1

Chương 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc là một dạng hàng hóa đặc biệt vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe con
người. Đa dạng hóa các dạng bào chế nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị cho nhiều đối
tượng khác nhau là một trong các nhiệm vụ của ngành Dược. Với sự phát triển
mạnh mẽ của khoa học, nhiều dạng bào chế được phát triển từ qui mô phòng pha
chế sang qui mô công nghiệp trong số đó phải kể đến thuốc đạn.
Từ những năm 1930, ở Châu Âu thuốc đạn đã bắt đầu phát triển do những ưu điểm
mà các dạng thuốc khác không có được. Thuốc đạn đã được sử dụng để thay thế
thuốc uống trong các trường hợp dược chất có mùi, vị khó chịu, dễ gây nôn khi
uống, dược chất dễ bị phá hủy bởi dịch vị dạ dày hoặc bị chuyển hóa nhanh ở gan,
đặc biệt thích hợp cho các đối tượng trẻ em, người già, bệnh nhân bị hôn mê sau
phẫu thuật, bệnh nhân rối loạn tâm thần. Đặc biệt, dạng thuốc này phù hợp với đối
tượng sử dụng là trẻ em vì kết hợp được những ưu điểm của dạng thuốc uống và
thuốc tiêm, đồng thời giải quyết được vấn đề “đau và vị “. Đến những năm 1960,
với sự ra đời của môn sinh dược học đã xác định sinh khả dụng của thuốc đạn
tương đương với đường tiêm bắp giúp thuốc đạn ngày càng được quan tâm trong trị
liệu nhiều hơn. Số lượng thuốc đạn chứa các dược chất thuộc nhiều nhóm hóa trị
liệu dùng cho trẻ em tăng lên đáng kể, đặc biệt là các chế phẩm chứa dược chất hạ
sốt- giảm đau, chống co giật như paracetamol, dẫn chất pirazolon, các barbiturat,
salicylat, cafein, codein,…
Để đa dạng hóa các sản phẩm và đáp ứng nhu cầu điều trị, phát triển sản phẩm
trong nước thay thế hàng ngoại nhập, năm 2008, Công ty Dược – Trang thiết bị Y
Tế Bình Định đã trang bị dây chuyền sản xuất thuốc đạn đầu tiên trên cả nước. Đến
nay các chế phẩm thuốc đạn do Công ty sản xuất phần lớn đều ở dạng đơn chất như
paracetamol, salbutamol,…nên vẫn chưa đáp ứng được nhu cầu của thị trường. Để
phát triển thêm sản phẩm thuốc đạn ở dạng phối hợp, đề tài “Xây dựng công thức
thuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid ” được thực hiện với mục tiêu
nghiên cứu công thức thuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid đạt yêu

2

cầu chất lượng theo các qui định của Dược điển Việt Nam, đồng thời đạt độ hòa tan
tương đương thuốc đối chiếu.
Nhằm đạt được mục tiêu đề ra, đề tài đã được tiến hành với các nội dung:
-

Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời paracetamol và
promethazin hydroclorid.

-

Điều chế và đánh giá các chỉ tiêu của thuốc đạn so với thuốc đối chiếu.

-

Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho sản phẩm.


3

Chương 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. THUỐC ĐẠN
2.1.1. Khái niệm
Thuốc đạn là chế phẩm phân liều dạng rắn, chứa một hay nhiều loại hoạt chất được
phân tán đều hay hòa tan trong tá dược, có hình dạng, kích thước và khối lượng
khác nhau, thường là dạng thủy lôi có khối lượng thay đổi từ 1g (trẻ em ) đến 2,5g
(người lớn ). Đây là dạng thuốc được dùng phổ biến nhất và chiếm khoảng 98% các
dạng thuốc dùng qua đường trực tràng [11] .

Tùy vào loại tá dược được dùng là thân dầu hay thân nước mà thuốc đạn sẽ tan
chảy, mềm, phân tán hoặc hòa tan trong niêm dịch để giải phóng ra hoạt chất cho
tác dụng tại chỗ hoặc trên toàn cơ thể.

2.1.2. Ưu nhược điểm
So sánh với đường uống, thuốc đạn có một số ưu và nhược điểm sau :
Ưu điểm :
-

Tăng khả năng bền vững với enzym.

-

Tránh được một phần sự chuyển hóa lần đầu qua gan.

-

Lượng thuốc đưa vào nhiều hơn.

-

Hấp thu qua hệ lympho.

-

Môi trường hấp thu ổn định và không thay đổi.

-

Phù hợp với các bệnh nhân có vấn đề về nuốt, người lớn tuổi và trẻ em, bị nôn

ói, bệnh nhân bị tổn thương đường tiêu hóa, bệnh nhân hôn mê.

-

Sinh khả dụng tương đương đường tiêm bắp.

-

Tránh được sự quá liều.

-

Những thuốc gây tác dụng phụ trên ống tiêu hóa, thuốc không bền trong môi
trường pH của dịch vị, thuốc nhạy cảm với enzym trong ống tiêu hóa hoặc bị
chuyển hóa mạnh lần đầu qua gan, thuốc có mùi vị khó chịu.. được sử dụng qua
đường trực tràng sẽ tránh được những bất lợi trên.

Nhược điểm :
-

Cách sử dụng hơi bất tiện, có thể gây khó chịu cho bệnh nhân.


4

-

Sự hấp thu thuốc có thể giảm do một phần thuốc đạn bị đào thải sớm khỏi trực
tràng và do sự tương tác của thuốc hoặc một vài tá dược chính với các thành
phần của niêm dịch hoặc phân.


-

Sự phóng thích và hấp thu dược chất chậm do lượng niêm dịch trong trực tràng
hạn chế.

-

Khó đảm bảo được tuổi thọ của thuốc thích hợp.

