BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TÊ

TRƯ ỜNG ĐẠI HỌC
03

02

Dược HÀ NỘI
SO

ĐÀO ĐÌNH KHOA

N g h iên CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP DẬP THANG
TRONG Kỹ THUẬT SẢN XUẤT VIêN NéN NHằ M Nâ NG ca o
Đ ộ Ổ N Đ ỊN H c ủ a THUỐC

LUẬN VĂN THẠC s ĩ

Dược HỌC

Chuyên ngành : Công nghệ dược phẩm và Bào ch ế thuốc
M ã số: 03.02.01

Hướng dẫn khoa học : TS. Phạm Ngọc Hùng


Ẩ lỉĩi e ả t n

Off

yjỏ i ddíL hủụ tá t fill ạ h iết đu eíiản th à n h v à SÁU sắc tỏ i các th ầ y
íỊÌtítú ,

e á e

eỗ

(ỊỈá ú

Q r u ’e n t j

rĐ ạ ì

< D u t’ t e

U ôà

Q ĩê ỉ

ỉ) ỉ M i d tiụ

d ễ

lù ĩ

ín ứ ĩn tỊ d ẫ n t ậ n t ìn h e ủ a các t h ầ íỊ cúc eô (tô i DÓ’ì q ú u t r ìn h h o e tâ:/i

lùi Iit/íiiìn eứti eỉnt lò i.


Q’fii iùiụ tó lồng, b iĩt tì’ft &<$. <Ỵ)!'ittm QỉíịỌí' (BttiUj, (Tã tâ n tình
clií t/tĩìi, t/iú p (tở tồ i h o n í/ suốt q ú a trình là m lu ận oan.
<7rV ,x'àt ờíiâii th àn h cúm óti 1)4) m òn Qỉùtì ehè, rOiên Uièm
nghiễm. r()ií't Qlam, eắa @tụ. txà Qũí m/hìêp r/)từ)(' phẩm đã Iiliiêt
tìn h (fiúp (Tỏ, tạ o điều Uìên th u ậ n Lọi ehữ tô i tl'OiHf th ò i ạ ia n là m
DÌêa t a i ítúỉt o i.
Q ô i XÙI că m đu eúe điầềtụ n g itiê p , tậ p th ê ló p cat) h oe ^Dtiọe
Lít ó ít 5 , tjja đình- t)à nqxíồi th â n (Tã ĩtô n ạ tìièn, (Ịì ú p ítõ ’ tô i tioiUỊ

M ồ i tỊẮí/i trình. h ú p tậ p .

Kưt n ô i, utfiuj 2 0 tliáiiíỊ 12 ft ả m 2 0 0 1

rĐùt) rf)ìu h ~ỈCh()a


MỤC LỤC
ĐẶT VÂN ĐỂ

1. TỔNG QUAN
1.1. ưu nhược điểm của phưong pháp dập thẳng so với phương pháp
xát hạt ướt trong kỹ thuật bào ché viên nén.
1.2. M ột sô vấn đề cần xem xét khi thiết k ế công thức viên nén dập
thẳng.
1.3. Các tá dược dùng trong dập thẳng.
1.3.1. Các tá dược dập thầna tan trong nước.
1.3.2. Các tá dược dập thẳng không tan trong nước.
1.3.3. Các tá dược trơn.

1.4. M ột số chỉ tiêu kĩ thuật trong sản xuất viên nén.

1.4.1. Kích thước tiểu phân của bột, hạt
1.4.2. Tỉ trọng biểu kiến của bột, hạt
1.4.3. Độ trơn chảy của bột, hạt
1.4.4. Độ chịu nén của bột, hạt
1.4.5. Độ đổng nhất của bột, hạt
1.4.6. Độ bền cơ học của viên
1.4.7. Độ rã của viên
1.4.8. Độ hoà tan của viên
7.5. M ột số công thức viên nén dập thẳng.

1.6. Vài nét vê viên nén levomepromazin maleat và viên nén
vitamin c .
1.6.1. Levomepromazin maleat và tình hình sản xuất viên nén
levomepromazin maleat
1.6.2. Vitamin c và tình hình sản xuất viên nén vitamin c.

1.7. Độ ôn định của thuốc
1.7.1. Khái niệm chung về độ ổn định của thuốc.


1.7. Độ ổn định của thuốc

, 16

1.7.1. Khái niệm chung về độ ổn định của thuốc.

16

1.7.2. Thử nghiệm độ ổn định của thuốc bằng phương pháp lão hóa cấp


16

tốc.
2. NỘI DUNG , ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

18

2.1. Nội dung nghiên cứu.

18

2.2. Đôi tượng nghiên cứu

J8

2.3. .Phương pháp nghiên cứu.

18

2.3.1. Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu kỹ thuật của ncuyên

^

liệu và bán thành phẩm (cốm) trong qui trình sán xuất viên nén.
2.3.2. Các phương pháp đánh giá thành phẩm viên nén

20

2.3.3. Định lượng levomepromazin maleat bằng phương pháp HPLC.


21

2.3.4. Định lượng vitamin c bằng phương pháp iod

-23

2.3.5. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của thuốc.

23

2.4. Nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu.

23

2.4.1 Nsuyên vật liệu.

23

2.4.2 Phương tiện nghiên cứu.

24

3. KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN

26

3.1. Nghiên cứu đánh giá một số tính chất cơ lý của tá dược viên nén
3.1.1. Nghiên cứu đánh giá độ chịu nén của một số tá dược viên nén

^

^

3.1.2. Xác định lực đẩy viên ra khỏi cối sau khi nén của một số tá dược
3.1.3. Xác định độ trơn chảy và tỉ trọng biểu kiến của một số tá dược
3.1.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược trơn đến một số tính chất của
tá dược viên nén.

3.2.

Nghiên cứu lựa chọn công thức viên nén dập thẳng

levomepromazin maỉeat 0,025ẹ và viên nén dập thẳng vitamin c
0,100g.
3.2.1. Nghiên cứu lựa chọn công thức viên nén tá dược dập thăn 2 không
có dược chất.

42


3.2.2. Khảo sát công thức viên nén levomepioinazin maleal 0,025g dập

45

thẳng
3.2.3. Kháo sát công thức viên nén vitamin c dập thẳng

49

3.3. Đánh giá dọ un định cua viên ievomepromazin maleat va viên


53

nén vitamin c dập thẳng so sánh với viên nén cùng loại bàochế bằng
phương pháp xát hạt ướt.
3.3.1. Chuẩn bị các mẫu viên để thử độ ổn định

53

3.3.2. Đánh giá độ ổn định của viên nén levomepromazin maleat dập

56

thẳng so sánh với viên nén điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt.
3.3.3. Đánh giá độ ổn định của viên nén vitamin

c dập

thẳníiso sánh

58

với viên nén bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt.

3.4.

Bàn luận kết qủa.

60

3.4.1. Về thiết bị và phươns pháp đánh giá độ chịu nén, lực đẩy vicn


60

3.4.2. Về sự cần thiết đánh giá một số chỉ tiêu kỹ thuật của tá dược viên

62

nén
3.4.3. Về cách lựa chọn công thức viên nén dập thẳng

63

3.4.4. v ể ảnh hưởng của tá dược và kỹ thuật dập thẳng đến độ ổn định

63

của viên nén
3.4.5. Về điều kiện kỹ thuật triển khai qui trình bào chế

64

4. K Ế T LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT

65

4.1. Kết luận

65

4.2. Đề xuất


^

TÀ I LIỆ U TH AM KHẢO

67


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết

C hữ viết tắt

Dược điển Anh

BP

Dược điển Mỹ

ƯSP

Dược điển Nhật Bản

JP

Dược điển Việt Nam

DĐVN


Khôi lượng trung bình

KLTB

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPLC

Tá dược

TD

Tinh khiết phân tích

PA

Xí nghiệp dược phẩm trung ương

XNDPTƯ


1

ĐẶT VẤN ĐỂ

Kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phươns pháp xát hạt ướt đã được áp dụng
rộng rãi từ lâu, vì dễ thực hiện với các loại dược chất và tá dược khác nhau. Tuy
nhiên trong quá trình sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt có nhiều
yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thuốc về độ ổn định và sinh khả dụng. Việc ứng
dụng phương pháp dập thane để sản xuất viên nén được chính thức ghi nhận vào

nlũrnụ năm 60. Cùng với sự phái triển của sinh dược học và các kỹ thuật bào chế
hiện đại khác, kỹ thuật bào chế viên nén dập thẳng đã được phát triển cao vào
thập kỷ 80, đem lại những ưu điếm nâng cao độ ổn định và sinh khả dụng của
thuốc, cũng như hiệu quá kinh tế trong sản xuất.
Trong những năm gần đây ở nước ta đã có một số công trình nghiên cứu áp
dụng phương pháp dập thẳng để bào chế viên nén. Tuy nhiên tính khả thi trong
triển khai sản xuất tại các xí nghiệp chưa cao, việc áp dụng ó' các xí nghiệp còn
nhiều hạn chế, do chưa được nghiên cứu đầy đủ các điều kiện như độ trơn chảy
của bột liên quan đến độ đồng đều hàm lượng, độ chịu nén liên quan đến độ bền
cơ học, độ hòa tan của viên...
Viên nén levomepromazin 0,025g và viên nén vitamin

c

0,1 OOg là 2

trường hợp điển hình khi áp dụng phương pháp dập thẳng cho viên nén có tỷ lệ
dược chất trong thành phần dưới 10% và trên 50%.
Với lí do trên, chúng tôi chọn viên nén levomepromazin 0,025g và viên nén
vitamin

c 0,1 OOg để thực hiện đề tài

"Nghiên cứu ứng dụng phương pháp dập

thẳng trong kỹ thuật sản xuất viên nén nhằm nâng cao độ òn định của thuốc"
với mục tiêu :
1°. Đóng góp 1 sô tư liệu khoa học về phương pháp đánh ma 1 sô đặc tính
của tá dược viên nén và lựa chọn tá dược cho công thức viên nén dập thẳng.



