hoạt chất tượng kỵ có thể phối hợp
trong cùng một đơn vị của một dạng bào chế bằng cách tạo ra các pellet riêng
biệt của từng dược chất rồi mới phối hợp với nhau [2], [33].
Nhươc điểm:
Quá trình bào chế pellet thường tốn nhiều thời gian và chi phí khá cao.
Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian nên bắt buộc phải đưa vào dạng nang



3

cứng hoặc dập thành viên. Do đó, độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng
dược chất trong từng viên chịu ảnh hưởng trực tiếp của mức độ đồng đều về
kích thước, khối lượng riêng biểu kiến, trạng thái bề mặt, hàm lượng dược chất
trong pellet [2], [33].
1.1.3. Thành phần của pellet
Các tá dược hay sử dụng trong công thức pellet bao gồm tá dược độn,
dính, rã, trơn, chảy, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điều chỉnh pH, tá
dược tạo cầu và các chất điều khiển tốc độ giải phóng dược chất [2]. Tất cả
các tá dược trên đều ít nhiều có ảnh hưởng đến sinh khả dụng từ pellet.
- Tá dược độn: Khi tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn trong pellet thì tính chất của
tá dược độn sẽ quyết định tính chất của pellet [2]. ở pellet, không chỉ đơn giản
là dược chất ít tan nên đi kèm với tá dược dễ tan và ngược lại như ở thuốc
viên, thuốc nang. Diện tích bề mặt riêng, độ tan của tá dược độn ảnh hưởng
đến tốc độ giải phóng dược chất của pellet [28].
- Tá dược dính giúp các tiểu phân dược chất và tá dược liên kết với nhau tạo
thành pellet có độ bền thích hợp [2]. Trong số các tá dược dính, có những tá
dược dính mạnh, kéo dài thời gian giải phóng dược chất như dịch thể gelatin,
ethyl cellulose ... có những tá dược ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược
chất như hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose ... có những
tá dược giúp cải thiện khả năng giải phóng của một số dược chất như PVP [2].
PVP được sử dụng làm tá dược dính và rã trong viên nén, pellet. Tính
thấm và độ tan của nhiều dược chất được cải thiện đáng kể khi được nghiền
trộn trực tiếp với PVP (barbituric, acid salicylic...). PVP còn được sử dụng làm
chất mang trong các hệ phân tán rắn của nifedipin, paracetamol,
indom ethacin...[ll]. Hỗn hợp đồng polyme PVP - polyvinyl acetat phtalat
(PVAP) là chất mang lý tưởng đối với các dược chất ít tan và có vị khó chịu
trong các viên nhai giải phóng nhanh [44], [70]. Cơ chế làm tăng độ tan của



4

dược chất của PVP là tạo phức giữa các chất đó với PVP, nhờ liên kết hydro
giữa nhóm c = 0 của PVP và các nhóm chức chứa hydro linh động của các hợp
chất [31].
Các thuốc rắn chứa PVP với tỷ lệ cao thường rất dễ hút ẩm, ảnh hưởng
đến độ ổn định của thuốc [76].
- Tá dược trơn: Phối hợp trong thành phần pellet có tác dụng làm giảm ma
sát giữa các tiểu phân với nhau và giữa các tiểu phân với bề mặt của thiết bị
tạo pellet. Các tá dược trơn có thể là chất lỏng hoặc chất rắn có tính chất lý,
hoá rất khác nhau: Calci stearat, magnesi stearat, glycerin, dầu thực vật, dầu
khoáng, polyetylen glycol [2].
- Tá dược chống dính: Trong quá trình bào chế, các pellet có thể dính với
nhau do bề mặt của pellet quá ẩm, để chống dính người ta thêm tá dược chống
dính. Các tá dược dính thường dùng: kaolin, talc, silicon dioxyd. Loại và
lượng tá dược chống dính được dùng tuỳ theo từng công thức và phương pháp
bào chế [2].
- Tá dược rã: Trong thành phần của pellet rã nhanh, để dược chất được giải
phóng tức thời thì cần phải thêm tá dược rã thích hợp. Các tá dược rã thường
dùng là các alginat, natri croscarmellose, crospovidon, natri glycolat tinh
bột... [2],
- Tá dược tạo cầu: Tá dược tạo cẩu phổ biến nhất là cellulose vi tinh thể
(MCC) với tên thương mại là Avicel®, Microcel®. Tuy nhiên, trong phương
pháp đùn - tạo cầu, cellulose vi tinh thể còn đóng vai trò như một tá dược tạo
cốt tác dụng kéo dài. Trong quá trình thử hoà tan in vitro, pellet chứa Avicel
không thể rã mà chỉ có thể bị ăn mòn dần dần, làm cản trở khả năng giải
phóng dược chất từ pellet [28], [51].
Để thu được pellet giải phóng nhanh xu hướng chung là giảm hoặc thay

thế hoàn toàn cellulose vi tinh thể trong thành phần pellet. Lindner và


5

Kleinebudde đã chế tạo pellet với tá dược tạo cầu là bột cellulose. Pellet này
có độ xốp cao hơn và giải phóng dược chất nhanh hơn pellet chứa Avicel.
Trong chế tạo pellet ranitidin, cafein Agrawal và cộng sự sử dụng chitosan
thay thế cellulose vi tinh thể. Chitosan là một đồng polyme giữa glucosamin
và N-acetylglucosamin, có độc tính thấp, có khả năng chịu nén tốt được dùng
làm chất hoà tan trong viên dập thẳng và dùng để tăng độ tan của một số dược
chất. Kết quả đã tạo ra pellet có các đặc tính cơ lý không thua kém pellet
Avicel nhưng có độ xốp cao hơn [17]. Kristensen và cộng sự cũng đã sử dụng
bentonit và kaolin thay cho Avicel trong pellet rã nhanh [43].
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet
Để bào chế pellet có nhiều phương pháp khác nhau. Mỗi phương pháp
đều có thiết bị chuyên dụng riêng và có hiệu suất khác nhau. Phương pháp bào
chế khác nhau cho pellet có đặc tính khác nhau như: độ đồng đều về kích
thước, tính chất bề mặt, lỗ xốp, tỷ trọng, độ cứng [2], [33]. Có các phương
pháp bào chế sau:
v'

Đùn - tạo cầu.

s

Bồi dần từ bột hay dung dịch, hỗn dịch .

S


Phun sấy.

s

Phun đông tụ.

•S

Kết tụ cầu.

■S

Tạo cầu đông đặc.

Phương pháp đùn- tạo cầu.
Gồm 5 công đoạn kế tiếp nhau:


6

Bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu có hiệu suất cao, pellet
thu được tròn đều, có độ chắc cao, có thể áp dụng ở các qui mô khác nhau.
Tuy nhiên, kỹ thuật này đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng. Mặt khác, có
nhiều yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng pellet trong quá trình sản xuất [2].
Yếu tô ảnh hưởng đến chất lượng pellet bào chê bằng phương pháp đùntạo cầu
> Trong công đoạn tạo khối bột, kích thước tiểu phân của dược chất và các tá
dược ảnh hưởng đến kích thước, dạng cầu và độ xốp của pellet. Để tạo được
khối bột đủ ẩm, đủ dẻo không những phải tính toán lượng tá dược dính mà còn
phải tính đến khả năng tan của dược chất trong dịch làm ẩm. Để trộn được
khối bột ẩm cần phải xem xét tốc độ của máy nhào. Nhiệt sinh ra trong quá

trình nhào làm tăng quá trình làm bay hơi pha lỏng, ảnh hưởng đến độ dẻo của
khối bột [2], [33].
> Trong công đoạn đùn tỷ lệ tá dược trơn, tỷ lệ chất hoạt động bề mặt đưa
vào công thức ảnh hưởng trực tiếp tới chất lượng pellet. Người ta nhận thấy
rằng kiểu máy đùn trục xoắn tạo ra các sợi hình trụ có độ mịn cao hơn khi
dùng máy đùn trục lăn. Khi tăng tốc độ đùn, bề mặt của sợi thường thô ráp và
sinh nhiều bột mịn trong giai đoạn tạo cầu và pellet thu được có kích thước
phân bố trong khoảng rất rộng. Tỷ lệ bề dầy của sàng và đường kính mắt sàng
(L/R) cũng như nhiệt độ máy đùn ảnh hưởng nhiều tới độ xốp, độ chắc, nhẩn,
mịn, các khuyết tật trên bề mặt của sợi đùn [2], [33], [58].
> Trong công đoạn tạo cầu, tốc độ quay của đĩa ma sát có tác động đến kích
thước của pellet. Độ cứng, tỷ trọng và cấu trúc bề mặt của pellet cũng bị ảnh
hưởng bởi tốc độ tạo cầu và thời gian tạo cầu. Người ta nhận thấy rằng tăng
khối lượng của một mẻ tạo cầu sẽ làm tăng độ cứng và làm giảm độ cầu của
pellet [2], [33], [58].


7

> Có nhiều phương pháp làm khô pellet như để tự khô ở nhiệt độ phòng hoặc
sấy khô bằng máy sấy tầng sôi hay tủ sấy thường. Phương pháp làm khô cũng
có những ảnh hưởng nhất định tới chất lượng của pellet [2], [33], [70].
> Trong phương pháp đùn - tạo cầu, ngoài sử dụng tá dược dính, người ta có
thể sử dụng kỹ thuật tạo cầu nóng chảy. Trong đó, hỗn hợp dược chất và tá
dược được chuyển thành dạng lỏng hay bán lỏng, sau đó tạo thành các tiểu
phân hình cầu nhờ các thiết bị đùn - tạo cầu. Đặc tính độc đáo của phương
pháp này là tạo được các pellet có cùng một kích cỡ [33].
1.1.5. Kiểm tra chất lượng pellet
Để thu được pellet có chất lượng đồng nhất qua từng lô mẻ, cần phải
kiểm tra chất lượng pellet trước khi đưa vào các dạng thuốc khác nhau. Sau

đây là một số chỉ tiêu quan trọng cần kiểm tra:
*1*

Phân bô kích thước pellet'.
Pellet phải có kích thước phân bố trong một giới hạn hẹp, vì trong quá

trình đưa pellet vào nang cứng hoặc dập thành viên nén, sẽ xảy ra sự tách lớp
nếu pellet có kích thước chênh lệch nhau lớn.
Phân bố kích thước pellet có thể xác định bằng các phương pháp sau:
dùng bộ rây phân tích kích thước hạt, dùng kính hiển vi quang học, dùng kính
hiển vi điện tử quét, dùng phương pháp phân tích hình ảnh [2], [58].
*1*

Diện tích bề m ặt của pellet'.

Diện tích bề mặt của pellet được xác định bởi kích thước, hình dạng, độ
xốp và tính chất bề mặt của pellet. Việc xác định này có một ý nghĩa rất quan
trọng trong việc tính toán lượng chất bao cần dùng để tạo ra màng bao có bề
dày như đã định [ 2].
♦♦♦

Độ xốp của pellet:
Độ xốp của pellet ảnh hưởng tới sự thấm dịch vào trong lòng pellet để

hoà tan dược chất và do đó ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ


8

pellet. Độ xốp của pellet có thể phân tích một cách định lượng bằng kính hiển

vi điện tử quét hoặc dùng xốp kế thuỷ ngân [2].
<♦

Tỷ trọng của pellet'.
Việc xác định tỷ trọng của pellet đóng vai trò rất quan trọng trong xác

định lượng pellet để đóng vào nang cứng. Tỷ trọng biểu kiến của pellet được
xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt. Tỷ trọng thực của pellet được xác định
bằng picnomet hoặc bằng phương pháp thay thế dung môi [2].
♦♦♦

Độ cứng:
Độ cứng là yếu tố quan trọng đảm bảo cho pellet chịu được các tác

động cơ học trong quá trình sản xuất. Để xác định độ cứng người ta có thể
dùng máy thử độ cứng pellet, máy xác định độ mài mòn hoặc sử dụng các
thiết bị bao để xác định [2].
♦>

Trắc nghiệm hoà tan: sử dụng thiết bị thử độ hoà tan ghi trong Dược

điển Việt Nam, Dược điển Anh, Pháp, Mỹ hoặc những thiết bị đã được thay
đổi cho phù hợp với dạng pellet [2].
♦>

Các thử nghiệm khác: đo tốc độ chảy của pellet, xác định hàm lượng

dược chất, mức độ đồng đều về hàm lượng dược chất trong từng mẻ pellet và
các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên nén) được tiến hành theo các chỉ dãn
trong các chuyên luận cụ thể [2].

1.2. S ơ LƯỢC VỂ THUỐC RẮN GIẢI PHÓNG NHANH
1.2.1. Quan niệm về thuốc rắn giải phóng nhanh
Sử dụng thuốc giải phóng nhanh đang thu được sự quan tâm một cách
nhanh chóng trong ngành công nghiệp dược từ khi những viên này hoặc là rã
hoặc là hoà tan ngay trong vòng 10-60 giây khi được đặt vào trong môi trường
nước [18], [61]. Dạng thuốc rắn giải phóng nhanh có một số ưu điểm, nhược
điểm:


9

ư u điểm
- Thuốc giải phóng nhanh thường được hấp thu nhanh do đó đạt được hiệu quả
điều trị, nên thích hợp với những dược chất dùng cho những bệnh cần hiệu quả
tấn công nhanh như sốt, đau, viêm [33].
- Nâng cao SKD của dược chất khi so sánh với các dạng thuốc khác dùng theo
đường uống [18].
- Thuận lợi cho những bệnh nhân không thể nuốt một khối rắn nhưng có thể
nuốt một dịch lỏng (đối với viên nén phân tán nhanh trong miệng) [35].
❖

Nhược điểm
Do chi phí nghiên cứu thiết kế lựa chọn công thức và tá dược mới nên

so với các loại viên thường thì các viên giải phóng nhanh đắt hơn nhiều [35].
1.2.2. Một số yếu tô ảnh hưởng đến tốc độ hoà tan của dược chất từ dạng
thuốc rắn giải phóng nhanh
Tốc độ hoà tan của dược chất được biểu thị theo phương trình Nemst-Brunner:
(1)
dt

h
- Q là lượng dược chất (mg) hoà tan trong thời gian t (giây)
ỉị= °S(C s-C t)

- s là diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan (cm2)
- D là hệ số khuếch tán của dược chất trong môi trưòng hoà tan (cm2/giây)
- h là bề dày lớp khuếch tán (cm)
- Cs là độ tan của dược chất (mg/ml)
- Ct là nồng độ dược chất trong môi trường hoà tan tại thời điểm t (mg/ml)
Phương trình trên cho thấy có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hoà
tan dược chất từ dạng thuốc rắn trong đường tiêu hoá:


10

♦> Diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất rắn với môi trường hoà tan
Theo phương trình (1) tốc độ hoà tan của dược chất rắn càng nhanh khi
diện tích bề mặt hoà tan của tiểu phân dược chất càng lớn.
Khi uống một dạng thuốc rắn, nếu thuốc không rã thành các hạt và các
hạt không rã thành tiểu phân ban đầu thì diện tích bề mặt hoà tan sẽ rất nhỏ,
tốc độ hoà tan dược chất từ dạng thuốc sẽ rất chậm và tốc độ hấp thu dược
chất cũng rất chậm. Tốc độ hoà tan của dược chất phụ thuộc vào bề mặt tiếp
xúc giữa chất tan và môi trường hoà tan, nhiều nghiên cứu đã cho thấy nếu
làm giảm kích thước tiểu phân dược chất một cách thích hợp thì có thể làm
tăng SKD của chế phẩm [1].
❖ Độ tan của dược chất (Cs)
Độ tan của dược chất ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ và mức độ giải
phóng của dược chất ra khỏi dạng thuốc rắn. v ề mặt bào chế có thể tác động
để cải thiện phần nào độ tan của dược chất ít tan. Có rất nhiều yếu tố tác động
đến độ tan của dược chất:

>

Các dược chất acid yếu hay base yếu có thể chuyển dạng thành các

muối dễ tan hoặc sử dụng các dược đệm [1].
>

Dạng kết tinh hay vô định hình: Dạng kết tinh là dạng có cấu trúc mạng

lưới tinh thể tương đối bền vững nên thường khó hoà tan hơn dạng vô định
hình. Cùng một liều dược chất nhưng dạng vô định hình dễ hoà tan hơn nên có
thể có SKD cao hơn [1],
>

Hiện tượng hydrat hoá: trong quá trình kết tinh, dược chất có thể ở dạng

khan hay dạng hydrat hoá, các dạng này có liên quan đến độ hoà tan của dược
chất. Thông thường dạng khan hoà tan trong nước nhanh hơn dạng ngậm nước
nên sẽ được hấp thu nhanh hơn.
>

Đặc tính hấp thu của dược chất và những biến đổi hoá học cần thiết: đặc

tính hấp thu của dược chất phụ thuộc nhiều vào hệ số phân bố dầu nước và sự
ion hoá của dược chất. Khi dược chất ít hấp thu người ta tiến hành biến đổi
theo các hướng tạo muối hoặc este [1].


11


♦> Nồng độ dược chất trong dung dịch c t
Phương trình (1) cũng cho thấy, tốc độ tan (TĐT) của dược chất rắn còn
phụ thuộc vào nồng độ dược chất ở lớp khuếch tán bao quanh tiểu phân dược
chất rắn đang tan (Cs) và nồng độ dược chất trong cả khối dịch tiêu hoá (Ct).
Chính gradien nồng độ (AC) là động lực điều khiển quá trình hoà tan. Thường
thì Ct nhỏ hơn Cs rất nhiều, tức là quá trình hoà tan xảy ra trong điều kiện
"sink" do dược chất hoà tan đến đâu được hấp thu đến đó. Nếu quá trình hấp
thu xảy ra chậm thì nồng độ dược chất trong dịch dạ dày tăng dần theo thời
gian, làm giảm À c , dãn đến là giảm TĐT của dược chất
♦> Thòi gian lưu thuốc ử dạ dày
Hầu hết các thuốc đều hấp thu tốt nhất ở ruột non. Nếu thuốc bị lưu lại
ở dạ dày lâu sẽ làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc. Thời gian lưu
của thuốc phụ thuộc nhiều yếu tố như: dạng bào chế, yếu tố sinh học, lượng
thức ăn, thể chất thức ăn, vị trí dạ dày, trạng thái vận động, trạng thái tinh thần
của người bệnh.
Trên cơ sở các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan của dược chất được
trình bày ở trên hiện nay một số phương pháp đã được áp dụng trong bào chế
viên giải phóng nhanh:
s Sử dụng các tá dược siêu rã [20], [21].
s Giảm kích thước tiểu phàn để tăng diện tích tiếp xúc [54], [61], [65].
s Sử dụng các tá dược đệm cho các dược chất là acid yếu hay base yếu [2],

[68].
s Dùng dạng muối thay thế đối với các acid yếu hay base yếu [61].
s Sử dụng các chất diện hoạt để tăng tính thấm nước của dược chất [61].
s Dùng các chất mang có phân tử lượng cao [57], [74].
s Tạo phức hợp tan trong nước của dược chất [61], [66].
s Kết tinh lại chuyển sang dạng vô định hình [27], [32], [61].
■S Dùng dạng tiền thuốc tổng hợp [61].



12

1.2.3. Một số biện pháp áp dụng trong bào chế viên giải phóng nhanh
a.

Sử dụng tá dược siêu rã
Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện và phát

triển với tên gọi tá dược siêu rã. Gọi là tá dược siêu rã (TDSR) vì chúng được
dùng ở hàm lượng thấp mà vẫn đạt được hiệu quả rã nhanh. Ngoài ra, việc sử
dụng hàm lượng nhỏ sẽ hạn chế được những ảnh hưởng của tá dược đến một
số đặc tính cơ lý của dạng thuốc [20], [46].
Dựa vào cấu trúc hoá học có thể chia TDSR thành ba nhóm chính:
- Tinh bột biến tính: Trong đó có thể kể đến Natri tinh bột glycolat (SSG).
- Cellulose biến tính (modified cellulose) hay còn gọi là Croscarmellose.
- Cross- linked polyvinylpyrrolidon hay còn gọi là Crospovidon.
♦>

Natri tinh bột glycolat

- SSG được sản xuất từ tinh bột khoai tây bằng biến đổi hoá học, tạo ra các
liên kết chéo và carboxylmethyl hoá [42],
- SSG ở dạng bột trắng hoặc gần trắng, không mùi, không vị. Tiểu phân có
dạng hình cầu do đó trơn chảy tốt.
- Không tan trong nước nhưng phân tán trong nước tạo gel có pH từ 3 đến 5
hoặc từ 5,5 đến 7,5 [42].
- Cơ chế gây rã chính của SSG là cơ chế trương nở. Sau khi tiếp xúc với nước,
SSG sẽ trương nở gấp 7 đến 12 lần trong 30 giây theo cả ba chiều [20].
- SSG được sử dụng làm TDSR nén dập thẳng, xát hạt ướt và trong nang cứng

với hàm lượng 2-8%. Thời gian rã không bị ảnh hưởng bởi tá dược trơn cũng
như lực nén của viên [20]. SSG có thể tương kị với acid ascorbic [20], [42].
Đối với một số dược chất, hàm lượng SSG trong viên có thể là rất cao. Bolhuis
và cộng sự đã cho thấy trong viên nén và nang methylprednisolon và
phenylbutazon hàm lượng SSG lên tới 30% vẫn làm tăng độ tan của dược chất.
Nhưng khi hàm lượng SSG lên tới 40% thì khả năng giải phóng dược chất lại


13

giảm. Điều này đựơc giải thích là do tạo ra hàng rào chắn có độ nhớt cao trong
quá trình hoà tan [21], [64],
- Một số sản phẩm thương mại: Explotab (Edward Mendell Co.), Primojel
(Generihem Corp.), Tablo (Blanver, Braxin), Vivastar, Explosol...[70].
Các sản phẩm thương mại khác nhau có những đặc tính khác nhau về
khả năng liên kết, chịu nén... s. Edge và cộng sự đã nghiên cứu ba sản phẩm
thương mại khác nhau của SSG là Explotab, Primojel, Vivastar. Kết quả cho
thấy Explotab và Vivastar khả năng chịu nén là như nhau và cao hơn so với
Primojel. Trong khi đó Explotab và Primojel khả năng liên kết tốt hơn so với
Vivastar [29].
*1* Croscarmellose
- Croscarmellose là polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl
cellulose.
- Croscarmellose ở dạng bột trắng, không mùi. Nếu tiểu phân dạng thô thì trơn
chảy rất kém do cấu trúc sợi xoắn với độ dài khác nhau [42].
- Croscarmellose không tan trong nước, nhưng trương nở gấp 4 đến 8 lần khi
phân tán trong nước [42].
- Cơ chế gây rã chính của Croscarmellose là cơ chế trương nở, với khả năng
trương nở gấp 4 đến 8 lần trong 10 giây theo hai chiều [20].
- Khả năng trương nở của Croscarmellose và SSG còn bị ảnh hưởng bởi pH

môi trường, do cả hai chất này đều có nhóm natri carboxymethyl nên trong
môi trường acid sẽ giảm khả năng trương nở. Một vấn đề hay gặp khác đối với
tá dược trương nở là chúng tạo lớp gel dính, cản trở sự phá vỡ viên và sự hút
nước vào lòng viên trong quá trình rã. Vì vậy, khi dùng ở nồng độ quá cao,
khả năng trương nở của tá dược siêu rã sẽ bị hạn chế [20], [64].
- Được sử dụng làm TDSR trong viên nang và viên nén. Thích hợp với cả xát
hạt ướt và dập thẳng. Hàm lượng có thể dùng đến 5% nhưng thông thường là
2% với dập thẳng và 3% với xát hạt ướt [16], [20].


14

- Do khá hút ẩm nên có thể ảnh hưởng đến những dược chất dễ bị thuỷ phân.
Croscarmellose tương kị với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thuỷ
ngân...[20].
- Một số sản phẩm thương mại: Ac-Di-Sol (FMC Corp.), Nymcel (Nyma, Hà

Lan), Primellose (Avebe, Hà Lan), Solutab(Blanver, Braxin), Pharmacel
XL.. [70],
♦>

Crospovidon

- Crospovidon là một polyvinylpyrrolidon ở dạng có mạch nhánh.
- Không xác định được khối lượng phân tử bởi không tan trong nước và đa số
các dung môi hữu cơ [42].
- Tiểu phân gồm nhiều tiểu phân nhỏ nối lại với nhau tạo khối dạng hình cầu,
có độ xốp rất cao [20], [42].
- Cơ chế gây rã chủ yếu của Crospovidon là cơ chế vi mao quản, do tá dược
này có độ xốp cao, hút nước rất mạnh [13]. Theo Rudnic và cộng sự,

Crospovidon loại thô cho hiệu quả rã cao hơn, do tiểu phân lớn có thể làm
tăng đường kính vi mao quản, làm thay đổi hình dạng và chiều dài của vi mao
quản, từ đó cải thiện khả năng hút nước vào lòng viên [20], [71].
- Được sử dụng trong cả phương pháp xát hạt ướt, xát hạt khô và dập thẳng.
Thường được sử dụng với hàm lượng từ 1% đến 5% [20]. Ngoài ra còn được
dùng trong hệ phân tán rắn với vai trò là chất mang [49], [71].
- Tương đối ổn định và ít tương kị. Hút ẩm mạnh nhất trong các TDSR [20].
- Một số sản phẩm thương mại: Polyplasdone XL, Polyplasdone XL10,
Polyplasdone IN F-10, Kolidon CL, Kollidon CLM, Crospovidone M... [70]
- Umang Shah và cộng sự đã nghiên cứu kỹ các đặc tính của Crospovidone từ
các nguồn khác nhau. Kết quả cho thấy với sản phẩm thương mại khác nhau
thì kích thước tiểu phân, độ phân bố, diện tích bề mặt, độ xốp, thể tích lắng,
thời gian rã khác nhau và cuối cùng là hiệu quả sử dụng cũng khác nhau [71].


15

Ngoài các TDSR thuộc các nhóm trên còn có một số tá dược mới đã
được nghiên cứu và chứng minh được khả năng rã rất tốt. Một trong những
TDSR mới đó là poly(acrylic acid). Tiểu phân poly(acrylic acid) ở dạng gel
thân nước, siêu xốp với nhiều lỗ được nối với nhau tạo ra cấu trúc kênh mở.
Cơ chế gây rã chủ yếu là cơ chế lực mao dẫn, nó có thể trương nở gấp 100 lần
trong vài phút [63].
b. Sử dụng tá dược đệm
Tá dược đệm là những tá dược có tính kiềm hoặc acid, dễ tan trong môi
trường hoà tan. Khi đưa thuốc vào môi trường hoà tan, các tá dược này sẽ tan
trước, tạo ra xung quanh các tiểu phân thuốc một vi môi trường có pH riêng,
khác với pH của môi trường hoà tan, tạo điều kiện thuận lợi cho sự giải phóng
dược chất có bản chất là acid hoặc base yếu. Tuỳ theo pH của vi môi trường
tạo ra mà tá dược đệm có thể được phân làm 2 loại: tá dược kiềm và tá dược

acid [2].
♦> Các tá dược tạo vi môi trường có pH acid: bao gồm các acid hữu cơ như
acid malic, acid citric, acid tartaric, acid fumalic... Tá dược acid thường được
sử dụng trong các công thức thuốc có chứa dược chất là các base yếu. Chúng
thường được sử dụng với tỷ lệ bằng hoặc hơn tỷ lệ của dược chất trong thuốc
[1], [68].
❖ Các tá dược tạo vi môi trường có p H kiềm: nhóm này lại được phân làm
hai loại: các tá dược đệm base vô cơ và các tá dược đệm base hữu cơ.
❖ Tá dược đệm base hữu cơ: là các base amin hữu cơ như 2-amino-2-methyl1,3-propandiol. Ưu điểm của loại tá dược này là an toàn, ít ảnh hưởng đến độ
ổn định của dược chất. Nhược điểm của chúng là khả năng điều chỉnh pH
kém, phải dùng với tỷ lệ bằng hoặc lớn hơn tỷ lượng dược chất mới có tác
dụng [26].