-

Khó bảo quản ở những vùng có nhiệt độ cao. [11], [7], [8]

2.1.3. Thành phần của thuốc đạn
2.1.3.1. Dược chất
Các dược chất dùng điều chế thuốc đạn rất phong phú, thuộc nhiều nhóm hóa trị
liệu : atropin, ephedrin, papaverin, theophylin và cũng rất nhiều chế phẩm chứa
vitamin, kháng sinh, hormon, chất chống dị ứng.. nhưng trong đó dược chất hạ sốt,
giảm đau chiếm đa số như paracetamol.[4]
Dược chất muốn được hấp thu tốt qua niêm mạc trực tràng phải tan được trong dầu
đồng thời phải tan trong nước để có hệ số phân bố D/N hợp lý. Kích thước tiểu phân
của dược chất là một thông số quan trọng cả về mặt kỹ thuật điều chế cũng như về
mặt sinh dược học. Kích thước tiểu phân < 150µm thường được đề nghị để đáp ứng
được cả hai tiêu chí trên. Paracetamol cho nồng độ trong máu tốt nhất khi kích
thước tiểu phân < 45 µm [7].

2.1.3.2.Các tá dược
Tá dược nền
Vai trò của tá dược rất quan trọng trong việc làm cho viên thuốc có hình dạng, kích

thước và độ bền cơ học đạt yêu cầu, ngoài ra tá dược cũng ảnh hưởng quyết định
đến các mặt chất lượng khác của viên thuốc như độ chảy, khả năng lan tỏa, sự giải
phóng và hấp thu dược chất…Cùng một dược chất nhưng được điều chế với tá dược
khác nhau thì sinh khả dụng sẽ khác nhau. Việc lựa chọn tá dược đòi hỏi nhiều kinh
nghiệm thực tế. Tuy nhiên, có thể dựa vào một số yêu cầu về tá dược để chọn tá
dược tốt nhất cho từng dược chất.


5

Yêu cầu của tá dược nền thuốc đạn:
- Đối với tá dược thân dầu, nhiệt độ nóng chảy phải thấp hơn hoặc bằng nhiệt độ
trực tràng (36 0C), những tá dược có nhiệt độ nóng chảy cao hơn vẫn được sử dụng
cho những trường hợp mà thành phần có các chất tạo hỗn hợp eutecti, dầu, chất làm
giảm nhiệt độ chảy của hỗn hợp tá dược, và thuốc đạn dùng ở miền khí hậu nhiệt
đới.
- Có khoảng nóng chảy thích hợp để đông rắn nhanh sau khi pha chế, tránh việc
tách và kết tụ các tiểu phân dược chất rắn và để bào chế dễ dàng, đặc biệt ở qui mô
công nghiệp.
- Có khả năng co rút thể tích để dễ dàng lấy viên thuốc ra khỏi khuôn.
- Có độ nhớt thích hợp : độ nhớt của tá dược chảy lỏng đóng vai trò rất quan trọng
cả về mặt kỹ thuật bào chế lẫn mặt sinh dược học. Trong quá trình bào chế, độ nhớt
sẽ quyết định dòng chảy vào khuôn và sự lắng đọng của dược chất; đồng thời cũng
quyết định tốc độ lan tỏa lên bề mặt hấp thu của khối thuốc khi sử dụng. Mặt khác,
độ nhớt cũng ảnh hưởng đến sự phóng thích của dược chất khỏi tá dược.
- Ổn định về mặt hóa học và lý học trong suốt quá trình bảo quản, không tương kỵ
với dược chất, thích hợp với nhiều loại dược chất đồng thời cho phép giải phóng
dược chất tốt. [7],[12],[13]
Tá dược thuốc đạn chia thành hai nhóm là tá dược thân dầu và tá dược thân nước.
Tá dược thân dầu :

Không tan trong niêm dịch nhưng chảy lỏng dưới điều kiện thân nhiệt để giải phóng
dược chất. Nhóm này gồm hai phân nhóm : các dầu mỡ sáp (bơ ca cao và các thế
phẩm ) và các dẫn chất của dầu mỡ sáp ( dầu mỡ hydrogen hóa, các triglycerid tổng
hợp hoặc bán tổng hợp ).
Hiện nay nhóm triglycerid tổng hợp hoặc bán tổng hợp được sử dụng nhiều, được
gọi dưới nhiều tên thương mại như Witepsol, Novata, Suppocire. Thực ra các nhóm
này chỉ hơi khác nhau về giá trị của các chỉ số đặc trưng nên có thể tương đồng với
nhau.


6

Về thành cấu tạo chủ yếu là triglycerid của các acid béo no phân tử lượng lớn có từ
10-18 carbon, ngoài ra còn có thêm một tỷ lệ nhỏ mono và các diglycerid để làm
tăng khả năng nhũ hóa các chất lỏng phân cực, tuy nhiên tỷ lệ này cũng có khác
nhau đôi chút làm cho các tá dược này có những chỉ số đặc trưng (độ chảy, độ đông
rắn, độ nhớt và chỉ số nước ..) hơi khác nhau.[8]
Nhóm tá dược này rất thích hợp để điều chế thuốc đạn trong các điều kiện thời tiết
khác nhau hoặc các yêu cầu khác nhau trong điều trị, với các đặc điểm :
-

Khoảng chảy khoảng 30C.

-

Chỉ số acid thấp (< 2). Đây là một trong những lý do giúp tuổi thọ của thuốc đạn
aminophylin dài hơn khi được điều chế với tá dược bán tổng hợp.

-


Chỉ số hydroxyl khoảng 5-30 cho thấy khả năng hấp thu nước cao, do đó làm
tăng tốc độ phân hủy đối với những chất dễ bị thủy phân như acid
acetylsalicylic. Khả năng có thể dẫn đến sự tạo thành nhũ tương N/D trong trực
tràng làm tốc độ phóng thích hoạt chất rất chậm. Ưu điểm của chỉ số hydroxyl
cao là khoảng cách giữa nhiệt độ chảy và đông rắn lớn hơn cho sản xuất dễ dàng
hơn.

-

Chỉ số iod thấp (< 3) do đó khá bền với các tác nhân oxy hóa.