2

2°.ứng dụng phương pháp dập thẳng để bào chế viên nén levomepromazin
0,025g và viên nén vitamin

c 0, lOOg

3°. Đánh giá độ ổn định của viên nén levomepromazin 0,025g và viên nén
vitamin

c 0,1 OOg bào chế được bằng phương pháp dập thẳng so sánh

mẫu viên được bào chế bằng phương pháp xát hạt ưót.

với các


1. TỔNG QUAN

1.1. ư u nhược điểm của phương pháp dập thẳng so với phương pháp xát hạt
ướt trong kỹ th u ật bào chê viên nén [12].
Viên nén dập thảns có ưu điểm hơn viên nén xát hạt ướt về độ ổn định của
thuốc do không bị tác động của ẩm và nhiệt độ trong giai đoạn xát hạt ẩm và sấy
hạt. Hàm ẩm cua la dược đạp ihảng ihường ớ mức thấp và có trạng thái liên kết
chặt chẽ như dạng hydrat (lactose monohydrat), cầu nối hydro ... không đủ lớn để
gây sự phân huỷ thuốc.
Về độ hòa tan, viên nén dập thẳng thường có độ rã nhanh, giải phóng ra
các tiểu phân có kích thước ban đầu, không có sự tập hựp các tiểu phân trong hạt
do xát hạt ướt, do đó tốc độ hòa tan tốt hơn. Độ hòa tan ít bị thay đổi xấu đi do

khôns có sự biến đổi của tá dược dính thể ướt, trons cấu trúc hạt của viên nén
theo thời gian bảo quán.
Do không có giai đoạn trộn ẩm, xát hạt ướt khối bột kép chỉ qua trộn khô
đem dập viên nên sự đồng nhất chất lượng giữa các lô mẻ cao. Riêng trường hợp
áp dụnơ bột siêu mịn để tăng độ hòa tan, tăng sinh khả dụnc của viên nén sẽ làm
tăng ma sát giữa các tiểu phân làm giảm độ trơn chảy, giảm độ chịu nén, cẩn có
sự nghiên cứu so sánh lựa chọn với các tiểu phân có kích thước lớn hơn ở mức độ
đảm bảo cả về độ hòa tan và độ trơn chảy của khối bột cùng với các biện pháp kỹ
thuật thích hợp ( như thêm 1 tỷ lệ hạt đã qua dập cán ép xát hạt khô ...)
Như đặc điểm kỹ thuật nêu trên, viên nén dập thắng có độ hòa tan, độ ổn
định của thuốc cao hơn viên nén bào chế bằng phương pháp xát hạl ướt, có thể so
sánh đặc điểm của viên nén bào chế theo 2 phương pháp này như sau :


4

B ans 1.1 : So sánh đặc điểm của viên nén bào chế bằng phương pháp
dập tháng và xát hạt ưót [12Ị.

Viên nén dập thẳng

Viên nén xát h ạt ướt

Về độ chịu nén, quá trình dập nén
- Khó khăn khi dược chất dùng liều cao - Dễ Ihực hiện với các dược chất có
tron 2 viên.

độ chịu nén kém.( dễ đat độ bền cơ
học của viên ).


Về độ tron chảy
- Nhiều công thức viên cần thêm chất - Trơn cháy trong hầu hết các loại
làm tăng đọ trơn chay.

hại đa qua xát hại ưứi.

- Không áp dụng được khi dược chất
siêu mịn, dùng hàm lượng cao trong
viên.

Về kích thước tiểu phản
- Bé và phân bố khoảng hẹp.

- Lớn, phân bổ ở khoảng rộng.

Về độ đồng đều hàm lượng
- Sự tách lớp có thể xẩy ra trong quá - Không bị tách lớp trong quá trình
trình dập viên.

dập viên.

Về kỹ thuật trộn được áp dụng
- Máy trộn tốc độ thấp.

- Máy trộn tốc độ cao.

Vé độ rã của viên
- Thời gian rã nhanh tạo ra các hạt có - Độ rã thường kém hơn và tạo hạt
kích thước nhỏ như ban đầu.


kích thước lớn hơn.


Bans 11 : So sánh đặc điểm của viên nén bào chê bằng phương pháp dập
thắng và xát hạt ướt (tiếp theo) [12Ị.

Viên nén dập thẳng

Viên nén xát hạt ướt

Vê việc thêm tá dược trơn
- Thường dung magnesi stearat nên trộn - Khôi hạt ít chịu anh hướng
thêm tá dược trơn.
với thời gian tối thiểu.

khi

Về độ hòa tan
- Tiểu phân khône được thấm ướt cần chất - Dược chất được thấm ướt.
- Bị hạn chế do hòa tan từ hạt kích
hoạt động bề mặt (gây thấm).
- Tốc độ hòa tan tốt từ các tiểu phân dược thước lớn hơn.
chát có kích thước nhó.

- NÓI chung loc dọ hoa tan chậm

- Độ hòa tan có thể giảm do dược chất có hơn.
kích thước tiểu phân lớn.
- Nói chung tốc độ hòa tan nhanh hơn.


Về độ ổn định của thuốc
- Tốt hơn vì không chịu tác động của ẩm - Kém hơn vì chịu tác động của ẩm
và nhiệt.
và nhiệt.
- Tốc độ hòa tan ít bị thay đổi trong quá - Tốc độ hòa tan có thể giảm theo
thời gian.
trình bảo quản.
Vê hiệu quả kinh tê
- Hiệu quả kinh tế hơn do giảm bớt công - Hiệu quá kinh tế thấp hơn do qua
đoạn làm hạt ẩm, sấy (giảm mặt bằng sản nhiều công đoạn.
xuất, năng lượng, thiết bị thời gian, nhân
công...)
- Tuy nhiên riêng nguyên liệu phải lựa
chon , có thể giá đắt hơn.


6

1.2. M ột sô vấn đề cần xem xét khi thiết kế công thức viên nén dập thẳng
[ 12], [22].

Kỹ thuật bào chê viên nén dập thẳng đòi hỏi khôi hột đem dập viên chí qua
giai đoạn trộn đều không qua giai đoạn làm hạt. Rất ít các dược chất có thể đem
dập thẳng thành viên nén.
Nguyên tắc cơ bản để có thê bào chế viên nén dập thẳns là khối bột thuốc
đcm dập vừa phái có độ trơn chảy tốt để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng (độ
chính xác phan liều) trong quá trình dạp viên, vừa phải có kha năng kết dính (độ
chịu nén) khi dập viên để đám báo độ bền cơ học của viên nén. Các chí tiêu khác
của viên nén như độ rã, độ hòa tan thường dễ đạt được với các tá dược dập thẳng.
Khác với các ta dược dùng trong viên nén bào chế bans phương pháp xát

hạt ướt, các tá dược dùns trong viên nén dập thẳng cần có 1 số đặc tính kỹ thuật
thỏa mãn 2 yêu cầu cơ bản trên (độ trơn chảy và độ chịu nén). Số tá dược dập
thẳng không nhiều, điển hình là cellulose vi tinh thể (Avicel), lactose phun sấy,
một số loại tinh bột biến tính. Các tá dược dập thẳng thường có kích thước tiểu
phân trong giới hạn qui định, có tỉ trọng gần nhau, có độ chịu nén tốt. Để có
được đặc điểm này tá dược có thể được qua xử lý kỹ thuật như lactose phun sấy,
sucrose đã qua dập cán. Để tăns tỉ trọng kích thước tiểu phân tá dược được chọn
với tỉ lệ thích hợp sao cho các tiểu phân nhỏ xếp đầy vào khoảng trống giữa các
tiểu phân lớn.
Để kiểm tra độ đồn2 nhất của khối bột kép đem dập thẳng có thể sử dụng
một lượng tối thiểu bột mịn chất màu khi trộn bột kép, phân tích hình thức cảm
quan bề mặt khối bột, viên nén, có thể sơ bộ đánh giá được độ đồng đều hàm
lương.
1.3. Các tá dưực dùng trong dập thảng [12J.

1.3.1. Các tá dược dập thẳng tan được trong nước :


7

Lactose phun sấy được dùng sớm nhất trong số các tá dược dập thẳng dùng
cho viên nén, đem lại bước tiến mới cho kỹ thuật dập viên. Phan đoạn a - lactose
monohydrat qua rây cỡ tinh thể to và vừa phải có độ trơn cháy tốt nhưng độ chịu
nén kém, qua kỹ thuật phun sấy sản phẩm có độ chịu nén và độ trơn chảy tốt hơn.
Kết quả này là do qúa trình phun sấy tạo nên các hạt hình cầu nhỏ xen kẽ các hạt
lớn làm tăng độ trơn chảy. Bán chất trạng thái tập hợp có 1 ti lệ lactose ớ dạng vô
định hình có tính chảy dẻo khi dập nén làm tăne đô chịu nén.
Laclose phun sấy có hàm ẩm khoảng 5% nhưng chủ yếu là các phân lử
nước ở dạng hydrat hóa, hàm ẩm bề mặt rấl Ihấp, ít hơn 0,5% do đó không gây
trở ngại cho việc thiết kế công thức. Cần lưu ý sự có mặt của 5 - hydroxy

íuiiuralđehyd Irong iaciose gãy iưưng lác với dược chái có nhóm amin, làm biến
màu dược chất.
Các nhà sản xuất đã tạo ra loại lactose phun sấy có ưu điểm hơn về độ
chịu nén và trơn chảy như loại Fast - Flo lactose, do tạo ra được các tập hợp hình
cầu của vi tinh thể, loại Tabletose có độ chịu nén kém hơn Fast - Flo-lactose
nhưng cao hơn lactose phun sấy.
Lactose khan được tạo ra do mất nước, tạo tinh thể ở 93° c chuyển sang
dạng Ị3 có độ chịu nén tốt, tạo cho viên có độ hòa tan nhanh nhưng độ trơn chảy
có hạn chế, do có 1 tỉ lệ tiểu phân (15 - 50%) nhỏ hơn 0,074|im, cần thêm tá
dược trơn thích hợp.

•M ột sô tá dược khác :
-

Sacrose : Thườnc được xử lý biến đổi để thỏa mãn yêu cầu của tá dược

dập thẳng. Loại có tên Di - Pac ( thường dùng để dập thẳng ) có 97% sucrose kết
tinh và 3% dextrin, hàm ẩm (0.3 - 0,4%). Ngoài ra còn có loại Nil - Tab, Des Tab có đặc điếm tinh thể to hơn, lạo độ Iron chay tốt hơn.


- Dextrose : Là sản phẩm phun sấy chứa 90 - 92% dextrose, 3 - 8%
manitol, va polysacharid cua glucose, độ ám khoảng 9%, Emđex la tên thương
mại của dextrose có kích thước tiểu phân khá lớn thuạn tiện dùng trong viên nén
dập thẳng.
- Sorbitol: Sorbitol có một số dạng kết tinh, vô định hình khác nhau.
- M anitol: Không làm cho viên nén tăng độ bên cơ học như Sorbitol nhưng
ít hút ẩm hơn, cũng có nhiều dạns đa hình khác nhau.
- Maỉtodextrin:
Có tên Maltrin làm tăng độ bền cơ học của viên, có đặc tính hút ẩm rất
thấp.


1.3.2. Các loại tú dược dập thẳng không tan trong nước :
- Tinh bột biến tính : Để dùng làm tá dược trong viên nén dập thẳng, tinh
bột cần được xử lý (làm biến tính) để có độ trơn chảy và độ chịu nén. Có các loại
sau đây :
+ Starch- 1500 : Bao gồm tinh bột bị thủy phân (hồ hóa) ở những mức độ
khác nhau, dễ hút ẩm, ưu điểm chủ yếu làm cho viên nén dập thẳng có độ rã tốt.
+ Era- gel : Là loại có ưu điểm nhiều khả năng làm tăng độ chịu nén.
+ Era- tab : Là loại có ưu điểm nhiều khả năng làm tăn 2 ctộ chịu nén và độ
rã của viên nén.
+ Era-pack : Là loại làm tăng tỉ trọng, độ trơn chảy do cósự xenkẽ các hạt
hình cầu loại nhỏ vào khoảng trống của các hạt to.
- Cellulose vi tinh thể : Được coi là tá dược dập thẳnc toàn năng có đủ các
chức năng của một tá dược độn - tá dược dính - tá dược rã.
Tên thương mại của tá dược này là Avicel PH 102 có kíchthước tiểu phân
chủ yếu khoáng 90|im và Aviccl PH 101 có kích ihước lieu phân chủ yếu khoáng
50|im.


9

- Các muối vô cơ của calci:
Dicalci phosphat dung đế làm lá dược dạp thảng có tên Ditab hoặc
Emcompress là loại 2 phân tử nước (dihydrat) tương đối trơ về mặt hóa học và lý
học. Cần lưu ý ở 40 - 60ùc muối hydrat có thể mất đi 1 phần nước trong cấu trúc,
bề mặt mất nước trở nên rắn chắc hơn. Loại tá dược này có độ trơn chảy tốt
nhưng độ chịu nén thua kém hơn so VỚI Avicel, Fast - Flo, Emdex...)
- Tá dược Cel -

o - C a l: Là loại phối hợp 30%


Avicel 70% calci sulfat

khan phun sấy. Ngoài ra calci carbonat cũng được liệt kc vào tá dược được dùng
trong phương pháp dập thẳng để làm viên nén.

1.3.3. Các tá dược trơn :
Các tá dược trơn dùng trong viên nén dập thẳng thường dùng như với phưưng
pháp xát hạt ướt.
1.4. M ột sỏ chỉ tiêu kỹ thuật trong sản xuất viên nén [3], [5], [12], [13], [24].

1.4.1. Kích thước tie'll phàn của bột, h ạ t:
Kích thước tiểu phân của bột, hạt biểu thị mức độ phân tán, kích cỡ các hạt
trong toàn khối bột, khối hạt.
Thường khối bột, hạt là các hệ đa phân tán nên kích thước tiểu phân biểu
thị bằng thành phần (%) khối lượng các phân đoạn kích cỡ tiểu phân. (Thường
được gọi là thành phần phân đoạn theo kích thước tiểu phân ).
Ví dụ : Dược chất có kích thước tiểu phân là [5%(70 - lOOfim), 70%(30 70|j.m), 25%(<30|um)].

1.4.2. Tỉ trọng biểu kiến của bột, h ạ t:
Tỉ trọng biểu kiến là dại lượng biểu thị khối lượng các tiểu phân đổ đầy 1
đơn vị thể tích (thường cổ đon vị là s/cm3) trons điều kiện qui định về tần số
xung động đế các tiểu phàn sắp xếp đặc khít tạo 1 thế tích tối thiếu.


10

1.4.3. Độ tron chảy của bột, h ạ t:
Độ trơn chảy là đại lượng biểu thị mức độ linh hoạt trơn chay cua khôi bộl,
khối hạt khi rơi tự do từ một phễu đựng qua lỗ phễu. Khi đó các tiểu phân sẽ tạo

1 khối hình nón. Độ trơn chảy được biếu thị bằng tga (góc trượt) của khối bột
hình nón, hoặc tốc độ trơn chảy tính theo đơn vị g/giây.

1.4.4. Đọ chill nén của bột, h ạ t:
Độ chịu nén là đại krợng biểu thị khả năng liên kết các tiểu phân để tạo
thành viên dưới tác động của lực nén.

1.4.5. tì ộ đổng nhất của bột, h ạ t:
Biểu thị đồng nhất trong toàn khối bộ thay khối hạt về các mặt như phân
bô đều các kích cỡ hạt, đổng nhất về độ ẩm, hàm lượng thành phần các dược
chất..

1.4.6. Độ bền cơ học của viên :
Độ bền cơ học của viên thường được biểu thị bởi 2 đại lượng là lực gây vỡ
viên và độ mài mòn của viên.

