BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ SƠN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
MIẾNG DÍNH QUA DA CHỨA
METHYL SALICYLAT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VŨ SƠN TRƯỜNG
MÃ SINH VIÊN: 1301442

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
MIẾNG DÍNH QUA DA CHỨA
METHYL SALICYLAT
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2018

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới
PGS. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
là người thầy đã hết sức tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình
học tập, nghiên cứu hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên bộ
môn Công nghiệp Dược; các thầy cô giáo, các anh chị ở Viện Công nghệ Dược phẩm
quốc gia đã quan tâm, tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm nghiên cứu tại bộ
môn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học
Dược Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu
trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cám ơn những người
bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm giúp đỡ tôi trong học tập và cuộc sống.
Hà Nội, ngày 16 tháng 05 năm 2018
Sinh viên

Vũ Sơn Trường


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. Sơ lược về thuốc dính tác dụng tại chỗ .................................................................... 2

1.1.1. Khái niệm, ưu nhược điểm .............................................................................2
1.1.2. Đặc điểm hấp thu của da và một số yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu qua da
..................................................................................................................................2
1.1.3. Cấu tạo chung .................................................................................................9
1.1.4. Một vài nghiên cứu về bào chế miếng dính dạng cốt ...................................12
1.2. Methyl salicylat ...................................................................................................... 14
1.2.1. Công thức hóa học, tên khoa học..................................................................14
1.2.2. Tính chất .......................................................................................................15
1.2.3. Phương pháp định lượng...............................................................................15
1.2.4. Chỉ định.........................................................................................................15
1.2.5. Chống chỉ định……………………………………………………………..16
1.2.6. Thận trọng .....................................................................................................16
1.2.7. Cách dùng .....................................................................................................16
1.2.8. Một số nghiên cứu liên quan đến methyl salicylat .......................................16
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 18
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ......................................................................................... 18
2.1.1. Nguyên liệu ...................................................................................................18
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu ................................................................................18
2.2. Nội dung nghiên cứu .............................................................................................. 19
2.3. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................................ 19
2.3.1. Phương pháp bào chế miếng dính methyl salicylat ......................................19
2.3.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của miếng dính ..............20
2.3.2.1. Phương pháp định lượng methyl salicylat ..............................................20


2.3.2.2. Phương pháp đánh giá độ dính của miếng dính .....................................22
2.3.2.3. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng qua màng cellulose acetat
0,45 μm của methyl salicylat ...............................................................................23
2.3.2.4. Phương pháp đánh giá khả năng thấm qua da chuột của methyl salicylat
.............................................................................................................................23

2.3.2.5. Phương pháp xác định lượng methyl salicylat lưu giữ trong da và xác định
lượng methyl salicylat còn lại trên miếng dính ...................................................24
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................. 26
3.1. Xây dựng đường chuẩn methyl salicylat ................................................................ 26
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn trong môi trường ethanol 95% – nước (1:1) ..........26
3.1.2. Xây dựng đường chuẩn trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 .................27
3.1.3. Xây dựng đường chuẩn methyl salicylat sử dụng phương pháp sắc ký lỏng
hiệu năng cao HPLC ...............................................................................................28
3.2. Nghiên cứu bào chế miếng dính methyl salicylat…………….…………………..29
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới độ dính của miếng dính ......................29
3.2.1.1. Ảnh hưởng của tá dược tạo cốt ..............................................................29
3.2.1.2. Ảnh hưởng của loại và tỉ lệ chất hóa dẻo ...............................................31
3.2.2. Đánh giá khả năng giải phóng của dược chất ra khỏi miếng dính ...............33
3.3.3. Đánh giá khả năng thấm qua da chuột của methyl salicylat từ miếng dính .36
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT…………………………………………………………43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Cụm từ đầy đủ

Viết tắt

1

PEG 400


Polyethylen glycol 400

2

Eud E100

Eudragit E100

3

PVP K30

Polyvinyl pyrolidon K30

4

HPMC E6

Hydroxypropyl methyl cellulose E6

5

PG

Propylen glycol

6

%


Phần trăm

7

%E

Phần trăm khối lượng/khối lượng so với Eudragit E100

8

DEP

Diethyl phthalat

9

TTS

10

h

Transdermal Therapeutic System (Hệ trị liệu qua da, miếng
dính qua da, miếng dính)
Giờ

11

Sa


Mẫu cao dán Salonpas

12

TB

Trung bình

13

SD

Độ lệch chuẩn


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
1

Tên bảng
Bảng 1.1. Các nhóm chất làm tăng hấp thu dược chất qua da

Trang
8

2

Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu, hóa chất và dung môi

18


3

Bảng 2.2. Đánh giá độ dính của miếng dính

23

4

Bảng 3.1. Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn methyl

26

salicylat trong ethanol 95% - nước 1:1
5

Bảng 3.2. Mật độ quang của dãy dung dịch chuẩn methyl

27

salicylat trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
6

Bảng 3.3. Diện tích pic của dãy dung dịch chuẩn methyl

28

salicylat
7


Bảng 3.4. Thành phần công thức miếng dính qua da chứa

29

methyl salicylat
8

Bảng 3.5. Đánh giá cảm quan về độ dính và hình thức của

30

miếng dính methyl salicylat
9

Bảng 3.6. Thành phần miếng dính methyl salicylat với chất hóa

31

dẻo PEG 400 và kết quả đánh giá độ dính của miếng dính
10

Bảng 3.7. Thành phần miếng dính methyl salicylat với chất hóa

32

dẻo PG và kết quả đánh giá độ dính của miếng dính
11

Bảng 3.8. Thành phần miếng dính methyl salicylat với chất hóa


33

dẻo DEP và kết quả đánh giá độ dính của miếng dính
12

Bảng 3.9. Phần trăm giải phóng methyl salicylat qua màng

34

cellulose acetat 0,45 μm với hóa dẻo PEG 400
13

Bảng 3.10. Phần trăm giải phóng methyl salicylat qua màng

35

cellulose acetat 0,45 μm với hóa dẻo PG
14

Bảng 3.11. Phần trăm methyl salicylat thấm qua da chuột theo

36

thời gian
15

Bảng 3.12. Công thức miếng dính methyl salicylat có thêm

37


chất diện hoạt tween 80
16

Bảng 3.13. Phần trăm methyl salicylat thấm qua da chuột từ
miếng dính có chứa chất diện hoạt tween 80 theo thời gian