-

Ít gây tương kỵ, có thể phối hợp nhiều loại hoạt chất.

-

Thích hợp cho tất cả các phương pháp điều chế thuốc đạn.

Cấu trúc hóa học:

R = -H hoặc – OC(CH2)n –CH3 với n= 7-17
Đặc tính chung :
Trắng hoặc có màu trắng, hầu như không mùi, thể chất giống sáp. Khi đun nóng ở
50 0C chảy lỏng thành dung dịch không màu hoặc vàng nhẹ. Tan hoàn toàn trong
tetraclorocarbon, cloroform, ether, toluen và xylen, ít tan trong methanol ấm và đặc
biệt không tan trong nước.


7


Điều kiện bảo quản và sự bền vững: khá bền với sự oxy hóa và sự thủy phân. Thành
phần nước thấp (Suppocire < 0,5%, Witepsol ≤ 0,2%), sự phân hủy do hút ẩm hiếm
khi xảy ra. Nhiệt độ nóng chảy, độ cứng, khả năng giải phóng hoạt chất có thể thay
đổi theo thời gian và điểm chảy có thể tăng thêm khoảng 1 0C sau nhiều tháng bảo
quản. Do thành phần cấu tạo của tá dược phức tạp nên việc giải thích cơ chế gây ra
những thay đổi này là khó khăn. Các tá dược này nên được bảo quản kín, tránh ánh
sáng, ở nhiệt độ thấp hơn 5 0C so với nhiệt độ nóng chảy. Các tá dược không được
đóng gói kỹ có thể có hiện tượng “bloom” của tinh thể giống như bột trên bề mặt
viên. [ 18 ]
Suppocire:
Gồm nhiều loại: Suppocire AI ,A, B, C, D, AS2, BS2, AT, AS2X, BS2X, CS2X,
AIM, AM, BM, BCM, CM, DM…[18]
Witepsol:
Witepsol gồm nhiều loại : Witepsol H (H12, H15 và H19) , Witepsol W ( W25,
W32, W35), Witepsol S (S52, S55, S58), Witepsol E (E75, E76). [7]
Lựa chọn tá dược :
Tá dược ảnh hưởng quyết định đến khả năng giải phóng và hấp thu dược chất từ
dạng thuốc đạn, cùng một dược chất nhưng nếu được điều chế với tá dược khác
nhau sẽ được hấp thu khác nhau qua niêm mạc trực tràng.
Các dược chất dễ tan trong nước thì được giải phóng và hấp thu tốt từ các tá dược
thân dầu. Các dược chất ít tan trong nước thì được giải phóng và hấp thu tốt hơn từ
các tá dược thân nước. [8]
Paracetamol từ thuốc đạn được điều chế với tá dược thân dầu hấp thu qua niêm mạc
trực tràng tốt hơn từ thuốc đạn với tá dược thân nước (PEG). [7]
Sử dụng thuốc đặt cho trẻ em cần chú ý đến tính dễ bị tổn thương của niêm mạc
trực tràng trẻ nhỏ. Các tá dược thân nước như gelatin, PEG có tác dụng làm khô
niêm mạc trực tràng vì vậy cần hạn chế sử dụng các tá dược nhóm này để điều chế
thuốc đạn cho trẻ em. [2]



8

Các tá dược phụ
Các tá dược phụ thêm vào thành phần công thức với mục đích làm đảm bảo tính
đồng nhất của sản phẩm, cải thiện sinh khả dụng, thay đổi tính chất vật lý như độ
cứng, nhiệt độ nóng chảy của thuốc.
Các tá dược phụ thường được sử dụng như :
- Span, Tween có vai trò làm tăng mức độ giải phóng và hấp thu dược chất theo các
cơ chế sau : tăng khả năng hòa tan của các dược chất ít tan, thay đổi hệ số phân bố
dầu/ nước (D/N) của các dược chất, làm giảm sức căng bề mặt và làm sạch màng
nhày phủ trên niêm mạc trực tràng, tăng khả năng hấp thu của niêm mạc. [8]
- Lecithin : làm giảm sự kết dính của các tiểu phân và thay đổi tích cực điểm chảy
của hỗn hợp.[7]
- Aerosil : làm tăng độ nhớt của tá dược chảy lỏng. Do đó hạn chế được sự lắng
đọng của dược chất, đồng thời đảm bảo tính đồng nhất của hỗn hợp tá dược khi đổ
khuôn và sự đồng đều của dược chất phân tán cho tới khi đông rắn. Nồng độ dùng
làm chất làm tăng độ nhớt : 0,5-2%. [17]
- Sáp ong, stearyl alcol, cetyl alcol, acid stearic, bentonit : tăng độ cứng hay nhiệt
độ nóng chảy của thuốc đạn. [18]
- Glyceryl monostearat, myristyl alcol : giảm nhiệt độ nóng chảy ( làm thuốc mềm
dẻo hơn). [18]

2.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ THUỐC ĐẠN
Có 3 phương pháp điều chế thuốc đạn :
- Phương pháp nặn
- Phương pháp ép khuôn
- Phương pháp đun chảy đổ khuôn
Trong 3 phương pháp trên, phương pháp đun chảy đổ khuôn được áp dụng rộng rãi
nhất cả qui mô nhỏ lẫn qui mô công nghiệp.

