MỤC LỤC VIẾT TẮT
ACT

Artemisinin – based combination therapy

ALAT

Alanin amino transferase

ASAT

Aspartat amino transferase

BC

Bạch cầu

D0

Ngày khám bệnh nhân để sàng lọc đưa vào nghiên cứu

D1

Ngày thứ 1 sau khi điều trị

D2

Ngày thứ 2 sau khi điều trị

D3

Ngày thứ 3 sau khi điều trị

D7

Ngày thứ 7 sau khi điều trị

D14

Ngày thứ 17 sau khi điều trị

D21

Ngày thứ 21 sau khi điều trị

D28

Ngày thứ 28 sau khi điều trị

D42

Ngày thứ 42 sau khi điều trị

DHA

Dihydroartemisinin

E.coli

Escherichia coli


ECG

Electrocardiogram

G6PD

Glucose-6-phosphate dehydrogenase

KST

Ký sinh trùng

KSTSR

Ký sinh trùng sốt rét

HATĐ

Huyết áp tối đa

HATT

Huyết áp tối thiểu

P.falciparum Plasmodium falciparum
P.malariae

Plasmodium malariae

P.ovale


Plasmodium ovale

P.vivax

Plasmodium vivax


PCSR

Phòng chống sốt rét

SLBN

Số lượng bệnh nhân

TCYTTG

Tổ chức Y tế thế giới

TDR

Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases

WHO

World Health Organization


DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang
Bảng 2.1: Tóm tắt quy trình theo dõi bệnh nhân điều trị thuốc sốt rét 29
phối hợp artesunat – pyronaridin
Bảng 3.1: Phân loại bệnh nhân nhiễm ký sinh trùng sốt rét

30

Bảng 3.2: Một số thông số của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

31

Bảng 3.3: Nhịp tim của bệnh nhân trước và sau khi điều trị

32

artesunat – pyronaridin
Bảng 3.4: Huyết áp của bệnh nhân trong thời gian điều trị

34

artesunat - pyronaridin
Bảng 3.5: Huyết áp của bệnh nhân sau thời gian điều trị

35

artesunat - pyronaridin
Bảng 3.6: Kết quả điện tim của bệnh nhân trước và sau điều trị

37


Bảng 3.7: So sánh các chỉ số huyết học của bệnh nhân tại ngày điều 38
trị thứ 3 với thời điểm ban đầu
Bảng 3.8: So sánh các chỉ số huyết học của bệnh nhân tại ngày điều 39
trị thứ 7 và thời điểm ban đầu
Bảng 3.9: So sánh các chỉ số huyết học của bệnh nhân tại ngày điều 40
trị thứ 28 và thời điểm ban đầu
Bảng 3.10: Sự thay đổi các chỉ số đánh giá chức năng gan của bệnh

43

nhân sau 3 ngày điều trị
Bảng 3.11: Sự thay đổi các chỉ số đánh giá chức năng gan của bệnh 44
nhân sau 7 ngày điều trị
Bảng 3.12: Sự thay đổi các chỉ số đánh giá chức năng thận của bệnh 45


nhân sau khi điều trị artesunat – pyronaridin
Bảng 3.13: Tỷ lệ bệnh nhân có những bất thường trong nước tiểu 46
trước và sau điều trị
Bảng 3.14: So sánh một số chỉ số sinh hoá của bệnh nhân tại ngày

48

điều trị thứ 3 với thời điểm ban đầu
Bảng 3.15: So sánh một số chỉ số sinh hoá của bệnh nhân tại ngày 48
điều trị thứ 7 với thời điểm ban đầu
Bảng 3.16: Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân trước và sau điều 49
trị artesunat - pyronaridin
Bảng 3.17


Một số chỉ số đánh giá hiệu lực của thuốc với ký sinh
trùng sốt rét

51


DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 3.1:

Tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm các loại ký sinh trùng sốt rét

30

Hình 3.2:

Kết quả đo nhịp tim bệnh nhân sốt rét điều trị artesunat – 33
pyronaridin tại các thời điểm theo dõi

Hình 3.3:

Huyết áp bệnh nhân duy trì ở mức bình thường khi được điều 36
trị artesunat – pyronaridin

Hình 3.4:

Phân loại điện tâm đồ của bệnh nhân trước điều trị

37


Hình 3.5:

Phân loại điện tâm đồ của bệnh nhân sau điều trị

37

Hình 3.6:

Sự thay đổi của chỉ số hemoglobin trước và sau điều trị

41

Hình 3.7:

Sự thay đổi của chỉ số hồng cầu trước và sau điều trị

41

Hình 3.8:

Sự thay đổi của chỉ số tiểu cầu trước và sau điều trị

42

Hình 3.9:

Sự thay đổi của chỉ số bạch cầu trước và sau điều trị

42


Hình 3.10: Công thức bạch cầu của bệnh nhân trước và sau điều trị

43

Hình 3.11: Sự thay đổi nồng độ của một số enzym trước và sau điều trị

45

Hình 3.12: Nồng độ ure và creatinin ổn định trong quá trình điều trị

46

Hình 3.13: Sự cải thiện của xét nghiệm nước tiểu ở bệnh nhân trước và 47
sau điều trị
Hình 3.14: Chỉ số glucose máu được cải thiện sau khi điều trị artesunat – 49
pyronaridin
Hình 3.15: Triệu chứng lâm sàng được cải thiện sau điều trị
artesunat - pyronaridin

50


ĐẶT VẤN ĐỀ
1
Chương 1 - TỔNG QUAN
3
1.1
Tình hình bệnh sốt rét trên thế giới và tại Việt Nam
3
1.1.1 Tình hình bệnh sốt rét trên thế giới .......................................................................3

1.1.2 Tình hình bệnh sốt rét ở Việt Nam .......................................................................4
1.2
Thuốc sốt rét và tình trạng ký sinh trùng kháng thuốc sốt rét:
5
1.2.1 Sơ lược về lịch sử phát triển của thuốc sốt rét ......................................................5
1.2.2 Tác dụng của một số thuốc sốt rét ........................................................................6
1.2.3 Tình hình ký sinh trùng kháng thuốc sốt rét .........................................................9
1.3
Liệu pháp phối hợp thuốc có artemisinin (Artemisinin-based Combination
Therapy-ACT)
13
1.3.1 Sự cần thiết của việc sử dụng ACT ....................................................................13
1.3.2 Lựa chọn thuốc phối hợp có artemisinin ............................................................14
1.4
Thuốc sốt rét phối hợp Artesunat – Pyronaridin
15
1.4.1 Artesunat .............................................................................................................15
1.4.2 Pyronaridin: ........................................................................................................15
1.4.3 Tình hình nghiên cứu ở ngoài nước: ...................................................................17
1.4.4 Tình hình nghiên cứu ở trong nước: ...................................................................20
Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
23
2.1
Đối tượng nghiên cứu:
23
2.1.1 Bệnh nhân tham gia nghiên cứu..........................................................................23
2.1.2 Thuốc nghiên cứu: ..............................................................................................24
2.1.3 Địa điểm nghiên cứu: ..........................................................................................25
2.2
Phương pháp nghiên cứu

25
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ............................................................................................25
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: ............................................................................................25
2.2.3 Các chỉ số đánh giá .............................................................................................25
2.3
Hoá chất và thiết bị dùng trong nghiên cứu:
27
2.4
Phương pháp xử lý số liệu
28
Chương 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
30
3.1
Kết quả nghiên cứu
30
3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .......................................................30
3.1.2 Kết quả theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc....................................31
3.1.3 Hiệu lực điều trị của thuốc phối hợp artesunat – pyronaridin: ...........................49
3.2
Bàn luận
51
3.2.1 Đặc điểm của bệnh nhân sốt rét đưa vào nghiên cứu .........................................52
3.2.2 Ảnh hưởng của thuốc trên hệ tim mạch ..............................................................52
3.2.3 Ảnh hưởng của thuốc trên hệ tạo máu ................................................................54
3.2.4 Ảnh hưởng của thuốc đối với chức năng gan và thận.........................................54
3.2.5 Theo dõi ảnh hưởng của thuốc trên các cơ quan khác ........................................57
3.2.6 Khả năng dung nạp thuốc ...................................................................................57
3.2.7 Hiệu lực điều trị của thuốc phối hợp artesunat – pyronaridin ...........................58
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
59