37


17

Bảng 3.14. Phần trăm methyl salicylat thấm qua da chuột theo

39

thời gian sử dụng phương pháp HPLC
18

Bảng 3.15. Phần trăm methyl salicylat lưu trữ trong da và còn
lại trên miếng dính sau khi thử tính thấm

39


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
STT
Tên hình vẽ, đồ thị
1 Hình 1.1. Các con đường hấp thu dược chất qua da

Trang

3

2

Hình 1.2. Sơ đồ tóm tắt đường hấp thu thuốc qua da theo Y.W. Chien

4

3

Hình 1.3. Mặt cắt ngang của một số dạng TTS

10

4

Hình 2.1. Cấu tạo miếng dính methyl salicylat

19

5

Hình 3.1. Biểu đồ thể hiện sự phụ thuộc của mật độ quang (D) vào

26

nồng độ (C) của methyl salicylat trong ethanol 95% – nước (1:1)
6

Hình 3.2. Biểu đồ thể hiện sự phụ thuộc của mật độ quang (D) vào


27

nồng độ (C) của methyl salicylat trong môi trường đệm phosphat pH
6,8
7

Hình 3.3. Biểu đồ thể hiện sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ

28

(C) của methyl salicylat
8

Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng methyl salicylat qua

34

màng cellulose acetat 0,45 μm với hóa dẻo PEG 400
9

Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng methyl salicylat qua

35

màng cellulose acetat 0,45 μm với hóa dẻo PG
10

Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn phần trăm methyl salicylat thấm qua da


36

chuột theo thời gian
11

Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn phần trăm methyl salicylat thấm qua da

38

chuột từ miếng dính có chứa chất diện hoạt tween 80 theo thời gian
12

Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn phần trăm methyl salicylat thấm qua da

39

chuột theo thời gian sử dụng phương pháp HPLC
13

Hình 3.9. Sắc ký đồ của mẫu thử tính thấm sau 8h của CT 5.2

40

14

Hình 3.10. Sắc ký đồ của mẫu thử tính thấm sau 8h của Sa

40

15


Hình 3.11. Sắc ký đồ của mẫu trắng

41


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, số công trình nghiên cứu, số lượng sản phầm và chế
phẩm về miếng dính qua da ngày càng tăng .
Đường uống là đường dùng thông dụng nhất của thuốc hiện nay. Tuy nhiên, đường
uống cũng có một số nhược điểm quan trọng liên quan đến sinh khả dụng do tác động
của đường tiêu hóa lên thuốc, chuyển hóa lần đầu qua gan hay các vấn đề về độ hòa tan.
Do vậy, các dạng bào chế mới ngày nay càng được đầu tư nghiên cứu nhiều hơn. Miếng
dính qua da là dạng bào chế có nhiều tiềm năng phát triển với những lợi thế: Điều trị tại
chỗ, nhanh chóng phát huy tác dụng thuốc, giảm tác dụng phụ của thuốc; sử dụng thuốc
đơn giản, dễ dàng.
Methyl salicylat là thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm không steroid (NSAIDs)
được sử dụng phổ biến để giảm đau ở mức độ nhẹ và trung bình, đau có kèm theo viêm
như đau lưng, đau mỏi cơ, đau khớp, đau đầu,… Methyl salicylat dạng bào chế miếng
dính qua da vẫn chưa được sản xuất nhiều ở nước ta, do vậy chúng tôi tiến hành đề tài:
"Nghiên cứu bào chế miếng dính qua da chứa methyl salicylat", với mục tiêu sau:
Xây dựng được công thức bào chế miếng dính qua da chứa methyl salicylat bằng phương
pháp bay hơi dung môi.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về thuốc dính tác dụng tại chỗ
1.1.1. Khái niệm, ưu nhược điểm

Miếng dính tác dụng tại chỗ là những chế phẩm có chứa một hay nhiều dược chất
trải đều hoặc dính trên một lớp vải hoặc một lớp phim dẻo và có tính bắt dính trên da,
dược chất và các thành phần khác của thuốc hầu như không thấm qua da để đi vào hệ
tuần hoàn chung, mà chỉ nhằm phát huy tác dụng tại chỗ [31], [32], [1], [2].
Ưu nhược điểm của thuốc dán tác dụng tại chỗ [9], [1], [19]:
Ưu điểm:
- Điều trị đơn giản hơn so với đường tiêm truyền tĩnh mạch.
- Tránh được chuyển hóa dược chất qua gan lần đầu, do pH, enzym, tương tác dược chất
với thức ăn, dược chất với dược chất… so với dùng thuốc theo đường uống.
- Cho phép sử dụng thuốc liên tục, kéo dài, do vậy, làm tăng sinh khả dụng và hiệu lực
điều trị của các dược chất, an toàn hơn với các dược chất có phạm vi điều trị hẹp, giảm
tác dụng không mong muốn, tạo điều kiện cho bệnh nhân tuân thủ điều trị.
- Sử dụng thuốc đơn giản, thích hợp với trường hợp không dùng được thuốc qua đường
uống.
- Giảm thiểu nguy cơ quá liều, cho phép ngừng sử dụng thuốc nhanh chóng khi cần thiết
(loại bỏ miếng dính ra khỏi da).
Nhược điểm:
- Chỉ có một số dược chất có thể sử dụng dưới dạng TTS (do đặc tính sinh học và đặc
tính lý hóa).
- Có thể gây kích ứng da, ngứa đỏ, phù nề do dược chất hoặc các thành phần trong công
thức.
- Kỹ thuật bào chế khó: Do khả năng dính thay đổi khi thay đổi thành phần công thức,
dán trên các loại da khác nhau và trong các điều kiện môi trường khác nhau.
- Khó triển khai trên quy mô lớn (cần tìm được các thành phần kiểm soát tốc độ giải
phóng tốt, phù hợp về giá thành, thích hợp cho nhiều loại dược chất).
1.1.2. Đặc điểm hấp thu của da và một số yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu qua da
1.1.2.1. Đặc điểm hấp thu của da

2



Da người là cơ quan có bề mặt tiếp xúc lớn (bình thường có diện tích khoảng 2m2)
và lưu lượng tuần hoàn khá dồi dào, khoảng 1/3 lượng máu tuần hoàn của cơ thể qua da
[1].
Cấu tạo da bao gồm 3 lớp: Biểu bì, trung bì và hạ bì. Biểu bì hay còn gọi là thượng
bì, gồm các lớp nhỏ, bề dày từ 0,006 đến 0,8 mm, bao gồm lớp màng chất béo bảo vệ
và lớp sừng. Trung bì bao gồm các tổ chức liên kết cấu tạo bởi các sợi protein thân nước
(collagen, elastin, reticulin), lớp này có bề dày chừng 3 – 5 mm. Hạ bì bao gồm tổ chức
mỡ nối liền da với cơ thể đồng thời luôn nối thông ra ngoài qua các bao lông và các
tuyến mồ hôi, dễ cho các dược chất thân dầu đi qua [1], [27], [20].
Dược chất hấp thu qua da chủ yếu theo các con đường sau: Qua các tổ chức phụ
của da (nang lông, tuyến mồ hôi, tuyến bã nhờn), xuyên trực tiếp qua các tế bào, vòng
qua các khe giữa các tế bào [16], [24]. Các tuyến phụ của da được cho là đường hấp thu
không đáng kể vì bề mặt của nó chỉ chiếm 0,1 – 1% so với bề mặt da [1].

Hình 1.1. Các con đường hấp thu dược chất qua da
Quá trình thuốc hấp thu qua da được thể hiện qua các giai đoạn [18], [1]:
- Dược chất giải phóng khỏi hệ (cốt thuốc).
- Dược chất thấm qua lớp biểu bì (đặc biệt là lớp sừng).
- Dược chất xuyên thấm qua các lớp tiếp theo của da.
- Hấp thu vào hệ mạch (tại chỗ và phân phối tới các vùng xung quanh hoặc toàn bộ cơ
thể).
Đường hấp thu qua da được Y.W. Chien minh họa trong sơ đồ sau [1]:

3


Hình 1.2. Sơ đồ tóm tắt đường hấp thu thuốc qua da theo Y.W. Chien
Sự hấp thu thuốc qua da là một quá trình rất phức tạp, nó phụ thuộc vào sự bảo vệ
cơ học của da, hoạt tính đặc trưng của dược chất và tá dược sử dụng. Tốc độ hấp thu

thuốc qua da của dược chất được xác định bởi [1]:
- Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi hệ (cốt thuốc).
- Tốc độ thấm của dược chất qua lớp sừng (qua biểu bì).
- Tốc độ xuyên thấm của dược chất qua các lớp của da.
- Tốc độ hấp thu vào hệ mạch của cơ thể.
Cơ chế vận chuyển chủ yếu các chất qua da là sự khuyếch tán thụ động, tuân theo
định luật Fick, biểu diễn bởi phương trình:

J=

𝐾.𝐷.∆𝐶
∆𝑥

Trong đó: J là tốc độ thấm của dược chất trên một đơn vị diện tích, D là hệ số
khuếch tán của dược chất qua màng, K là hệ số phân bố của dược chất giữa màng và
môi trường khuếch tán, ∆C là chênh lệch nồng độ giữa hai bên màng, ∆x là chiều dài
khuếch tán. Với mỗi dược chất và loại màng nhất định, D, K, ∆x coi như không đổi. Khi
nồng độ dược chất bên ngoài lớn và không đổi ta có dạng đơn giản của phương trình
trên:
J=KP.Cs
Với Kp = D.𝐾 ⁄∆𝑥 là hệ số thấm, Cs là nồng độ không đổi của dược chất ở bên
ngoài màng [1], [18].
Việc xác định được chính xác dược chất thấm qua da theo con đường nào là rất
khó. Một số nghiên cứu thực nghiệm dựa trên định luật Fick cho thấy chiều dài khuếch
4


tán của các phân tử dược chất khoảng 300 – 500 μm (lớn hơn rất nhiều so với độ dày
lớp biểu bì). Điều đó cho thấy cơ chế thấm thuốc qua khe giữa các tế bào là một cơ chế
quan trọng [11].

1.1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc qua da
Các yếu tố sinh lý
- Loại da và tình trạng da
Các thí nghiệm cho thấy rằng các loại da có ảnh hưởng lớn tới tính thấm và khả
năng hấp thu thuốc qua da. Loại da khô, nghèo mỡ và nước thích hợp với dạng thuốc sử
dụng tá dược thân dầu và nhũ tương. Loại da trơn nhờn (da “dầu”) thường khó thấm và
hấp thu dược chất hơn [1].
Người có lứa tuổi khác nhau cũng hấp thu dược chất qua da khác nhau, trước tiên
là do khác nhau về bề dày của lớp sừng. Da người trẻ tuổi hấp thu tốt hơn da người cao
tuổi. Đặc biệt là ở trẻ em, da tiếp nhận rất tốt các loại hóa chất và dược chất độc mạnh
do tỷ lệ diện tích bề mặt của da trên tổng trọng lượng cơ thể rất lớn. Mặt khác lớp sừng
rất mỏng, vì vậy có một số dược chất như corticosteroid dùng ngoài có thể gây tác dụng
phụ thậm chí tử vong ở trẻ em [1].
- Ảnh hưởng của bề mặt da: Nhiệt độ bề mặt, khả năng giãn mạch
Số lượng thuốc thấm và hấp thu bởi một đơn vị diện tích trong một đơn vị thời
gian là hàm số mũ của nhiệt độ da. Khi tăng nhiệt độ da (điều kiện bệnh lý, chà xát, băng
bó…), sự hấp thu thuốc sẽ tăng lên. Lý do là khi nhiệt độ tăng lên (cả nhiệt độ da và
nhiệt độ thuốc) sẽ làm giãn mạch, tăng hoạt động tuần hoàn làm cho sự chênh lệch nồng
độ ở trên và ở dưới da cao, vì vậy làm tăng tốc độ khuếch tán qua da [1].
- Ảnh hưởng của mức độ hydrat hóa lớp sừng
Mức độ hydrat hóa lớp sừng là một trong những yếu tố rất quan trọng đối với sự
thấm và hấp thu của thuốc. Da ẩm (mức độ hydrat hóa cao) làm tăng khả năng hấp thu.
Khi da được bão hòa nước, lớp sừng sẽ trương phồng, mềm ra và dễ dàng cho thuốc
thấm qua [1].
Các yếu tố công thức, kỹ thuật
- Ảnh hưởng của dược chất
Không phải mọi dược chất đều thích hợp để bào chế TTS. Tính chất lý hóa của
dược chất là yếu tố có ý nghĩa căn bản đối với sự giải phóng thuốc ra khỏi tá dược (cốt
thuốc), cả ở tốc độ và mức độ, do đó ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ hấp thu dược chất
5



qua da, bao gồm các vấn đề như độ tan, tính đa hình, kích thước tiểu phân, pH, hệ số
khuếch tán, hệ số phân bố, nồng độ, mức độ phân li, bản chất hóa học, … [1].
Kích thước phân tử nên nhỏ hơn 600 Dalton và dược chất cần có độ tan thích hợp
trong dầu và nước để thuận lợi cho quá trình khuếch tán trong da, phân tử có kích thước
lớn (lớn hơn 1000 Dalton) rất khó thấm qua da. Kích thước phân tử và độ tan là hai yếu
tố chính ảnh hưởng tới hệ số khuếch tán của được chất qua da [8], [19].
- Độ tan
Độ tan quyết định mức độ và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược. Do đó
quyết định mức độ và tốc độ hấp thu thuốc qua da. Để làm tăng độ tan và tốc độ tan của
dược chất ít tan, người ta có thể áp dụng một số biện pháp như [1]:
+ Giảm kích thước tiểu phân xuống mức tối đa.
+ Sử dụng các chất diện hoạt: Có thể là diện hoạt ion hóa hoặc không ion hóa, nhằm
mục đích làm tăng tính thấm, tăng độ tan của dược chất ít tan. Ví dụ như: Tween,
poloxamer,…
+ Dùng các dung môi trơ: Có thể hòa tan dược chất vào dung môi trơ, sau đó phối hợp
với tá dược.
+ Tạo phức dễ tan: Hay dùng nhất là cyclodextrin và dẫn chất.
+ Hệ phân tán rắn.
- Ảnh hưởng của hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hóa
Cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động, vì vậy trong
đa số trường hợp, hằng số tốc độ hấp thu thuốc qua da là hàm số của hệ số phân bố và
hệ số khuếch tán. Hệ số khuếch tán thể hiện khả năng của các phân tử chuyển động từ
vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp, do đó xác định khả năng đâm xuyên
qua lớp sừng của dược chất. Người ta có thể tác động để làm tăng hệ số khuếch tán khi
sử dụng các dung môi trung gian, các tá dược khác nhau và biện pháp thích hợp để bào
chế. Các dược chất khác nhau, các dẫn chất khác nhau của cùng một dược chất có hệ số
khuếch tán khác nhau, phụ thuộc vào khả năng ion hóa của dược chất và pH của hệ. Với
các dược chất có tính acid yếu hay kiềm yếu thì mức độ ion hóa phụ thuộc vào pH môi

trường. Tính thấm qua da của một số dược chất rất khác nhau khi ở dạng ion hóa và
dạng không ion hóa [1].
- Ảnh hưởng của hệ số phân bố

6


Hệ số phân bố của dược chất trong hai pha khác nhau (dầu – nước) là tỷ số độ tan
bão hòa của nó trong hai pha ở cùng điều kiện. Người ta thường sử dụng phương pháp
thực nghiệm để xác định hệ số phân bố của một dược chất bằng cách dùng nước và noctanol. Hệ số phân bố dầu nước có ý nghĩa quan trọng vì nó liên quan trực tiếp tới khả
năng thấm của dược chất. Có thể sử dụng hệ số phân bố làm thước đo để lựa chọn tá
dược cho dạng thuốc hấp thu qua da [1].
Da được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu, thân nước xen kẽ nhau, cho nên nếu dược
chất chỉ thân dầu hoặc thân nước thì sẽ khó thấm qua da (K>1 hoặc <1). Các dược chất
có hệ số phân bố dầu nước xấp xỉ 1 sẽ dễ hấp thu qua da. Hệ số phân bố có thể được
thay đổi bằng nhiều cách khác nhau như tạo phức, tạo micell,… [1], [8].
- Ảnh hưởng của nồng độ thuốc
Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với chênh lệch nồng độ giữa
trên và dưới màng. Vì vậy người ta thường sử dụng nồng độ dược chất cao để tạo chênh
lệch nồng độ [1].
- Ảnh hưởng của tá dược
Nhiều công trình nghiên cứu về sinh dược học thuốc hấp thu qua da đã chứng minh
rằng: Đặc tính của tá dược có ý nghĩa rất lớn đối với mức độ và tốc độ giải phóng dược
chất cũng như mức độ và tốc độ hấp thu dược chất qua da. Như vậy tùy thuộc vào bản
chất tá dược sử dụng, có thể làm thay đổi sinh khả dụng của thuốc. Tá dược có ảnh
hưởng tới quá trình hydrat hóa lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ bám dính lên da. Trong
nhiều trường hợp, độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược chất cũng chịu ảnh
hưởng bởi tá dược. Mức độ ion hóa của các dược chất mang tính acid yếu hoặc base yếu
cũng như sự hấp thu của các chất không ion hóa phụ thuộc pH của tá dược. Những thuộc
tính này dẫn tới làm thay đổi độ hòa tan, tốc độ hòa tan của dược chất, do đó trực tiếp