Phương pháp này được thực hiện qua hai giai đoạn :
- Chuẩn bị dụng cụ và nguyên phụ liệu


9

- Phối hợp dược chất vào tá dược rồi đổ khuôn.
Nguyên tắc điều chế : dược chất được hòa tan hoặc phân tán trong tá dược đã được
đun chảy, sau đó đổ vào khuôn có thể tích nhất định ở nhiệt độ thích hợp.
Trong qui mô công nghiệp sử dụng các máy tự động từ khâu pha chế, thổi khuôn
bằng chất dẻo hoặc giấy thiếc tráng polypropylen, đóng thuốc vào khuôn bằng bơm
chính xác, hàn kín khuôn, làm lạnh, và cắt thành từng vỉ chứa từ 4 – 10 viên... [8]

2.3. ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THUỐC ĐẠN
2.3.1. Các đánh giá trong Dược điển
Các phương pháp đánh giá thuốc đạn theo các Dược điển bao gồm:
Độ đồng đều khối lượng : Cân riêng biệt 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng
trung bình. Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênh
lệch (5%) so với khối lượng trung bình và không được có đơn vị nào có khối lượng
vượt gấp đôi giới hạn đó.
Độ đồng hàm lượng : áp dụng cho các thuốc có hàm lượng dưới 2mg.
Độ rã : Thực hiện với 3 viên
Thời gian rã được qui định không quá 30 phút đối với thuốc đạn có tá dược thân
dầu và không quá 60 phút đối với thuốc đạn có tá dược thân nước.
Định tính, định lượng
Theo từng chuyên luận riêng. Riêng đối với thuốc đạn paracetamol hoặc
promethazin hydroclorid thì Dược điển Anh 2005, Dược điển Mỹ 2007 đã chỉ định
phương pháp định lượng là sắc ký lỏng hiệu năng cao hoặc phương pháp quang phổ
hấp thu UV Vis. [9], [22]


2.3.2. Các phương pháp khác dùng để đánh giá chất lượng thuốc đạn
- Kiểm soát về mặt cảm quan.
- Nhiệt độ nóng chảy hay khoảng chảy.
- Thời gian biến dạng hoàn toàn.
- Khoảng đông đặc.
- Độ cứng.


10

- Thử nghiệm độ phóng thích dược chất in vitro của thuốc đạn:
Một trong những phương pháp quan trọng có thể được dùng đánh giá thuốc đạn là
thử nghiệm độ hòa tan. Độ hòa tan dược chất có thể đánh giá sinh khả dụng in vitro
của thuốc. Tuy nhiên không giống như thuốc viên hiện nay chưa có phương pháp
cũng như chỉ tiêu cụ thể nào được qui định cho thử nghiệm hòa tan của thuốc đạn
trừ thuốc đạn Indomethacin.
Các phương pháp thử nghiệm độ hòa tan thường được đề nghị gồm có : phương
pháp cánh khuấy, phương pháp giỏ quay, phương pháp dòng chảy.
Với các tá dược thân nước, sự giải phóng hoạt chất của thuốc có thể được đánh giá
bởi phương pháp cánh khuấy, giỏ quay hoặc phương pháp dòng chảy.
Với thuốc đạn điều chế với tá dược thân dầu khi áp dụng phương pháp cánh khuấy
sẽ nổi lên rất nhanh trên bề mặt của chất lỏng thay vì ở dưới. Với phương pháp giỏ
quay chất diện hoạt có thể tạo thành những hạt sơ nước phân tán vào môi trường thử
nghiệm hoặc một vài tá dược thân dầu có thể dính vào các mắt lưới của giỏ quay.
Khi trong công thức không có thành phần chất diện hoạt, giỏ quay được dùng cho
tất cả các loại tá dược chảy lỏng. Với phương pháp dòng chảy, chất diện hoạt làm
cho tá dược thân dầu nhạy cảm hơn với sự khuấy, sự biến dạng của thuốc đạn được
nhìn thấy là sự giải phóng nhanh của những hạt sơ nước. Tốc độ của phương pháp
cánh khuấy thường là 50 vòng/phút và 16ml/phút với phương pháp dòng chảy cho
các tá dược thân nước có hoặc không có chất diện hoạt trong công thức. Tốc độ này

nhanh hơn cho tá dược thân dầu. [14]. Với phương pháp giỏ quay, tốc độ thường là
100 – 120 vòng/ phút. [15]
Chưa có một qui định cụ thể nào cho môi trường thử nghiệm hòa tan của thuốc đạn,
thường là dùng môi trường đệm có pH thay đổi từ 7 đến 8.
Một số công trình nghiên cứu đã xây dựng phương pháp thử nghiệm độ hòa tan của
thuốc đạn paracetamol trong môi trường đệm phosphate pH 7,4. [16], [20]


11

2.4. PARACETAMOL
Tên khác : Acetaminophen
Tên khoa học : N - acetyl - p - aminophenol

2.4.1. Tính chất
Bột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng. Độ tan: 1g tan trong 20ml nước sôi, trong
10ml alcol, trong 15ml natri hydroxid 1N. [19]

C8H10NO2, Phân tử lượng : 151,16
Hình 2.1 Công thức cấu tạo của paracetamol

2.4.2. Tác dụng dược lý
Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, có tác dụng giảm đau hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin. Tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol
không có hiệu quả điều trị viêm. Khi dùng quá liều paracetamol một chất chuyển
hóa là N - acetyl - benzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường,
paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ của aspirin. Tuy vậy, quá
liều cấp tính (trên 10 g) làm thương tổn gan gây chết người.
Cơ chế tác động
Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng
lưu lượng máu ngoại biên.

Dược động học
Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa.
Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm được hấp thu
một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol.
Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng
25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương. Thời gian bán thải của


12

paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có
thương tổn gan.
Chỉ định : dùng trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa.
Chống chỉ định : người bệnh bị thiếu máu hoặc có bệnh tim, phổi, thận hoặc gan.
Quá mẫn với paracetamol. Thiếu hụt glucose - 6 - phosphat dehydro-genase.
Liều dùng
Liều dùng như sau: trẻ em 11 tuổi : 480 mg; trẻ em 9 - 10 tuổi: 400 mg; trẻ em 6 - 8
tuổi: 320 mg; trẻ em 4 - 5 tuổi : 240 mg; và trẻ em 2 - 3 tuổi :160 mg. Đặt vào trực
tràng cứ 4 - 6 giờ một lần.
Tác dụng phụ : thường là ban đỏ hoặc mày đay [1]

