BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC
•

•

Dược HÀ NỘI
•

*

VŨ NGỌC UYÊN

N G H IÊ N Cứ u MỘT số Y ẾU T ố
Ả N H H Ư Ở N G Đ ẾN ĐỘ ổ N Đ ỊN H
V À K H Ả N ă N g H Ấ P T H U CỦA
TH U Ố C TIÊM D ICLO FEN A C
LUẬN VẢN THẠC s ĩ

Dược HỌC

Chuyên nghầnh: Công nghệ dược phẩm vd bào ch ế thuốc
M ã số:
30201

Neưòd hưởng dẫn khoa hoc: / í ■
TS. Nguyễn Văn Long /
.
TS Nguyễn Đăng Hoà í
Nơi thưc hiên;
\

Bộ môn bào chế
Trường Đại học Dược Hà nội

- Hà nội 2001 -

\
\
^


LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
TS. NGUYỄN ĐẢNG HOÀ
TS. NGUYỄN VĂN LONG
là những người thầy đã hết lòng tận tinh hướng dẫn, giúp đỡ tôi thực hiện và
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và
các thầy, cô giáo trường Đại học Dược đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong
quá trình học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn tới toàn thể các thầy giáo cô giáo, các cô kỹ
thuật viên Bộ môn Bào ch ế và Bộ môn Hoá phân tích, gia đình và bạn bè đã
tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Hà nội, tháng 12 năm 2001
VŨ NGOC UYÊN


CÁC TỪ VIẾT TẮT


SKD - sinh khả dụng {xem định nghĩa trang 13)
HPLC - high perform liquid chromarogaphy : phuofng pháp sắc ký lỏng
hiệu năng cao
PG - propylen glycol


MỤC LỤC
Trang số
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

PHẦN 1 - TỔNG QUAN

2

1.1 Khái quát về dạng thuốc tiêm

2

1.1.1 Định nghĩa:

2

1.1.2. Thành phần của thuốc tiêm:

2

1.1.2.1. Dược chất


2

1.1.2.2. Dung môi

2

1.1.2.3. Các chất khác

4

1.1.2.4. Bao bì đóng thuốc tiêm .

9

1.1.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc tiêm

9

1.1.3.1. Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc vềcông thức thuốc tiêm
1.1.3.2. Ảnh hưởng cùa các yếu tố thuộc vềkỹ thuật bàochế
1.1.4. Sinh khả dụng (SKD) của thuốc tiêm

12
12

1.1.4.1. Khái niệm về SKD

12

1.1.4.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD của thuốc tiêm


13

1.1.4.3. Phương pháp đánh giá SKD của thuốc

15

1.2. Vài nét về Natrỉ Diclofenac.

15

1.2.1. Tính chất

16

1.2.2. Đặc tính dược động, học

17

1.2.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng

18

1.2.4. Chỉ định , liều lượng và cách dùng

18

1.2.5. Chống chỉ định

19


1.2.6. Tương tác thuốc

19

1.2.7. Tác dụng phụ và độc tính

19


1.2.8. Một số dạng thuốc chứa natri diclofenac

20

1.2.9. Các phương pháp định lượng

20

PHẦN 2 - NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

21

2.1. Nộỉ dung nghiên cứu

21

2.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định Natri
diclofenac trong dung dịch thuốc tiêm 2.5%

21


2.1.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng hấp thụ
của thuốc tiêm Natri diclofenac 2.5%

21

2.2. Hoá chất, súc vật, thí nghiệm

22

2.2.1. Hoá chất

22

2.2.2. Súc vật thí nghiệm

22

2.2.3. Thiết bị, máy móc

22

2.3. Phương pháp nghiên cứu

23

2.3.1. Qui trình pha chế thuốc tiêm Natri diclofenac 2.5%

23


2.3.2. Phương pháp đánh giá độ ổn định của thuốc tiêm diclofenac thực
nghiệm.

24

2.3.3. Phương pháp định lượng Natri diclofenac trong dung dịch tiêm

26

2.3.4. Phương pháp nghiên cứu khả năng hấp thu Natri diclofenac từ
dung dịch tiêm pha chế với các công thức khác nhau.

28

PHẦN 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN

30

3.1. Kết quả nghiên cứu sơ bộ ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn
định của dung dịch tiêm Natri diclofenac 2.5%

30

3.1.1, Ảnh hưởng của tỷ lệ propylen glycol trong hỗn hợp dung môi

30

3:1.2. Ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ ổn định của dung dịch tiêm
Natri diclofenac 2,5%
32



3.1.3 Anh hưỏmg của chất chống ôxy hoá và chất hiệp đổng chống ôxy
hoá đến độ ổn định của dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5%

35

3.1.4. Anh hưởng của nồng độ chất chống ôxyhoá đến độ ổn đinh của
dung dịch tiêm Natri diclofenac 2,5%

39

3.1.5. Ảnh hưởng của nạp khí nitơ đến độ ổn định của dung dịch tiêm
Natri diclofenac 2,5%

40

3.2. Kết quả nghiên cứu sơ bộ ảnh hưởng của một số yếu tố công thức
tới khả năng hấp thu Natri diclofenac dung dỉch tiêm

42

3.2.1. Nghiên cứu khả năng hấp thu Natri diclofenac qua đường tiêm bắp

42

3.2.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ propylen glycol đến khả năng
hấp thu Natri diclofenac