ảnh hưởng tới mức độ giải phóng hoạt chất cũng như mức độ hấp thu thuốc qua da [1].
- Ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu
Các chất làm tăng hấp thu sử dụng trong thành phần của các chế phẩm dùng qua
da giữ vai trò quan trọng trong quá trình giải phóng cũng như hấp thu của dược chất ít
thấm, được gọi chung là chất làm tăng hấp thu (enhancer, promotor). Các chất sử dụng
làm tăng hấp thu qua da phải đảm bảo một số yêu cầu sau [1]:
+ Không độc, không kích ứng da và niêm mạc.
+ Phải tương đối trơ về các mặt lý, hóa, vi sinh vật, không có tác dụng dược lý riêng.
7


+ Làm tăng hấp thu với tỉ lệ tương đối thấp.
+ Không gây ra các tương kỵ hoặc tương tác với dược chất hoặc các thành phần khác.
Một số chất làm tăng hấp thu qua da được trích dẫn ở bảng 1.1 [22].
Bảng 1.1. Các nhóm chất làm tăng hấp thu dược chất qua da
STT

Nhóm chất

Ví dụ

1

Alcol

Ethanol, isopropyl alcol, decanol, hexanol, myristyl alcol…

2

Amid


Cyclic amid
Azon

3

Este

Alkyl este: Ethyl acetat
Benzoic acid ester: Octyl salicylat, padimat,…
Ester của acid béo: Isopropyl myristat, isopropyl palmitat,
ethyl oleat,…

4

Acid béo

Acid lauric, acid linoleic, acid myristic,…

5

Glycols

Dipropylen glycol, propylen glycol,…

6

Pyrrolidones

N-methyl-2-pyrrolidon, 2-pyrrolidon,…


7

Sulphoxides

Decylmethyl sulphoxid, dimethyl sulphoxid,…

8

Chất diện hoạt

Không ion hóa: tween (20,40,60, 80), poloxamer (132,182,
184), span (20,40, 60,80),…

9

Terpen

Mono terpen: Eugenol, D-limonen, menthon,…
Sesquiterpen: Farnesol, neridol,…

Các chất diện hoạt ngày nay được sử dụng nhiều trong kỹ thuật bào chế các dạng
thuốc nói chung và dạng thuốc hấp thu qua da nói riêng. Người ta sử dụng chất diện
hoạt làm tăng độ tan của dược chất ít tan, làm chất nhũ hóa, gây thấm và tăng hấp thu
[1].
Các chất diện hoạt ảnh hưởng tới tính thấm và hấp thu của dược chất vì nó làm
giảm khả năng đối kháng của lớp sừng. Các chất diện hoạt hay dược sử dụng là tween,
span. Các chất diện hoạt ảnh hưởng tới tính thấm và hấp thu thuốc qua da do làm thay
đổi mức độ và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược [1]:
+ Chất diện hoạt làm thay đổi độ tan, thay đổi hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược

chất với tá dược cũng như giữa tá dược với các lớp của da.
8


+ Làm thay đổi độ nhớt của thuốc (chủ yếu là giảm) do vậy làm tăng tốc độ khuếch tán
dược chất.
+ Làm giảm sức căng bề mặt ở giới hạn các pha vì thế dược chất có khả năng tăng tính
thấm. Tác dụng của chất diện hoạt phụ thuộc vào bản chất, số lượng và giá trị HLB của
nó. Mức độ và tốc độ giải phóng dược chất đạt được cao nhất ở giá trị giới hạn của cân
bằng dầu – nước.
Tuy nhiên, cũng có một số trường hợp, chất diện hoạt làm giảm hấp thu qua da,
đôi khi gây ra kích ứng da [1].
- Ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế
Phương pháp bào chế có ý nghĩa rất căn bản đối với mức độ và tốc độ giải phóng
của dược chất ra khỏi hệ. Điều kiện sản xuất, máy móc và trang thiết bị cũng có ý nghĩa
đối với quá trình phân tán, hòa tan dược chất vào trong hệ nói chung.
Đặc tính sinh học
- Mức liều tác dụng: Càng thấp càng thuận lợi do lượng dược chất qua được hàng rào
da rất hạn chế. Thuận lợi nhất là dược chất có mức liều tác dụng cỡ mg/ngày, nói chung
khoảng 2 – 20 mg/ngày [1], [8].
- Chuyển hóa qua da: Da có rất ít enzym chuyển hóa nhưng vẫn có thể gây ra một số
chuyển hóa nào đó. Dược chất phải không bị chuyển hóa trong da hoặc phải giữ nguyên
tác dụng điều trị sau khi chuyển hóa trong da [8].
- Thời gian bán thải (t 1/2): Dược chất nên có thời gian bán thải < 10 giờ. Tốt nhất thời
gian bán thải khoảng 3 giờ là thuận lợi để bào chế dưới dạng TTS [8].
1.1.3. Cấu tạo chung
Cấu tạo chủ yếu của miếng dính bao gồm [7], [21]:
- Lớp đế không thấm thuốc: Thường là các polyeste, polyeste nhôm, polyethylen.
- Ngăn chứa dược chất: Tùy theo từng dạng cốt thuốc mà sử dụng ethanol,
hydroxypropyl cellulose, nước, dầu silicon, polyisobutylen, polyacrylat.

- Màng dính: Giữ hệ thuốc tại chỗ trên da và lớp bảo vệ ngoài được bóc bỏ khi sử dụng.
Lớp dính có thể bám xung quanh rìa của cốt thuốc, hoặc bao phủ toàn bộ bề mặt giải
phóng thuốc, hoặc là một bộ phận cấu thành của cốt thuốc (trường hợp dược chất được
phân tán trong cốt dính). Màng dính thường sử dụng silicon, polyisobutylen, nhựa
acrylic (polyacrylat), các copolyme đặc biệt polymethacrylat (Eudragit). Các Eudragit

9


được sử dụng tạo loại cốt dính chứa thuốc là Eudragit E, L, NE 30 đã được chứng minh
có tác dụng dính tốt mà không gây kích ứng, không gây hại cho da.
- Màng bảo vệ: Thường sử dụng silicon polyeste, polyeste,…
Dược chất muốn thấm qua da trước hết phải được giải phóng từ TTS tới bề mặt
da. Vì vậy người ta sử dụng một số kỹ thuật sau để kiểm soát giải phóng dược chất [31]:

Hình 1.3. Mặt cắt ngang của một số dạng TTS
a: TTS dùng màng kiểm soát giải phóng
b: TTS dùng cốt polyme kiểm soát giải phóng
c: TTS dùng cốt polyme dính kiểm soát giải phóng
d: TTS dùng cốt nhiều lớp kiểm soát giải phóng
e: TTS dùng các vi nhũ tương và cốt kiểm soát giải phóng
- TTS dùng màng kiểm soát giải phóng dược chất.
Dược chất được phân tán đồng nhất trong một khoang chứa dược chất (có thể ở
dạng dung dịch, hỗn dịch,…). Do đó TTS còn được gọi là TTS dạng bình chứa dược
chất (reservoir). Khoang này được kẹp giữa một lớp đế không thấm dược chất và một
màng polyme kiểm soát tốc độ giải phóng. Màng này có các vi mao quản hoặc siêu vi
mao quản giống như màng lọc millipore (ví dụ như màng Celgard porous polypropylen,
10



ethylen vinyl acetat copolyme…). Ở mặt ngoài của màng này người ta phủ một lớp
mỏng polyme dính (ví dụ keo dán silicon) để tiếp xúc tốt với mặt da.
Ví dụ: Transderm – scop® (scoparamine), transderm – nitro® (nitroglycerin) của
nhà sản xuất Ciba Pharmaceutical Co.
- TTS dùng cốt polyme kiểm soát giải phóng dược chất.
Dược chất được phân tán đồng nhất trong cốt polyme thân nước hoặc thân dầu, sau
đó đúc thành dạng đĩa có kích thước và độ dày xác định. Đĩa này được dán lên một đế
không thấm dược chất và xung quanh đĩa được phủ một lớp dính để dính TTS vào bề
mặt da.
Ví dụ: Nitro – durR® (nitroglycerin) của nhà sản xuất Key Pharmaceutical, Inc.
- TTS dùng cốt polyme dính kiểm soát giải phóng dược chất.
Tương tự dạng trên nhưng sử dụng polyme có khả năng dính (chẳng hạn các
polyacrylat, cao su, silicon,…). Dạng này còn được gọi là dạng cốt PSA (pressure
sensitive adhesive). Đặc tính bề mặt dính sẽ thay đổi phụ thuộc vào các thành phần trong
công thức như chất hóa dẻo, chất làm tăng độ tan,…
Ví dụ: Nitro – durR II® (nitroglycerin) của nhà sản xuất Key Pharmaceutical, Inc.
- TTS dùng cốt dính nhiều lớp kiểm soát giải phóng dược chất.
Phân tán trực tiếp dược chất trong một polyme dính, sau đó trải lớp polyme mang
dược chất này lên một đế không thấm dược chất bằng phương pháp dung môi hoặc đun
chảy, trên cùng là một lớp polyme dính không chứa dược chất đóng vai trò vừa kiểm
soát giải phóng, vừa tạo sự tiếp xúc chặt chẽ với da. Có thể dùng dạng cốt nhiều lớp với
gradient nồng độ tăng dần theo bề dày của cốt. Về lý thuyết có thể làm cho sự giải phóng
dược chất được duy trì ở mức hằng định.
Ví dụ: Deponit® (nitroglycerin) của nhà sản xuất Pharma-Schwarz GmnH.
- TTS kiểm soát giải phóng dược chất nhờ các vi nhũ tương.
Dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong hỗn hợp dung môi đồng tan với nước
(PG, PEG) sau đó phân tán hỗn hợp này vào một polyme thân dầu nhờ một lực khuấy
cơ học tốc độ cao. Kết quả là một hệ vi nhũ tương phân tán đồng nhất trong cốt polyme.
Hệ này ổn định ngay bằng cách tạo các liên kết chéo giữa các chuỗi polyme trong hỗn
hợp, sau đó đúc thành dạng đĩa có kích thước và độ dày xác định. Đĩa được đặt lên một

tấm đỡ đã tráng keo dính.
Ví dụ: Nitrodisc® (nitroglycerin) của nhà sản xuất Searle Pharmaceuticals, Inc.
11


1.1.4. Một vài nghiên cứu về bào chế miếng dính dạng cốt
DS. Trần Thu Thủy (2009) đã nghiên cứu hệ trị liệu qua da chứa nifedipin. Hệ
trị liệu qua da được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Tác giả đã đánh giá
ảnh hưởng của tá dược Eudragit E100, Eudragit RL, kết hợp Eudragit E100 và Eudragit
RL với HPMC E6, Eudragit RL với PVP cùng với tỉ lệ các chất hóa dẻo PG, PEG 400
và TEC đến khả năng dính của hệ trị liệu qua da. Với các công thức cho độ dính tốt được
đánh giá khả năng giải phóng dược chất qua màng cellulose acetat 0,45 μm và đánh giá
khả năng thấm qua da chuột cạo lông, sử dụng bình khuếch tán Franz. Kết qua cho thấy
công thức hệ trị liệu qua da được bào chế với cốt Eudragit RL – PVP tỉ lệ 2:1, chất hóa
dẻo TEC 20% và tỉ lệ acid oleic gấp đôi dược chất cho tốc độ thấm cao nhất (10,40 μg.h1

.cm-2). Tuy nhiên tốc độ thấm này vẫn là rất thấp và diện tích hệ trị liệu cần dán để đạt

kết quả như sinh khả dụng nifedipin đường uống liều 30 mg trong 24h là 60,1cm2, đây
là diện tích lớn, chưa phù hợp với một hệ trị liệu qua da [6].
ThS. Trần Thị Hải Hậu (2012) đã nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa
fentanyl. Hệ trị liệu qua da được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi. Tác giả
đã đánh giá ảnh hưởng của cốt Eudragit E100, HPMC E15, EC, HEC, PVA, PVP K30
cùng chất hóa dẻo TEC, PG đến khả năng dính của miếng dán. Khả năng giải phóng
dược chất ra khỏi miếng dán và khả năng thấm của dược chất được đánh giá qua bình
khuếch tán Franz với màng cellulose acetat 0,45 μm và da chuột đã được cạo lông. Kết
quả cho thấy với tỉ lệ polyme giảm, tăng tỉ lệ chất hóa dẻo PG, tăng tỉ lệ dược chất làm
tăng mức độ giải phóng dược chất, miếng dán sử dụng cốt PVA và hóa dẻo PG cho mức
độ thấm của dược chất là cao nhất [4].
Rahul Shivajirao Solunke, Praveen D. Chaudhari (2017) đã tiến hành nghiên

cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa repaglinide, một thuốc dùng trong điều trị tiểu đường
có thời gian bán thải ngắn (1 giờ), sinh khả dụng thấp (56%) do trải qua chuyển hóa qua
gan lần đầu. Hệ trị liệu qua da được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi với
cốt là HPMC K100M và Eudragit RLPO. Ảnh hưởng của tỉ lệ và hàm lượng polyme
HPMC K100M và Eudragit RLPO đến các tính chất của màng: Độ bền gấp, độ phẳng,
pH, độ ẩm, khả năng giải phóng thuốc invitro đã được nghiên cứu. Kết quả cho thấy
thay đổi tỉ lệ polyme có thể thay đổi khả năng giải phóng dược chất từ màng: Tăng tỉ lệ
Eudragi RLPO làm giảm khả năng giải phóng dược chất. Tác giả đã xây dựng được công

12


thức hệ trị liệu qua da với tỉ lệ HPMC K100M - Eudragit RLPO 1:1,18, 20% hóa dẻo
PEG 400 và 20% chất tăng thấm PG [30].
Adrian Peter Funke và cộng sự (2003) đã nghiên cứu bào chế TTS của
antiestrogen (AE) – một chất có đặc tính thân dầu cao (log P = 5,82). TTS được bào chế
dưới dạng cốt dính PSA bằng phương pháp dung môi với chất tăng thấm là PG hoặc
acid lauric, polyme tạo cốt là GelvaR – 1 loại polyme acrylat, PIB hoặc silicon. Đánh giá
giải phóng dược chất theo Dược Điển Mỹ UPS 24 (sử dụng thiết bị cánh khuấy trên đĩa).
Đánh giá tính thấm invitro được tiến hành trên da chuột cạo lông, sử dụng bình khuếch
tán Franz. Kết quả cho thấy tốc độ giải phóng dược chất và tốc độ thấm qua da của AE
từ các TTS tuân theo phương trình động học Higuchi và tốc độ thấm cao nhất từ TTS
GelvaR – PSA (1,1 μg.h-1.cm-2). Để có thể tăng lượng chất tăng thấm PG trong công
thức, tác giả đã thêm tác nhân tạo keo (thickening agent) là hydroxypropyl cellulose
(HPC) vào cốt TTS. Kết quả tốc độ thấm cao nhất là 2,6 μg.h-1.cm-2 từ hệ cốt GelvaR
/HPC so với các hệ cốt khác là PIB/HPC và silicon/HPC [13].
Gottipati Dinesh Babu và cộng sự (2012) đã thiết kế nghiên cứu bào chế hệ trị
liệu qua da chứa Valsartan, một chất đối kháng thụ thể angiotensin II có độ hòa tan kém,
sinh khả dụng thấp. Hệ trị liệu qua da được bào chế bằng phương pháp bay hơi dung
môi, ảnh hưởng của ethyl cellulose, Eudragit RS 100 và Eudragit RL 100 kết hợp với

HPMC cùng các chất diện hoạt không ion hóa như tween 80, span 80 đến khả năng kiểm
soát giải phóng dược chất, đồng thời các tính chất lý hóa của hệ trị liệu qua da: độ đồng
đều khối lượng, đồ dày, độ bền gấp, độ ẩm, hàm lượng thuốc đã được nghiên cứu. Kết
quả cho thấy: Khả năng thấm thuốc invitro sử dụng bình khuếch tán Franz của hệ trị liệu
sử dụng HPMC và Eudragit RS 100 cho kết quả khả quan nhất [14].
Ritu Gupta, Biswajit Mukhejee và cộng sự (2003) đã khảo sát tỉ lệ giữa PVP và
EC cho công thức TTS dạng cốt chứa diltiazem hydroclorid. TTS được bào chế bằng
phương pháp dung môi với tỉ lệ chất hóa dẻo dibutyl phthalat là 30% và tỉ lệ dược chất
là 5% so với tổng khối lượng polyme. Các tác giả đã tiến hành đánh giá một số đặc tính
vật lý của các TTS: Độ nhẵn, độ ẩm, độ hút ẩm,… Đánh giá giải phóng dược chất theo
Dược Điển Mỹ (UPS). Kết quả là các TTS đều có độ nhẵn cao, độ ẩm và độ hút ẩm tăng
khi PVP tăng. Đánh giá giải phóng dược chất cho thấy lượng dược chất giải phóng từ
các TTS đều tỉ lệ với căn bậc 2 của thời gian theo phương trình động học Higuchi. TTS

13


với tỉ lệ PVP và EC là 1:2 có đặc tính vật lý và kết quả giải phóng dược chất thích hợp
nhất để tiến hành nghiên cứu tiếp theo về TTS của diltiazem hydroclorid [15].
Nhận xét: Có thể thấy qua các tài liệu tham khảo, bào chế hệ trị liệu qua da phần
lớn sử dụng phương pháp bốc hơi dung môi với polyme tạo cốt có khả năng tạo màng
tốt như các polyme acrylat, HPMC. Trong thành phần công thức có thêm các chất hóa
dẻo như PEG 400, PG, DEC,… và có phối hợp thêm các polyme khác như EC, PVP
nhằm đạt được các mục đích khác nhau như kiểm soát giải phóng dược chất, tăng độ
dính cho hệ trị liệu qua da.
Qua tham khảo các tài liệu, đề tài dự định sử dụng phương pháp bốc hơi dung môi
để bào chế miếng dính qua da chứa methyl salicylat, với cốt là Eudragit E100, Eudragit
RL,… và có phối hợp thêm các thành phần khác nhằm đặt được một số tính chất của
miếng dính.
1.2. Methyl salicylat

1.2.1. Công thức hóa học, tên khoa học
Methyl salicylat là chất chống viêm, giảm đau, không steroid thuộc dẫn xuất acid
salicylic. Methyl salicylat có ở trong lá của cây Glaultheria procumbens L., Ericaceae,
có ở trong vỏ của cây Betula lenta L., Betulaceae, nhưng phần lớn được tạo ra bằng cách
este hóa acid salicylic với methanol.
- Công thức cấu tạo [26]:

O
OCH3
OH
- Công thức phân tử: C8H8O3 [26].
- Phân tử lượng: 152,15 dalton.
- Tỷ lệ giữa các nguyên tố: C: 63,15%, H: 5,30%, O: 31,55%
- Tên khoa học: Methyl-2-hydroxybenzoat [3].
- Tên khác: 2 – hydroxybenzoic acid methyl ester, wintergreen oil, betula oil, sweet
birch oil, teaberry oil.

14


1.2.2. Tính chất
Chất lỏng không màu hay vàng nhạt, mùi thơm hắc đặc biệt và kéo dài, nhiệt độ sôi
220 - 224℃.
Methyl salicylat ít tan trong nước (1 g tan trong khoảng 1500ml), tan trong
chloroform, ether. Trộn lẫn được với ethanol 96%, dầu béo và tinh dầu [2], [3].
1.2.3. Phương pháp định lượng
- Hòa tan 0,500 g chế phẩm trong 25 ml ethanol 96%. Thêm 0,05 ml dung dịch đỏ phenol
và trung hòa bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N. Thêm 50,0 ml dung dịch natri
hydroxyd 0,1 N vào dung dịch đã trung hòa, đun nóng dưới sinh hàn hồi lưu trên cách
thủy trong 30 phút. Để nguội, chuẩn độ bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N. Tính

lượng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N đã dùng để xà phòng hóa. Song song tiến hành
một mẫu trắng. 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N tương đương với 15,21 mg C8H8O3
[2].
- Tiến hành thủy phân bằng cách đun hồi lưu với dung dịch natri hydroxyd 0,1 N, sau
đó để nguội và định lượng kiềm dư bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N [3].
- Sử dụng phương pháp HPLC [29] với các thông số:
Pha động: Methanol – nước 65:35, phối hợp thêm 1% acid acetic.
Cột: C8 (150 mm x 4,6 mm, 5 μm).
Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Dectector: 304 nm.
Mẫu chuẩn: Dung dịch chuẩn methyl salicylat trong methanol có nồng độ 25 μg/ml.
Mẫu thử: Được pha loãng đến nồng độ thích hợp, lọc qua màng lọc 0,45 μm.
- Sử dụng phương pháp đo quang [12] với bước sóng cực đại là 237 nm (với môi trường
là methanol).
Mẫu chuẩn: Dung dịch chuẩn methyl salicylat trong methanol có nồng độ 8 μg/ml.
Mẫu thử: Được pha loãng đến nồng độ thích hợp, lọc qua giấy lọc.
1.2.4. Chỉ định
Giảm đau, kháng viêm trong các cơn đau liên quan đến:
- Đau vai, đau lưng, đau cơ, mỏi cơ, bầm tím, bong gân.
- Đau dây thần kinh, thấp khớp, đau đầu.
- Lưu ý: Chỉ dùng ngoài da.
15


1.2.5. Chống chỉ định
- Vùng da bị tổn thương và vết thương hở.
- Dị ứng với aspirin hoặc salicylat.
1.2.6. Thận trọng
- Tránh tiếp xúc với mắt, niêm mạc, vùng da nổi mụn.

- Ngưng sử dụng thuốc nếu bị sẩn, ngứa, kích ứng (đau, nóng và loét), sưng hoặc bong
da.
1.2.7. Cách dùng
Người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên: Rửa sạch, lau khô vùng bị đau, gỡ miếng
dính khỏi lớp bảo vệ và dán vào chỗ đau không quá 3 lần trong ngày và không quá 7
ngày. Gỡ miếng dính ra khỏi da sau 8 giờ.
1.2.8. Một số nghiên cứu liên quan đến methyl salicylat
ThS. Tăng Quốc Hùng (2005) đã nghiên cứu chế thử thuốc dán với thành phần
chính là methyl salicylat. Miếng dính được bào chế bằng phương pháp bay hơi dung
môi với cốt là natri polyacrylat. Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất hóa dẻo
PEG 400 và tỉ lệ PVP K30 đến khả năng dính của miếng dính, khảo sát tỉ lệ chất diện
hoạt tween 20, poloxamer 407 và span 20 đến khả năng giải phóng dược chất qua màng
celophan và khả năng hấp thu methyl salicylat qua da chuột cống trắng theo mô hình
gây viêm thực nghiệm. Kết quả cho thấy với tỉ lệ hóa dẻo PEG 400 là 20% (so với natri
polyacrylat) và tỉ lệ PVP 15% (so với natri polyacrylat) cho miếng dính có độ dính tốt.
Với tỉ lệ các chất diện hoạt 1% - 2% (so với natri polyacrylat) thì phần trăm giải phóng
methyl salicylat được tăng lên rõ rệt khi không có chất diện hoạt. Nghiên cứu hấp thu
thuốc qua da chuột cống trắng theo mô hình gây viêm thực nghiệm cho thấy với 2% chất
diện hoạt cho khả năng thấm qua da chuột tương tự chế phẩm có trên thị trường [5].
Xin liang, Yu-lin Chen, Xiao-jing Jiang, Sheng-mei Wang và cộng sự (2016)
đã phát triển reversed hexagonal (HII) mesophase – một hệ thống vận chuyển cho dạng
thuốc dùng ngoài chứa methyl salicylat. HII mesophase là một hệ thống phân phối thuốc
và có thể hoạt động như một chất mang để bảo vệ, cải thiện tính ổn định của thuốc chống
lại sự biến tính. HII mesophase methyl salicylat được bào chế bằng cách phối hợp 66%
phytantriol (3,7,11,15-tetramethylhexadecane-1,2,3-triol, PT), 12% nước và 22%
methyl salicylat, khuấy đều ở nhiệt độ 600C. Cấu trúc của HII mesophase được đánh giá
bằng kính hiển vi ánh sáng phân cực chéo (CPLM), tán xạ tia X (SAXS) và đo lường
16