2.5. PROMETHAZIN HYDROCLORID
2.5.1. Tính chất
Bột tinh thể trắng hay hơi vàng, không mùi, oxi hóa chậm khi tiếp xúc với không
khí. Dễ tan trong nước, alcol, trong cloroform, không tan trong aceton, ether, ethyl
acetat. [19]

.HCl

C17H20N2S.HCl - Phân tử lượng : 320,9

Hình 2.2 Công thức cấu tạo của promethazin

2.5.2. Tác dụng dược lý
Promethazin là dẫn chất phenothiazin. Promethazin có tác dụng kháng histamin và
an thần mạnh.


13

Cơ chế tác động : Promethazin là thuốc chẹn thụ thể H1 do tranh chấp với histamin
ở các vị trí của thụ thể H1.
Ngoài ra, tác dụng kháng cholinergic của hầu hết các thuốc kháng histamin còn gây
khô mũi và niêm mạc miệng.
Dược động học
Promethazin được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và ở vị trí tiêm. Dùng theo đường
uống, trực tràng hoặc tiêm bắp, thuốc đều bắt đầu có tác dụng kháng histamin và an
thần trong vòng 20 phút, còn theo đường tiêm tĩnh mạch chỉ trong 3 đến 5 phút.
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương từ 76-93%. Thuốc được phân bố rộng rãi tới
các mô của cơ thể. Mặc dù nồng độ trong não có thấp hơn so với các bộ phận khác,
nhưng vẫn cao hơn nồng độ trong huyết tương. Promethazin chuyển hóa mạnh ở
gan cho sản phẩm chủ yếu là promethazin sulphoxid và cả N - demethyl
promethazin. Thuốc thải trừ qua nước tiểu và phân, phần lớn ở dạng promethazin
sulphoxid và dạng glucuronid.
Chỉ định: Promethazin được dùng để phòng và điều trị các phản ứng quá mẫn, an
thần ở trẻ em (trừ trẻ nhỏ dưới 2 tuổi) và người lớn.
Chống chỉ định :Trạng thái hôn mê, người bệnh đang dùng các thuốc ức chế hệ
thần kinh trung ương hoặc mẫn cảm với promethazin.
Tác dụng không mong muốn : thường gặp ngủ gà, nhìn mờ, ban da.
Liều lượng và cách dùng
Đặt trực tràng: Trẻ em: 0,1 mg/kg, cách 6 giờ/lần; hoặc 0,5 mg/kg, khi đi ngủ. [1]



14

Chương 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
3.1.1. Nguyên liệu
Nguyên liệu dùng cho bào chế:
Hoạt chất
Tên
Paracetamol
Promethazin

Nhà sản xuất

Lô sản xuất

Hàm lượng

Atabay - Turkey

Hạn dùng
Lô : 2808517

Độ ẩm
HL : 100,06%

Rensin – Trung Quốc

HD: 08/2013

Lô : 090102

Độ ẩm : 0,2%
HL : 98,7%

HD: 01/2013

Độ ẩm : 0,2%

hydroclorid
Tá dược
Tên
Tá dược A
Tá dược B
Aerosil 1

Evonik – Đức

Lô sản xuất – Hạn dùng
Lô : 907540 – HD: 07/2012
Lô : 8E1402-2 – HD: 04/2011
Lô: 20070

Evonik – Đức

HD : 11/2011
Lô : 3159101616

Sáp ong trắng


Kahl- Đức

HD : 01/2012
Lô: F0925017-001

Stearyl alcol

Croda-Singapore

HD : 17/06/2012
Lô: B023-M

Aerosil 2

Nhà sản xuất

HD : 04/02/2012
Nguyên liệu dùng cho kiểm nghiệm:
- Methanol: Loại tinh khiết sắc kí (Merck)
- Triethylamin : Loại tinh khiết sắc kí (Merck)
- Nước cất qua lọc 0,2 m.
- Paracetamol: Chất đối chiếu (Chuẩn thứ cấp từ phòng kiểm nghiệm được nối từ
chuẩn quốc gia -Viện Kiểm Nghiệm)
- Promethazin hydroclorid : Chất đối chiếu (Chuẩn thứ cấp từ phòng kiểm nghiệm
được nối từ chuẩn quốc gia - Viện Kiểm Nghiệm).

3.1.2. Thiết bị


15


Tên thiết bị
Bể siêu âm
Cân kỹ thuật
Cân phân tích
Máy đo pH
Máy cách thủy
Máy đo độ rã
Máy khuấy từ có gia nhiệt
Máy thử độ hòa tan
Máy đo quang phổ hấp thu UV-Vis
Máy HPLC

Hiệu / Model
NEYTECH - USA
SARTORIUS TE412
GH-200 - JAPAN
METTER TOLEDO- ĐỨC
MEMMERT
PTS - 3E- PHARMA TEST – ĐỨC
STUART – CB162
ERWEKA DT 800 – ĐỨC
U-2800 – HITACHI - NHẬT BẢN
L-2000 – HITACHI - NHẬT BẢN
Detector DAD L-2450
Column Oven L-2300
Auto sampler L-2200
Bơm L-2130
Cột Hichrom 5 C18 (250 x 4.6, 5µm)


Nhiệt kế có độ chênh lệch 0,10C

3.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.2.1. Khảo sát thuốc đối chiếu
Algotropyl của nhà sản xuất Haupt Pharma Livron- France , lô 0036 ( hạn dùng
01/2011).
Khảo sát sản phẩm về hình thức cảm quan, thể chất, nhiệt độ nóng chảy, độ hòa tan.


16

3.2.2. Nghiên cứu thăm dò công thức
Công thức gồm các thành phần sau
Paracetamol

200mg

Promethazin hydroclorid

5mg

Tá dược vừa đủ

1 viên

Tá dược gồm :
- Tá dược nền : triglycerid bán tổng hợp A,B
- Tá dược phụ : Sáp ong, Aerosil 1, Aerosil 2, Stearyl alcol.
Hai tá dược nền có các tính chất như sau :
Bảng 3.1. Tính chất của tá dược nền A,B [18]

Tên tá dược

Nhiệt độ nóng

Chỉ số

Chỉ số

Chỉ số

Chỉ số

Tá dược A
Tá dược B

chảy
33,5-35,5 0C
34,5-36,5 0C

hydroxyl
20-30
20- 30

acid
≤ 0,3
< 0,3

iod
≤3
<2


xà phòng
225-240
225-240

- Điều chế các công thức với 2 loại tá dược nền A và B, khảo sát các đặc tính của
thuốc, chọn tá dược nền phù hợp.
- Khảo sát tá dược và nồng độ thích hợp để thay đổi độ hòa tan của thuốc .

3.2.3. Phương pháp bào chế
Với thành phần hoạt chất thân nước, tá dược thân dầu. Thuốc đạn có cấu trúc kiểu
hỗn dịch nên phối hợp dược chất vào tá dược theo phương pháp trộn đều đơn giản.
Điều chế thuốc đạn theo phương pháp đun chảy đổ khuôn.
- Đun chảy tá dược thành hỗn hợp lỏng, duy trì hỗn hợp ở nhiệt độ nhất định.
- Phối hợp các tá dược vào, khuấy trộn đều tạo hỗn hợp đồng nhất.
- Phối hợp dược chất vào, khuấy trộn kỹ. Duy trì ở nhiệt độ nhất định.
- Đóng thuốc vào khuôn nhựa PVP.
- Làm lạnh trong thời gian 15 phút.
- Hàn kín khuôn.

3.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THUỐC ĐẠN


17

3.3.1. Định lượng
* Phương pháp HPLC
Điều kiện sắc kí:
- Cột : Hichrom 5 C18 ( 250 x 4,6 mm, 5 m)
- Pha động: ( Methanol : Nước cất : Triethylamin) _ ( 90 : 10 : 0.1 )

- Tốc độ dòng : 1 ml/min
- Bước sóng phát hiện: 250 nm
- Thể tích tiêm: 20 l
- Nhiệt độ phân tích: Nhiệt độ phòng.
Chuẩn bị dung dịch thử và chuẩn
Chuẩn bị dung dịch thử
- Cân 20 viên thuốc đạn, xác định khối lượng trung bình viên và xắt nhỏ mẫu. Cân 1
lượng bột viên tương ứng với 1 viên thuốc đạn cho vào bình định mức 200 ml, thêm
100 ml pha động, siêu âm trong 15 phút. Thêm pha động đến vạch lắc đều, lọc.
( Dung dịch 1- Dung dịch này dùng để định lượng promethazin hydroclorid ).
- Hút chính xác 10 ml dung dịch 1 cho vào bình định mức 100 ml, thêm pha động
đến vạch lắc đều, lọc. (Dung dịch 2 - Dung dịch này dùng để định lượng
paracetamol).
Chuẩn bị dung dịch chuẩn
- Cân chính xác khoảng 20 mg chất đối chiếu paracetamol cho vào bình định mức
200 ml, thêm khoảng 50 ml pha động, siêu âm cho tan hoàn toàn (*).
- Cân chính xác khoảng 50 mg promethazin chuẩn cho vào bình định mức 100 ml,
thêm pha động, siêu âm 10 phút cho tan, thêm pha động đến vạch, lắc đều. Hút
10 ml dung dịch này cho vào dung dịch (*), thêm pha động đến vạch 200 ml lắc
đều, lọc. Hỗn hợp chuẩn này dùng để định lượng.

* Thẩm định qui trình định lượng


18

Tính tương thích hệ thống
Tiến hành sắc ký trên mẫu chuẩn và mẫu thử, mỗi mẫu với ít nhất 6 lần tiêm mẫu
liên tiếp. Tính tương thích hệ thống được xác định dựa trên giá trị và độ lặp lại của
các thông số kỹ thuật của hệ thống như : thời gian lưu, diện tích đỉnh, chiều cao

đỉnh, độ phân giải, hệ số bất đối, số đĩa lý thuyết.
Yêu cầu: RSD (tR, S,H,N) ≤ 2%; Rs ≥ 1,5 ; 0,8 ≤ AF ≤ 1,2
Tính đặc hiệu
Chuẩn bị mẫu trắng, mẫu giả định (có tá dược nhưng không có hoạt chất chính) ,
mẫu chuẩn và mẫu thử là thuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid. Tiêm
20µl lần lượt các dung dịch trên vào hệ thống sắc ký, ghi nhận sắc ký đồ.
Tính tuyến tính
Chuẩn bị 6 dung dịch mẫu có nồng độ tăng dần từ x 1,x2…x6. Tiến hành phân tích các
mẫu này bằng phương pháp cần thẩm định. Vẽ đường biểu diễn liên quan tuyến tính
giữa nồng độ và diện tích đỉnh. Xác định phương trình hồi qui tuyến tính

y=

ax+b và hệ số tương quan r2.
Phương pháp đạt tính tuyến tính khi 0,995 ≤ r2 ≤ 1.
Độ lặp lại
Chuẩn bị 6 mẫu thử, tiến hành định lượng 6 mẫu theo phương pháp cần thẩm định.
Xác định độ lệch chuẩn tương đối RSD% của 6 lần đo, yêu cầu RSD ≤ 2,0%.
Độ đúng
- Xác định hàm lượng hoạt chất trong mẫu thử bằng phương pháp dự kiến.
- Thêm vào mẫu thử một lượng chất chuẩn có hàm lượng bằng 10%, 20% và 30%
hàm lượng lý thuyết hay hàm lượng khảo sát (thực hiện ba lần cho mỗi nồng độ) rồi
tiến hành xác định bằng phương pháp định lượng như trên ta tính hàm lượng thu hồi
của chế phẩm.
Tỷ lệ phục hồi (%)
Trong đó:
Xr: Giá trị tìm thấy trung bình


19


Xa: Giá trị thực tế thêm vào đã biết (lý thuyết)
Miền giá trị :
Khảo sát tính tuyến tính. Khẳng định khoảng này có đáp ứng độ tuyến tính, độ
đúng, độ lặp lại.
[2], [5], [6].

3.3.2. Độ rã
Điều kiện thử
Môi trường thử nghiệm : nước cất
Thời gian đảo chiều của giỏ đựng mẫu từ 10 phút /lần.
Nhiệt độ thử nghiệm : 36,5 0C ± 0,5 0C
Thể tích bể : 12 lít
Tiến hành
- Thử trên 3 viên
- Quan sát và ghi nhận kết quả.

3.3.3. Độ hòa tan
Điều kiện thử
Thiết bị được sử dụng là giỏ quay.
Môi trường thử nghiệm : 500ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4.
Tốc độ quay : 100 vòng/phút.
Nhiệt độ thử nghiệm : 37 0C ± 0,5 0C
Thời điểm lấy mẫu : mỗi 20 phút một lần sau khi bắt đầu thử nghiệm cho đến khi
hoạt chất phóng thích trên 75%.
Tiến hành
- Thử trên 6 viên.
- Lấy mẫu : tại mỗi thời điểm rút 10 ml dịch và bổ sung trở lại 10 ml môi trường
đệm phosphat pH 7,4. Hút dịch ở từng bình, lọc.
Mức độ tương tự được đánh giá bằng so sánh phần trăm hòa tan trung bình ở những

thời điểm xác định. Ở mỗi thời điểm hệ số tương đương (f 2) được sử dụng để so
sánh sự tương đương giữa các đường biểu diễn phóng thích hoạt chất, hai đồ thị


20

phóng thích hoạt chất được xem là tương đương khi f 2 đạt trong khoảng 50-100. Hệ
số f2 được tính theo công thức :
f2 = 50log
Trong đó :

f2 là hệ số tương đương
n là số thời điểm lấy mẫu
Rt là độ hòa tan trung bình (%) của thuốc đối chứng
Tt là độ hòa tan trung bình (%) của thuốc thử tại thời điểm t. [21]

Định lượng
Chuẩn bị mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 20 mg paracetamol chuẩn cho vào bình
định mức 100 ml, cho khoảng 10ml methanol vào bình định mức, siêu âm trong 10
phút để hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch đệm phosphat 7,4, lắc đều.
Lấy chính xác 3 ml dung dịch cho vào bình định mức 100 ml, điều chỉnh đến vạch
với dung dịch đệm phosphat 7,4, lắc đều, lọc. Mẫu chuẩn có nồng độ 6 mcg/ml.
Chuẩn bị mẫu thử : tại mỗi thời điểm rút 10 ml dịch, lọc. Lấy 1 ml cho vào bình
định mức 25 ml, thêm dung dịch đệm phosphat 7,4 đến vạch, lắc đều.
Đo độ hấp thu của mẫu chuẩn và mẫu thử ở bước sóng 244 nm.
Phần trăm hoạt chất được phóng thích A% tại thời điểm t được tính theo công thức
sau:
A%=. 100%
Trong đó :


A% : Phần trăm hoạt chất được giải phóng
At : Độ hấp thu của dung dịch thử
Ac: Độ hấp thu của dung dịch chuẩn
Cc : Nồng độ dung dịch chuẩn
a: Hệ số pha loãng

Thẩm định qui trình định lượng
Khoảng tuyến tính
Cân chính xác khoảng 20 mg paracetamol chuẩn cho vào bình định mức 100 ml,
cho khoảng 10 ml dung dịch đệm phosphat 7,4 vào bình định mức, siêu âm 10 phút
để hòa tan, điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch đệm phosphat 7,4, lắc đều, lọc. Pha
loãng dung dịch trên thành 6 dung dịch có nồng độ tăng dần từ (4 mcg-16 mcg/ml).


21

Các mẫu được xác định nồng độ bằng phương pháp đo quang phổ UV-Vis ở bước
sóng 244 nm. Xác định phương trình hồi qui tuyến tính và hệ số r2.
Độ chính xác
Cân 10 viên thuốc bất kỳ, tính khối lượng trung bình của một viên, xắt nhỏ, trộn
đều. Từ mẫu thuốc này, chuẩn bị trong cùng điều kiện (về người, phòng thí nghiệm,
dụng cụ và thời gian ) 6 mẫu thử, mỗi mẫu được thực hiện như sau:
Cân 1 lượng bột viên tương ứng với 100 mg Paracetamol cho cốc có mỏ 100 ml,
thêm 50 ml dung dịch đệm phosphat 7,4, siêu âm trong 15 phút, thêm 50 ml dung
dịch đệm phosphat pH 7,4, khuấy đều, lọc. Chuyển dịch lọc vào bình định mức
500 ml, tráng cốc bằng dung dịch đệm phosphat, thêm đệm phosphat 7,4 đến vạch.
Lấy 1 ml dịch lọc trên cho vào bình định mức 25 ml, thêm dung dịch đệm phosphat
pH 7,4 đến vạch, lắc đều, lọc.
Tiến hành xác định nồng độ của 6 mẫu thử bằng phương pháp quang phổ hấp thu
UV –Vis ở bước sóng 244 nm.

Dựa trên kết quả thu được, xác định độ lệch chuẩn tương đối RSD. Phương pháp
được gọi là đạt độ chính xác nếu RSD ≤ 2%.
Độ đúng
Chuẩn bị 3 mẫu thử như trên, thêm vào mẫu thử một lượng paracetamol chuẩn có
hàm lượng bằng 80%, 100%, 120% hàm lượng trung bình của mẫu thử. Tiến hành
xác định hàm lượng với phương pháp đề xuất. Phương pháp đạt độ đúng khi tỷ lệ
phục hồi có giá trị trong khoảng 100% ± 2%.

