Nghiên cứu bào chế pellet chlorpheniramin tác dụng kéo dài
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (10.69 MB, 70 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y Tế
TRƯỜNG ĐẠI HỌC
Dược HÀ NỘI
**********
v õ QUỐC á NH
NGHIÊN CỨU BÀO CHế PELLET
CHLORPHENIRAMIN TÁC DUNG
KÉO DÀI
•
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm - Bào chế
Mã số
: 03.02.01
LUẬN VĂN THẠC SỸ Dược HỌC
KHOÁ 5
Hướng dẫn khoa học: PGS. TS. v õ XUÂN MINH
(
$
w
ề
j
HÀ NỘI - 2002
M đ (€ẨMểJr
% ể Ìưìàn tỉứmk đưtíc éả/n luđn iừm nàỵ, tỏi đã n/mn điùỉc &ư
hưêviỊỊỷ dẫn, chỉ ủẩũ tân ũnk cãa ỉỹỗty.ỉỹĩP. Vẽ Mudn 'Ẩỉinh, Pĩh.ty.
ễPỉưmi &?ù '/Minh 3ũtê tfiằ &Ỉ&. 'ýVymýễn ễhần c
£m>h. PPutốc ỉtê ĩ tôi xm
éàỵ tỏ ừm<ý &iêí ổn bâu bắc n ỉiãĩ đến tkmý Võ SCuân 'ýíiirdt, Cũ ỈPíuvm
PĩAí 'ẨÍÌMỈI yũtề iM £ĩịijy 'ýVịýUỹễn pfiimt 3ỉm/h, nkữntỷ ntýtắỉi đã ủuổc tiêýt
hưổriỹ dan và ỹiúýi đd lôi ỉtoàn lítàn/i ềản luân mm này.
ễĩũi xin cảm <ỉn cáctỉuMý, cô ỊỊỷìáú, các cán ểô ẳỹ, tỉu iđt mền ếê
mên ỈBàc c/iê đã ỉtM
<ýừífi đỡ 1M tao moi điều
ỉàẻtt đê tôi /toàn
tỉùm/k cêrưp fobvft to t nỹỉùệýi nàỹ.
£/oi ccin cỉtđn thành cám tín
{Ịua/n tăm của 0ỉan (fùúm tùêuy
ỉỹ/tỉm ỹ đào lao hau đai 4we, các ỈÍPhèn
mởn ppiưổny %ai
Am ẩWi3fc 3ũi JVũỉ đã tao WIŨÍ điều /tiền cỉtũ ỉũì ũony aim t/tìnk ỉư)C
lãỷh nà Mute hiên ũtđn 'VÌMt tai ihưổmý.
^DUW ữànỹy tôi xùn cảm <ỉn
3ũi nỗi, ừuimý 42 năm 2002
'V ô ỉỉliư ic á n h
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
TDKD:
Tác dụng kéo dài.
ANN:
Mạng thần kinh nhân tạo
(Artificial neural network).
CT:
Công thức
Tm :
Thời gian bán thải
DEP:
Diethyl phtalat
DBP:
Dibuthyl phtalat
EC:
Ethyl cellulose
PEG:
Polyethylen glycol
PVP:
Polyvinyl pyrrolidon
CMC:
Carboxy methyl cellulose
HPMC:
Hydroxy propyl methyl cellulose
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN Đề
Phần 1: TỔNG QUAN
1
3
1.1. Sơ lược về thuốc TDKD
3
1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD
3
1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD
4
1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng hoạt chất của
thuốc TDKD dùng qua đường tiêu hoá
1.1.4. Các mô hình bào chế thuốc TDKD
4
6
1.1.4.1. Hệ cốt
6
1.1.4.2 Hệ màng bao
6
1.1.4.3 Hệ thẩm thấu
8
1.2. Sơ lược về pellet
8
1.2.1. Định nghĩa
9
1.2.2. Ưu - nhược điểm của pellet
9
1.2.3. Thành phần của pellet
9
1.2.4. Các phương pháp chế tạo pellet
10
1.2.5. Kiểm tra chất lượng pellet
12
1.2.6. Bao màng pellet
13
1.3. Vài nét về Chlorpheniramin
14
1.4. Sơ lược về một số phương pháp tối ưu hoá trong thực nghiệm
16
1.4.2. Tối ưu hoá dựa trên mạng thần kinh nhân tạo
17
1.4.1. Tối ưu hoá dựa trên hàm mục tiêu bậc hai
19
Phần 2: NỘI Du NG-NGUYÊN LIỆU-PHƯƠNG TIỆN
VÀ PHƯƠNG PHÁPNGHIÊN c ứ u
21
2.1. Nội dung
21
2.2. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu
21
2.2.1. Nguyên liệu
21
2.2.2. Phương tiện nghiên cứu
22
2.3. Phương pháp nghiên cứu
22
2.3.1. Phương pháp bào chế pellet
22
2.3.2. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của pellet
23
2.3.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức
màng bao
26
Phần 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
27
3.1. Xây dựng đường chuẩn chlorpheniramin maleat
27
3.2. Nghiên cứu bào chế pellet trơ
28
3.3. Nghiên cứu bào chế pellet chlorpheniramin
31
3.4. Nghiên cứu bào chế pellet chlorpheniramine TDKD
36
3.4.1. Thiết kế thí nghiệm
36
3.4.2. Tiến hành thí nghiệm
39
3.4.3. Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần màng bao đến
tốc độ giải phóng dược chất
3.4.4. Tối ưu hoá công thức màng bao
41
50
3.5.Thiết kế dạng bào chế viên nang chlorpheniramin TDKD
53
3.6.