T
5
2

25T

T
5
2

25T

T
5
2

T
5
2

T
5
2

T
5
2

25T


25T

T
5
2

25T

T
5
2

T
5
2

25T

25T

T
5
2

25T

25T

T
5

2

T
5
2

25T

T
5
2

T
5
2

25T

25T

25T

T
5
2

T
5
2


25T

25T

T
5
2

T
5
2

T
5
2

25T

T
5
2

25T

25T

T
5
2


25T

25T

T
5
2

25T

25T

T
5
2

T
5
2

25T

T
5
2

25T

25T


T
5
2

25T

25T

T
5
2

25T

T
5
2

T
5
2

T
5
2

25T

25T


25T

T
5
2

25T

25T

25T

25T

25T

25T

25T

T
5
2

25T

T
5
2


25T

T
5
2

25T

T
5
2

25T

25T

T
5
2

25T

25T

T
5
2

25T


25T

T
5
2

25T

25T

T
5
2

T
5
2

T
5
2

T
5
2

25T

T
5

2

T
5
2

25T

25T

T
5
2

T
5
2

T
5
2

25T

T
5
2

T
5

2

T
5
2

T
5
2

25T

T
5
2

T
5
2

25T

25T

T
5
2

25T


25T

T
5
2

T
5
2

25T

25T

25T

T
5
2

T
5
2

T
5
2

25T


T
5
2

T
5
2

25T

T
5
2

T
5
2

T
5
2

25T

T
5
2

T
5

2

T
5
2

25T

25T

T
5
2

25T

T
5
2

25T

25T

T
5
2

25T


25T

T
5
2

25T

25T

T
5
2

25T

25T

T
5
2

25T

25T

T
5
2


25T

25T

T
5
2

25T

25T

T
5
2

T
5
2

T
5
2

T
5
2

T
5

2

T
5
2

T
5
2

25T


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh sốt rét là một vấn đề nghiêm trọng đối với hơn một nửa các quốc gia
trên thế giới. Khi bắt đầu có những triệu chứng đầu tiên, nếu không được chữa
trị kịp thời, sốt rét chưa biến chứng sẽ chuyển thành sốt rét ác tính, và tỷ lệ tử
vong rất cao. Sốt rét cũng là nguyên nhân gây thiếu máu ở người bệnh đặc
biệt là trẻ em, gây sẩy thai và đẻ non ở phụ nữ có thai. Mỗi năm có ít nhất 350
triệu ca sốt rét trên toàn thế giới, với 700 000 – 2 700 000 trường hợp tử vong.
Ước tính có khoảng 40% dân số thế giới đang sống ở vùng có sốt rét lưu hành
[35]. Thách thức lớn nhất trong việc kiểm soát dịch bệnh này là tình trạng
kháng thuốc sốt rét ngày càng lan rộng. Với tốc độ lan nhanh của kháng thuốc
như hiện nay, người ta lo ngại tình trạng đa kháng thuốc sẽ xuất hiện với tần
suất và mức độ nghiêm trọng. Để đối phó với tình trạng này, Tổ chức Y tế
Thế giới (World Health Organization - WHO) đã khuyến cáo các nước sử
dụng liệu pháp phối hợp thuốc, đặc biệt là liệu pháp phối hợp sử dụng
artemisinin và dẫn chất artemisinin (Artemisinin – based combination

therapy) để điều trị sốt rét do P.falciparum [31], [36]. Liệu pháp này đã được
sử dụng ở khá nhiều nơi trên thế giới trong vòng gần 10 năm nay, trong đó có
Việt Nam. Tại Việt Nam, thuốc sốt rét phối hợp đã được đưa vào sử dụng
trong chương trình phòng chống sốt rét quốc gia [1]. Bên cạnh việc sử dụng
các thuốc sốt rét sẵn có, việc tìm ra những loại thuốc phối hợp mới cũng được
thế giới quan tâm và tập trung nghiên cứu. Tại Việt Nam, trong suốt một thập
kỷ qua, công tác nghiên cứu và thử nghiệm các loại thuốc sốt rét phối hợp
mới, các dạng bào chế mới cũng được chú trọng đặc biệt. Nhiều thuốc mới đã
ra đời và được đưa vào sử dụng, góp phần giảm thiểu tỷ lệ tử vong do sốt rét
và giảm những thiệt hại kinh tế gây ra bởi sốt rét. Nghiên cứu tính an toàn là
bước cần thiết và bắt buộc để đưa một loại thuốc mới nói chung cũng như
thuốc sốt rét phối hợp mới nói riêng vào trong điều trị. Vì vậy, chúng tôi thực


2

hiện đề tài “Đánh giá độ an toàn của thuốc sốt rét phối hợp artesunat –
pyronaridin trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng tại tỉnh Quảng Trị”. Đề
tài được thực hiện với các mục tiêu:
1. Theo dõi một số dấu hiệu sinh tồn và lâm sàng của bệnh nhân liên quan
đến tác dụng không mong muốn của artesunat-pyronaridin.
2. Theo dõi một số chỉ số sinh hoá, huyết học của bệnh nhân sau khi uống
artesunat-pyronaridin.
3. Đánh giá hiệu lực điều trị của artesunat – pyronaridin trên bệnh nhân
sốt rét P.falciparum chưa biến chứng.
Từ đó nhận xét bước đầu về độ an toàn của thuốc nhằm có thêm một loại
thuốc phối hợp mới cho điều trị bệnh sốt rét ở tuyến đầu.


3


Chương 1 - TỔNG QUAN
1.1 Tình hình bệnh sốt rét trên thế giới và tại Việt Nam
1.1.1 Tình hình bệnh sốt rét trên thế giới
Bệnh sốt rét đã được đề cập đến trong các y văn cổ từ hơn 4000 năm
nay. Sốt rét được biết đến rộng rãi tại Hy Lạp cổ đại vào thế kỷ 4 trước công
nguyên và những triệu chứng lâm sàng của sốt rét đã được Hippocrates mô tả.
Ở Việt Nam, bệnh sốt rét cũng được đề cập đến từ lâu. Vào TK 13, Tuệ Tĩnh
đã viết về cách chữa bệnh “Ngược tật” (tức bệnh sốt rét) bằng cây thường sơn
và một số dược liệu khác trong nước. Một danh y khác là Hải Thượng Lãn
Ông Lê Hữu Trác cũng đã hướng dẫn nhân dân dùng cây thường sơn để chữa
trị sốt rét và chống nôn. Nhưng phải đến năm 1880, Charles Louis Alphonse
Laveran – một bác sỹ quân y người Pháp mới tìm ra KST sốt rét. Với khám
phá này, ông đã nhận được giải Nobel vào năm 1907. Năm 1897, Ronald Ross
– một công chức người Anh làm việc trong phòng thí nghiệm đã chứng minh
được muỗi là nguyên nhân truyền bệnh sốt rét. Năm 1900 bằng phương pháp
thực nghiệm, Manson đã chứng minh được vai trò của muỗi Anopheles trong
truyền bệnh sốt rét. Cho đến năm 1922, cả 4 loại KSTSR gây bệnh cho người
là Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale và
Plasmodium malariae đều được mô tả và đặt tên. Năm 1983, dùng kỹ thuật
sinh học để ghép vào nhân ADN của P.falciparum trong vi khuẩn E.Coli để
chuẩn bị khả năng sản xuất vaccine phòng sốt rét.
Sốt rét phổ biến ở những vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới. Tổ chức Y tế thế
giới (TCYTTG) đã chia các khu vực có sốt rét lưu hành thành 3 vùng lớn:
Châu Phi; Châu Á (Trung Á và Transcaucasia, phía tây Địa Trung Hải, Đông
Nam Á, tây Thái Bình Dương); Châu Mỹ (Trung Mỹ và vùng Caribbe, Nam
Mỹ) [36].


4


Tính đến năm 2004, có 107 quốc gia trên thế giới nằm trong vùng có sốt
rét lưu hành. Mặc dù số lượng này thấp hơn so với những năm 1950 (140
nước nằm trong vùng dịch), 3.2 tỷ người trên thế giới vẫn đang trong tình
trạng nguy hiểm và có khả năng bị lây nhiễm sốt rét. Theo ước tính hiện nay,
hàng năm có khoảng 350 – 500 triệu ca sốt rét, khoảng 60% là sốt rét lâm
sàng. 80% các ca tử vong xảy ra ở Châu Phi, phía nam sa mạc Sahara. Trong
số 1 triệu người dân Châu Phi chết vì sốt rét hàng năm, phần lớn là trẻ em
dưới 5 tuổi [35], [36].
Ở Đông Nam Á, trong thập kỷ 60 – 70, nhờ thực hiện chương trình diệt
sốt rét toàn cầu, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét giảm mạnh. Nhưng đến những năm 80
– 90, dịch sốt rét đã quay trở lại do vector truyền bệnh là muỗi ngày càng kém
nhạy cảm với các thuốc diệt côn trùng và do hầu hết các thuốc sốt rét truyền
thống đã bị kháng. Ngoài ra, nội chiến và sự di chuyển của người lao động
không có miễn dịch vào vùng có sốt rét lưu hành cũng là nguyên nhân dẫn đến
sự bùng phát dịch bệnh.
1.1.2 Tình hình bệnh sốt rét ở Việt Nam
Việt Nam nằm trong khu vực Đông Nam Á, có những điều kiện tự nhiên
như nhiệt độ, độ ẩm, diện tích rừng, khe suối thuận lợi cho bệnh sốt rét lưu
hành và phát triển. Khoảng 40% dân số Việt Nam sống ở vùng có sốt rét lưu
hành hoặc có nguy cơ mắc bệnh. Phòng chống sốt rét đã được Chính phủ Việt
Nam đưa vào chương trình quốc gia, ở từng mốc thời gian có các mục tiêu
như: chương trình tiêu diệt sốt rét (1961-1975), chương trình thanh toán bệnh
sốt rét (1976-1991) và chương trình phòng chống sốt rét (1992-nay).
Năm 1991 là thời điểm gian khó nhất của công tác phòng chống sốt rét
quốc gia, với gần 2 triệu ca sốt rét và 4046 trường hợp tử vong. Năm 2003,
con số này giảm xuống còn 37416 ca mắc bệnh và 50 trường hợp tử vong
[34]. Bệnh sốt rét lưu hành nặng ở các vùng miền núi phía bắc (Sơn La, Lai



5

Châu, Hà Giang, Cao Bằng), các tỉnh miền Trung và Tây Nguyên, đặc biệt ở
vùng biên giới (Nghệ An, Quảng Trị, Thừa Thiên Huế, Đắk Lắk, Đắk Nông),
các tỉnh biên giới phía nam (Bình Phước, Bình Thuận).
1.2 Thuốc sốt rét và tình trạng ký sinh trùng kháng thuốc sốt rét:
1.2.1 Sơ lược về lịch sử phát triển của thuốc sốt rét
Năm 1960 Don Francisco Lopez đã áp dụng kinh nghiệm của thổ dân Peru
dùng vỏ cây Cinchona (Canh ki na) để chữa bệnh. Năm 1820, Pelletier và
Caventon chiết xuất ra được từ vỏ cây Canh ki na một alkaloid gọi là quinin.
Việc chiết tách được quinin và xác định được cấu trúc hoá học của nó đã đánh
dấu cho bước khởi đầu của việc nghiên cứu và tổng hợp các chất hoá học điều
trị sốt rét. Từ năm 1820 đến 1830, hàng loạt các thuốc tổng hợp mới như
primaquin, artebrin, mepacrin, quinacrin đã ra đời.
Năm 1934, chloroquin đã được Hans Andersag tổng hợp thành công,
nhưng đến năm 1946, nó mới được công nhận là một thuốc điều trị sốt rét an
toàn và hiệu quả. Chloroquin có bản chất là một 4 – aminoquinolein tổng hợp.
Chloroquin đã được sử dụng rất phổ biến suốt mấy chục năm sau đó vì có
hiệu lực cao lại ít độc hơn primaquin và các thuốc sốt rét khác cùng thời nên
được rất nhiều quốc gia đưa vào phác đồ điều trị sốt rét chính thức.
Vào năm 1970, các nhà khoa học đã tổng hợp được mefloquin. Đây là một
hợp chất hoá học có nguồn gốc từ dẫn chất methanol của 4-quinolin và có liên
quan về mặt hoá học với quinin.
Ở Trung Quốc, vào thế kỷ 2 trước công nguyên, cây thanh hao hoa vàng
(Quinghao) đã được sử dụng để điều trị những triệu chứng của căn bệnh sốt
rét. Năm 1971, người ta đã chiết xuất được artemisinin từ cây thanh hao hoa
vàng. Artemisinin là một hợp chất hoá học có cấu trúc khá đặc biệt, trong
phân tử có chứa vòng sesquiterpen lacton với một cầu nối endoperoxid. Chính
cầu này có vai trò chủ chốt tạo ra hiệu quả của thuốc. Cho đến nay đã có rất



6

nhiều dẫn chất của artemisinin (dihydroartemisinin, artemether, arteether,
artesunat) được đưa vào sử dụng điều trị sốt rét. Có thể phân loại thuốc chữa
sốt rét theo cấu trúc hoá học hoặc theo mục đích điều trị. Hiện nay cách phân
loại thứ hai được chú ý hơn vì nó liên quan đến sự lựa chọn các thành phần
trong công thức của thuốc phối hợp điều trị sốt rét .
1.2.2 Tác dụng của một số thuốc sốt rét
Chloroquin
Chloroquin có tác dụng tốt trên các thể hồng cầu của P. vivax, P.malariae và
hầu hết các thể P.falciparum (trừ thể giao tử)
Nhìn chung chloroquin được dung nạp tốt. Các triệu chứng phổ biến là đau
đầu, mệt mỏi, chóng mặt, nhìn mờ, khó tập trung, rối loan tiêu hoá nhẹ và
ngứa. 50% các tác dụng không mong muốn ở mức độ nhẹ, 36% - 40% ở mức
độ trung bình và 10% – 14% ở mức nặng [37].
Mefloquin
Mefloquin là thuốc chống sốt rét có tác dụng diệt thể phân liệt giai đoạn hồng
cầu và các dạng vô tính trong hồng cầu.
Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất của mefloquin là gây nôn
sớm (sau khi uống chưa tới 1 giờ). