BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN HẠNH THỦY

NGHIÊN CỨU
BÀO CHẾ PELLET GLICLAZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN HẠNH THỦY

NGHIÊN CỨU
BÀO CHẾ PELLET GLICLAZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 60 73 01

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Ngọc Chiến

HÀ NỘI 2012


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự biết ơn, tôi xin chân thành cảm ơn :

TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ, tạo mọi điều kiện
thuận lợi trong suốt thời gian tôi thực hiện luận văn vừa qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, anh chị cán bộ bộ môn Công nghiệp
Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia và bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp
đỡ, động viên và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này.
Xin được cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường cùng các thầy cô, anh chị phòng
sau đại học đã quan tâm và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu của
mình.
Và cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người bạn tuyệt vời của tôi và những
người thân trong gia đình - những người luôn động viên, cổ vũ và tạo mọi điều kiện
thuận lợi để tôi được học tập và hoàn thành luận văn của mình.
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2012
Nguyễn Hạnh Thủy


MỤC LỤC
Mục lục
Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt
Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

Chương 1: TỔNG QUAN

2

1.1.

Đại cương về gliclazid

2

1.1.1. Công thức hóa học .................................................................................

2

1.1.2. Tính chất vật lý ......................................................................................

2

1.1.3. Tính chất hóa học ...................................................................................

2

1.1.4. Đặc tính dược động học .........................................................................

2


1.1.5. Tác dụng dược lý ....................................................................................

2

1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng .......................................................

3

1.1.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng, tương tác thuốc .....................

3

1.1.8. Các phương pháp định lượng gliclazid .......................................................

3

1.1.9. Một số chế phẩm trên thị trường có chứa gliclazid ..................................

5

1.2.

5

Pellet

1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm .....................................................................

5


1.2.2. Phương pháp bào chế pellet ....................................................................

6

1.3.

8

Thuốc tác dụng kéo dài

1.3.1. Khái niệm, ưu nhược điểm .......................................................................

8

1.3.2. Phân loại ..................................................................................................

9

1.4. Nghiên cứu về dạng thuốc GPKD của gliclazid ..................................

11

Chương II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

18

2.1.

Đối tượng nghiên cứu


18

2.2.

Nguyên liệu, thiết bị

18

2.2.1. Nguyên liệu ..............................................................................................

18

2.2.2. Thiết bị .....................................................................................................

19


2.3.

Phương pháp nghiên cứu

19

2.3.1. Phương pháp bào chế pellet gliclazid ......................................................

19

2.3.2. Phương pháp bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài ........................


20

2.3.3. Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn của pellet gliclazid GPKD ................

22

2.3.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định ......................................................

22

2.3.5. Các phương pháp đánh chất lượng pellet và chất lượng màng bao kiểm
soát giải phóng .................................................................................................

22

Chương III: KẾT QUẢ

27

3.1. Xây dựng đường chuẩn của dung dịch gliclazid

27

3.1.1. Xác định độ đặc hiệu ................................................................................

27

3.1.2. Độ tuyến tính ............................................................................................

27


3.2.

Xây dựng công thức pellet gliclazid GPKD

28

3.2.1. Xây dựng công thức pellet gliclazid ........................................................

28

3.2.2. Xây dựng công thức pellet gliclazid giải phóng kéo dài..........................

39

3.2.3. Đánh giá một số tính chất của pellet GPKD bào chế được ......................

49

3.3.

Đề xuất tiêu chuẩn cho pellet gliclazid giải phóng kéo dài

53

3.4.

Sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của pellet gliclazid giải phóng kéo dài

53


Chương IV: BÀN LUẬN

56

4.1.

Về xây dựng công thức pellet gliclazid ..................................................

56

4.1.1. Các yếu tố thuộc công thức .....................................................................

56

4.1.2. Về ảnh hưởng của thông số quá trình .....................................................

57

4.2.

Về xây dựng công thức pellet gliclazid giải phóng kéo dài ....................

58

4.2.1. Ảnh hưởng của thông số quá trình ..........................................................

58

4.2.2. Ảnh hưởng của công thức màng bao kiểm soát giải phóng ....................


59

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

63


CHÚ THÍCH CÁC TỪ VIẾT TẮT

AUC

Diện tích dưới đường cong

BP

Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)

CMC

Carboxymethyl cellulose

DCP

Dicalci phosphate

DĐVN

Dược điển Việt Nam


GPKD

Giải phóng kéo dài

EC

Ethyl cellulose

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography)

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

IS

Chất chuẩn nội (Internal standard)

MCC

Cellulose vi tinh thể

MeCN

Acetonitril

MeOH


Methanol

MR

Giải phóng kéo dài (Modified release)

NaCMC

Natri carboxymethylcellulose

Na CMS Tinh bột biến tính (Sodium carbomethyl starch)
NSAIDs

Thuốc hạ sốt giảm đau non-steroid

PVP

Polyvinyl pyrolidon

rpm

Vòng/phút (Revolutions per minute)

SKD

Sinh khả dụng

TDKD

Tác dụng kéo dài


TĐSH

Tương đương sinh học

TPP

Tripolyphosphat

USP

Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia)


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa gliclazi

5

Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế

18

Bảng 2.2 Nguyên liệu, tá dược dùng trong kiểm nghiệm

18

Bảng 2.3 Thành phần pellet gliclazid

19


Bảng 2.4 Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng cho pellet gliclazid

21

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược kiềm tới các chỉ tiêu của pellet 29
gliclazid
Bảng 3.2 Ảnh hưởng của tá dược độn và tá dược tạo cầu tới các chỉ tiêu của

31

pellet gliclazid
Bảng 3.3 Ảnh hưởng của tỷ lệ kali clorid tới các chỉ tiêu của pellet gliclazid

32

Bảng 3.4 Ảnh hưởng của tỷ lệ PVP đến các chỉ tiêu của pellet gliclazid

34

Bảng 3.5 Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược trơn đến các chỉ tiêu của pellet gliclazid

34

Bảng 3.6 Ảnh hưởng của tốc độ đùn tới hình thức và hiệu suất tạo pellet

36

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của tốc độ vo (quy mô 200g) tới đặc tính pellet gliclazid


36

Bảng 3.8 Ảnh hưởng của thời gian tạo cầu tới đặc tính của pellet

37

Bảng 3.9 Kết quả bào chế 3 lô pellet gliclazid theo phương pháp đùn-tạo cầu

38

Bảng 3.10 Đề xuất tiêu chuẩn cho pellet gliclazid nhân

39

Bảng 3.11 Ảnh hưởng của áp suất phun dịch lên hiệu suất bao pellet

41

Bảng 3.12 Khảo sát tốc độ phun dịch lên hiệu suất bao pellet

41

Bảng 3.13 Ảnh hưởng của khả năng thổi gió của thiết bị tới hiệu suất bao pellet 42
Bảng 3.14 Ảnh hưởng nồng độ polyme trong dịch bao đến hiệu suất bao pellet

43

Bảng 3.15 Công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho pellet gliclazid GPKD 44
Bảng 3.16 Mô hình động học giải phóng của pellet B17 và viên Diamicron MR


52

Bảng 3.17 Đề xuất tiêu chuẩn của pellet gliclazid giải phóng kéo dài

53

Bảng 3.18 Độ ổn định của pellet gliclazid GPKD qua quá trình bảo quản

54

Bảng 3.19 Độ hòa tan (%) của dược chất từ pellet B13 và B17 qua quá trình

58

bảo quản (n=6)


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1

Sự biến đổi hình dạng pellet trong quá trình tạo cầu [25]

7

Hình 1.2

Mô hình hệ màng bao khuyếch tán "bình chứa" [30]

10


Hình 2.1

Quy trình bào chế pellet gliclazid nhân

20

Hình 3.1

Mối tương quan giữa nồng độ dung dịch gliclazid và mật độ quang

27

Hình 3.2

Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược kiềm tới độ hòa tan gliclazid từ 30
pellet nhân, trong đó (A): các công thức có tá dược độn là hỗn hợp
lactose-manitol; (B): các công thức có tá dược độn là manitol.

Hình 3.3

Ảnh hưởng của tá dược tạo cầu và tá dược độn tới độ hòa tan của 31
gliclazid từ pellet nhân

Hình 3.4

Ảnh hưởng của tỷ lệ kali clorid tới độ hòa tan gliclazid từ pellet

Hình 3.5

Đồ thị độ hòa tan của dược chất từ pellet N10 bào chế bằng phương 39


33

pháp đùn tạo cầu ở 3 lô (n=6)
Hình 3.6

Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo tới Tg của Eudragit RS 100

40

Hình 3.7

Ảnh hưởng của tỷ lệ DBP tới độ hòa tan gliclazid từ pellet GPKD

45

Hình 3.8

Ảnh hưởng của độ dày màng bao và tỷ lệ talc tới độ hòa tan

46

gliclazid từ pellet GPKD
Hình 3.9

Ảnh hưởng kết hợp của tỷ lệ DBP và tỷ lệ talc tới độ hòa tan

48

gliclazid từ pellet GPKD

Hình 3.10 Ảnh hưởng của sự phối hợp Eudragit RS100-RL100 (9:1) tới độ hòa 49
tan gliclazid từ pellet GPKD
Hình 3.11 Hình ảnh chụp SEM của pellet N10 chưa bao và pellet bao màng

50

kiểm soát (B17) trước và sau khi thử hòa tan
Hình 3.12 So sánh độ hòa tan của pellet bào chế được với Diamicron 30mg MR 51
Hình 3.13 Độ hòa tan gliclazid từ pellet B13 và B17 qua quá trình bảo quản
Hình 4.1

Đồ thị hòa tan gliclazid từ pellet chưa bao và pellet bao trong
nghiên cứu của Wang L. và cộng sự [56]

54
61


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là dạng thuốc có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc, với mục đích kéo dài thời gian
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, và góp phần nâng cao hiệu quả
điều trị của thuốc [1], [27]. Dạng thuốc GPKD đã được áp dụng với nhiều dược chất
khác nhau và sử dụng nhiều kỹ thuật hiện đại trong bào chế trong đó có kỹ thuật
bao màng kiểm soát. Bằng việc điều chỉnh thành phần và độ dày màng bao kiểm
soát, các hệ chứa thuốc có thể có quá trình giải phóng dược chất theo các mô hình
động học khác nhau và ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố môi trường.
Trong khi đó, pellet là một dạng bào chế hiện đại có nhiều ưu điểm đặc biệt
khi được bao màng kiểm soát giải phóng có thể giúp giảm dao động sinh khả dụng
giữa các cá thể, giảm rủi ro do bùng liều khi so với dạng viên nén. Khi bào chế dạng

pellet giải phóng kéo dài có thể mang lại các ưu điểm kết hợp của cả 2 dạng bào chế
hiện đại.
Gliclazid là một sulfonylurea được dùng trong điều trị đái tháo đường tuýp 2;
hấp thu tốt trong đường tiêu hóa song ít tan trong nước và có độ tan phụ thuộc vào
pH của môi trường [50]. Đồng thời, thuốc có thời gian tác dụng ngắn và bị đào thải
nhanh ra khỏi cơ thể. Chính vì vậy, gliclazid được rất nhiều nghiên cứu lựa chọn là
mô hình thuốc để bào chế các dạng GPKD, tuy nhiên, chủ yếu vẫn tập trung ở dạng
viên nén hoặc vi tiểu phân. Các nghiên cứu về pellet gliclazid GPKD lại chưa được
công bố nhiều. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet
gliclazid giải phóng kéo dài” với mục tiêu:
1. Xây dựng được công thức bào chế pellet gliclazid GPKD 12 giờ.
2. Đề xuất được một số tiêu chuẩn chất lượng cho pellet gliclazid GPKD.


Chương I: TỔNG QUAN
1.1.

Đại cương về gliclazid

1.1.1. Công thức hóa học

 Công thức phân tử: C 15 H 21 N 3 O 3 S.
 Khối lượng phân tử: 323,42.
 Tên khoa học: 1-(3-azabicyclo[3.3.0] otc-3-yl)-3-(p-tolylsufuonyl) ure.
 Điểm nóng chảy: 180-1820C [39].
1.1.2. Tính chất vật lý
 Bột kết tinh màu trắng hoặc hầu như trắng.
 Tan ít trong nước (55µg/ml ở 370C) [39].
 Dễ tan trong dicloromethan. Hơi tan trong aceton và khó tan trong ethanol
[39]. Độ tan của gliclazid ảnh hưởng nhiều bởi pH môi trường [13], [18].

1.1.3. Tính chất hóa học
 Gliclazid có pKa = 5,98, có tính acid yếu.
 Nhân azabicyclo [3.3.0] oct-3-yl nên có tính base khá mạnh [39].
1.1.4. Đặc tính dược động học
Gliclazid hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa. Với viên quy ước 80mg, thuốc
có C max từ 3-4 mg/l, t max từ 3,5-4,6 giờ, t 1/2 từ 5-6 giờ [36]. Đối với dạng GPKD
30mg, thuốc đạt nồng độ đỉnh sau 6-8h, nồng độ khá hằng định trong máu trong
khoảng 24 giờ và có thời gian bán thải là 10-12 giờ [11], [18], [34].
Thuốc liên kết với protein mạnh (85-94%), chuyển hóa ở gan thành sản phẩm
không còn hoạt tính. Thuốc đào thải 10-20% dạng đã chuyển hóa qua phân, còn 6070% dạng chưa biến đổi và biến đổi qua nước tiểu [50].
1.1.5. Tác dụng dược lý

2


Gliclazid là thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylurea. Tác dụng chủ
yếu của thuốc là kích thích tế bào beta tuyến tụy giải phóng insulin. Vì vậy thuốc
chỉ có tác dụng ở người bệnh khi tụy còn khả năng sản xuất insulin. Sulfonylurea có
thể làm tăng thêm lượng insulin do làm giảm độ thanh thải hormon này ở gan.
Ngoài ra, thuốc có tác dụng tăng nhạy cảm với insulin của các receptor màng tế bào
và ức chế insulinase làm tăng hoạt tính của insulin [50].
1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng
Điều trị đái tháo đường typ 2 mà chế độ ăn kiêng đơn thuần không kiểm soát
được glucose huyết. Với dạng quy ước thường dùng liều 80 mg/ngày, tối đa
320mg/ngày, bắt đầu từ 40-80mg rồi tăng dần nếu cần. Đa số trường hợp dùng 160
mg/ngày, uống trong bữa ăn sáng. Với viên nén GPKD 30 mg: thường dùng từ 1-4
viên/1lần/ngày tùy đáp ứng đường huyết, uống trong bữa ăn sáng [50].
Chống chỉ định: Ðái tháo đường phụ thuộc insulin (typ 1); hôn mê hay tiền
hôn mê do đái tháo đường; suy gan nặng, suy thận nặng; có tiền sử dị ứng với
sulfonamid và các sulfonylurê khác; phối hợp với miconazol viên; nhiễm khuẩn

nặng hoặc chấn thương nặng, phẫu thuật lớn [50].
1.1.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng, tương tác thuốc
-

Tác dụng không mong muốn: Thường gặp và nguy hiểm nhất là hạ đường
huyết quá mức, triệu chứng: toát mồ hôi, đói, rối loạn thị giác, mất ý thức
[50].

-

Thận trọng: Không dùng cho phụ nữ có thai. Thận trọng khi phối hợp các
thuốc làm tăng hoặc giảm tác dụng của thuốc [50].

-

Tương tác thuốc:
 Các thuốc làm tăng tác dụng hạ đường huyết: NSAIDs, sulfamid kháng
khuẩn, coumarin, thuốc chống đông máu, IMAO, chẹn beta, diazepam,
tetracyclin, perhexilin maleat, cloramphenicol, clofibrat, rượu.
 Các thuốc làm giảm tác dụng hạ đường huyết: barbituric, corticosteroid,
thuốc lợi tiểu thải muối và thuốc tránh thai uống [50].

1.1.8. Các phương pháp định lượng gliclazid

3


1.1.8.1.

Phương pháp chuẩn độ


Gliclazid được định lượng bằng phương pháp chuẩn độ trong môi trường khan.
Dược chất dạng nguyên liệu được hòa tan trong acid acetic băng hoặc được chiết từ
chế phẩm bằng cloroform, sau đó bốc hơi dung môi rồi hòa tan trong acid acetic
băng, cuối cùng chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1N [2], [24].
1.1.8.2.

Phương pháp đo quang

Phương pháp đo quang được áp dụng phổ biến để xác định hàm lượng dược chất
trong dịch thử hòa tan in vitro của viên nén gliclazid giải phóng kéo dài. Bước sóng
hấp thụ cực đại của gliclazid dao động từ 224nm - 229nm (tùy thuộc thiết bị đo
quang và môi trường đo) và được áp dụng trong nhiều nghiên cứu như tại 226nm
của Sateesha S.B. và cộng sự [49]; Bharti D.S. và cộng sự [13] hay tại 229nm của
Mankala S.K. và cộng sự [33].
Để giảm bớt ảnh hưởng của tá dược tới khả năng hấp thụ quang của dược chất
và tăng độ chính xác nhiều tác giả đã áp dụng chuyên luận thử hòa tan viên nén
gliclazid của BP, trong đó có sử dụng phương pháp đo quang vi sai tại 2 bước sóng
là 226nm và 290nm như trong BP 2009 cũng như trong nghiên cứu của tác giả
Nguyễn Đại Đồng [3], Srivastav M. và cộng sự [52], Jeyaprabha P. và cộng sự [28].
1.1.8.3.

Phương pháp HPLC

Với ưu điểm về tính chính xác và độ đặc hiệu, HPLC là phương pháp được
nhiều tác giả lựa chọn sử dụng trong nghiên cứu của gliclazid, đặc biệt là với
nghiên cứu cho chế phẩm phối hợp, nghiên cứu độ ổn định hoặc các thử nghiệm in
vivo đánh giá hàm lượng dược chất trong dịch sinh học.
Phần lớn các nghiên cứu đều lựa chọn hệ sắc ký pha đảo với hệ dung môi pha
động là acetonitril (MeCN) hoặc/và methanol và dung dịch đệm ở tỷ lệ khác nhau.

Với các phép định lượng trong dịch sinh học thường sử dụng thêm các chất chuẩn
nội (IS) để đảm bảo tính chính xác cho phép thử [18].

4


1.1.9. Một số chế phẩm chứa gliclazid có trên thị trường
Hiện nay trên thị trường vẫn chỉ có các chế phẩm viên nén của gliclazid.
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa gliclazid
Dạng bào chế

Viên quy ước

Viên giải
phóng kéo dài

1.2.

Biệt dược

Hãng sản xuất

Hàm lượng

Diamicron

Servier, Pháp

80 mg


Amdiazid

Ampharco USA

80 mg

Clibite

Korea United Pharma

80 mg

Dializid

BV Pharma, VN

80 mg

Dorocron

DOMESCO, VN

80 mg

Glimaron

Pharbaco, VN

80 mg


Diamicron MR

Servier, Pháp

30 và 60 mg

Azukon MR

Torrent, Ấn Độ

30 mg

Clazic SR

United Pharma

30 mg

Glidin MR

Vellpharm

30 và 60 mg

PELLET

1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm
Khái niệm: Pellet là những hạt nhỏ hình cầu (đường kính từ 0,25 - 1,5 mm),
được bào chế bằng cách liên kết các tiểu phân DC rắn bởi các tá dược dính thích
hợp. Pellet thường là bán thành phẩm, dùng đóng nang cứng hay dập viên nén.

Pellet thường được bao màng bảo vệ, kháng dịch vị hay kiểm soát giải phóng [1].
Ưu điểm
-

Pellet có kích thước nhỏ dễ đi qua môn vị nên không bị giữ quá lâu trong dạ

dày, tạo điều kiện xuống nhanh vị trí hấp thu tối ưu ở ruột non.
-

Pellet cầu nhỏ nên có bề mặt tiếp xúc lớn, dưới tác dụng của nhu động dạ

dày, ruột non, pellet được phân bố đều trong đường tiêu hóa, giảm nguy cơ tích tụ
pellet tại một điểm, do đó làm giảm kích ứng do nồng độ dược chất cao. Với dạng

5


GPKD có hàm lượng DC được thiết kế cao hơn dạng bào chế quy ước, ưu điểm này
càng nổi bật.
-

Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên viên nang hay viên nén

chứa pellet dễ

đạt được đồng đều khối lượng, hàm lượng.
-

Pellet có thể được kiểm soát tốc độ giải phóng DC theo cơ chế của hệ cốt


hoặc hệ màng bao để tạo ra pellet GPKD. Từ các pellet GPKD đem dập viên hoặc
đóng nang sẽ cho ra các chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài. Các thuốc tác dụng kéo
dài bào chế trên cơ sở pellet GPKD tránh được hiện tượng bùng liều, hiện tượng có
thể gặp ở những dạng thuốc kéo dài chỉ gồm một đơn vị duy nhất [1], [25], [37].
Nhược điểm
-

Quá trình sản xuất pellet phải có thiết bị chuyên dụng đắt tiền, đặc biệt khi ở

quy mô sản xuất công nghiệp.
-

Pellet tạo ra mới chỉ là sản phẩm trung gian, muốn tạo ra thành phẩm phải

qua giai đoạn dập viên hoặc đóng nang. Độ đồng đều của sản phẩm cuối cùng phụ
thuộc vào độ đồng đều khối lượng, hàm lượng của pellet [1], [25], [37].
1.2.2. Phương pháp bào chế pellet
 Phương pháp đùn - tạo cầu: gồm các giai đoạn:
• Trộn bột khô
• Tạo khối ẩm:
-

Thêm tá dược dính/dung môi để tạo khối ẩm đủ dẻo để đùn tạo sợi. Nếu hàm
ẩm thấp hơn giới hạn cần thiết, quá trình tạo cầu sẽ tạo ra nhiều bột mịn,
ngược lại, sẽ quá dẻo và gây dính bết giữa các pellet.

-

Thời gian ủ: là thời gian cần thiết để tá dược dính và dung môi phân phối đều
trong khối bột, đồng thời cũng là thời gian để các thành phần tạo cầu có thể

trương nở và giúp khối bột có đủ độ dẻo cần thiết [25], [44].

• Đùn (extrusion):
-

Sàng mắt đùn: đặc trưng bởi hai thông số bề dày của sàng (L) và đường kính
mắt sàng (R). Thay đổi hai thông số này sẽ tác động đến chất lượng của sợi
đùn và chất lượng của pellet. Kích thước mắt sàng xác định kích thước của

6


pellet sau khi tạo thành. Khi tăng bề dày của sàng, làm giảm sự có mặt của
nước trên bề mặt, do đó tăng lực đùn qua sàng. Tỷ lệ L/R thấp (L/R = 1,8),
sợi đùn liên kết lỏng lẻo và thô, khi L/R cao (L/R = 4), sợi đùn chắc, mịn
[25], [44].
-

Tốc độ đùn: Thường ảnh hưởng tới chiều dài và bề mặt của các sợi sau khi
đùn và do đó ảnh hưởng tới hình thức của pellet tạo thành. Ngoài ra, một số
tác giả cho rằng khi tăng tốc độ đùn có thể gây tăng nhiệt độ trong thiết bị và
khối bột, do đó có thể ảnh hưởng tới hàm ẩm của khối bột và ảnh hưởng tới
khả năng tạo cầu của pellet [44].

• Tạo cầu (spheronization):
-

Quá trình tạo cầu có thể khái quát gồm 4 bước cơ bản (hình 1.1) [25]:
+ Làm đứt gãy các sợi đùn thành các đoạn có kích thước gần tương đương


với kích thước của pellet.
+ Bào mòn dần các góc và các mép của các hạt.
+ Bồi dần các hạt nhỏ vào các nhân lớn hơn
+ Vo các hạt thành các tiểu phân hình cầu.
+ Thời gian tạo cầu thường từ 2 – 10 phút

Hình 1.1: Sự biến đổi hình dạng pellet trong quá trình tạo cầu [25]
-

Các thông số có ý nghĩa quan trọng trong quá trình tạo cầu gồm:
+ Thời gian tạo cầu: Khi tăng thời gian tạo cầu sẽ giúp pellet cầu hơn, bề mặt

nhẵn hơn, độ mài mòn thấp hơn. Tuy nhiên, khi thời gian tăng, kích thước của pellet
cũng tăng lên. Nguyên nhân, do trong quá trình vo tạo cầu thành phần lỏng trong

7


pellet có xu hướng di chuyển ra bề mặt, làm tăng kết dính giữ các pellet và giữa
pellet với thành thiết bị [44].
+ Tốc độ tạo cầu: Có thể ảnh hưởng tới độ cứng, độ cầu, tỷ trọng và kích
thước của pellet. Thông thường tốc độ vo tăng, pellet càng cầu hơn, độ mài mòn
thấp hơn, bề mặt nhẵn hơn. Ngoài ra, tốc độ vo còn có thể ảnh hưởng tới độ hòa tan
của pellet do ảnh hưởng tới kích thước của pellet. Tốc độ vo thay đổi từ 100 – 2000
vòng/phút, tùy thuộc vào thiết bị và công thức pellet [25], [44].
• Làm khô: Thường sấy đến khối lượng không đổi, hàm ẩm <5%
• Rây lấy pellet: Thu pellet trong khoảng kích thước mong muốn.
 Phương pháp bồi dần
-


Bồi dần bằng bột mịn

-

Bồi dần bằng dung dịch hoặc hỗn dịch

 Phun sấy và phun kết tụ
Trong thiết bị phun sấy hoặc thiết bị tầng sôi, pellet được hình thành trực tiếp
từ pha lỏng thông qua sự bay hơi của dung môi khi dung dịch chứa dược chất phun
vào buồng có không khí nóng chuyển động (phun sấy) hoặc thông qua sự đông rắn
của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy được phun vào luồng không khí lạnh
chuyển động (phun kết tụ) [1].
1.3.

THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

1.3.1. Khái niệm, ưu nhược điểm
Khái niệm: Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả
năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì
nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích
kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng
không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1], [27].
Ưu điểm
-

Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

-

Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động


nồng độ thuốc trong máu tránh hiện tượng đỉnh-đáy trong điều trị.

8


-

Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn và triệt để.

-

Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị.

-

Giảm kích ứng dạ dày-ruột và các tác dụng không mong muốn khác
Nhược điểm

-

Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn thì cơ thể không

thải trừ thuốc ngay lập tức.
-

Đòi hỏi có kỹ thuật bào chế cao, giá thành cao hơn dạng thuốc quy ước.

-


Chỉ phù hợp với một số dược chất có giới hạn an toàn rộng, có độ tan > 0,1

mg/ml, hấp thu tốt theo đường uống và không có đặc tính tích lũy trong cơ thể [1],
[27].
1.3.2. Phân loại:
-

Hệ màng bao: có thể là hệ màng bao hòa tan hoặc màng bao khuếch tán.

• Hệ màng bao hòa tan: Dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm
(nguyên liệu tạo màng là các polyme thân nước như HPMC, Na CMC, CPM,
PVP, gôm, gelatin ...) hoặc màng ăn mòn dần trong đường tiêu hóa (nguyên
liệu tạo màng là Eudragit, CAP, sáp, dầu hydrogen hóa, ...), đóng vai trò là
hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc [1], [27].
• Hệ màng bao khuyếch tán
Cấu tạo: Dược chất được bao bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu
hóa, tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát bởi sự khuyếch tán qua hàng rào
polyme này.
Cơ chế giải phóng dược chất:
Nước từ ngoài môi trường bên ngoài thấm vào màng làm màng hút nước,
trương nở (giai đoạn này cần một thời giai tiềm tàng tùy theo khả năng thấm môi
trường của màng, kết hợp với sự có mặt của một số tá dược tan trong nước có trong
thành phần màng) tạo nên những kênh dẫn nước, đưa nước vào hòa tan dược chất
trong hệ. Dược chất trong hệ được khuyếch tán ra môi trường bên ngoài, trước đó
DC cần được phân bố bão hòa trong màng. Với hệ đã bảo quản lâu, dược chất đã
được khuyếch tán vào màng trong thời gian bảo quản [1], [27].

9



Hình 1.2: Mô hình hệ màng bao khuyếch tán "bình chứa" [30]
Các loại polyme thường được sử dụng trong chế tạo màng bao GPKD
thường dùng như cellulose acetat (CA), ethyl cellulose (EC), polymethyl acrylat
(VD: Eudragit® RL 30D, Eudragit® RS 30D, Eudragit® RL 100, Eudragit® RS
100, Eudragit® RSPO)… [16]
Ưu điểm:
Điều chỉnh được tốc độ giải phóng dược chất bằng cách thay đổi thành phần
(thay đổi polyme) và độ dày màng bao.
Nhược điểm:
Khó áp dụng với các dược chất có phân tử lượng lớn, kích thước phân tử cồng
kềnh, dược chất là polyme hay dược chất ít tan vì khả năng khuyếch tán chậm, giảm
hiệu quả điều trị.
Dược chất tác dụng mạnh, phạm vi điều trị hẹp nếu có khiếm khuyết về mặt bào
chế (màng bao thủng, rách, ...) sẽ giải phóng nhanh gây nguy hiểm cho người dùng.
-

Hệ cốt: Dược chất được phân tán đồng nhất trong một cốt trơ đóng vai trò

như một khung mang thuốc, kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Đây là hệ hay
được sử dụng nhất trong nhiều dạng thuốc nói chung cũng như đối với dược chất
gliclazid như trong nghiên cứu của Barochez H. và cộng sự [11] sử dụng 2 loại
HPMC hay của Jin X. và cộng sự [29] sử dụng HPMC kết hợp với natri alginat để
tạo hệ cốt thân nước.

10


-

Hệ cốt trao đổi ion: là dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion


đóng vai trò là chất mang thuốc. Phức hợp nhựa-thuốc được bào chế bằng cách trộn
nhựa trao đổi với dung dịch thuốc hoặc cho dung dịch thuốc chạy qua cột trao đổi
ion chứa nhựa. Một số dược chất được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo
dài như amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin... [21], [27].
-

Hệ thẩm thấu: Dạng đơn giản nhất là dược chất và tá dược tạo áp suất thẩm

thấu được dập thành viên, sau đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải
phóng dược chất. Dạng bào chế này đã được Li W. và cộng sự [31] nghiên cứu để
kiểm soát quá trình hòa tan của gliclazid với hai miệng giải phóng ở 2 mặt viên.
1.4.

NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG THUỐC GPKD CỦA GLICLAZID.
Về dạng pellet: Các nghiên cứu ở dạng bào chế này chưa được công bố

nhiều:
Wang L. và cộng sự (2010) [56] đã nghiên cứu bào chế pellet gliclazid giải
phóng kéo dài theo phương pháp đùn tạo cầu và bao màng kiểm soát giải phóng.
Pellet nhân được bào chế ở dạng cốt của ethyl cellulose (EC) và cellulose vi tinh thể
(MCC PH101). Nhờ sự có mặt của EC trong nhân, pellet gliclazid nhân đã có khả
năng kiểm soát giải phóng tới 12h. Tuy nhiên, quá trình giải phóng ở những giờ đầu
khá nhanh, mặt khác cần phối hợp thêm tinh bột biến tính (Na CMS) giúp dược chất
giải phóng lên tới 95% sau 12h.
Màng bao kiểm soát giải phóng có thể được bao theo 3 cách: Bao nóng chảy
sử dụng Compritol 888 ATO; bao film với dịch bao hỗn dịch của Eudragit NE 30D
và Eudragit L 30 D-55 ở tỷ lệ 5:1 và bao bột MCC bằng cách làm ướt bề mặt pellet
bằng dung dịch HPMC E5 2% rồi phun bột trong thiết bị bao ly tâm. Bao film có
thể kiểm soát giải phóng dược chất với màng bao mỏng chiếm 5% khối lượng, trong

khi bao nóng chảy hay bao với bột MCC, màng bao cần tăng tới 20% khối lượng.
Tuy nhiên, quá trình giải phóng dược chất từ pellet bao Eudragit sau 6 tháng bảo
quản giảm đi đáng kể so với pellet ban đầu. Hiện tượng tương tự cũng xảy ra với
bao nóng chảy nhưng với pellet bao bột MCC không xuất hiện sự thay đổi đáng kể
trong suốt 6 tháng bảo quản.

11


-

Với bao film, có thể do 2 lý do: (1) do 2 polyme có nhiệt độ chuyển hóa thủy
tinh khác nhau (Eudragit NE 30 D thấp hơn Eudragit L 30D-55) dẫn tới sự
thay đổi đáng kể về cấu trúc màng polyme dưới các điều kiện khắc nghiệt;
(2) do màng film hình thành không đồng nhất trong quá trình ủ. Ở các điều
kiện khắc nghiệt, các tiểu phân polyme chưa được ủ có thể tiếp tục được liên
kết với nhau và làm giảm quá trình giải phóng dược chất.

-

Với bao nóng chảy, quá trình hòa tan giảm ngay sau tháng đầu tiên sau đó
gần như không đổi trong quá trình bảo quản. Điều này được lý giải do điều
kiện khắc nghiệt làm thay đổi cấu trúc của lớp màng bao nóng chảy khiến
cho các phân tử sáp tăng sự liên kết, cản trở sự thấm của môi trường hòa tan
vào trong pellet, do đó làm chậm quá trình hòa tan dược chất. Quãng đường
khuếch tán dược chất từ nhân pellet cũng dài hơn khi màng bao bị rắn hóa
trong quá trình bảo quản. Trong quá trình bảo quản, các đường cong giải
phóng của pellet bao nóng chảy gần như không thay đổi, cho thấy cấu trúc
màng bao ít thay đổi. Ngoài ra, % dược chất giải phóng từ 4-12h giảm đáng
kể so với pellet bao bột MCC được lý giải do đặc tính sơ nước của Compritol

888 ATO.

-

Với bao bột MCC, pellet có độ ổn định tốt với đường cong giải phóng gần
như không thay đổi trong quá trình bảo quản cho thấy không có sự thay đổi
đáng kể trong cấu trúc cầu nối rắn của lớp vỏ bao MCC.
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hằng (2011) [4] cũng đã tiến hành xây dựng

công thức cho pellet gliclazid giải phóng kéo dài dạng cốt sơ nước bằng việc sử
dụng Avicel PH 101 phối hợp với DCP. Nghiên cứu đã chỉ ra, khi tăng tỷ lệ Avicel,
pellet càng trở nên chắc chắn và kéo dài quá trình giải phóng dược chất. DCP là một
tá dược có tính kiềm song sơ nước, do vậy cũng làm giảm sự thấm nước và hòa tan
dược chất của pellet. Công thức gồm 50% Avicel và 10% DCP có khả năng kéo dài
sự giải phóng gliclazid từ pellet lên tới 8 giờ.
Các dạng bào chế khác: Tương đối phong phú, đặc biệt là dạng viên nén và
vi tiểu phân.

12


Nghiên cứu của Barochez H. và cộng sự (2004) [11] từ phòng thí nghiệm của
Les Laboratories Servier đã tiến hành đánh giá ảnh hưởng của các loại HPMC K4M
và K100 với tỷ lệ khác nhau tới khả năng kiểm soát giải phóng gliclazid từ viên
nén. Mối tương quan giữa % dược chất hòa tan từ viên theo thời gian trong 8 giờ
đầu gần như tuyến tính với 50% dược chất giải phóng trong khoảng 4-6 giờ. Nghiên
cứu đã chứng minh được sự phụ thuộc khả năng hòa tan của dược chất theo pH môi
trường. Đồng thời, với thử nghiệm in vivo trên 12 người tình nguyện đã cho thấy
nồng độ gliclazid trong máu đo được thay đổi từ 400-700 ng/ml trong 12 giờ sau
khi dùng đơn liều và từ 250-1000 ng/ml với liều lặp lại.

Delrat P. và cộng sự (2002) [18] đã tiến hành nghiên cứu SKD tuyệt đối và
đánh giá ảnh hưởng của thức ăn tới các thông số dược động học đối với viên nén
Diamicron MR 30mg. Kết quả cho thấy khi sử dụng thuốc ở dạng viên nén có SKD
tương đương với dạng tiêm tĩnh mạch. Viên có SKD đường uống đạt 97% (dao
động từ 79-110%), C max ≈ 0,76µg/ml, t max trong khoảng từ 4-8 giờ, t lag dao động từ
0,5 đến 2 giờ. Nồng độ dược chất vẫn có thể xác định được ở 36-72 giờ sau khi
dùng thuốc. Ngoài ra, nghiên cứu cũng chỉ ra sự hấp thu của viên không bị ảnh
hưởng bởi thức ăn và không có sự khác nhau về các giá trị t max , t 1/2 , C max và AUC
của viên gliclazid được uống khi đói và sau khi ăn.
Murpani D. và Madan A. (2006) cũng đã nghiên cứu bào chế viên nén
gliclazid giải phóng kéo dài sử dụng HPMC K4M và HPMC K100 để kiểm soát quá
trình giải phóng dược chất. Dược chất và DCP được tạo hạt với polyvinyl
pyrolidon, sau đó kết hợp với polyme và dập với khối lượng viên là 160mg. Nghiên
cứu đã chỉ ra ảnh hưởng của tỷ lệ polyme, tỷ lệ tá dược dính và phân bố kích thước
của tiểu phân dược chất tới khả năng kiểm soát giải phóng của viên. Đồng thời,
nghiên cứu cũng đã tiến hành so sánh tương đương sinh học của viên thử và viên
đối chiếu Diamicron MR trên 12 người tình nguyện theo mô hình thử đơn liều và đa
liều. Kết quả thử nghiệm in vivo cho thấy viên thử và viên đối chiếu là tương đương
sinh học, và với mô hình đơn liều, viên thử có C max = 1,84 µg/ml và T max = 6,05 giờ
[34].

13


Cũng với tỷ lệ HPMC K4M và HPMC K100 là 18:16 như trong nghiên cứu
của Murpani D. và cộng sự nhưng viên gliclazid giải phóng kéo dài được Cefter U.
và cộng sự (2009) [15] nghiên cứu bào chế theo phương pháp xát hạt ướt. Kết quả
thử nghiệm hòa tan in vitro 24 giờ trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 cho thấy
sau 2 giờ, dược chất giải phóng được từ dạng thuốc là 0-25% và sau 24 giờ là 85%
tổng lượng gliclazid trong công thức.

Mankala S. và cộng sự (2010) bào chế viên nén giải phóng kéo dài
gliclazid/metformin sử dụng tá dược tạo cốt ăn mòn Eudragit NE30D, tiến hành thử
hòa tan viên nén trong môi trường đệm phosphat 7,4 với tốc độ cánh khuấy 50
vòng/phút. Kết quả cho thấy khi tỉ lệ Eudragit NE30D càng tăng thì khả năng kiểm
soát giải phóng càng tốt [33].
Vijayalakshmi P. và cộng sự (2008) tạo hệ cốt giải phóng gliclazid gồm
Keltone®-HVCR (natri alginat) và Eudragit®-EPO. Nghiên cứu cho thấy sự giải
phóng dược chất từ hệ cốt là do sự trương nở của Keltone®-HVCR và sự ăn mòn
dần của Eudragit®-EPO. Nghiên cứu cũng sử dụng phần mềm Design-Expert để
thiết kế thí nghiệm và dùng thuật toán thống kê đưa ra công thức tối ưu cho viên với
thành phần Keltone®-HVCR 8mg và Eudragit®-EPO 14,1mg [55].
Hỗn hợp HPC (gồm Klucel GXF, JXF, EXF) cũng được Jeyaprabha P. và cộng
sự (2010) sử dụng để kiểm soát quá trình giải phóng dược chất từ viên nén gliclazid
giải phóng kéo dài. Kết quả cho thấy, công thức F9 gồm Klucel GXF 15% và
EXF12% có quá trình hòa tan dược chất giống với viên đối chiếu nhất. Viên thu
được ổn định trong 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và điều kiện lão hóa cấp
tốc. Dữ liệu giải phóng dược chất từ viên được khớp vào các mô hình và cho thấy
cơ chế giải phóng không theo định luật Fick (bao gồm cả cơ chế khuếch tán và ăn
mòn) [28].
Jin X. và cộng sự (2008) đã nghiên cứu phát triển và tối ưu hóa công thức cho
dạng viên nén gliclazid tác dụng kéo dài bằng việc sử dụng hai polyme thân nước là
HPMC K15M và natri alginat. Thiết kế thí nghiệm theo mô hình D-optimal với 3
biến đầu vào là lượng HPMC (X1), lactose (X2) và natri alginat (X3). Phần trăm

14


giải phóng sau 3, 6, 9 và 12 giờ là các biến đầu ra giới hạn trong khoảng lần lượt là
25-30, 45-55, 70-80, 90-100% [29].
Ngoài ra, để kéo dài quá trình giải phóng của gliclazid, Li W. và cộng sự [31]

còn tiến hành bào chế viên thẩm thấu sử dụng màng cellulose acetat với hai miệng
giải phóng ở cả hai mặt. Nghiên cứu đã đánh giá ảnh hưởng của bề dày màng bao,
kích thước miệng giải phóng , độ cứng viên nhân và các loại polyethylen oxid dùng
trong hệ phân phối thuốc. Viên kiểm soát giải phóng lên tới 14 giờ. Cơ chế giải
phóng dược chất từ viên cho thấy tuân theo quy tắc Poiseuille (một quy tắc giải
phóng trong viên bơm thẩm thấu). Đồng thời, thử nghiệm SKD in vivo trên chó cho
thấy viên đạt nồng độ đỉnh trong máu sau 10 giờ sử dụng và có mối tương quan
tuyến tính giữa giải phóng in vitro và in vivo.
Srivastav M. và cộng sự (2011) đánh giá việc sử dụng các tá dược kiềm gồm
MgCO 3 và NaH 2 PO 4 với tỉ lệ 1,25% trong công thức viên tác dụng kéo dài
gliclazid sử dụng hệ cốt hòa tan gồm hai loại HPMC 4000cps và HPMC K100LV
để điều chỉnh pH viên. Dập 4 công thức bào chế để so sánh gồm 2 công thức không
chứa muối, một công thức chứa MgCO 3 và một công thức chứa NaH 2 PO 4 với tỉ lệ
muối là 0,64%. Đánh giá các chỉ tiêu: lực gây vỡ viên, khối lượng, pH, định lượng
và thử độ hòa tan. Kết quả: công thức có muối MgCO 3 có độ lệch chuẩn tương đối
(RSD) thấp hơn so với các công thức khác. Trong điều kiện thử lão hóa cấp tốc
(400C/ 75% RH ở 2, 3, 6 tháng) công thức có muối MgCO 3 cũng ổn định hơn (f 2 =
78,65%) [52]
Yang J.F. và cộng sự [57], [58] cũng đã tiến hành đánh giá tương đương SKD
của viên gliclazid giải phóng kéo dài 30mg với viên đối chiếu Diamircon MR trên 2
nhóm người tình nguyện theo 2 giai đoạn. Kết quả cho thấy, các thông số t max, C max ,
AUC, t 1/2 của viên thử là tương đương với viên đối chiếu theo cả mô hình đơn liều
và mô hình dùng thuốc lặp lại. Viên thử được coi là tương đương SKD với viên đối
chiếu và có khả năng kiểm soát giải phóng tốt.
Ở trong nước, tác giả Nguyễn Đại Đồng [3] khảo sát tốc độ hòa tan gliclazid
từ viên chứa HPMC E6 và gôm xanthan; từ đó đưa ra công thức bào chế viên nén

15



giải phóng kéo dài gliclazid 30 mg với tá dược kiểm soát giải phóng là HPMC E6
và gôm xanthan, đưa ra công thức bào chế viên nén gliclazid 30 mg giải phóng kéo
dài và đề xuất tiêu chuẩn bán thành phẩm và thành phẩm.
Võ Thụy Cẩm Vy và cộng sự [8], [9] cũng đã tiến hành tối ưu hóa theo mô
hình D-optimal sử dụng hai polyme thân nước kiểm soát giải phóng (ký hiệu là
polyme 1 và polyme 2) với 5 biến đầu ra là phần trăm hòa tan sau 1, 2, 3, 6 và 12
giờ và so sánh với viên đối chiếu là Diamicron MR. Kết quả cho thấy sai khác
đường cong hòa tan giữa công thức tối ưu và Diamicron MR là không có ý nghĩa.
Sau đó, nhóm nghiên cứu đã tiếp tục thử nghiệm tương đương sinh học của viên
bào chế được và viên đối chiếu Diamicron MR trên 24 người tình nguyện. Kết quả:
viên thử và viên đối chiếu có C max và t max gần giống nhau và được kết luận là tương
đương về SKD [7].
Với các dạng bào chế vi tiểu phân, Patil D. và cộng sự (2009) thì phối hợp sử
dụng cả alginat và chitosan để tạo vi nang chứa gliclazid bằng cách thêm 1%
chitosan vào dung dịch calci clorid để tạo thành một lớp màng chitosan đồng nhất.
Vi nang được tạo với tỷ lệ alginat thay đổi để tìm được công thức có nồng độ thích
hợp và duy trì được khả năng kiểm soát giải phóng lên tới 12 giờ. Kích thước vi cầu
theo thu được đều >1,1 mm [41].
Prajapati S. và cộng sự (2008) đã nghiên cứu tạo vi nang gliclazid bằng việc
sử dụng natri alginat phối hợp với các loại tá dược kết dính, kiểm soát giải phóng
khác nhau như natri carboxymethyl cellulose, Carbopol 934P hay HPMC. Vi cầu
được đánh giá về bề mặt và kích thước tiểu phân bằng kính hiển vi điện tử quét
cũng như đánh giá hiệu suất vi nang hóa, khả năng giải phóng in vitro và in vivo.
Kết quả cho thấy về đặc tính vi cầu tơi, cầu đều và trơn chảy tốt. Hiệu suất vi nang
hóa nằm trong khoảng 65-80%. Phần trăm vi nang bám dính vào mô ở pH 7,4 sau 6
giờ dao động từ 12-32%, trong khi ở pH 1,2 là 35-68%. Quá trình giải phóng dược
chất diễn ra chậm và kéo dài hơn 16 tiếng. Thử nghiệm in vivo của vi nang trên
chuột cho thấy hiệu quả hạ đường huyết rõ ràng [43].

16



Nghiên cứu năm 2009 của Varshosaz J. và cộng sự [54] cũng tiến hành tạo vi
nang bằng phương pháp này nhưng sử dụng polyme kiểm soát giải phóng là
chitosan. Vi nang được tạo thành bằng cách nhỏ vào hỗn dịch gliclazid-chitosan vào
dung dịch tripolyphosphat (TPP). Kết quả nghiên cứu cho thấy công thức tối ưu đưa
ra là sử dụng 2% dug dịch chitosan trọng lượng phân tử thấp tạo liên kết chéo với
TPP trong dung dịch 5% ở pH 2 trong thời gian ủ là 10 phút thì cho hiệu quả giảm
đường huyết về mức bình thường ở chuột trong 24h so sánh với sử dụng dạng bột
gliclazid chỉ là 10h.
Devarajan P.V. và cộng sự (2007) nghiên cứu nano gliclazid: tạo nano
Eudragit L100 bằng phương pháp tủa và tạo nano Eudragit RS theo phương pháp
bay hơi dung môi, khuấy trộn, thêm dược chất và thêm chất diện hoạt. Kết quả cho
thấy không có sự tương tác giữa gliclazid với polyme; nano giúp làm giảm T max và
làm tăng sinh khả dụng của thuốc do đó làm giảm liều điều trị [19].
Trong một nghiên cứu so sánh độ tan và tốc độ hòa tan của hệ phân tán rắn
với hệ vi tiểu phân nano gliclazid (2007), Lo Y.K. và cộng sự [32] đã sử dụng
phương pháp trung hòa tạo hệ phân tán rắn gliclazid- β-cyclodextrin và phương
pháp bốc hơi dung môi để tạo nano gliclazid-Eudragit E100. Nghiên cứu đã đánh
giá hiệu quả giải phóng, kích thước, định lượng và thử hòa tan. Kết quả chỉ ra rằng
sử dụng hệ nano làm tăng độ tan và tốc độ giải phóng tốt hơn hệ phân tán rắn
gliclazid- β-cyclodextrin.
Ngoài ra, trong thời gian vừa rồi, với mục đích sử dụng gliclazid là 1 mô
hình thuốc, nhóm nghiên cứu cũng đã tiến hành bào chế 1 số dạng giải phóng kéo
dài chứa gliclazid như vi cầu, viên nén dạng cốt thân nước.

17