55
Bàn luận
KẾT LUẬN
60
TÀI LIỆU THAM KHẢO
62
ĐẶT VẤN Đề
Sự tuân thủ chế độ liều của bệnh nhân có ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả
điều trị. Thuốc dùng nhiều lần trong một ngày không những gây phiền hà cho
bệnh nhân mà còn dễ gây quên thuốc, bỏ thuốc làm cho hiệu quả điều trị
không cao. Để đáp ứng nhu cầu điều trị, các nhà sản xuất đã bỏ ra những
khoản chi phí khổng lồ để nghiên cứu tìm ra các hoạt chất mới, khắc phục
nhược điểm của các dược chất cổ điển. Do vậy, giá thành điều trị của các
thuốc mới này rất cao, vượt quá khả năng chi trả của người dân ở những nước
nghèo như Việt nam. Nhiệm vụ của các nhà bào chế là phải nghiên cứu các
dạng bào chế mới nhằm khắc phục được những nhược điểm của các hoạt chất
cổ điển, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tối đa giá thành điều trị.
Các dạng thuốc qui ước có khả năng giải phóng và hấp thụ nhanh dược
chất nhưng cũng thải trừ rất nhanh, do đó phải dùng nhiều lần trong ngày.
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là một thành tựu lớn của công nghệ bào chế
nói riêng và của công nghiệp dược nói chung. Thuốc TDKD ra đời đã làm
sống lại một số dược chất cổ điển.
Dị ứng là bệnh rất phổ biến và có liên quan đến nhiều bệnh khác. Sự
phát triển của xã hội kéo theo sự ô nhiễm môi trường ngày càng nghiêm trọng,
điều này làm cho các bệnh dị ứng gia tăng không ngừng. Hiện nay thuốc
chống dị ứng chiếm một thị phần lớn trong thị trường dược phẩm.
Chlorpheniramin là thuốc chống dị ứng kháng thụ thể Hj ra đời từ rất
sớm và được xem là thuốc kháng histamin có hiệu quả và an toàn cao[17].
Một số xí nghiệp trong nước đang sản xuất chlorpheniramin và bán với giá rất
rẻ nhưng hiệu quả điều trị không cao. Hiện nay, trong nước chưa có cơ sở nào
sản xuất chlorphenừamin dạng TDKD. Một số tác giả trong nước đã tiến hành
nghiên cứu bào chế viên nén chlorpheniramin TDKD và đạt được những kết
quả nhất định [18],[4]. Tuy nhiên, thuốc TDKD dạng viên nén có nhược điểm
là sự giải phóng dược chất không đồng đều và biến động theo vị trí của viên
trong đường tiêu hoá. Dạng pellet được phân bố đều trong đường tiêu hóa, thời
gian vận chuyển thuốc qua đường tiêu hoá ít thay đổi, có khả năng mang lại
những kết quả khả quan hơn. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài "Nghiên cứu
bào chế pellet chlorpheniramin TDKD" với các mục tiêu sau:
1. Bào chế pellet chlorpheniramin TDKD bằng phương pháp màng kiểm
soát giải phóng.
2. Xây dựng công thức viên nang chlorpheniramin TDKD từ pellet.
Phần 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về thuốc TDKD
Thuốc TDKD ra đời từ cuối những năm 1940 đầu những năm 1950 và
được xem là thế hệ dạng thuốc thứ hai kế tiếp dạng thuốc quy ước. Do những
ưu điểm của dạng thuốc TDKD, người ta đã tập trung nghiên cứu, phát triển
dạng thuốc này một cách mạnh mẽ và mở ra nhiều triển vọng mới [7].
1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng hoạt chất liên
tục theo thời gian nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều
trị và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh.
Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người
bệnh so với dạng thuốc quy ước [1],[7].
Hình 1.1: Giải phóng dược chất từ các dạng thuốc
A: Thuốc quy ước; B: Thuốc TDKD; C: Dùng liều gấp đôi
MEC: Nồng độ có tác dụng tối thiểu
MTC: Nồng độ gây độc tối thiểu
Trong các tài liệu chuyên ngành có rất nhiều thuật ngữ dùng để chỉ thuốc
TDKD: sustained release, programmed release, prolonged release, extended
release, controlled release, modified release... tuy nhiên sự phân biệt giữa các
thuật ngữ này chưa rõ ràng.
1.1.2. ưu nhược điểm của thuốc TDKD
Ưu điểm:
- Duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu, tránh hiện tượng đỉnh đáy, do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc, giảm tổng liều cho cả đợt điều
trị, giảm sự tích luỹ thuốc, mang lại hiệu quả kinh tế cao.
Nhược điểm:
- Thuốc TDKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật cao.
- Thuốc không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ
độc thuốc hoặc không chịu thuốc.
- Chỉ có một số ít dược chất được chế dưới dạng thuốc TDKD.
1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng hoạt chất của thuốc TDKD
dùng qua đường tiêu hoá
1.1.3.1.
M ột s ố yếu tố lý hoá của dược chất liên quan đến thuốc TDKD
* Độ tan: Trước khi hấp thu vào cơ thể, dược chất phải được hoà tan
trong môi trường hấp thu. Do đó, độ tan của dược chất có ảnh hưởng trực tiếp
đến quá trình hấp thu của dược chất.
