Nghiên cứu tổng hợp aspirin trung tính
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (10.6 MB, 84 trang )
BÔ G IÁ O DỤC & ĐÀO TẠO
BÔ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC
Dược HÀ NỘI
TRẨN T H Ị M INH YẾN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
ASPIRIN TRUNG TÍNH
L uận vĂn Thạc SV DƯỢC học
Chuyên nghành: Còng nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc
M ã sỏ
: 3. 02. 03.
Người h ƯỚng dẪn: P(rS. TSKH . Phan Đinh C hÂu.
GS. TSKH . M ai Tuyên.
Nơi thực hiện
: Trường Đại học Dược Hà Nội.
Viện Hoá học C Ông nghiệp.
í ' 'o H
r
7 7 //.",.,-
r
\
M
'ịV
‘ ỈF.K'
'Y ờ ị \
Hà Nội- 2002
Ẩ !f)7 e ẩ n t r /ế f
xĩrotK ị q u á tr ìn h n ạ /iỉè ti cứu ítề t à i n ù iị, tô i ĩtã n liậ n ĩtưtíii i ứ
ạiú p . íTỮ tậ n tìn h ũ ỉ m ơ i m ặ t từ ttáe. th ẵ ụ eở, cáíi ờô cỉtú tùi eáa h ạn
ỉtồttỉỊ n ạ ỉtìê ft.
Q U iìui d tp n ày., tà i dtùi itùríe hù ạ tá lồ itạ h ièt tín (ĩliản th à n h tổ i:
- rp C ịẴ .
M a i
ti/iữ ttạ n ạ iiĩii tíiầ tị (tã tru e tỉè'fi /iticĩttạ (lã n tò i tro tiff q u á tr ìn h h o à n
th à n h bú n lu ậ n lùítt Ità ụ .
- rP { ịtS .\ ĩ $ . rp itạ n i Q uang. Q u
’ ng,,
(TỮ tô i tr o t KỊ q u ả tr ìn h h o c t ậ p 0/1 Iiạ ítìêii cứu.
-
d á (‘ iltu tf cô, Utf th u ậ t txỉêit - rB ộ m èm d ô n íị nạliièp. r/)iíỌ(‘-
xjrtiiiti ÍỊ rĐ ai it oe. (Dưtỉe. 5ỈCỜ nỗi ĩtã tua m oi (tiều Uiỉn eỉió- tôi tyOil (ị
qu á trình làm luận oủn.
- 3CS. ttr ầ n (ịồn íỊ JHinh
-
r()ièn TỈCoíi h o e (J(UHị tiạ ỉù ê p ỉtã tâ n
tìn h (Ịỉ ú p (tở tô i ty04KỊ q u ả tr ìn h tiợ /iỉêti cứt/ itề t à i Itiìt/.
- @áe a n h e/iị, cá e /um đ ồ n (ị n ạ h iê p ứ rp iừ )4 itị 'JCoil tlu’o’e - r()ìẽn
1K)oá h o e @òiUỊ n ạ /iìê p (Tã tạ o m ọ i (tiều h iên o ề o â t c h ả t o à tìn h th ầ n
(‘í to tài Itúàn thành ĩtễ tà i nạỉtiên eứu niu/.
- íịiiL đ in h o à b ạ n b ỉ itã q u a n tâ m (ịiú fi đ õ tô i ỉv o tttị q u á tr ìtilt
IttUi tập, o à tiạ ỉiiè n cứ u .
^ỉùà n ô i, th á m / 8 n ă m 2 0 0 2 .
rjran (Jlti Jtiinli QẠẽti
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CVPS
: Chống viêm phi steroid
TT
: Thuốc thử
CT
:
DĐVN
: Dược điển Việt nam.
Chỉ thị
CHĐBM : Chất hoạt độn 2 bề mặt
PG
: Prostaglandin
HA
: Huyết áp
LDL
: Lipoprotein tỷ trọng thấp
HDL
: Lipoprotein tỷ trọng cao
BHA
: Butylate Hydroxyanisole
BHT
: Butylate
Hydroxy toluene
MỤC LỤC
Trang
Mở đầu
1
Chương 1: TỔ N G QUAN
3
1.1- Tổng quan về nhóm thuốc hạ nhiệt, giảm đau và chống
3
viêm
1.2-Tổng quan về aspirin
6
1.2.1- Tính chất vật lý và hoá học của aspirin
6
1.2.2- Tiêu chuẩn của aspirin
7
1.2.3-Dược động học của aspirin
9
1.2.4-Tác dụng của aspirin
9
1.2.5-
Các phương pháp tổng hợp aspirin
13
1.2.6- Cách khắc phục một số nhược điểm của aspirin
15
1.3- Aspirin trung tính, tính chất và phương pháp điều chế
18
1.3.1-Định nghĩa
18
1.3.2-
18
Các loại aspirin truns tính và cách điểu chế chúng
Chương 2: LựA CHỌN PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
29
2.1 - Lựa chọn phương pháp tổng hợp aspirin
29
2.2- Lựa chọn phương pháp tổng hợp aspirin trung tính
29
2.3- Xây dựng tiêu chuẩn, kiểm nghiệm aspirin trung tính.