1.4.7. Độ rã của viên :
Thời gian rã của viên theo DĐVN II tập 3 trang 333, 337.(ƯSP 23 trang
1791, BP 98 trang 1451, EP 97 trang 127)

1.4.8. Độ hòa tan của viên :
Là % lượng dược chất có trong viên được qui định trong USP 23 trang
1791 và BP 98 trang A 189.
1.5. Một số công thức viên nén dập thẳng

[12].

Công thức cho / viên có thành phẩn hầm lượng và tỉ lệ như sau :
Viên nén Aspirin (325ỉỉig)


(% )

(mg)

Aspirin (0,42mm)

80,0

325,0


11

Avicel PH 102

12,0

48,0

Corn starch

8,0

32,0

Viên nén Acetaminophen (325mg)
Acetaminophen

70,00


325,00

Avicel PH 101

29,65

138,35

Acid Stearic (bội mill)

0,35

1,65

Ascorbic acid

60,0

250,0

Avicel PH 101

20,0

84,0

Starch-1500

17,5


75,5

Stearic acid

2,0

8,5

C a b -O -Sil

0,5

2,0

Thiamin hydrochlorid

30,0

100,0

Avicel PH 102

25,0

83,35

Lactose khan

42,5


141,65

Magnesi stearat

2,0

6,65

C a b -O - S il

0,5

1,65

Pyridoxin HC1

5,0

10,00

Emcompress

92,5

185,00

Emcosoy

2,0


4,00

Magnesi stearat

0,5

1,00

Amitriptylin HCL,

23,73

25,0

Fast - Flo lactose

59,52

05,47

Viên nén acid Ascorbic (250mg)

Viên nén Thiamin hydroclorid (lOOmg)

Viên nén Pyridoxin HCl (10 mg)

Viên nén Amitriptylin HCl (25mg)


12


Avicel PH 102

15.00

16,50

Ac - Di - Sol

2.00

2,20

Cab - o - Si]

0,25

0,28

Magnesi stearat

0,50

0,55

Kali Penicillin V

50,00

50,00


Avicel PH 102

24,25

121.25

Emcom press

22,00

1 10,00

3,75

18,75

Viên nén Penicillin V (250 mg , 400 IU)

Magnesi stearal

1.6.Vài nét về viên nén levomepromazin m aleat và viên nén vitamin

c

1.6.1. Levomepromaùn maleat và tỉnh hình sản xuất viên nén levomepromazin
male at [5], [6], [20].
1.6.1.1. Levomepromazin maleat [20].
Tên khác : Methotrimeprazin maleat
Côns thức:

HCCOOH
HCCOOH

s
C19H24N20S.C4H40 4 : 444.55
(R)-N,N-Dimethyl-2-(2-methoxyphenothiazin-10-yl)-methyl-propylamin
monomaleat 7104 - 38 -3

Tính chất:
Theo yêu cầu của Dược Điển Nhật Bán (JP) levomepromazin maleat đã súy
khô không được chứa dưới 98,0% C 19H24N20S.C4H40 4. Bột kết tinh mầu trắng,


khôns mùi, vi hơi đắng, tan tronơ acid acetic bans, chlorofor. methanol, aceton.
ít tan irong nước, thực tế không tan trong ether.

Dược dộng h ọ c :
- Uống thuốc sau 1- 4 giò’ nồng độ của levomepromazin sẽ đạt cực đại
tro nu máu.
- Ticm bắp sau 30 - 90 phút nồng độ của levomeproma/in sẽ đạt cực đại
trong máu.
- Theo đường uống levomepromazin hấp ihu khoáng 50% vào hệ tuần
hoàn.

Tác dụng:
An thần kinh mạnh hơn Clopromazin gây ngủ nhiều hơn và ít độc hơn.

Chỉ định :
- Các thể tâm thần phân liệt, trạng thái trầm cảm không điển hình, kèm lo
âu, kích động.

- Dùng liều thấp trị các chứng loạn thần kinh và rối loạn tâm thần, thực thể
có lo hãi. Giảm đau (đau do ung thư, đau dây thần kinh sinh ba)
- Khoa gây mê : Đổ tiền mê và an thần sau mổ.

Liều dùng:
- Khoa tâm thần : Người lớn 25 - 50mg/ 24h chia 2 - 4 lần. Sau tăng dần
đến liều có tác dụng 150 - 200mg/ ngày. Tiêm bắp 75 - lOOmg/ ngày, chia 3 - 4
lần . Trẻ em từ 30 tháng tuổi - 15 tuổi : 0,1 - 0,2mg/ kg/ ngày.

Chống chỉ định :
- Có tiền sử mất bạch cầu hạt độc tính, rối loạn chuyển hóa porphyrin,
ncuy cơ clôcôm cóc đóns, nsuv cơ bí tiểu tiện do rối loạn niệu đạo - tuyến tiền
liệt.

Tương k ị : Kết hợp với rượu và tránh uống nước giải khát có rượu, với levodopa.


14

Chú ý :
- Dùng thay cho clopromazin klìi iliuoc này bị chống chỉ định cho Irạng
thái trầm cảm.
- Trong trường hợp sốt cao bất buộc phai ngừng thuốc vì đây có thể là dấu
hiệu một trong các yếu tố đó của hội chứng ác tính ( tím tái, sốt cao. rối loạn thần
kinh thực vại).

Bảo quán : Thuốc độc bảng B.
ỉ .6. ì .2. Tình hình Siín xuất viên nén /cvomcpmnvixin mu/eat ill].
- Trong nước hiện có viên nén levomepromazin maleal của nước ngoài sán
xuất với biệt dược : Neurocil (Bayer), Nozinan faible (Pháp, Italia, Đan Mạch),

Milezin (Spofa, Prague), TisercincUa (Egis, Budapest), viên nén 25 và lOOmg
hoặc viên bọc đường 2mg .
- Từ năm 1994, Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp Xí nghiệp Dược Hải
Dương sản xuất viên nén levomepromazin maleat 25mg phục vụ chương trình
thuốc tâm thần cho Bệnh viện Tâm thần Trung ương. Sau đó một số xí nghiệp
khác đã sản xuất nhu':
+ XNDPTƯ 1 Hà Nội

:

Viên bao phim 25mg

+ XNDPTƯ5 Đà Nẵng

:

Viên nén 25mg

+ XNLHD Hải Dương

:

Viên nén 25mg

- Trong quá trình sử dụng thuốc để điều trị tại Bệnh viện Tâm thần TW đã
có một số ý kiến nhận xét thuốc viên nén levomepromazin maleat sản xuất trong
nước có hiệu lực không ổn định và không bằng thuốc nước ngoài. Điều này do có
thể thuốc viên nén leVomepromazin maleat sản xuất trong nước chưa được nghiên
cứu đầy đủ về độ ổn định và sinh khả dụng.


1.6.2. Vitcunin Cvà tình hình sân xuất viên nén vitamin c : [5Ị, [7], [11].
1.6.2. J. Vitamin c [5Ị.


15

Tên khác : Acid Ascobic. Cevitamic acid. L- Ascorbic acid.
Công thức :
CH2OH
I
H - C —OH
o

OH OH
Q U A : 176,1
Acid ascorrbic là Acid L. ascorbic, phải chứa 99,0 đến 100,5% C6Hs0 6
tính theo chất đã được làm khô.

Tính chất:
Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, biến màu
khi tiếp xúc với không khí và bị hút ẩm. Không mùi hoặc gần nhu' không mùi.
Tan trong 3,5 phần nước và trong 25 phần ethanol 96". Thực tế không tan
trong cloroform, ether.

Tác d ụng:
Tham gia vào chuyển hóa glucid, acid fonic, ảnh hưởng đến qúa trình đông
máu và thẩm thấu ở mao mạch.

Chỉ định :
Phòng và điều trị bệnh Scorbut và các chứng chảy máu do thiếu vitamin


c.

Để tăng sức đề kháng của cơ thể khi mắc bệnh nhiễm khuẩn.

Liều dùng:
Uống : Người lớn 0,2 - lg/ 24 giờ. Trẻ em 0,1 - 0,5 g/ 24 giờ.
Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch : Người lớn 0,1 - 0,5g/ 24 giờ. Trẻ em 0,05 - 0,2
g/ 24 giò'.

Chống chỉ định : sỏi thận (nếu liều dùng trên ]g/ 24 giờ)


16

Lưu

V

: Coi chìms sốc phản vê khi tiêm tĩnh mach (chết nsưrti vì có snlfio

Khôns nên dùng thuốc vào buổi tôi vì có tác dụng kích thích nhẹ hệ thần kinh. Ớ
một số ne ười dùníĩ trên lii/ imàv có thô bị rối loạn liêu hoá. (.kill dạ dày. ỉa chay,
đọng Ca, urat, oxalat...

í .6.2.2. Tình hình sản xuất viên nén vitamin c [11].
Hiện nay trong nước đana lưu hành vitamin c dưới các dạng biệt dược sau:
Viên ncn hoặc bọc đường 50 - 100 - 200 và 500mg, viên sủi bọt lg, ung liêm 1 2 và 5ml dung dịch 5% hoặc 10%.
Ascorbina, Ascorbin, Acorbit, ArkovitalC, Ascorvit (CHLBĐức), Cetane Frubiosc 100 - 500, Cantan, Canalaxin, Cecon, Celin, Celeton, Cevalin, Cevex,
Cebione (Mỹ), Celaskon (Tiệp Khắc), Cevit (Việt Nam), Larocorbine (Pháp),

Redoxon (CHLBĐức), Vicemex, Ưpsa - c và Vitascorbol (Pháp), Vitacemil,
Vitacimin.
Trong nước có rất nhiều Công ty san xuấl viên nén vitamin c dưới các
dạng viên nén, viên nén bao phim, viên ngậm, viên sủi...Nhưng với chất lượng
chưa đáng tin cậy, do đó chúng ta cần phải có sự quan tâm và đầu tư hơn nữa cho
sán phẩm này.
1.7. Độ ổn định của thuốc.

1.7.1. Khái niệm chung vê độ ổn định của thuốc :
Độ ổn định của thuốc là khá năng của thuốc (nguyên liệu và thành phẩm)
được bảo quản trong điều kiện nhất định vẫn giữ được đặc tính vốn có về vật lý,
hóa học, vi sinh, đặc tính về dược lý, độc lính ... trong những uiứi hạn qui định.

1.7.2. Thử nghiệm độ ổn định của thuốc bằng phương pháp lão hóa cấp tốc :
Phương pháp thử nghiệm độ ổn định :


17

- CÓ nhiêu kiêu thử nghiệm độ ốn định, nhưng trone trường hơp nàv. dưa
trên cơ sở mục tiêu chính của phép thử độ ổn định nhằm lựa chọn công thức bao
chế thuốc nên áp dune kiểu thử nghiệm nhanh (phương pháp lão hóa cấp tốc) [ 1].
- Phương pháp này được tiến hành dựa vào quan hệ giữa tốc độ phán ứng
và nhiệt độ để xác định nhanh tuổi thọ của thuốc [23]. Thuốc được đặt ớ nhiệt độ
cao hơn nliiẹl dọ báo quán bình thường, nhằm tăng nhanh tốc độ phân húy iluiỏc
rút nuán thời uian theo dõi đánh siá.

NNhiệt độ thực nghiệm phải nằm trong giới hạn, không làm thay đổi cơ chế
phân hủy thuốc cũng như không làm biến đổi trạng thái tập hợp cấu trúc lý hóa

của nguyên liệu hay thành phẩm.

Điều kiện thử nghiệm :

-Nhiệt độ

: 40°c±2°c

- Độ ám

: 75% ± 5%

Bảo quản điều kiện này trong 46 ngày tương đương với 6 tháng bảo quán ở
điều kiện thường.
Ngoài ra, có thể thủ' thêm ỏ' điều kiện ỏ' nhiệt độ và độ ẩm cao hơn.

-Nhiệtđộ
- Độ ẩm

: 50°c, 60°c, 70°c
: 75% hoặc cao hơn [1]


2. NỔĨ DUNG. ĐỔI TƯƠNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

cứu

2.1. Nội dung nghiên cửu :
- Nghiên cứu ứng dụng các phương pháp đánh

á 1số tính chất cơ lý của

<11

tá dược dùng trong kĩ thuật dập llianíĩ.
- Nghiên cứu lựa chọn công thức viên nén dập ihánu levomepromazin
maleat 0,025g và vitamin c 0,1 OOg.
- Nghiên cứu so sánh đánh giá độ ổn định của viên nén dập thẳng
levomepromazin maleat và vitamin c với viên nén xát hạt ướt cùng loại.
2.2. Đối tượng nghiên cứu :
- Một số tá dược dùng trong viên nén dập thẳng (Avicel, Starch 1500 ... ).
- Viên nén levomepromazin maleat 0,025g bào chế bans phương pháp dập
thẳng và phương pháp xát hạt ướt.
- Viên nén dập thẳng chứa vitamin c 0,1 OOg bào chế bằng phương pháp
dập thẳng và phương pháp xát hạt ư ớ t.
2.3. Phương pháp nghiên cứu :

2.3.1. Các phương pháp đánh giá 1 sô chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu và bán
thành phẩm (cốm) trong qui trình sản xuất viên nén [13], [24].
2.3.1.1. Kích thước tiểu phân [3],[13].
Thành phần phân đoạn theo kích thước tiểu phân của khối bột, khối hạt
thường được xác định bằng phương pháp rây. Nguyên tắc : một khối lượng xác
định khối bột được đưa vào rây qua một bộ rây với các kích cỡ từ lớn đến nhỏ
trên máy Erweka có tần số rung xác định, sau đó cân khối lượng các phân đoạn
trên từng cỡ rây. Kết qua biểu thị bằng số °/( của các phân đoạn theo kích thước
hạt.


19

2.3. ì .2. Tỉ trong biểu kiến [31.[ ỉ 31. í 18].
Nguyên tắc xác đinh :
Môt khối lượng hột xác định được đổ vào ốnc đong thể tích hình trụ đặt
trên máy có độ rung với tần sỏ xác định nhằm tạo được mội thể tích đặc khít (tối
thiểu) của khối bột. Từ đó tính được tí trọng biểu kiến biểu thị ra s/cm 3
+ Đo ti trọng biếu kiên :
Được tiến hành trên máv đo Erweka SVM
Tí trọng biểu kiến được lính ihco công thức :

d - m/v
d : Tỉ trọng biểu kiến
m : Khối lượng bọi hoạc hỏn hợp bọt
V : Thể tích biểu kiến của bột hoặc hỗn họp bột

2.3.1.3. Độ trơn chảy [18].
Nguyên tắ c :
Một khối lượng xác định bột thích hợp (từ 70 - 90g) được đổ vào một phễu đặt
trên máy có độ rung với tần số thích họp, thời gian chảy hết khối bột qua phễu
được máy tự động ghi báo tính ra độ trơn chảy biểu thị bằng s/giây hoặc trị số
góc tg a .

Đo tốc độ troìi chảy:
Được tiến hành trên máy Erweka GWF với đường kính lỗ phễu là : 9mm
Tốc độ chảy (v) được tính theo công thức :
Số gam bột, hạt (g)
V = -------------------------------------------------Thời gian chảy hết khối bột, hạt (giây)

2.3.1.4. Phương pháp xác định độ chịu nén [ 13], [24].