* Hệ s ố phân b ố Dầu/Nước (HSPB DIN): Muốn phát huy tác dụng, dược
chất khi vào cơ thể phải khuếch tán qua nhiều màng sinh học khác nhau. Phần
lớn các màng sinh học đều có bản chất lipoprotein, do vậy dược chất phải có
HSPB D/N thích hợp mới dễ thấm qua màng. Những chất có HSPB D/N
-1000 thì dễ qua màng sinh học.
* Độ ổn định: Thuốc TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ dược chất,
đặc biệt là các dược chất không bền trong môi trường dịch vị và các chất bị
phá huỷ bởi hệ men.
* Liên kết protein huyết tương: Thuốc trong máu tồn tại ở hai dạng: Dạng
tự do và dạng liên kết với protein huyết tương. Thuốc chỉ có tác dụng khi ở
dạng tự do. Dạng liên kết với protein có vai trò như kho dự trữ thuốc.
1.13.2. Các yếu tố sinh học liên quan đến ch ế phẩm thuốc TDKD
Dược động học của thuốc bao gồm các quá trình hấp thu, phân bố,
chuyển hoá, thải trừ có vai trò quyết định số phận của thuốc khi vào cơ thể.
Mỗi một quá trình đều có ảnh hưởng rất lớn đến sinh khả dụng của thuốc.
Hiểu biết về dược động học của thuốc giúp chúng ta thiết kế được các dạng
thuốc có sinh khả dụng cao nhất, đáp ứng được nhu cầu điều trị.
* Hấp thu: Mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu bằng cách
kéo dài giải phóng dược chất từ dạng thuốc. Cho nên, thuốc TDKD phải có tốc
độ giải phóng dược chất nhỏ hơn rất nhiều so với tốc độ hấp thu.
* Phân bố: Sau khi hấp thu vào máu, thuốc được phân bố đến tổ chức để
phát huy tác dụng. Đặc tính phân bố của thuốc là một trong những đặc tính
dược động học quan trọng cần được xem xét khi thiết kế dạng thuốc TDKD.
* Chuyển hoá: Nhiều dược chất bị phá huỷ bởi dịch vị, chuyển hoá bởi
hệ men ở đường ruột hoặc chuyển hoá qua gan lần đầu. Nắm được chuyển hoá
của thuốc, chúng ta có thể khắc phục bằng cách áp dụng các phương pháp bào
chế khác nhau nhằm đạt được sinh khả dụng cao.
* Thải trừ và bán thải sinh học: Thuốc TDKD phải duy trì được sự ổn
định của nồng độ dược chất trong máu một khoảng thời gian dài. Do vậy tốc
độ hấp thu dược chất từ dạng thuốc TDKD phải bằng tốc độ thải trừ khỏi cơ
thể. Tốc độ thải trừ được đặc trưng bởi thời gian bán thải (t1/2) của thuốc.
*Phạm vi ứng dụng của thuốc TDKD
- Dược chất có t 1/2 từ 4-6 h là thích hợp để chế dưới dạng TDKD. Dược
chất có t 1/2 < 2h hoặc t 1/2 >8h thì không nên thiết chế dạng TDKD.
- Dược chất có khoảng an toàn hẹp và cần phân liều chính xác không nên
bào chế dạng TDKD.
1.1.4. Các mô hình bào chế thuốc TDKD
1.1.4.1. Hệ cốt
* Cốt hoà tan: Dược chất được phối hợp với một polyme thân nước đóng
vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hoà tan từ từ trong đường
tiêu hoá kéo dài sự giải phóng của dược chất.
* Cốt ăn mòn: Dược chất được phối hợp vófi sáp hay chất béo đóng vai
trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ bị ăn mòn từ từ trong đường
tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất.
* Cốt trơ khuếch tán: Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp,
không tan trong đường tiêu hoá đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc.
Sau khi uống thuốc được giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra
dịch tiêu hoá và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
* Cốt trao đổi ion: Là một dạng của cốt trơ không tan, trong đó nhựa trao
đổi ion đóng vai trò là chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hoá
được gắn với nhựa trao đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt
bằng cách trao đổi ion trong dịch tiêu hoá.
1.1.42. Hệ màng bao
* Màng bao hoà tan: Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được bao bởi một
màng hoà tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò là
hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.
* Hệ màng bao khuếch tán
-
Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được bao bởi một màng polyme không
tan trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ
giải phóng dược chất.
Dược chất
M àng bao
Dược
chất
trong
hê
Hình 1.2: Hệ màng bao khuếch tán
>.
Dược
chất
được
phóng
- Cơ chế giải phóng: Dược chất giải phóng khỏi hệ theo ba giai đoạn:
+ Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng. Giai đoạn này cần một
thời gian tiềm tàng, tuỳ theo khả năng thấm môi trường của màng.
+ Hoà tan dược chất trong hệ.
+ Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài.
- Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ ra môi trường tuân theo định luật Fick.
^ = --5 -(q -Q
dí e
' Tốc độ khuếch tán dược chất
Trong đó-
dt
D
s
e
C[
Q
: Hệ số khuếch tán.
: Diện tích bề mặt khuếch tán.
: Bề dày màng bao
: Nồng độ dược chất trong màng
: Nồng độ dược chất ở môi trường hoà tan.
Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào:
+ Bản chất của dược chất.
+ Bản chất của màng bao.
+ Diện tích bề mặt khuếch tán.
+ Bề dày màng bao.
- Nguyên liệu tạo màng: Các polyme không tan trong nước: EC, polyvinyl
acetat, hỗn hợp Eudragit... các chất hoá dẻo (DEP, DBP, PEG, acid stearic...)
làm tăng tính linh động và độ bền của màng. Khi cần điều chỉnh tốc độ
khuếch tán của dược chất người ta cho vào màng các chất tan trong nước
(CMC, bột đường, natri clorid...), khi các chất này hoà tan sẽ tạo ra các kênh
khuếch tán mới, một số chất diện hoạt (Tween, natri lauryl sulfat...) cũng được
cho vào màng để tăng khả năng thấm nước của màng.
Dược chất đem bao màng có thể là các tiểu phân (bột hoặc tinh thể), các
hạt, pellet hoặc viên nén. Hệ màng bao khuếch tán thường được bào chế bằng
kỹ thuật vi nang và kỹ thuật bao film. Khi đóng nang có thể phối hợp hạt bao
với hạt không bao giải phóng nhanh liều ban đầu.
- ưu nhược điểm:
+ƯU điểm: Tại những thời điểm ban đầu Css = Cị »
Q ( Css là nồng độ
bão hoà dược chất), do vậy:
^= - & — S C
dt
e
= const
Như vậy tốc độ giải phóng dược chất là tương đối hằng định theo thời
gian (xấp xỉ động học bậc 0).
+Nhược điểm: Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. Những chất có tác dụng
mạnh, chỉ số điều trị thấp không nên chế dưới dạng này, các chất có phân tử
lượng lớn, dược chất ít tan cũng không thích hợp. Giá thành sản phẩm cao.
1.1.43. Hệ thẩm thấu
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên sau
đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng hoạt chất, thường
được tạo ra bằng khoan laze. Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, nước đi qua màng
bán thấm hoà tan tá dược thẩm thấu và dược chất tạo ra một áp suất thẩm thấu
trong viên cao hơn áp suất bên ngoài đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra
môi trường bên ngoài. Do đó, hệ TDKD này còn gọi là bơm thẩm thấu [7].
1.2. Sơ lược về pellet
Khái niệm pellet ra đời từ đầu thế kỷ 20 và được ứng dụng trong nhiều
ngành công nghiệp. Chỉ đến đầu những năm 1950, khi khái niệm thuốc TDKD
ra đời, ngành công nghiệp dược phẩm mới quan tâm đúng mức đến pellet và
kỹ thuật bào chế pellet [14].
Ban đầu pellet được sản xuất thủ công đòi hỏi kinh nghiệm và khéo léo.
Dần dần, nhờ sự tiến bộ của kỹ thuật và thiết bị, pellet được sản xuất với quy
mô công nghiệp và mang tính khoa học thực sự. Công nghệ bào chế pellet
ngày càng được quan tâm cùng với sự phát triển của thuốc TDKD.
1.2.1. Định nghĩa
Pellet được tạo thành do quá trình kết tụ của các tiểu phân dược chất và tá
dược thành các "hạt thuốc nhỏ" có dạng hình cầu hoặc gần cầu, thường có
đường kính từ 0,25-1,5 mm. Tuy nhiên, pellet cũng có thể có kích thước lớn
hơn hoặc nhỏ hơn tuỳ theo kỹ thuật sản xuất và yêu cầu cụ thể [5],[14].
Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là
những chế phẩm trung gian, phải được đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên
nén mới tạo nên dạng bào chế hoàn chỉnh.
1.2.2. ưu - nhược điểm của pellet
-Ư u điểm:
+ Pellet chứa dược chất khi đưa vào viên nang, viên nén sẽ nâng cao sinh
khả dụng và độ an toàn của thuốc. Pellet được phân bố đều trong đường tiêu
hóa, ít bị ảnh hưởng bởi thời gian tháo rỗng dạ dày, ổn định được thời gian vận
chuyển thuốc trong đường tiêu hoá. Do vậy, ổn định được tốc độ hấp thu của
dược chất vào máu [7].
+ Dựa trên pellet, có thể tạo được dạng thuốc TDKD giải phóng dược chất
từ từ trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu.
+ Với pellet, việc thiết kế các dạng thuốc dễ dàng và thuận lợi hơn.
+ Pellet có khả năng trơn chảy tốt do, đó dễ dàng đạt được độ đồng đều
cao ở các dạng bào chế cuối cùng.
- Nhược điểm:
+ Quá trình sản xuất pellet đòi hỏi thiết bị chuyên dụng ở mức độ cao.
+ Pellet chỉ là một chế phẩm trung gian.
+ Độ đồng đều của sản phẩm phụ thuộc vào mức độ đồng đều của pellet.
1.2.3. Thành phần của pellet
Pellet là một dạng thuốc rắn, về cơ bản, có thành phần giống như viên nén
gồm dược chất và các loại tá dược [5]. Các tá dược thêm vào công thức pellet
nhằm hai mục đích chủ yếu:
-Thuận lợi cho quá trình sản xuất.
-Tạo cho pellet có những đặc tính, tính chất và khả năng giải phóng dược
chất như mong muốn.
Nhìn chung, bản thân dược chất không thể tự thoả mãn được các yêu cầu
này và không thể tự hình thành nên dạng bào chế pellet. Vì vậy trong công
thức pellet phải có thêm một hay nhiều tá dược. Tá dược thêm vào công thức
giúp cho quá trình sản xuất pellet thuận lợi, tạo cho pellet có độ bền cơ học
thích hợp, đồng thời nó cũng giúp cho pellet có sự đồng nhất về kích thước,
hình dạng, tính chất bề mặt và khả năng giải phóng dược chất.
Những tá dược thường dùng: Tá dược độn, tá dược dính, tá dược chống
dính và tá dược trơn, tá dược rã, chất điều chỉnh pH, chất diện hoạt, chất làm
tăng khả năng tạo cầu, chất điều khiển giải phóng dược chất...
1.2.4. Các phương pháp chế tạo pellet
1.2.4.ỉ. Đùn và làm tròn
Quá trình tạo pellet gồm 4 giai đoạn kế tiếp nhau: Tạo hỗn hợp bột kép
đồng nhất và tạo khối ẩm, đùn thành sợi và cắt đoạn, làm tròn các đoạn cắt,
làm khô các sản phẩm.
Bằng phương pháp này có thể tạo được pellet tròn đều, chắc, hiệu suất
cao nhưng đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng.
1.2.4.2. Bao dung dịch hay hỗn dịch
Dược chất hoặc tá dược được điều chế thành dạng dung dịch hay hỗn
dịch. Sau đó phun dung dịch hoặc hỗn dịch này lên trên bề mặt của các nhân
đã được chế sẵn, các nhân này có thể là các tinh thể thô của dược chất hoặc là
các hạt trơ không chứa dược chất. Sau khi dung môi bay hơi, để lại một lớp
màng mỏng chứa dược chất hay tá dược bao quanh nhân.
Ưu điểm của phương pháp này là cho phép tạo ra các pellet có độ đồng
nhất cao về hàm lượng, kích thước và tính chất bề mặt. Các đặc tính này rất
thuận lợi cho quá trình bao màng pellet tiếp theo.
Trước đây, nồi bao truyền thống thường được dùng để bao màng. Gần
đây, với sự ra đời của nồi bao cải tiến và các thiết bị phun sấy có khả năng
phun đều và làm khô nhanh. Phương pháp này ngày càng được áp dụng rộng
rãi.
1.2.4.3. Phương pháp bồi dần từ bột
Phương pháp này gồm 2 giai đoạn:
- Gây nhân: Hỗn hợp bột kép được đưa vào trong nồi bao đang quay.
Phun dung dịch tá dược dính vào khối bột. Nhân con được hình thành trong
quá trình quay của nồi bao.
- Bồi dần: Nhân được cho vào nồi bao đang quay, dung dịch tá dược dính
được phun đều khắp lên trên bề mặt của nhân, ngay sau đó bột mịn được thêm
vào khối nhân đã thấm ẩm. Khi dung môi bay hơi, các cầu nối lỏng sẽ dần dần
được thay thế bằng các cầu nối rắn. Chính các cầu nối rắn này giúp cho lớp
bột gắn chặt vào nhân. Quá trình được lặp lại liên tục cho tới khi thu được các
pellet có kích thước mong muốn.
Nồi bao truyền thống là thiết bị đầu tiên được dùng cho phương pháp
này nhưng cho hiệu suất không cao và tốn thời gian. Gần đây, với sự ra đời
của thiết bị ly tâm, quá trình sản xuất pellet từ bột khá thuận lợi, rút ngắn thời
gian và hiệu suất đạt được rất cao [5].
1.2.4.4. Phun sấy và phun kết tụ
Pellet được hình thành trực tiếp từ pha lỏng thông qua sự bay hơi của
dung môi khi phun vào trong buồng không khí nóng chuyển động hoặc do sự
đông rắn của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy khi phun vào luồng
không khí lạnh chuyển động.
Phương pháp này nhanh, giảm thời gian tiếp xúc của dược chất với độ
ẩm, nhiệt độ và môi trường, nhưng trang thiết bị phức tạp, kích thước pellet
nhỏ, không đều.
1.2.4.5. Phương pháp tạo hạt trong thiết bị sấy tầng sôi cải tiến
(rotary processor)
-Nguyên tắc: Tương tự như phương pháp bồi dần trong nồi bao nhưng các
quá trình đã được tự động hoá.
Phương pháp này tạo được pellet tròn đều, chắc, hiệu suất cao. Nhưng đòi
hỏi phải có trang thiết bị chuyên dụng.
1.2.5. Kiểm tra chất lượng pellet
Pellet sản xuất ra cần phải đạt một số tiêu chuẩn nhất định mới có khả
năng ứng dụng vào bào chế và sản xuất thuốc. Hơn nữa, sự ổn định về chất
lượng và các đặc tính của pellet giữa các lô sản xuất có ảnh hưởng quyết định
đến chất lượng sản phẩm tạo thành từ pellet [5]. Dưới đây là một số chỉ tiêu và
các phương pháp đánh giá chất lượng pellet:
-Xác định kích thước hạt: Có thể dùng các phương pháp phân tích kích
thước hạt như sau: Dùng bộ rây phân tích kích thước hạt, dùng kính hiển vi
quang học, dùng kính hiển vi điện tử quét, phương pháp phân tích hình ảnh.
- Tỷ trọng của pellet: Tỷ trọng biểu kiến của các pellet được xác định
bằng máy đo tỷ trọng hạt, còn tỷ trọng thực của pellet được xác định bằng
picnomet hoặc bằng phương pháp thay thế dung môi.
- Độ bền cơ học: Là yếu tố quan trọng đảm bảo cho pellet không bị phá
vỡ trong quá trình sản xuất.
+ Độ cứng: Dùng máy thử độ cứng.
+ Độ mài mòn: Dùng máy xác định độ mài mòn.
- Xác định khả năng giải phóng dược chất in vitro: Sử dụng thiết bị thử
độ hoà tan.
- Các thử nghiệm khác: Đo tốc độ chảy của pellet, đo độ xốp, xác định
diện tích bề mặt, xác định hàm lượng dược chất, mức độ đồng đều về hàm
lượng dược chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó (nang thuốc,
viên nén) được tiến hành theo các chỉ dẫn trong các chuyên luận cụ thể.
1.2.6. Bao màng pellet
Người ta biết đến pellet từ rất sớm, nhưng chỉ đến khi xuất hiện khái
niệm thuốc TDKD với hệ đa tiểu phân thì pellet mới thực sự được quan tâm và
đầu tư phát triển. Thuốc TDKD dựa trên hệ đa tiểu phân hầu hết được bào chế
bằng cách bao các tiểu phân với màng bao kiểm soát giải phóng.
* Bao màng pellet làm tăng giá trị của dạng thuốc với các mục đích:
+ Bảo vệ và tăng cường sự ổn định của dược chất.
+ Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất.
+ Điều khiển quá trình giải phóng dược chất, bao tan ở ruột.
* Thành phần màng bao gồm có:
+ Các polyme tạo màng: EC, HPMC, Eudragit...
+ Chất hoá dẻo: DEP, DBP, PEG, dibutyl sebacat...
+ Chất tăng khả năng thấm nước của màng: Tween, natri laurylsulfat...
* Phương pháp bao:
+ Phân loại theo thiết bị: Bao bằng nồi bao và bằng thiết bị tầng sôi.
+ Phân loại theo trạng thái polyme: Bao dung dịch và bao hỗn dịch.
* Vài nét về ethyl cellulose(EC).
Ethyl cellulose là dẫn chất ethyl ete của cellulose, có thể chứa 44 đến 51
phần trăm nhóm ethoxy (-OQHj). Với mục đích dùng để bao film trong công
nghệ bào chế, EC thường chứa 48 đến 49,5 phần trăm nhóm ethoxy. Cũng như
hầu hết các polyme dùng để bao film, EC được sản xuất thành nhiều dạng có
trọng lượng phân tử và độ nhớt khác nhau [6],[23],[28]. EC là polyme không
tan trong nước và dịch tiêu hoá, được xem là polyme lý tưởng cho bao màng
kiểm soát giải phóng [23]. EC rất bền vững ở điều kiện bảo quản thông
thường, không mùi, không vị, có khả năng tạo ra các màng bao dai, bền và
linh động. Hiện nay, EC là polyme không tan trong nước được sử dụng rộng
rãi cho mục đích bao film [28].
1.3. Vài nét về chlorpheniramin maleat
1.3.1. Công thức hoá học và danh pháp
N
cr
^
/C H 3
ch3
ì
0
r
0
2-[p-Chloro-a-[ 2-( dimethylamino) ethyl] benzyl] pyridine maleate
CTPT: C16H 19C1N2.C4H40 4.
TLPTP:390.86
1.3.2. Tính chất
Qìlorpheniramin maleat là bột kết tinh trắng, không mùi, tan trong 4
phần nước và 10 phần ethanol và cloroform, ít tan trong ether [30],[19].
1.3.3. Dược động học
- Hấp thu: Chlorpheniramin maleat hấp thu chậm qua đường tiêu hoá.
Sinh khả dụng thấp, khoảng 25 - 50% [22].
- Phân bố: Chlorpheniramin đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương
sau khi uống từ 2- 6 giờ [22]. Khoảng 70% liên kết protein huyết tương, phân
bố hầu hết các tổ chức trong cơ thổ, vượt qua cả hàng rào máu não [19].
- Chuyển hoá: Chlorpheniramin bị chuyển hoá khoảng 40-50% qua vòng
tuần hoàn đầu. Khi vào cơ thể phần lớn chlopheniramin bị chuyển hoá, sản
phẩm chuyển hoá gồm demethyl và didesmethyl chlorpheniramin [19].
- Thải trừ : Các sản phẩm chuyển hoá và phần thuốc không chuyển hoá
phần lớn được thải trừ qua nước tiểu, tốc độ thải trừ phụ thuộc pH nước tiểu và
tỷ lệ lọc của cầu thận.
- Thời gian bán thải rất thay đổi tuỳ thuộc vào từng cá thể [21],[24],[25].
- Khoảng thời gian tác dụng là 4 - 6h [19],[22],[26].
- Ở trẻ em, chlorpheniramin hấp thu nhanh hơn, thải trừ nhanh hơn và
thời gian bán thải cũng ngắn hơn [19].
1.3.4. Tác dụng
Chlorpheniramin là dẫn chất alkylamin có tác dụng kháng histamin,
ngoài ra còn có tác dụng kháng cholinergic và an thần nhẹ, dùng để làm thuốc
giảm triệu chứng của các bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng, ngứa, nổi mẩn da
do dị ứng... thuốc còn có khả năng làm tăng tác dụng của thuốc ho.
1.3.5. Chỉ định
- Dị ứng ngoài da: nổi mề đay, mẩn ngứa, phù Qinke...
- DỊ ứng thuốc, thức ăn...
- Các trường hợp dị ứng có liên quan đến đường hô hấp
1.3.6. Chống chỉ định
- Mẫn cảm với chlorpheniramin.
- Phụ nữ có thai và cho con bú.
- Phì đại tiền liệt tuyến, glaucom góc hẹp, tắc đường niệu...
- Người đang lái tàu xe, đang vận hành máy, làm việc ở nơi nguy hiểm.
1.3.7. Tác dụng phụ
Buồn ngủ, khô miệng họng, khó tiểu tiện, táo bón..
1.3.8. Độc tính
Chlorpheniramin được xem là thuốc chống dị ứng có hiệu quả và an toàn
cao, liều điều trị nhỏ hơn rất nhiều so với liều độc. Thử nghiệm trên chuột cho
thấy, khi dùng bằng đường uống, thì LD50 là 162mg/kg cân nặng [22],[30].
1.3.9. Liều dùng
Chlorpheniramin được dùng đường uống với liều:
Người lớn: 4mg X 4-6 lần/24h.
Trẻ em 1-2 tu ổ i: lm g X 2 lần/24h.
Trẻ em 2-5 tu ổ i: lm g X 4-6 lần/24h.
Trẻ em 6-12 tu ổ i: 2mg X 4-6 lần/24h.
1.3.10. Một số biệt dược chứa chlorpheniramin dạng TDKD
Chlorpheniramin đã được sản xuất dưới dạng thuốc TDKD ở nhiều nước
trên thế giới. Chlorpheniramin TDKD thường được kết hợp với các thuốc
chống xung huyết, co mạch, chống ho... để làm các thuốc điều trị các bệnh dị
ứng có liên quan đến đường hô hấp hoặc cảm cúm thông thường. Một số chế
phẩm có chứa chlorpheniramin TDKD gồm có:
- Contac (SmithKline Beecham)
- Extendryl (Fleming)
- Teldrin Allergy (SmithKline Beecham) - Comhist LA (Robert)
- Chlor-trimeton (Schering Plough)
- Codimal LA (Schwarz)
- Brexin LA (Savage)
- Brexin LA (Savage)...
- Linhist LA (Rugby)
ở Việt Nam, một số cơ sở đã sản xuất viên nén chlorpheniramin dạng
thuốc quy ước, song vẫn chưa có cơ sở nào sản xuất chlorpheniramin dạng
TDKD. Vì vậy, việc nghiên cứu và sản xuất chlorpheniramin TDKD là cần
thiết và có nhiều triển vọng.
1.4. Sơ lược về một số phương pháp tối ưu hoá trong thực nghiệm
Phương pháp đơn giản để đánh giá ảnh hưởng của một yếu tố đến kết
quả thí nghiệm là cố định các yếu tố khác và thay đổi giá tri của yếu tố đó.
Tuy nhiên phương pháp này chỉ đánh giá được ảnh hưởng của một yếu tố đến
kết quả thí nghiệm trong khi các yếu tố khác không thay đổi hoặc ít ảnh
hưởng đến kết quả thí nghiệm, đây là điều rất ít gặp trong thực tế. Bằng
phương pháp này, khó có thể xác định được tương tác giữa các biến độc lập và
ảnh hưởng không tuyến tính của các biến độc lập đến kết quả thí nghiệm.
Chúng ta phải xem xét ảnh hưởng mỗi giá trị của một biến trong mối tương
quan với tất cả các mức của biến độc lập khác, điều này làm cho số thí nghiệm
cần thực hiện rất lớn, khi số biến độc lập càng nhiều thì số thí nghiệm càng
lớn. Với sự giúp đỡ của máy tính, việc thiết kế thí nghiệm và đánh giá ảnh
hưởng của các biến độc lập đến kết quả thí nghiệm rất thuận lợi và cho kết quả
đáng tin cậy, có cơ sở khoa học [8].
1.4.2. Tối ưu hoá dựa trên mạng thần kinh nhân tạo
Hoạt động của mạng thần kinh nhân tạo (artificial neural network, ANN) dựa
trên sự mô phỏng quá trình "thần kinh sinh học" diễn ra trong bộ não người.
Sự vận hành này có thể xác định mối tương quan giữa những cặp dữ liệu vào
và ra và có thể được coi là kỹ thuật nhận dạng mẫu [11]. ANN rất hữu ích đối
với những mô hình hệ thống mà ở đó mối quan hệ giữa các biến độc lập và
biến phụ thuộc là rất phức tạp (phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai
không thể mô tả đầy đủ mối quan hệ này) [15].
X,
x2
X,
x„
Lớp vào
Lớp ẩn
Lớp ra
Y,
Y2
Y,
Ym
Hình 1.3: Cấu trúc điển hình của ANN
ANN có một lớp vào, một hay nhiều lớp ẩn và một lớp ra. Mỗi lớp có
một hay nhiều đơn vị đóng vai trò như các neuron. Các đơn vị ở các lớp gần
nhạuểư ạ^ kết nối hoàn toàn với nhau bằng những đường kết nối đóng vai trò
/ như các sỳnap, Cường độ liên kết giữa hai đơn vị được gọi là "khối lượng". Số
; ^ ỵ & ệ ỷ ')
^ 4 ỹ~°0 'Ị
lượng của lớp ẩn hay số lượng các đơn vị trong lớp ẩn được xác định tuỳ ý. ở
mỗi lớp ẩn và lớp ra các đơn vị xử lý các thông tin vào từ các lớp phía trước và
sau đó áp dụng hàm sigma để tính toán giá trị ra cho các lớp kế tiếp theo
phương trình:
Y= S X jX ,
F(Y )=l/[l+exp(-aY )]
Trong đó Wjj là khối lượng của mối liên kết giữa đơn vị i trong lớp hiện
tại và đơn vị j trong lớp kế tiếp và X là giá trị ra từ lớp trước đó. F(Y) được
tính cho lớp tiếp theo như là giá trị ra. a là tham số liên quan tới dạng của hàm
sigma. Tính phi tuyến tính của hàm sigma được tăng lên khi giá trị CC tăng.
ANN "học" mối quan hệ phi tuyến xấp xỉ nhờ một quá trình gọi là "huấn
luyện" bằng cách biến đổi Wjj
Quá trình học của ANN phải dựa trên giá trị đã biết của các biến độc lập
và các biến phụ thuộc trong một thiết kế thí nghiệm. Đó lâ một quá trình lặp
đi lặp lại mà được bắt đầu bằng một tập hợp các giá trị ngẫu nhiên của "khối
lượng" các synap. Sau mỗi lần lặp, "khối lượng" các synap được điều chỉnh
qua lan truyền ngược để tối thiểu hoá "sai số delta" (sai số này đặc trưng cho
sai khác giữa giá trị của các biến phụ thuộc được tính toán bởi ANN và thực tế
thí nghiệm):
n
ZO'f-r ”)2
n
Trong đó:
RMS: Sai số delta
yPi : Giá trị của các biến phụ thuộc trong thực tế thí nghiệm.
Y™: Giá trị của các biến phụ thuộc được tính toán bởi ANN
n : Số thí nghiệm.
Quá trình học kết thúc khi sai số delta đạt đến giá tri tối thiểu và khi đó
"khối lượng" các synap trở thành các đơn vị nhớ. Nhờ các đơn vị nhớ này mà
ANN có thể tính toán tương đối chính xác giá trị của các biến phụ thuộc khi
biết giá trị của các biến độc lập mà không cần làm thêm thí nghiệm. Đây
chính là cơ sở cho phương pháp tối ưu hoá dựa trên ANN. Hình 1.4 tóm tắt
các bước của quá trình tối ưu hoá dựa trên ANN được sử dụng trong nghiên
cứu này.
Hình 1.4: Sơ đồ kỹ thuật tối ưu hoá đồng thời nhiều biến
phụ thuộc sử dụng ANN
1.4.1. Tối ưu hoá dựa trên hàm mục tiêu bậc hai
Phương pháp tối ưu này gồm những bước cơ bản sau [16]:
- Xác định các yếu tố đầu ra (biến phụ thuộc) cần tối ưu hoá.
- Xác định các yếu tố đầu vào (biến độc lập) ảnh hưởng đến các yếu tố
đầu ra.
- Thiết kế các thí nghiệm nhằm phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập
lên các biến phụ thuộc.
- Tiến hành các thí nghiệm theo các thông số đã thiết kế.
- Từ các kết quả thí nghiệm, xây dựng các phương trình hồi quy dạng đa
thức bậc hai biểu diễn quan hệ giữa các biến độc lập và biến phụ thuộc.
Những phương trình này cho phép dự đoán giá trị của các biến phụ thuộc khi
biết giá trị của các biến độc lập mà không cần làm thêm thí nghiệm.
- Tối ưu hoá các biến phụ thuộc dựa trên các phương trình hồi quy (hàm
mục tiêu bậc hai) để tìm các giá trị tối ưu của các biến độc lập.
- Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến độc lập vừa tìm
được để kiểm tra và điều chỉnh nếu cần.
Như vậy, vấn đề tối ưu được mô tả một cách toán học là tìm cực tiểu
(hoặc cực đại) của hàm mục tiêu F(x) với những ràng buộc dạng phương trình
hoặc bất phương trình:
Gj (X) > 0 i = 1,2,3... m (1) (ràng buộc dạng bất phương trình)
Hj (X) = 0 j = 1,2,3." n (2)
(ràng buộc dạng phương trình)
Thông thường, rất khó giải quyết vấn đề tối ưu có ràng buộc mà không
thay đổi về mặt toán học, vì vậy vấn đề tối ưu có ràng buộc được chuyển sang
tối ưu không ràng buộc bằng cách thêm các hàm số bù như sau:
m
m
T (X , r) = F(X ) + r~' £ <Ị>t[G, (X )]2 + r~' ỵ [H i (X )]2
;=1
M
Trong đó: Khi Gị (X) < 0, ộ j =1
Khi Gj(X) ^ 0, ộ j = 0
Hàm T(X,r) là hàm mục tiêu không ràng buộc đã chuyển đổi, trong đó r
là hệ số nghịch đảo của T(X,r). Số hạng thứ 2 và 3 trong phương trình trên
đóng vai trò là hàm số bù vì giá trị của chúng sẽ tăng mạnh khi giá trị của
Gị(X) âm hoặc giá trị của Hj (X) lệch khỏi không với r là một số dương đủ
nhỏ.