30
Chương 3: T H ự C N G H IỆM VÀ K ẾT QUẢ
31
3.1- Khảo sát qui trinh tổng hợp aspirin
31
3.1.1- Khảo sát tỷ lệ thích hợp của các chất tham gia phản
31
ứng
3.1.2- Xác định lượng xúc tác H2S 0 4 đặc
33
3.1.3- Xác định nhiệt độ khi cho xúc tác H2S 0 4đặc vào
34
3 .1 .4 -Xác định thời gian phản ứng
36
3.1.5- Xác định lượng nước kết tinh sản phẩm
37
3.1.6- Xác định thời gian kết tinh sản phẩm
39
3.1.7- Xác định nhiệt độ kết tinh sản phẩm
40
3.1.8- Xác định độ ổn định của qui trình.
42
3.2-
42
Nghiên cứu xây dựng qui trình điều chế aspirin trung tính
3.2.1- Nghiên cứu điều chế aspirin trung tính trên cơ sở tạo
42
phức giữa aspirin và kali cacbonat.
3.2.1.1- Lựa chọn dung môi phản ứns.
43
3.2.1.2- Xác định thời gian phản ứng.
44
3.2.1.3- Xác định nhiệt độ phản ứng.
45
3.2.1.4- Xác định tỷ lệ các chất tham gia phản ứng.
47
3.2.1.5- Xác định lượng nước cho vào để xúc tiến phản ứng.
49
3.2.1.6- Xác định độ ổn định của qui trình.
50
3.2.2- Nghiên cứu điều chế aspirin trung tính bằng cách phối
51
trộn aspirin với natri citrat ( hoặc kali c itra t)
3.2.2.1- Nghiên cứu tỷ lệ mol giữa các chất phối trộn khi không
51
dùng dung môi.
3.2.2.2- Nghiên cứu tỷ lệ mol giữa các chất phối trộn khi
52
dùng thêm chất hoạt động bề mặt
3.2.2.3- Nghiên cứu tỷ lệ mol giữa các chất phối trộn khi
53
dùng thêm dung môi hữu cơ.
3.2.3- Thử độ bền của sản phẩm aspirin trung tính trong không khí 54
3.3- Xây dựng tiêu chuẩn và kiểm nghiệm sản phẩm aspirin
55
trung tính đã được điều chế ra
3.3.1- Xây dụng tiêu chuẩn của aspirin trung tính
55
3.3.2- Kiểm nghiệm aspirin trung tính đã được điều chế ra
62
3.4- Thử nghiệm độc tính cấp của sản phẩm aspirin trung tính đã
64
điều chế ra
Chưong 4:
BÀN LUẬN
65
KẾT LUẬN & ĐỂ XUẤT
69
TÀI LIỆU THAM KHẢO
72
1
M Ở ĐẦU
AspiiTĨn là một loại thuốc hạ nhiệt, giảm đau và chống viêm, aspirrin đã
được đưa vào điều trị từ năm 1899 [5], sau đó aspirin được sử dụng ngày càng
nhiều vào những năm 70 của thế kỷ XX [2]. Đáng tiếc là do thuốc không bền, dễ
bị phân huỷ trong môi trường ẩm, có độ axit cao ảnh hưởng không tốt đến dạ dày
và khả năng hoà tan trong nước rất kém, nên việc sử dụng phần nào bị hạn chế.
Gần đây, nhiều công trình nghiên cứu về y học lại phát hiện thấy một số tác dụng
quý của aspirin trong việc điều trị viêm tắc tĩnh mạch hoặc giãn tĩnh mạch, đề
phòng chứng huyết khối động mạch, dùng để dự phòng trong nhồi máu cơ tim, vì
thuốc có khả năng làm ngăn cản sự ngưng kết tiểu cầu trong máu nên aspirin lại
càng được quan tâm hơn. Để khắc phục những nhược điểm của aspirin người ta
đã tiến hành nghiên cứu để nhằm làm giảm tính axit của thuốc (làm tăng độ pH
của dung dịch thuốc vào khoảng từ 6,0- 8), hạn chế khả năng thuv phân và làm
tăng khả năng hoà tan của thuốc, tạo viên bao tan ở ruột. Nhờ thế thúc đẩy việc
sử dụng aspirin trở lại ngày càng rộng rãi.
Việc nghiên cứu tổng hợp, bào chế aspirin trung tính là một vấn đề cần
thiết, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn lớn. Trên thế giới đã có một số thành công
trong việc chuyển hoá aspirin thành dạng trung tính như ở Pháp [17], Mỹ [20],
Đức [19]... Từ nhu cầu thực tế nêu trên chúng tôi đã đặt vấn đề tiến hành đề tài
“ Nghiên cứu quy trình điều chế aspirin trung tính " để đáp ứng nhu cầu chữa
bệnh cho con người, nhất là nhũng bệnh về tim mạch mà hiện nay gặp rất nhiều ở
nước ta và cả trên thế giới.
Chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài luận văn với 3 mục tiêu cụ thể sau:
T n đ n r-ăn th a c ũ fft€tỉc hoe
2
> Khảo sát qui trình tổng hợp aspirin.
> Xây dựng qui trình điều chế aspirin trung tính.
> Xây dựng tiêu chuẩn đánh giá và kiểm nghiệm aspirin trung tính.
T.
A.
►
rf n â n rŨD t/ta c ũ f/(f<ỉe ỉtoc
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về nhóm thuốc hạ nhiệt, giảm đau và chống viêm [4]:
Các thuốc trong nhóm này gồm các dẫn xuất của salicylat, pyrazolon,
anilin, indol và một số thuốc khác. Tất cả các thuốc, ở mức độ khác nhau, đều có
tác dụng hạ sốt, giảm đau, và trừ dẫn xuất anilin- còn có tác dụns chống viêm,
chống thấp khớp, chống đông vón tiểu cầu. Vì vậy còn được gọilà thuốc chống
viêm phi steroid (CVPS) để phân biệt với các glucocorticoid, mang nhân sterol.
Aspirin là một thuốc thuộc nhóm này.
1.1.1. Tác dụng giảm đau và cơ chế:
Chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ, khu trú. Tác dụng tốt với các
chứng đau do viêm ( đau khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng ). Khác
với morphin, các thuốc này không có tác dụns với đau nội tạng, không gây ngủ,
không gây khoan khoái và không gây nghiện. Theo Moncada và Vano (1978), do
làm giảm tổng hợp PG F2 nên các CVPS làm giảm tính cảm thụ của các ngọn dây
cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin,
serotonin.
1.1.2. Tác dụng hạ nhiệt và cơ chế :
Với liều điều trị, CVPS chỉ làm hạ nhiệt trên những người sốt do bất kỳ
nguyên nhân gì, không có tác dụng trên người thường. Khi vi khuẩn, độc tố,
nấm...(gọi chung là các chất gây sốt ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích
r-ãn th a c -ữ r/tM ■ hue
4
bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại. Chất này hoạt hoá prostaglandin
synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt là PG Ep E2) từ acid arachidonic của
vùng dưới đổi, gãy sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng
chuyển hoá) và giảm quá trình mất nhiệt (co mạch da). Thuốc CVPS do ức chế
prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp PG, có tác dụng hạ sốt do làm tăng
quá trình thải nhiệt (giản mạch ngoại vi, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung
tâm điều nhiệt ở vùng dưới đổi. Vì không có tác dụng đến nguyên nhân gãy sốt,
nên thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, sau khi thuốc bị thải trừ sốt sẽ
trở lại.
1.1.3. Tác dụng chống viêm và cơ chế :
Các chất
CVPS có tác dụng trên hầu hết các loại viêm không kể đến
nguyên nhân, theo các cơ chế sau:
- ức chế sinh tổng hợp PG do ức chế cyclooxygenase, làm giảm PG E2 và
Fia là những trung gian hoá học của phản ứng viêm.
- Làm bền vững màng lysosom (thể tiêu bào): ở ổ viêm, trong quá trình
thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysosom (hydrolase,
aldolase, photphatase, acid colagenase, elastase...); làm tăng thêm quá trình viêm.
Do làm vững bền màng lysosome, các CVPS làm ngăn cản giải phóng các
enzyme phân giải, ức chế quá trình viêm.
-
Ngoài ra có thể còn có thêm một số cơ chế khác như đối kháng với các chất
trung gian hoá học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzyme, ức chế di
chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên- kháng thể.
Tuy các CVPS đều có tác dụng giảm đau, chống viêm, song lại khác nhau
giữa tỷ lệ liều chống viêm/ liều giảm đau. Tỷ lệ ấy lớn hơn hoặc bằng 2 với hầu
ừĩtiâit. r ă n thụ c -ũ
/toe
5
ầ
hết các CVPS, kể cả aspirin, nhưng lại chỉ gần bằng 1 với indomethacin,
phenylbutazon và piroxicam.
1.1.4. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu và cơ chế:
Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzyme
chuyển endoperoxyd của PG G2/H2 thành thromboxan A2 (chỉ tổn tại 1 phút) có
tác dụng làm đông vón tiểu cầu. Nhưng nội mạc cũng rất giàu prostacyclin
synthetase là enzyme tổng hợp PG I2 có tác dụng đối kháng với thromboxan A2.
Vì vậy, tiểu cầu chảy trong mạch bình thường không bị đông vón. Khi nội mạc
mạch bị tổn thương, PG I2 giảm; Mạt khác, khi tiểu cầu tiếp xúc với thành mạch
bị tổn thương, ngoài việc giải phóng ra thromboxan A2 còn giải phóng ra các “giả
túq” làm dính các tiểu cầu với nhau và với thành mạch, dẫn tới hiện tượng ngưng
kết tiểu cầu. các CVPS ức chế thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp
thromboxan A2 của tiểu cầu nên có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu ( xem sơ
đồ sau ):
Aspirin
Asp <
0
Thr.s'
Th
tiểu c
r ,
Cyclooxygenase
*
Acid arachidonic
p c g 9/
z/H2
h
Prost synth
nội mac
Asp > 2g
V
rf n ứ n
ră n
t ỉia c ũ
r /tờ ỉr ỉn ir
> Throm boxan Aọ
▲
(làm vón tiểu cầu)
Tác dụng
đối lập
——> Prostacyclin
(PG h )
6
1.2. Tổng quan về aspirin:
1.2.1. Tính chất vật lý và hoá học của aspirin:
- Công thức phân tử : C9H80 4
Công thức cấu tạo :
0
II11
---O-C-CHq
* J - C
00H
Tên khoa học : Acid acetyl salicylic ;
2- acetoxy benzoic acid.
Trọng lượng phân tử : 180 g.
Hình dạng : aspirin có dạng tinh thể hình kim hoặc bột kết tinh trắng, vị
hơi chua.
Nhiệt độ nóng chảy : 133 - 136°c
Độ tan : aspirin rất khó tan trong nưó'c ( 1: 300 ), dễ tan trong các dung
môi hĩai cơ như : benzen, cloroform (1: 17), ether (1: 20), ancol (1:5). Tan trong
dung dịch hydroxit và cacbonat kiềm.
Dung dịch aspirin trong nước có phản ứng acid do sự thuỷ phân rất dễ dàng
của aspirin khi gặp ẩm:
>
Chính vì thế cho nên đây là một vấn đề cần quan tâm nghiên cứu để khắc
phục. Acid salicylic và acid acetic đều gây kích ứng niêm mạc dạ dày.
r-ữn fỉtac ũ fỉiMc /loc
7
1.2.2. Tiêu chuẩn của aspirin [3]:
Tính chất:
Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng, không mùi hay gần như không
mùi. Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96°, tan trong ether và cloroform.
Định tính:
1. Đun đến sôi 0,2 g chế phẩm với 4ml dung dịch natri hydroxyd (TT) trong 3
phút, để nguội, và thêm 5ml dung dịch acid sulfuric 10% (TT). Lọc lấy tủa và giữ
dịch lọc lại; tủa sau khi rửa với nước và sấy khô ở 100- 105°c, sẽ chảy ở nhiệt độ
158- 161°c (acid salicylic).
2. Đun dịch lọc thu được ở thí nghiệm trên với 2ml ethanol 96°(TT) và 2ml
acid sulfuric đậm đặc (TT); sẽ ngửi thấy mùi ethyl acetat.
Độ trong và màu sắc của dung dịch:
Hoà tan l,00g chế phẩm trong 9ml ethanol 96°(TT). Dung dịch phải trong và
không màu.
Acid salicylic:
Không được quá 0,1%.
Thí nghiệm này phải được làm theo tuần tự sau: Pha một dung dịch mẫu acid
salicylic gồm có lOmg acid salicylic (TT), 0,1ml acid acetic băng (TT) và
ethanol 96°(TT) vừa đủ 100ml.
Hoà tan 0 ,lg chế phẩm trong 5 ml ethanol 96°(TT) , thêm ngay 15ml nước
lạnh và 0,05ml dung dịch sắt(III) clorid 0,5% (TT). Sau 1 phút dung dịch này
không được có màu thẫm hơn màu của một hỗn hợp gồm có lm l dung dịch acid
ĨP tÚ Ù l r.ă n th u c -ũ f/(t< ỉc /ư tc
salicylic mẫu, 4ml dung dịch ethanol 96°(TT) , 15ml nước lạnh và 0,05ml dung
dịch sắt(m) clorid 0,5% (T T ).
Clorid:
Không được quá 0,015%. Đun sôi l,8g chế phẩm vói 75ml nước trong 5 phút,
để nguội và thêm nước đủ 75ml và lọc (dung dịch A). Thêm 6ml dung dịch acid
nitric 10% (TT) vào 25ml dung dịch A và thêm nước vừa đủ 50ml, được dung
dịch thử. Chuẩn bị dung dịch so sánh gồm 0,25ml dung dịch acid hydrocloric
0 ,0 IN, 6ml dung dịch acid nitric 10% (TT) và nước vừa đủ 50ml và tiến hành
thử.
Sulfat:
Không được quá 0,040%. Thêm lm l dung dịch acid hydrocloric 10% (TT)
vào 25ml dung dịch A và thêm nước vừa đủ 50ml được dung dịch thử. Chuẩn bị
dung dịch so sánh gồm 0,50ml dung dịch acid sulfuric 0 ,0 IN, lm l dung dịch
acid hydrocloric 10% (TT) và thêm nước vừa đủ 50ml. Thêm 2ml dung dịch bari
clorid 12% (TT) vào dung dịch thử và so sánh. Lắc đều. Sau 10 phút dung dịch
thử không được đục hơn dung dịch so sánh.
Mất khối lượng do làm khô:
Không được quá 0,5% (l,000g, nhiệt độ phòng, áp lực không quá 5 Pa,
silicagel(TT), 5 g iờ ).
Kim loại nặng:
Không được quá 0,002%. Hoà tan 0,75g chế phẩm trong 9ml aceton và pha
loãng với nước vừa đủ 15ml. Lấy 12ml dung dịch này thử theo phương pháp 2.
Lấy dung dịch mẫu chì 100 phần triệu pha loãng bằng hỗn hợp 9 thể tích aceton,
6 thể tích nước để có nồng độ lj_ig trong lm l làm mẫu so sánh.
ră n
t h u c -ữ f/tờ ĩc /to e
Tro sulfat:
Không được quá 0,1%, dùng lg.
Định lượng:
Hoà tan khoảng 0,5g chế phẩm trong 10ml ethanol (TT) đã được trung tính
hoá (chỉ thị phenolphtalein). Làm lạnh dung dịch xuống 8- 10°c, thêm 0,2ml
dung dịch phenolphtalein (CT). Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1N.
ỉm l dung dịch natri hydroxyd 0,1N tương ứng với 0,01802g CọHs0 4.
1.2.3. Dược động học của aspirin:
Ở pH của dạ dày, các dẫn xuất salicylic ít bị ion hoá cho nên dễ khuyếch
tán qua màng, được hấp thụ tương đối nhanh vào máu rồi bị thuỷ phân thành
acid salicylic, khoảng 50- 80% gắn với protein huyết tương, bị chuyển hoá ở gan,
thời gian bán thải khoảng 6 giờ. Thải trừ qua nước tiểu 50% trong 24 giờ dưới
dạng tự do, dạng glyco-hợp, glycuro-hợp, acid salicyluric và acid gentisic. Nếu
pH của nước tiểu kiềm, thải trừ salicylic tăng.
Aspirin ít độc, liều lượng gây ra nhiễm độc là trên 10 gam, liều độc gây tử
vong là trên 20 gam.
1.2.4. Tác dụng của aspirin:
-
Aspirin có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt, chống viêm và ngăn cản sự ngưng
kết tiểu cầu. Dùng để điều trị triệu chứng các trường hợp đau, sốt [1].
Tác dụng hạ sốt trong vòng 1-4 giờ. Không gây hạ thể nhiệt.
Tác dụng chống viêm: chỉ có tác dụng khi dùng liều cao, trên 3g/ngày. Liều
thấp chủ yếu là hạ nhiệt và giảm đau.
Tdân
ră n
ỉ/tttr \ ĩ (Ỉtù ỉc /><’<•
10
Tác dụng thải trừ acid uric: Liều thấp (l-2g/ngày) làm giảm thải trừ acid
uric qua nước tiểu do làm giảm bài xuất chất này ở ống lượn xa. Liều cao (25g/ngày) làm đái nhiều urat do ức chế tái hấp thu acid uric ở ống lượn gần.
Tác dụng trên tiểu cầu và đông máu : aspirin với liều thấp ( 300 m g-lg) đã
ức chế mạnh cyclooxygenase của tiểu cầu, làm giảm tổng hợp thromboxan A2
(chất làm đông vón tiểu cầu) nên làm giảm đông vón tiểu cầu. Liều cao (trên 2g)
ức chế cyclooxygenase của thành mạch, làm giảm tổng hợp PG I2 (prostacyclin)
là chất chống kết dính và lắng đọng tiểu cầu, gây tác dụng ngược lại. Nhưng tác
dụng trên tiểu cầu mạnh hơn nhiều.
Liều cao aspirin cũng làm giảm tổng họp prothrombin, có thể là do đối
kháng với vitamin K. Vì vậy aspirin có tác dụng chống đông máu.
-
Theo tài liệu [13], có một loạt các thử nghiệm lâm sàng đã đưa ra một
bằng chứng có sức thuyết phục rằng aspirin có thể làm giảm đáng kể khả năng bị
mắc bệnh về mạch máu và gây tử vong ở những bệnh nhân có tiền sử của triệu
chứng về bệnh mạch máu, gồm có bệnh nhồi máu cơ tim, bệnh co thắt, cơn đột
quỵ và mắc phải chứng thiếu máu cục bộ. Tác dụng có lợi của thuốc trong việc
ngăn chặn những bệnh tật mới phát sinh và những người có triệu chứng của bệnh,
đã dẫn tới sự quan tâm để ngăn ngừa bệnh về mạch máu ở những người chưa từng
có triệu chứng. Đông đảo các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng aspirin có thể
làm giảm sự rủi ro của bệnh tim mạch khoảng 20%.
-Theo tài liệu [16], aspirin có tác dụng ngăn ngừa và điều trị bệnh tim
mạch, các nhà khoa học đã tiến hành làm nhiều thực nghiệm lâm sàng một cách
ngẫu nhiên. Trong số các nghiên cứu đó, nhiều nhóm tương tự gồm có hàng trăm
hay hàng ngàn người được chỉ định ngẫu nhiên dùng aspirin hoặc thuốc trấn yên,
râ n t/ta c if fftfa'c. ỉtuc
thuốc gãy trầm cảm, đều là dạng viên nén. Những người tham gia thử nghiệm
không hề biết là mình đã uống aspirin hay là uống thuốc trấn yên.
Qua 20 năm, việc nghiên cứu aspirin đã được tiến hành đối với 3 loại người
riêng b iệ t: những người có tiền sử của bệnh nghẽn động mạch vành hoặc bệnh về
mạch máu não, những bệnh nhân trong giai đoạn cấp của bệnh tim và những
người khoẻ mạnh không có biểu hiện của bệnh tim mạch và cũng chưa bao giờ
mắc bệnh đó.
Kết quả nghiên cứu về nhũng người có tiền sử bệnh nghẽn động mạch vành
và bị bệnh tim trong giai đoạn cấp đã chứng tỏ thuốc có vai trò quan trọng trong
vấn đề phòng và điều trị bệnh tim mạnh. Các công trình nghiên cứu đã chỉ ra
rằng aspirin đã làm giảm rủi ro tử vong hoặc làm giảm những bệnh tim không
gây nguy hại đến tính mạng ở những bệnh nhân đã bị nhồi máu cơ tim hay sự co
thắt ngực không ổn định, mà thường xảy ra trước khi có nguy cơ về tim. Trên cơ
sở của những nghiên cứu đó, những ứng dụng của aspirin ( trong bệnh co thắt
không ổn định, bệnh nhồi máu cơ tim nghiêm trọng) đã được cung cấp thông tin
đến các tháy thuốc và những người có chức năng chăm sóc sức khoẻ.
Tác dụng của aspirin đối với nhũng bệnh nhân bị bệnh tim mạch đã được
khẳng định chắc chắn, các nhà khoa học cũng muốn nói rằng sử dụng aspirin đều
đặn sẽ ngăn ngừa được bệnh tim. Các nhà nghiên círu Mỹ đã phát hiện ra rằng
aspirin có thể ngăn ngừa sự tử vong do tim mạch, họ đã tiến hành thử nghiệm đối
với trên 22000 người là nam giới, có độ tuổi từ 40 đến 84 tuổi và trước đây chưa
mắc bệnh tim. Một nửa số người dùng mỗi ngày 325mg aspirin và một nửa số
người dùng thuốc trấn an. Cuộc thử nghiệm được tạm thời ngừng lại sau 4,5 năm,
và vào năm 1988 khi điều tra đã thấy rằng nhóm dùng aspirin có tỷ lệ cơn đau
rfnứn răỉt t ụ - ữ
ỈHU-
tim gây chết người và không gây chết người giảm xuống rõ rệt so với nhóm dùng
thuốc trấn an.
Hiểu được aspirin có nhiều tác dụng tốt cho cơ thể con người, đã dẫn đến
các thử nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu khác để đánh giá nhũng ứng dụng
khác có thể có của aspirin như: Ngăn ngừa chứng đau nửa đầu, ngăn ngừa bệnh
đục nhãn mắt và khống chế huyết áp cao gây nguy hiểm thường xảy ra khoảng 515% ở phụ nữ có thai.
- Aspirin còn dùng trong điều trị bệnh đái tháo đường [6].
Sử dụng liệu pháp aspirin như là phương thuốc thứ 2 để ngăn ngừa bệnh đái
tháo đường ỏ' những ngươi phụ nữ và nam giới có tiền sử của bệnh nhồi máu cơ
tim, có tim nhân tạo, có cơn đột quỵ hay chứng thiếu máu cục bộ qua nhanh,
bệnh về mạch máu ngoại vi và chứng co thắt.
Cùng với việc điều trị những rủi ro về tim mạch thì liệu pháp aspirin được
cân nhắc như là một phương thức đầu tiên để ngăn ngừa bệnh cho những người
phụ nữ và nam giới có rủi ro cao, lại mắc bệnh đái tháo đường ỏ’ dạng type 1 và
type 2. Nó bao gồm nhũng người bị bệnh đái tháo đường sau:
+CÓ tiền sử gia đình về bệnh tim mạch.
+CÓ hút thuốc lá.
+CÓ chứng HA cao.
+BỊ béo phì ( trên 120% trọng lượng mong muốn ). BMI trên 28 ở phụ
nữ và trên 27,3 ở nam giới.
+Albumin (micro hoặc macro).
r ă n ỈỈHỊC .ũ fỉ(f{ỉc /w r
13
+Lipid: - Cholesterol trên 200 mg / dl.
-LDL cholesterol trên 130 mg/dl.
-HDL cholesterol thấp hơn 40 mg/dl.
-Triglycerid trên 250mg/dl.
1.2.5. Các phương pháp tổng hợp aspirin:
1.2.5.1. Aspirin được tổng hợp dựa trên cơ sỏ' phán ứng acvl hoá acid
salicylic bằng anhydrid acetic [5]:
OH
COOH
+
OCOCH3 + CHoCOOH
COOH
đ
CH3C 0 \ 0
CH3C O ^
Ngoài phản úng chính này, còn có các phản ứng phụ xảy ra:
Giữa 2 phân tử acid salicylic tạo thành diplosala.
fV -O H
— COOH
+
* O
OH
COOH
n c°oHo X )
+ H20
COOH
(Diplosala)
- Giữa diplosala và anhydrid acetic:
OH
CH3CO
co -o
CH3CO'
COOH
ran
■ũ
+ CH3COOH
COOH
14
-
Giữa aspirin và acid salicylic:
____*
| ^ V - 0C 0C H 3
+
O H ^ J
r ^ > - 0 C0 CH3 r ^ ] + h20
k ^ -C O -O —
*
COOH
COOH
Và quá trình thuỷ phân tất yếu của anhydrid acetic tạo ra acid acetic:
C H 3 C° \ 0
+
h 20
------- ► 2 C H 3 COOH
CH3CO
Vì vậy, để tổng hợp aspirin theo phương pháp này đạt được hiệu suất cao thì
cần phải tìm điều kiện phản ứng để hạn chế các phản ứng phụ xảy ra.