Tính hàm lượng của Paracetamol theo công thức:
X=
Trong đó :
X : Hàm lượng Paracetamol có trong 1 viên thuốc đạn (mg)
Cc : Hàm lượng Paracetamol chuẩn (6 mcg/ml)
At : Độ hấp thu của mẫu thử


22

Ac: Độ hấp thu của mẫu chuẩn
m1: khối lượng trung bình của viên thuốc đạn (g)
m2: khối lượng thuốc đạn đem định lượng (g)

3.3.4. Xác định nhiệt độ nóng chảy
Phương pháp thử theo DĐVN IV cho các chất không nghiền thành bột được như
mỡ, sáp, acid béo, parafin rắn, lanolin và chất tương tự, không tan trong nước.
Dụng cụ
Cốc có mỏ chứa nước cất (khoảng 2/3 dung tích cốc)
Bếp khuấy có gia nhiệt từ để duy trì sự đồng nhất nhiệt độ trong chất lỏng.
Nhiệt kế có vạch chia độ đến 0,1 0C.
Ống mao quản hở 2 đầu, dài 80-100 mm, đường kính trong 0,8 - 1,2 mm, thành dày

0,1- 0,3 mm.
Cách xác định
Cẩn thận làm chảy chất thử ở nhiệt độ thấp tối thiểu.
Cắm ống mao quản vào chất thử sao cho lấy được một cột chất thử cao 10 mm
không có bọt, dùng khăn sạch lau phía ngoài mao quản, để nguội ở 10 0C hay thấp
hơn trong 24 giờ hoặc để tiếp xúc với nước đá ít nhất 2 giờ.
Đổ nước cất vào cốc thủy tinh đến chiều cao 6 cm. Treo nhiệt kế vào giá và nhúng
vào chính giữa cốc nước. Đun nóng cốc nước đến nhiệt độ thấp hơn điểm chảy dự
kiến 10 0C, lấy nhiệt kế ra, nhanh chóng buộc mao quản vào nhiệt kế bằng phương
tiện thích hợp sao cho cột chất thử ngang với phần giữa bầu thủy ngân của nhiệt kế,
điều chỉnh nhiệt kế để đầu dưới của ống mao quản cách đáy cốc 1cm. Điều chỉnh
tốc độ gia nhiệt không quá 1 0C trong 1 phút. Trong lúc đó luôn khuấy chất lỏng nhẹ
nhàng và quan sát cột chất thử. Ghi nhận nhiệt độ khi cột chất thử bắt đầu dâng lên
trong ống mao quản. Nhiệt độ nóng chảy là nhiệt độ khi cột chất thử bắt đầu dâng
lên trong ống mao quản (kết quả đọc giữa 2 lần đo liên tiếp không được chênh lệch
nhau quá 0,5 0C. Lấy kết quả trung bình). [3]


23

Chương 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
4.1. XÂY DỰNG QUI TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG
4.1.1. Thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
Khảo sát tính tương thích hệ thống
Tiêm lặp lại 6 lần dung dịch chuẩn và dung dịch thử có nồng độ paracetamol
0,1 mg/ml và promethazin hydroclorid 0,025 mg/ml. Kết quả khảo sát được trình
bày trong bảng 4.1.
Bảng 4.1.Kết quả khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký
Thông số


Giá trị
Mẫu chuẩn
Paracetamo Promethazi

Mẫu thử
Paracetamo
Promethazin

l
2,8 phút

n
4,87 phút

l
2,82 phút

4,88 phút

(tR) (phút)
RSD của thời gian

0,55

0,47

0,3

0,11


lưu (%)
RSD của diện tích

0,22

0,38

0,11

0,14

đỉnh (%)
RSD của

0,17

0,26

0,05

0,23

7688,66

9998,33

0,9

1,2


Thời gian lưu

chiều

cao đỉnh (%)
Số đĩa lý thuyết
trung bình
Hệ số bất đối
Độ phân giải

6886,83

10212,67

1,0

1,2
12,8

12,7

Kết luận : Các số liệu thu được cho thấy hệ thống sắc ký trên phù hợp cho định
lượng paracetamol và promethazin hydroclorid trong thuốc đạn.


24

Khảo sát tính đặc hiệu
Kết quả thẩm định tính đặc hiệu được thể hiện ở hình 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 cho thấy :
Sắc ký đồ của mẫu trắng và mẫu giả định hoàn toàn giống nhau. Trên sắc ký đồ

không xuất hiện đỉnh của paracetamol và promethazin hydroclorid.
Khi tiêm dung dịch mẫu chuẩn, mẫu thử thì xuất hiện đỉnh của paracetamol và
promethazin hydroclorid. Mẫu thử có thời gian lưu của paracetamol và promethazin
hydroclorid tương đương với thời gian lưu của mẫu chuẩn paracetamol và

300

300

200

200

100

mAU

400

2 Promethazine.HCL

400

1 Paracetamol

mAU

promethazin hydroclorid.

100


0

0
0

1

2

3

4

5

6

Minutes

300

300

200

200

100


100

0

0
0

1

2

3

4

Minutes

Hình 4.2. Sắc ký đồ của mẫu giả định

5

6

mAU

400

2 Promethazine.HCL

400


1 Paracetamol

mAU

Hình 4.1. Sắc ký đồ của mẫu trắng


1500

1500

1000

1000

500

0
0

1

2

mAU

2000

2 Promethazin


2000

1 Paracetamol

mAU

25

500

0
3

4

5

6

Minutes

1500

1500

1000

1000


500

0
0

1

2

mAU

2000

2 Promethazine.HCL

2000

1 Paracetamol

mAU

Hình 4.3. Sắc ký đồ của hỗn hợp mẫu chuẩn paracetamol và promethazin

500

0
3

4


5

6

300

300

200

200

100

0
0

1

2

3

4

mAU

400

2 Promethazine.HCl


400

1 Paracetamol

mAU

Minutes

100

0
5

6

Minutes

Hình 4.4. Sắc ký đồ của hỗn hợp mẫu thử paracetamol và promethazin
Kết luận : Phương pháp định lượng paracetamol và promethazin hydroclorid bằng
sắc ký lỏng hiệu năng cao đạt yêu cầu về tính đặc hiệu.