42


3.2.1.2. Nghiên cứu ảnh hưỏfng của pH đung dịch đến khả năng hấp thu
Natri diclofenac

44

3.2.1.3 Nghiên cứu ảnh hưỏfng của chất giảm đau đến khả năng hấp thu
Natri diclofenac

47

3.2.2 Nghiên cứu khả năng hấp thu Natri diclofenac qua đường tiêm
màng bụng

48

3.3. Kết quả theo dổi đô ổn đinh và dư đoán tuổi tho của thuốc tiêm
Natri diclofenac 2.5%

51

3.3.1. Kết quả theo dõi độ ổn định của thuốctiêm Natridiclofenac 2,5%

52

3.3.2 Dự túứi tuổi thọ của thuốc tiêm Natri diclofenac 2,5%

54

3.4. Bàn luận


56

KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

58

TÀI LIÊU THAM KHẢO

60


ĐẶT VẤN ĐỂ
Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) được sử dụng trong điều
trị ngày càng nhiều, tíieo các đưòíng dùng thuốc khác nhau (uống, hấp thu qua
da, tiêm, đặt ừực trường), dưới nhiều dạng bào chế khác nhau, tuỳ theo tình
trạng bệnh tật của bệnh nhân, nhằm phát huy tốt tác dụng điều ưị và hạn chế
đến mức tìiấp nhất tác dụng không mong muốn của thuốc. Natri diclofenacmột thuốc chống viêm không steroid đã và đang ngày càng được sử dụng rộng
rãi trong điều trị.
Ngày nay, với sự phát ưiển mạnh mẽ của khoa học kỹ ứiuật , ngành
công nghiệp dược cũng thu được nhiều thành tựu , Kỹ thuật bào chế mới ra đời
đã tạo ra nhiều dạng thuốc khác nhau, trong đó dạng tíiuốc tiêm vẫn giữ vai
trò quan trọng trong điều t r ị .
Thuốc tiêm, với ưu thế về mặt hấp thu so với các dạng thuốc khác, nên
được coi là dạng thuốc thích hợp trong các ca bệnh cấp tính, Nhưng xét về mặt
bào chế thì dạng thuốc tiêm là dạng tíiuốc có độ ổn định và sinh khả dụng bị
ảnh hưởng rất lớn bởi thành phần công ứiức thuốc (dung môi, pH, nồng độ và
loại chất hỗ trợ được đưa vào công thức thuốc). Vì vậy, để có một chế phẩm
thuốc tiêm Ổn định và có sinh khả dụng cao, trước hết, cần phải nghiên cứu và
lựa chọn công thức thuốc thích hợp.

Từ nhận thức trên, và xuất phát từ yêu cầu thực tế trong khuôn khổ của
một luận án Thạc sĩ, chúng tôi chọn đề tài: "'Nghiên cứu một s ố yếu tố ảnh
hưởng tới độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc tiêm diclofenac''.
Muc tiêu của đề tài: Qua nghiên cứu sàng lọc sẽ chọn được một công ứiức
thuốc tiêm diclofenac có độ ổn định cao, đáp ứng yêu cầu điều trị và ứng dụng
đươc vào sản xuất.


- 2 -

PHẦN 1 - TỔNG QUAN
1.1- Khái quát về dạng thuốc tiêm
1.1.1. Định nghĩa:
Thuốc tiêm là dạng ứiuốc lỏng vô khuẩn dùng để tiêm vào các mô của
cơ ứiể theo nhiều đường khác nhau. Thuốc tiêm có thể ở dạng bột vô khuẩn,
được pha thành dung dịch hay hỗn dịch Uirớc khi tiêm [1].
1.1.2. Thành phần của thuốc tiêm:
Để có một chế phẩm thuốc tiêm cần phải có: Dược chất, dung môi, các
chất khác và bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc.
I . U . I . Dược chất:
Giống như các dạng thuốc khác, dược chất là thành phần chính trong
thuốc tiêm có tác dụng điều trị hay phòng bênh. Nhưng khác với các thuốc
dùng theo đường tiêu hoá hay đường hấp thu qua da

thuốc dùng qua đường

tiêm được đưa trực tiếp vào trong mô bỏ qua hàng rào bảo vệ tự nhiên của cơ
thể [9]. Chính vì vậy, dược chất và các thành phần khác trong một công thức
thuốc tiêm phải là các hoá chất có độ tinh khiết cao, đạt tiêu chuẩn chất lượng
của Dược điển qui định dùng để pha thuốc tiêm. Đồng thời, để đảm bảo an

toàn và hiệu lực của thuốc, dược chất trong công ứiức thuốc tiêm cũng như chế
phẩm thuốc tiêm phải ổn định về vật lý, hoá học và sinh học trong suốt thời
hạn sử dụng của thuốc. Muốn vậy, việc xây dựng một công tìiức thuốc tiêm
cần phải dựa trên những hiểu biết về các tính chất vật lí (độ tan, tốc độ hoà
tan, dạng thù hình...), các tính chất hoá học (thuỷ phân, oxy hoá, quang hoá
...), đặc tính dược động học của dược chất dùng để pha chế thuốc tiêm đó và
đặc điểm của đường tiêm thuốc mà lựa chọn dung môi, lựa chọn các thành
phần cần ưiêm vào công thức... để thuốc đạt các yêu cầu đề ra [9], [12].
1.1.2.2. Dung môi:


- 3 -

Dung môi dùng để pha thuốc tiêm có thể là nước cất pha tiêm, có thể là
các dung môi đồng tan với nước như ethanol, glycerol, propylen glycol,
polyethyl g l y c o l có thể là dầu thực vật như dầu lạc, dầu vừng ....[11].
Dung môi chủ yếu dùng để pha thuốc tiêm là nước cất pha tiêm. Do
nước có khả năng hoà tan nhiều loại dược chất, đồng ứièd nước rất tương hợp
với dịch sinh học, không độc, không gây kích ứng như các dung môi khác
[11], [28].
Tuy nhiên, cũng có nhiều dược chất ít tan và dỗ bị ứiuỷ phân, bị giảm
hoặc mất tác dụng trong môi trường nước. Trong những trường hợp đó, người
ta thường sử dụng hỗn hợp nước với các dung môi đồng tan với nước. Việc sử
dụng hỗn hợp dung môi cho phép [11], [6], [13]:
1) Làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước.
2) Ôn định dược chất, do hạn chế sự ứiuỷ phân của các dược chất dễ bị
Ihuỷ phân ưong môi trường nước nhất là khi tiệt khuẩn chế phẩm ở nhiệt độ
cao, do giảm tỷ lệ nước trong công thức.
3) Điều chỉnh tốc độ hấp thu dược chất do hỗn hợp dung môi thường có
độ nhớt cao hơn nước.

Việc sử dụng hỗn hợp dung môi để pha Ihuốc tiêm đã được các nhà bào
chế ứng dụng khá phổ biến, Dưới đây xin trích dẫn một số Uiuốc tiêm có sử
dụng hỗn hợp dung môi (Bảng 1) [6], [20], [30].
Trong số các dung môi đồng tan với nước, propylen glycol được coi là
dung môi thích hợp cho nhiều thuốc tiêm chứa các dược chất ít tan hoặc dễ bị
Ihuỷ phân như các barbiturat, diazepam, diclofenac... Propylen glycol ít độc
do được chuyển hoá và thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể, song nó có thể gây kích
ứng mạnh khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da. Để giảm đau, giảm kích ứng khi
tiêm, người ta thường thêm alcol benzylic vào thuốc tiêm, do alcol benzylic
ngoài tác dụng làm dung môi nó còn có tác dụng gây tê tại chỗ [11].


- 4 -

Bảm I : M ột số thuốc tiêm dùng hỗn hợp dung môi
% dung môi đồng tan với nước dùng trong

Mục đích

thuốc tiêm

Dược chất
Ethanol
Digoxin

10

Propylen
glycol
40


PEG 400

Alcol
benzylic

Natri pentobarbital

10

40

Natri phenytoin

10

40

Trimeứioprim và
Sulphamethoxazol

10

40

1

+

Diazepam


10

40

1,5

+

1

2

+
+
+

+

Clodiazepoxid

20

+

Natri phenobarbital

90

+


Dimenhydrinat

50

Lorazepam

80

Natri quinalbarbital
Ghi chú:

1: Làm tăng độ tan

18

5

+

2

+

50

+
+

2: Tăng độ ổn định


1.L2.3. Các chất khác:
Để đảm bảo độ Ổn định của dược chất, độ an toàn và tác dụng sinh học
của thuốc, ngoài dược chất và dung mồi, trong thành phần một công thức
thuốc tiêm còn có thêm một số chất: Các chất làm tăng độ tan của dược chất,
các chất điều chỉnh pH, các chất chống oxy hoá dược chất, các chất sát khuẩn,
các chất đẳng trương dung dịch thuốc tiêm...[11], [12], [13].
+ Các chất làm táng độ tan:
Thể tích thuốc cho một lần tiêm phải phù hợp với sức dung nạp của
đường tiêm và phải chứa một lượng dược chất đủ để có tác dụng điều trị. Do
vậy, khi pha chế dung dịch thuốc tiêm có dược chất ít tan trong nước ứiì phải
áp dụng các biện pháp thích hợp để làm tăng độ tan của dược chất.


- 5 -

- Chọn một dung môi hoặc một hỗn hợp dung môi có khả năng hoà tan
tốt dược chất (như đã nêu ở mục 2.2.2).
- Thêm chất làm tăng độ tan.
- Đối với các dược chất là các acid hoặc kiềm yếu, có thể làm tăng độ
tan của dược chất bằng cách sử dụng các kiềm mạnh hoặc acid mạnh điều
chỉnh pH của dung dịch đến một giá trị thích hợp để chuyển dược chất sang
dạng muối tan tốt hơn trong dung môi.
- Cũng có tíiể kết hợp sử dụng hỗn hợp dung môi với điểu chỉnh pH để
làm tăng độ tan của dược chất khi pha dung dịch thuốc tiêm.
+ Chất điều chỉnh pH
pH của một dung dịch hay hỗn dịch thuốc tiêm nước cần được điều
chỉnh tới một khoảng giá trị nào đó nhằm:
- Làm tăng độ tan của dược chất
- Đảm bảo độ ổn định của ch ế phẩm thuốc tiêm:

+ Các dược chất khác nhau tồn tại bền vững trong dung dịch nước hay
hỗn dịch nước ở một khoảng giá trị pH thích hợp khác nhau (ít bịthuỷ phân, ít
bị oxy hoá, không chuyển dạng kết tin h ...) ừong quá trình pha chế,tiệt khuẩn
chế phẩm ở nhiệt độ cao, cũng như trong quá trình bảo quản chế phẩm tới khi
sử dụng.
+ pH của thuốc tiêm có thể bị ứiay đổi trong quá trình bảo quản chế
phẩm do nhiều nguyên nhân: Do sự biến đổi của bản ứiân dược chất; do tương
tác của các thành phần trong thuốc tiêm với nhau; do sự hoà tan các chất tìí
bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc; do sự xâm nhập của các khí từ môi trường
bên ngoài qua bao bì bằng chất dẻo hay cao su vào thuốc,
Một khi pH của thuốc tiêm thay đổi sẽ làm giảm độ ổn định của dược
chất trong thuốc tiêm và của chế phẩm thuốc tiêm đó. Do đó phải duy trì pH
của tìiuốc tiêm ở khoảng giá trị thích hợp bằng các hệ đệm. Nhưng cũng chỉ
nên dùng các hệ đệm có khả năng đệm thích hợp đủ để giữ cho pH của dung


- 6 -

dịch ổn định, đồng ứiời cho phép các hệ đệm sinh lý trong các dịch của cơ thể
nhanh chóng điều chỉnh pH tại nơi tiêm thuốc về pH bình thường cùa máu là
7,4.
- Giảm đau, giảm kích ứng và hoại tử tại nơi tiêm thuốc: Cơ thể có ứiể
chịu đựng được các tìiuốc tiêm có pH từ 4-10 nhờ các hệ đệm sinh lý tự nhiên
của dịch gian bào. Nhưng nếu thuốc tiêm quá acid (pH < 3) hay quá kiềm (pH
> 10) sẽ kích ứng manh và gây đau tại nod tiêm, thậm chí có thể gây hoại tử
mô tại chỗ tiêm thuốc nhất là khi tiêm dưới da hay tiêm bắp.
- Tăng sinh khả dụng của thuốc: Đối với các thuốc tiêm bắp hay tiêm
dưới da, các phân tử dược chất ừong thuốc tiêm phải thấm (hấp thu) qua các
màng sinh học từ chỗ tiêm vào tuần hoàn, rồi từ máu phân bố đến nơi tác dụng
của thuốc (đích). Màng sinh học có tíiành phần chủ yếu là lipid và protein,

trong đó lớp lipid kép được coi là bộ khung cơ bản của màng làm cho màng có
đặc tính thân lipid [12]. Dược chất có tính thân lipid dễ thấm qua màng sinh
học. Đối với các dược chất là các acid hay base yếu, mức độ thân lipid của
chúng phụ thuộc vào mức độ ion hoá dược chất, dạng không ion hoá tan tốt
ừong lipid, dễ thấm qua hàng rào các màng sinh học hơn.
Tóm lại, pH của thuốc tiêm cần được điều chỉnh ở một giá trị thích hợp
để đồng thời đảm bảo độ ổn định của chế phẩm, ít gây đau khi tiêm và phát
huy được tác dụng sinh học tốt nhất. Trường hợp không thể dung hoà được cả
ba mặt trên thì bao giờ cũng phải ưu tiên ưxrớc hết là độ bền vững của dược
chất rồi mới đến 2 yếu tố còn lại [9].
+ Cấc chất chống oxy hoá dược chất
Nhiều dược chất như adrenalin, morphin, apomorphin, vitamin c ,
clopromazin, diclofenac

bản thân chúng là các chất khử, nên rất dễ bị oxy

hoá. Kết quả của sự oxy hoá là làm giảm hàm lượng dược chất trong chế
phẩm, giảm tác dụng điều trị, thậm chí có thể gây độc khi tiêm vào cơ thể.


- 7 -

Bản chất của quá trình oxy hoá là sự tự oxy hoá, diễn ra theo phản ứng
chuỗi, khởi đầu bởi một iượng rất nhỏ oxy hoặc gốc tự do và được thúc đẩy
nhanh hơn khi có vết ion kim loại nặng (Cu^^, Fe"^), pH không tìiích hợp, tia
tử ngoại và nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn.
Để bảo đảm hiệu lực điều trị và độ an toàn của thuốc tiêm có dược chất
dễ bị oxy hoá, cần phải vận dụng đồng thời nhiều biộn pháp để hạn chế đến
mức thấp nhất lượng dược chất bị oxy hoá trong quá ưình pha chế và bảo quản
thuốc:

+ Sử dụng dược chất, hoá chất, dung môi có độ tinh khiết cao, để hạn
chế sự có mặt của gốc tự do, ion kim loại nặng ư-ong thành phần của tìiuốc.
+ Điều chỉnh pH của chế phẩm đến một khoảng giá trị tìiích hợp, mà tại
khoảng pH đó, tốc độ phản ứng oxy hoá dược chất thấp nhất.
+ Thêm chất chống oxy hoá như:
Các chất sinh s o 2- Thường dùng các muối naưi hay kali sulfit, bisulfit,
metabisulfit và dithionit trong các thuốc tiêm nước. Các muối sulfit có tác
dụng chống oxy hoá do sinh SO2 và khoá oxy hoà tan trong thuốc theo phản
ứng SO2 + O 2

SO3. Khả năng chống oxy hoá của các muối sulfit phụ

thuộc vào nồng độ muối đưa vào công thức và pH của dung dịch thuốc tiêm.
Các chất chống oxy hoá là các sulfit có tìiể gây phản ứng dị ứng trong một số
Irường hợp, nên chỉ sử dụng các chất chống oxy hoá ở mức nồng độ tối thiểu.
Các chất như: Acid ascorbic, natri formaldehyd sulfoxylat (Rongalit),
thioure cũng được dùng chống oxy hoá cho thuốc tiêm.
+ Thêm chất hiệp đồng chống oxy hoá:
Quá ư-ình oxy hoá xảy ra theo phản ứng chuỗi, khởi đầu với một lượng
oxy rất nhỏ, nên nếu chỉ thêm chất chống oxy hoá thì chưa thể chặn đứng
hoàn toàn quá ưình oxy hoá dược chất. Để tãng cường hiệu quả chống oxy
hoá, người ta thường tìiêm các chất hiộp đồng chống oxy hoá. Các chất hiệp
đồng chống oxy hoá có tác dụng khoá vết các ion kim loại nặng dưới dạng các


- 8 -

phức hợp không ion hoá làm mất tác dụng xúc tác của ion kim loại trong phản
ứng oxy hoá. Thường dùng là muối natri của acid etylendiamin teù-a-acetic.
Một số acid dicarboxylic như acid citìic, acid tartric cũng được dùng với vai

ưò tương tự.
Để chống oxy hoá dược chất có hiêu quả hơn, người ta còn phối hợp
đồng bộ các kỹ tíiuật bào chế khác như: Dùng nước cất đã loại oxy hoà tan,
thực hiện hoà tan các chất điều chỉnh pH và các chất chống oxy hoá ừước khi
hoà tan dược chất, tiến hành pha chế nhanh hoặc pha chế ừong các thiết bị hoà
tan kín để hạn chế đến mức tíiấp nhất thời gian tiếp xúc của thuốc với không
khí, đóng ống (lọ), hàn ống (đậy nắp) trong dòng khí trơ để thay thế không khí
(có oxy) ở phần đầu ống bằng khí trơ (đây là biện pháp chống oxy hoá có hiệu
quả rất cao, đồng thời giảm thiểu nồng độ các chất chống oxy hoá cần đưa
vào thuốc mà vẫn đạt được mục đích) [30]. Dùng bao bì thuỷ tinh màu có tác
dụng ngăn cản tia tử ngoại để đóng thuốc, tiệt khuẩn đúng nhiệt độ và thời
gian cần tíiiết để hạn chế lác động bất lợi của nhiệt độ cao.
+Các chất sát khuẩn
Các chất sát khuẩn được đưa vào ư-ong một số công tíiức thuốc tiêm với
một nồng độ thích hợp nào đó, nhằm duy trì độ vô khuẩn của thuốc trong quá
trình pha chế cũng như trong quá trình sử dụng ứiuốc.
Chất sát khuẩn chỉ được đưa vào các chế phẩm thuốc tiêm đơn liều
được pha chế bằng kỹ tíiuật vô khuẩn và sản phẩm sau khi đóng ống (lọ)
không được tiệt khuẩn bằng nhiệt. Các thuốc tiêm nhiều liều nhất thiết phải có
chất sát khuẩn, đé diệt ngay các vi cơ ngẫu nhiên rơi vào trong thuốc sau mỗi
khi rút thuốc để tiêm, giữ cho các liều thuốc còn lại trong lọ thuốc luôn luôn
vô khuẩn.
Không được thêm chất sát khuẩn vào thuốc tiêm tĩnh mạch liều lớn hơn
15 ml, thuốc tiêm truyền, thuốc tiêm vào nhãn cầu, thuốc tiêm vào dịch não
tuỷ.


- 9 -

+ Các chất đẳng trương thuốc tiêm

Khi tiêm ứiuốc không đẳng trương, do hiện tượng thẩm thấu, tế bào mô
tại ncfi tiêm thuốc có thể bị tổn thương, gây đau, ứiậm chí bị hoại tử. Vì thế,
khi xây dựng công thức thuốc tiêm phải tính toán và thêm chất để ứiuốc tiêm
đẳng trương với máu. Tuy nhiên, vẫn có một số thuốc tiêm không đẳng
trương, khi đó cần phải lưu ý đường tiêm ứiuốc. Trường hợp thuốc tiêm nhược
trương, có ứiể tiêm dưới da, tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch với thể tích nhỏ.
Trường hợp thuốc tiêm ưu trương, tuyệt đối không tiêm dưới da hay tiêm bắp
mà chĩ tiêm tĩnh mạch chậm với liều nhỏ, để máu kịp pha loãng thuốc, tránh
các tai biến.
I.I.2.4. Bao bì đóng.thuốc tiêm
Bao bì đóng ứiuốc tiêm có vai trò bảo vệ và duy trì độ vô khuẩn của
thuốc, tính nguyên vẹn của thuốc trong khi vận chuyển, bảo quản và sử dụng.
Bao bì đóng thuốc tiêm có thể là ống tiêm, chai, lọ bằng thuỷ tinh , cũng có
thể là túi hay chai bằng chất dẻo.
Thuốc tiêm tiếp xúc với bao bì từ khi đóng thuốc, chịu tác động của
nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn thuốc và tiếp xúc liên tục ừong quá trình bảo quản
chế phẩm tới khi thuốc được sử dụng cho người bệnh. Trong quá trình tiếp xúc
kéo dài đó, các thành phẩn từ bao bì có thể khuếch tán vào thuốc, tương tác
với các thành phần của thuốc. Sự tưcfng tác đó có thể làm biến chất dược chất,
làm giảm hàm lượng dược chất, làm giảm hiệu lực điều trị và độ an toàn của
thuốc. Do vậy, việc chọn bao bì có những đặc tính phù hợp với ứiành phần của
thuốc tiêm sẽ đóng vào bao bì đó là một khâu rất quan trọng để đảm bảo chất
ỉượng thuốc [9].
1.1.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc tiêm [2]:
Theo quan điểm của bào chế học hiện đại, các chế phẩm thuốc nói
chung, thuốc tiêm nói riêng phải có chất lượng ổn định về vật lý, hoá học, sinh


- 10 -


học và sinh khả dụng, như vậy mới đảm bảo được độ an toàn và tác dụng điều
ưị của thuốc [13].
Một chế phẩm thuốc không ổn định có thể do xảy ra những biến đổi
hoá học (thuỷ phân, oxy hoá, quang hoá, dehydrat hoá, racemic hoá, ...) làm
giảm đáng kể hàm lượng dược chất ừong chế phẩm, gây ra những biến đổi
cảm quan như vẩn đục, biến màu ... Cũng có thể các biến đổi hoá học làm
giảm hàm lượng dược chất không nhiều nhưng lại tạo ra những sản phẩm mới
độc hơn rất nhiều so với dược chất ban đầu. Cũng có thể những biến đổi hoá
học và vật lý xảy ra trong chế phẩm không phải là do sự biến chất của dược
chất mà là do sự biến đổi của dung môi và tá dược có ừong chế phẩm. Những
biến đổi đó sẽ làm giảm sinh khả dụng của chế phẩm và gây ra nhiều tác dụng
không mong muốn [13].
Có nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của một chế phẩm thuốc tiêm.
Có thể khái quát bằng sơ đồ:
Cône thức thuốc
Bản chất dược chất
Dung môi
pH dung dịch
Các c h ^ khác
Bao bì

KTBC

Độ ổn định của
dược chất ừong
thuốc tiêm

Điều kiên bảo
Quản
Nhiệt độ

Độ ẩm
Ánh sáng...

1.1.3.1. Ả nh hưởng của các yếu tố thuộc về công thức thuốc tiêm:
Mức độ ổn định của dược chất trong Ihuốc tiêm trước hết được quyết
định bởi bản chất của dược chất. Có những dược chất bền vững nhưng cũng có
những dược chất rất không bền: Dễ bị thuỷ phân hay dễ bị oxy hoá... Một
dược chất có thể tồn tại dưới nhiều dạng khác nhau (dạng acid, base tự do hay
muối, dạng kết tinh hay vô định hình...). Các dạng khác nhau của một dược
chất thường có độ bền vững khác nhau, do đó nên sử dụng dược chất ở dạng
tồn tại bền vững nhất.


-1 1 -

Dung môi có ảnh hưởng không nhỏ đến độ ổn định của thuốc. Với
những dược chất dễ bị thuỷ phân, dung môi nước và pH kiềm là môi trường tốt
cho phản ứng phân huỷ dược chất. Có thể hạn chế sự thuỷ phân dược chất
bằng cách sử dụng hỗn hợp dung môi (xem ví dụ ở bảngl) để giảm lượng
nước trong công thức. Dược chất càng ít bị tíiuỷ phân khi tỷ lệ dung môi đồng
tan với nước càng cao, tuy nhiên do độ nhớt của dung dịch thuốc tiêm tăng lên
có thể làm chậm quá trình giải phóng dược chất ra khỏi dạng tìiuốc.
Trong thuốc tiêm dung dịch, dược chất được phân tán ở mức độ phân
tử, diện tiếp xúc của các phân tử dược chất với các yếu tố bất lợi của môi
trường rất lớn, các biến đổi hoá học càng dễ xảy ra, nhất là khi điều chỉnh pH
của dung dịch không được lựa chọn một cách thích hợp, vì pH là một trong
những tác nhân xúc tác cho nhiều loại phản ứng hoá học, Các dược chất khác
nhau tồn tại ổn định trong dung dịch ở những khoảng pH thích hợp khác
nhau, nên tuỳ bản chất hoá học của dược chất mà trong thành phần thuốc tiêm
thường có thêm acid hoặc base hoặc các hệ đêm khác nhau để điều chỉnh pH

đến một giá trị thích hợp, sao cho thuốc vừa ổn định, giảm kích ứng, lại có
SKD cao.
Với các dược chất dễ bị oxy hoá, quá ứ-ình oxy hoá dược chất được khởi
đầu vód sự có mặt của một lượng nhỏ oxy phân tử hoặc gốc tự do, quá trình
được xúc tác của vết các ion kim loại nặng, bức xạ tử ngoại, pH không thích
hợp, nhiệt độ cao... làm cho dược chất bị phân huỷ nhanh chóng nhất là khi
pha thành dung dịch. Để ổn định dược chất, hạn chế đến mức thấp nhất quá
trình oxy hoá làm biến đổi dược chất xảy ra trong dung dịch thuốc tiêm, cần
phải vận dụng đồng bộ nhiều biện pháp như: sử dụng dược chất, dung môi,
hoá chất pha tiêm có độ tinh khiết cao, phối hợp các chất chống oxy hoá thích
hợp với các chất hiệp đồng chống oxy hoá để khoá các ion kim loại nặng, loại
oxy hoà tan trong dung môi và oxy trong không khí ở phần đầu ống. Khi đó sẽ
giảm được hàm lượng chất chống oxy hoá cần đưa vào công thức mà vẫn đạt


- 12 -

được hiệu quả mong muốn, đảm bảo được độ an toàn của chế phẩm vì các
chất chống oxy hoá đều có độc tính nhất định.
Bao bì đựng ứiuốc tiêm là một thành phần có ảnh hưởng ưirc tiếp đến
độ Ổn định của chế phẩm. Do đó cần phải nghiên cứu lựa chọn bao bì có đủ độ
bền cơ học và hoá học phù hợp với chế phẩm Uiuốc chứa trong nó góp phần
đảm bảo độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm.
1.1.3.2. Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế:
Độ ổn định của một chế phẩm thuốc không chỉ được quyết định bởi
thành phần công thức thuốc như đã trình bày (mục 1.3.1) mà còn bị chi phối
trực tiếp bởi các yếu tố kỹ thuật bào chế được vận dụng trong quá ừình pha
chế - sản xuất chế phẩm đó bao gồm: Trình tự pha chế, thời gian pha chế, pha
chế kín hay pha chế hở, sự có mặt của khí trơ, nhiêt độ và tíiời gian tiệt khuẩn
được áp d ụ n g ...

Nguyên tắc chung là phải tiến hành hoà tan nhanh để hạn chế thời gian
thuốc tiếp xúc với không khí (tức là hạn chế oxy hoà tan vào dung dịch và
tránh nhiễm khuẩn). Để hoà tan nhanh có thể phối hợp các biện pháp kỹ thuật
làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất như phân chia nhỏ dược chất trước khi
hoà tan, hoà tan nóng... Thứ tự hoà tan: thường phải hoà tan chất phụ trước rồi
mới hoà tan dược chất. Loại oxy hoà tan trong dung mổi bằng cách sục khí
nitơ trước khi hoà tan dược chất và đóng ống, hàn ống ư-ong bầu khí trơ.
Điều kiện bảo quản chế phẩm cũng ảnh hưởng không nhỏ đến độ ổn
định của ứiuốc, đặc biệt là ánh sáng và nhiệt độ. Khi nhiệt độ tăng lên 10 ° c
thì tốc độ các phản ứng phân huỷ thuốc tăng lên khoản 2 đến 5 lần [2].
1.1. 4. Sinh khả dụng của thuốc tiêm
1.1.4.1. Khái niệm về sình khả dụng
Đối với các ứiuốc phải qua hấp thu vào tuần hoàn để gây tác dụng toàn
tíiân, để đánh giá chất lượng của thuốc về mặt sinh học, người ta đưa ra khái


- 13 -

niệm sinh khả dụng (SKD): "'^SKD là đại lượng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu
dược chất từ một ch ế phẩm bào ch ế vào tuần hoàn chung và đưa đến nơi tác
dụng’' [9].
1.L4.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc tiêm [11], [12],
[13].
SKD của thuốc tiêm bị ảnh hưởng bởi 2 nhóm yếu tố: các yếu tố dược
học thuộc về công ứiức thuốc và các yếu tố sinh học ứiuộc về người dùng
thuốc.
+ Ảnh hưởng của các yếu tố dược học đến SKD của ứiuốc tiêm:
Khi tiêm dưới da hay tiêm bắp, dược chất từ vị trí tiêm phải được hấp
thu vào tuần hoàn, rồi mới phân bố đến nơi tác dụng để gây ra đáp ứng sinh
học. Quá trình hấp thu dược chất qua màng chủ yếu xảy ra ứieo cơ chế khuếch

lán thụ động, nên tốc độ hấp thu phụ thuộc trước hết vào lượng dược chất đã
hoà tan vào dịch mô tại chỗ tiêm, đây là bước bắt buộc đối với thuốc tiêm hỗn
dịch và các thuốc tiêm dung dịch có sử dụng các biện pháp hoà tan đặc biột để
pha dung dịch (dùng hỗn hợp dung môi và tác động của pH để hoà tan dược
chất) nên dược chất bị tủa lại tại vị trí tiêm. Trong những trường hợp này độ
tan và tốc độ tan của dược chất {phụ thuộc vào bản chất của dược chất và kích
thước tiểu phân dược chất) là yếu tố quyết định mức độ và tốc độ hấp thu
dược chất hay SKD của thuốc.
Tốc độ hấp thu dược chất còn phụ thuộc vào mức độ thân lipid của phân
tử dược chất - được quyết định bởi chính bản chất của dược chất hệ số phân bố
dầu/nước

Nhưng đối với các dược chất có khả năng ion hoá, thì tỷ lệ

dược chất ở dạng không ion hoá - dạng ứiân lipid, dễ qua màng hấp thu lại phụ
thuộc vào pKa của dược chất và việc điều chỉnh pH của thuốc tiêm. Như vậy,
trong chừng mực nào đó pH của thuốc tiêm có ảnh hưởng tới SKD của tíiuốc.
Các dung môi có độ nhớt cao hoặc sự có mặt của các chất làm tăng độ
nhớt Irong thuốc tiêm làm giảm tốc độ hoà tan dược chất, ngăn cản sự khuếch


- 14 -

tán của các phân tử dược chất tới màng hấp thu, khu trú liều thuốc đã tiêm
ư-ong một vùng mô nhỏ, làm giảm tổng diện tích bề mặt màng hấp thu, do đó
làm chậm tốc độ hấp ứiu dược chất, kéo dài sự hấp thu. Chính vì thế, đối vcd
tìiuốc tiêm cần hấp thu nhanh tíiì nên hạn chế sử dụng các dung môi có độ
nhớt cao, ngược lại các thuốc tiêm cần kéo dài tác dụng thì nên làm tăng độ
nhớt của thuốc tiêm.
+ Các yếu tố sinh học ảnh hưởng đến SKD của ứiuốc tiêm:

Trước hết, SKD của thuốc tiêm bị ảnh hưởng rất lớn bởi đường tiêm
thuốc. Tiêm vào mạch, toàn bộ lượng dược chất có ừong liều thuốc được đưa
trực tiếp vào máu nên nhanh chóng đạt được nồng độ tối đa chỉ sau 4 - 5 phút.
Tiêm bắp dược chất được hấp thu nhanh hơn khi tiêm dưới da, do hệ mạch
máu tới da kém hơn. Cùng một thuốc tiêm bắp, nhưng vị trí tiêm khác nhau
(tiêm vào cơ delta cánh tay, tiêm vào cơ đùi, tiêm vào cơ mông ...) thì mức độ
và tốc độ hấp thu dược chất cũng khác nhau, vì lưu lượng máu tới các mô khác
nhau, lưu lượng máu càng lớn sự hấp thu xảy ra càng nhanh. Sự vận động của
bệnh nhân sau khi tiêm thuốc cũng ảnh hưỏmg tới tốc độ hấp ứiu, tăng vận
động làm tăng hấp thu.
Tuổi người bệnh : Khi tuổi càng cao, mô mỡ càng giảm, hệ số thanh
thải của gan, ửiận đều giảm nên ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu và thải trừ
thuốc. Còn ở trẻ sơ sinh, tính thấm của màng sinh học rất lớn, hệ men chuyển
hoá và chức năng cơ quan thải trừ chưa hoàn chỉnh dễ gây quá liều khi dùng
thuốc .
Cảm giác đau, buốt khi tiêm thuốc cũng ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị
[15]. Vì vậy trong tíiành phần thuốc tiêm ngoài việc điều chỉnh pH ứiíeh hợp,
đẳng tnrcfng, đẳng úiẩm ứiấu, đôi khi người ta tíiêm vào một số chất giảm đau
như: alcol benzylic, procain, lidocain ...
Tình ưạng bệnh tật, giới tính, thể ừ-ạng béo hay gầy cũng ảnh hưởng rất
lứn đến SKD của thuốc. Vì vậy, cần hạn chế đến mức thấp nhất ảnh hưởng của


- 15 -

các yếu tố sinh lý nêu trên của thuốc trong các thử nghiệm đánh giá và so
sánh SKD của các công thức thuốc tiêm khác nhau, để tập Uiing nghiên cứu
ảnh hưởng của các yếu tố công thức đến SKD của ứiuốc.
I.I.4.3. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của thuốc [4]
Để đánh giá SKD của một công thức hay một chế phẩm thuốc, tốt nhất

là dựa ưên đáp ứng sinh học do thuốc đó gây ra. Nhưng việc đánh giá SKD
của thuốc đáp ứng sinh học trong rất nhiều Uarờng hợp không thể lượng hoá
được, trừ trường hợp đáp ứng sinh học đó có thể lượng hoá được như huyết áp,
nhịp tim, giảm phù trong phản ứng viêm, hạ nhãn áp ...[4].
Vì thế, để xác định SKD của thuốc nghiên cứu, người ta thường tiến
hành thử thuốc trên súc vật [23] và trên người tình nguyện dựa trên việc xác
định nồng độ dược chất trong các dịch sinh học như máu toàn phần hoặc huyết
tương hoặc huyết thanh hoặc nước bọt (trường hợp có tương quan đồng biến
giữa nồng độ dược chất trong huyết tương và trong nước bọt) theo thời gian
sau khi dùng một liều hay nhiều liều kế tiếp nhau của thuốc nghiên cứu và
thuốc đối chiếu hay thuốc chuẩn. Cũng có thể xác định tổng ỉượng dược chất
hoặc chất chuyển hoá của nó thải ưìr trong nước tiểu sau khi dùng ứiuốc.
Từ các số liệu thu được sẽ tính toán được các thông số dược động học
có liên quan đến việc tính toán SKD của thuốc như: diện tích dưới đường cong
nồng độ dược chất - thời gian (AUC), nồng độ đỉnh (C^ax)>
độ đỉnh (T^ax)’

đạt nồng

trung bình (MAT), thời gian lưu trung bình

(MRT) .... So sánh các thông số trên ứng với ứiuốc nghiên cứu và ứiuốc đối
chiếu hay thuốc chuẩn để rút ra kết luận về SKD của thuốc nghiên cứu.
1.2. Vài nét về Natri diclofenac.
Naưi diclofenac, là một chống viêm không steroid, có công ứiức phân
tử: NaCi4HioCl2N02, khối lượng phân tử: 318,1 và công thức cấu tạo [24]:


- 16 -


Tên khoa học :
2-(2,6- dicloroanilino) phenyl acetat natri

1.2.1. Tính chất [20]:
Naùi diclofenac ở dạng bột kết tinh hay tinh thể ừắng hay ữắng ngà,
hút ẩm nhẹ. Naưi diclofenac dễ tan ừong meứianol và ethanol, ít tan ừong
nước và acid acetic băng, thực tế không tan trong ether [24], [25].
Độ tan của natri diclofenac ừong nước ứiay đổi theo pH của môi trường
hòa tan (bảng 2), nhiệt độ và dung môi [25].
Độ tan của natri diclofenac trong dung dịch đệm naưi phosphat 0,1M,
pH 7,2 ở nhiệt độ phòng là 4,26 mg/ml, ờ 50° c là 14,54 mg/ml. Khi dung
dịch đệm phosphat có thêm 10% ethanol thì độ tan của natri diclofenac tăng
lên 16,39 mg/ml ở nhiệt độ phòng .

Bảns 2 - Độ tan của natrì diclofenac trong nuớc.
pH

Độ tan [.10 “íing/ml)l

1 ,2 ^ 3 ,0

< 0 ,4

4,0

2,1

5,0

8,6


6,0

59

7,0

187

7,5

169

Nhiệt độ nóng chảy: 283°C-285°C, pK^ 4,0 [19].
Hệ số phân bố dầu nước: 13,4 (n-octanol - đệm phosphat pH 7,2) [16].


- 17 -

Dung dịch natìi diclofenac trong metìianol có hấp tiiụ tử ngoại cực đại ở
bước sóng 283 nm [22].
Về mặt hoá học: do có nhóm phenyl acetat natri và nhóm amin bậc 2
nên natri diclofenac rất dễ bị thuỷ phân và dễ bị oxy hoá.
Độ ổn định: Dung dịch natri diclofenac (nồng độ 2 mg/ml) ừong đệm
pH 7,4 có thêm p-cyclodextrin (p-CD) hoặc hydroxypropyl-p-cyclodextrin
(HP-p-CD) khá ổn định, nhưng khi không có P-CD hoặc HP-P-CD, sau một
thời gian bảo quản ngắn ở 21 ®c xuất hiện kết tủa [25].
Ngoài muối natri, còn sử dụng muối kali và diethylamin diclofenac
trong ứiành phần các chế phẩm thuốc viên, emulgel [12]
1.2.2. Đặc tính dược động học [21], [29]:

- Hấp thu: Natri diclofenac dùng theo đường uống hay đặt trực tràng
được hấp tíiu nhanh và gần như hoàn toàn. Các dạng thuốc dùng theo đường
hấp thu qua da - mức độ hấp thu chỉ đạt khoảng 6% so vổd khi uốngmột liều
tương ứng. Tiêm bắp với liều 75 mg diclofenac, nồng độ tối đa tronghuyết
tương trung bình là 2,5 |ig/ml (8|imol/l) sau khi tiêm khoảng 20 phút
- Phân bố: Thuốc được phân bố nhiều ở hoạt dịch, đạt nồng độ khoảng
60-70% so với nồng độ tối đa ừong huyết tương. Thời gian bán huỷ ở hoạt
dịch từ 3-6 giờ. Liên kết protein huyết tương cao: 99,7%. Đường bôi ngoài da:
thuốc được hấp ứiu tốt vào ổ viêm.
- Chuyển hoá: Khi uống, thuốc bị chuyển hoá qua gan lần đầu cao, chỉ
có

50-60% liều tìiuốc đã dùng vào hệ tuần hoàn ở dạng không biếh đổi.

Chuyển hoá chủ yếu ở gan do phản ứng hydroxyl hoá tạo tíiành 4'hydroxydiclofenac,

3'-hydroxydiclofenac,

5-hydroxy diclofenac

và

4',5-

dihydroxydiclofenac, rồi liên hợp với acid glucuronic, acid sulfuric, taurin
amid và được thải trừ.


- 18 -


- Thái ưử: Thuốc được tíiải trừ chậm qua ứiận khoảng 60%, còn lại qua
mật dưới dạng các chất chuyển hoá. Thời gian bán hủy

giờ. Hệ số

thanh ứiải a= 263± 56 ml/phút.
1.2.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng [3], [18], [29]:
Diclofenac có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt, chống viêm, do: Làm giảm
tổng hợp prostaglandin F2 nên thuốc làm giảm tính cảm thụ của các ngọn sợi
dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin,
histamin, serotonin, úc chế prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp
prostaglandin (đặc biệt dạng E1 và E2) từ acid arachidonic ở vùng dưới đồi
nên có tác dụng hạ nhiệt do làm tăng quá trình thải nhiệt, ức chế ứiuận nghịch
Cyclooxygenase (COX) 1 và 2, úc chế C0X2 ứng dụng ừong điều ứỊ do ức
chế sinh tổng hợp prostaglandin, làm giảm prostaglandin E2 và F l a là những
chất trung gian hoá học của phản ứng viêm. Việc ức chế COXl ò thành mạch
máu, dạ dày, tíiận gây ra tác dụng phụ của thuốc, ở ổ viêm trong quá trình
thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysosom làm tăng
thêm quá trình viêm, các thuốc chống viêm không steroid ngăn cản sự giải
phóng các enzym gây viêm do đó có tác dụng ức chế quá trình viêm. Ngoài ra,
có thể do một số cơ chế khác như; huỷ fibrin, ức chế sự di chuyển bạch cầu,
ức chế phản ứng kháng nguyên kháng thể.
1.2.4. Chỉ định, liều lượng và cách dùng [3], [7], [29]:
Diclofenac được đùng điều trị lâu dài trong viêm đa khốfp dạng thấp,
viêm khớp xương, viêm đốt sống cứng khớp. Người lớn uống 75-150 mg /
ngày hoặc đặt 1 viên đạn 100 mg / tối. Trẻ em: uống 1-3 mg /kg thể trọng
/ngày, chia làm 2-3 lần.
Dạng thuốc tiêm được dùng trong các trường hợp bệnh cấp tính như:
Đau dây thần kinh hông cấp, thấp khớp cấp, cơn đau quăn sỏi thân, sỏi mật.
Tiêm một lần 75 mg/ngày ừong 2 ngày,sau đó điều trị duy trì bằng dạng



- 19 -

thuốc uống. Thường tiêm bắp sâu, tiêm lặp lại ở vị trí khác để tránh hoại tử nơi
tiêm [15].
Điều tìị viêm sau phẫu Uiuật thuỷ tinh ứiể dùng dạng thuốc nhỏ mắt
0, 1%).

Đau bụng do kinh nguyệt: uống lOOmg/ngày chia làm 2 lần
1.2.5. Chông chỉ định [7,17,30]:
- ơ iố n g chỉ định tương đối: Không dùng phối hợp cùng với thuốc
chống đông dạng uống, heparin, các sulfamid hạ đường huyết, muối liứii và
ticlopidin. Không dùng cho trẻ em dưới 1 tuổi có rối loạn tạo máu. Dùng
diclofenac kéo dài phải định kỳ kiểm ừa công tìiức máu. Thận trọng với bệnh
nhân có rối loạn chuyển hoá porphyrin.
- Chống chỉ định tuyệt đối: Loét dạ dày - tá tràng tiến triển, mẫn cảm
với thuốc, suy gan, ứiận nặng, hen hoặc dị ứng với các dẫn chất của acid
salicylic, dùng tíiuốc chống đông (thuốc tiêm).
1.2.6. Tương tác thuốc [10], [21], [29]:
- Khi dùng đồng thời, diclofenac có thể làm tăng nồng độ digoxin,
lithium máu (gây độc), làm tăng độc tính của methoU-exat (liều cao). Làm
giảm chức năng tíiận khi dùng cùng với triamteren hay cyclosporin.
- Không phối hợp với các Uiuốc chống viêm không steroid khác (do làm
tăng nguy cơ gây loét và chảy máu đường tiêu hoá).
1.2.7. Tác dụng phụ và độc tính [3,15, 30]:
Thuốc gây tác dụng không mong muốn trên 20% số bệnh nhân dùng
thuốc, trong đó khoảng 2% phải ngừng thuốc. Các tác dụng phụ có thể gặp:
Đau thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, táo bón, loét đường tiêu hoá, chảy máu
dạ dày ruột. Kéo dài thời gian chảy máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu. Có thể

gây suy thận cấp, tiểu ra máu, protein niệu, viêm thận kẽ. Tăng
aminotransferase trong huyết tưcmg (khoảng 15% bệnh nhân) [15], hiếm gây
viêm gan kịch phát. Phát ban da, mề đay, phù.