1.2.5.2. Aspirin được tổng hợp dựa trên cơ
sở
acyl hoá acid salicylic bằng
clorid acid acetic [22]:
nH
n r— °”
COOH
,
pu
r ^ °
c h 3c c 'g i
w
------►
r n
- ° C0CH3
+
HCL
cooh
Tuy nhiên phương pháp này cần có cách chống ăn mòn thiết bị và bảo hộ
lao động tốt.
1.2.5.3.
Một số paten sử dụng tác nhân acyl hoá là xêten để tổng hợp
aspirin [5]:
fn ã n
r-ã n tỉu ie ũ
(/ư<ì<: / im :
15
Phản ứng qua 2 giai đoạn:
2 CH2=C=0
z
+
CohL
6 4
ị^ ^ O C O C H o
k J - c - 0 -c C H ,
II
II
0
0
COOH
-O H
^ r^ÌT— OH
+
____OCOCHn
I^ jj- C O O H
k
j — COOH
3
Phương pháp này hiệu suất cao, nhưng nguyên liệu xêten hiếm và giá
thành cao. Cho nên phương pháp sử dụng anhydrid acetic là phù hợp và thuận lợi
hơn đối với điều kiện nước ta.
1.2.6. Cách khác phục một sô nhược điểm của aspirin:
YL.2.6.1. Một sô nhược điểm của aspirin:
-
Dễ bị phân huỷ trong môi trường ẩm
-
Độ acid cao.
-
Độ hoà tan trong nước kém.
-
Kích ứng niêm mạc dạ dày.
I.2.6.2. Một số phương pháp khác phục nhược điểm:
-
Để bảo quản thuốc trong không khí ẩm người ta thường dùng màng lọc
ngăn viên thuốc tiếp xúc với môi trường bên ngoài. Những phương pháp này có
hiệu quả nhất định nhưng thời gian bảo quản khôns dài và độ acid của aspirin
3 .'.tu tu
rã n
flu t e \ ĩ rftfa 'r h o c
16
không ổn định, nó tuỳ thuộc vào thành phần phối trộn trong hỗn hợp và không
hạn chế được khả năng phân hưỷ nhanh của aspirin.
-Tạo viên bao tan trong một, loại viên này phải uống xa bữa ăn nếu là bao
cả viên.
-
Ở tài liệu [15], đã đưa ra một loại viên aspirin mà tan rã nhanh trong dịch
dạ dày để giải phóng ra các hạt aspirin đã được bọc bằng một màng polymer để
ngăn ngừa các hạt aspirin khỏi tiếp xúc với thành dạ dày, nhưng không làm ngăn
cản sự thấm của dịch dạ dày vào trong hoạt chất aspirin. Các hạt tinh thể aspirin
có cỡ từ 20-60 mesh, được bọc với khoảng 3- 10% khối lượng của hỗn hợp
polymer (hỗn hợp này bao gồm khoảnơ 1,5- 15 phần là khối lượng ethyl cellulose
và khoảng 1 phần là khối lượng hydroxypropyl cellulose).
- Tạo viên sủi bọt hoặc các dạng uống có thể hoà tan thành dung dịch trước
khi uống.
- Các dạng bào chế sử dụng các tá dược “che chở” như P-cyclodextrin cũng
nhằm mục đích giảm sự tiếp xúc trực tiếp của phân tử thuốc với niêm mạc ống
tiêu hoá ( dạ dày- ru ộ t).
- Cũng có một số tác giả khuyên dùng kèm các thuốc chống loét dạ dày như
các chất kháng thụ thể H2 ( Cimetidin, ranitidin...), các chất chẹn bơm proton (
Omeprazol, lanzopiazol...), đặc biệt là prostaglandin (Cytotex). Tuy nhiên do cản
trở về giá thành điều trị cũng như tác dụng phụ của thuốc phối hợp nên chưa có
một phác đổ chính thức nào công bố về việc này.
-
Trong tài liệu [7], tác giả đã nói rằng khi acid acetylsalicylic được trộn thêm
một lượng glycin bằng 33,3% đến 222% khối lượng của acid acetylsalicylic thì
T u â n rãII fltuc -ũ f/ư
17
nó không chỉ làm mất vị đắng mà còn ngăn ngừa được sự phân huỷ của acid
acetylsalicylic thành salicylat và làm mất đi tác dụng có hại của thuốc.
Phát minh này dựa trên sự phát hiện rằng glycin có tác dụng ngăn chặn sự
phân huỷ của acid acetylsalicylic thành acid salicylic và muối của nó nếu như
glycin được trộn lẫn với acid acetylsalicylic với một lượng tối thiểu bằng 33,3%
khối lượng của acid acetylsalicylic mà đã được đưa ra trong thành phần và tốt
hơn là dùng một lượng bằng 55,6% khối lượng của acid acetylsalicylic.
Thành phần của một thuốc giảm đau chứa 90% khối lượng của acid acetyl
salicylic và 10% khối lượng là tinh bột, lượng glycin sử dụng ít nhất là bằng 30%
khối lượng của aspirin và tốt hơn là dùng một lượng glycin bằng 50% khối lượng
của aspirin có trong thành phần của thuốc.
Trộn acid acetyl salicylic với một lượng glycin bằng 33,3% khối lượng của
acid acetyl salicylic là đủ để ngăn chặn sự phân huỷ của acid acetyl salicylic
thành acid salicylic và muối của nó ở trong cơ thể mà không làm giảm hiệu quả
điều trị của acid acetyl salicylic.
- Để làm giảm độ acid và tăng khả năng hoà tan trong nước của aspirin
người ta đã cố gắng đưa ra một dẫn xuất của aspirin có tính ổn định, trung tính và
hoà tan trong nước. Và một số lớn các muối và các dẫn xuất khác của aspirin đã
được tổng hợp như: muối liti, amoni, natri, kali, calci và muối magiê, muối amin
và muối acid amin, phức chất của muối calci với urê, acid amin [10].
- Trong [14] thông báo có thể sử dụng polyphenol chè để làm cho aspirin trở
nên bền trước tác dụng thuỷ phân của hơi nước ở điều kiện bảo quản. Mặt khác,
polyphenol chè còn có tác dụng đối với bệnh ung thư, bệnh tim mạch, bệnh cao
HA, bệnh đường ruột, bệnh về răng và có tác dụng làm chậm quá trình lão hoá.
18
tăng tuổi thọ. Polyphenol chè còn được sử dụng có hiệu quả và an toàn trong
công nghiệp thực phẩm để thay thế các chất antioxidant tổng hợp như BHA, BHT
dễ gây tác dụng phụ có h ạ i .
Tác dụng sinh học của các polyphenol chè hay của dịch chiết lá chè xanh
được giải thích là do chúng có tác dụng khử các gốc tự do, giống như tác dụng
của các chất antioxidant [8,21]. Các gốc tự do được sinh ra và tích luỹ trong quá
trình sống, chính là nguyên nhân dẫn đến bệnh tật và làm tăng tốc độ quá trình
lão hoá trong cơ thể con ngươi.
1.3. Aspirin trung tính, tính chất và phương pháp điều chế:
1.3.1. Định nghĩa:
Aspirin trung tính là một sản phẩm thuốc có tác dụng giống aspirin. Nhưng
khi hoà tan trong nước thì dung dịch thu được có pH từ 6,0- 8.
1.3.2. Các loại aspirin trung tính và cách điều chế chúng:
1.3.2.1.
Aspirin trung tính thu được khi tạo phức giữa aspirin và
kalicacbonat:
a.
Công thức:
Phức chất này được biểu diễn bằng công thức cấu tạo sau [11]:
f n á n ttăềt ỉỉta r ■ũ r/tờìc lun-
19
b. Tỉnh chất:
Sản phẩm có dạng tinh thể trắng mịn, không hút ẩm ở độ ẩm là 80- 85%, tan
tốt trong nước và đồng thời giải phóng C 0 2, dung dịch thu được có pH trung tính.
Sản phẩm hoà tan tốt trong metanol ( khoảng 35g trong 100ml), tan trong aceton
chứa 10- 15% H20 ( khoảng 13g trong 100ml), không tan trong xeton và hầu hết
các dung môi hữu cơ.
Điểm nóng chảy: Chất này trở nên ướt ở khoảns 1 15°c, giải phóng C 0 2
nhanh chóng ở 120°c, sau đó rắn lại tại 190- 195°c và chảy ở nhiệt độ 195-
196°c. Sản phẩm chảy ra với sự hình thành bọt khí.
Độ bền của sản phẩm đã được chứng minh bằng quá trình lão hoá cấp tốc,
trong quá trình này sản phẩm được giữ ở nhiệt độ 37- 38°c. ơ nhiệt độ đó thì tuổi
thọ của sản phẩm trong 3 tháng là tương đương với 2 năm khi báo quản ở nhiệt
độ thường.
Lượng aspirin bị phân huỷ được xác định bans phần trăm lượng salicylat tự
do.
Với sản phẩm này thì thấy rằng khi bảo quản 3 tháng ở 37- 38°c, lượng
salicylat tự do là 2%. Ngoài ra, các mẫu thử không có mùi, tan tốt trong nước,
không có sự tăng áp trong bình chứa (nó chỉ ra rằng không có sự hình thành
C 0 2).
Hàm lượng acid acetyl salicylic có trong aspirin trung tính dạng này được
xác định như sau:
rP nâtt r ă n ÍỈIU C ũ fỉư < ỉc ít or.
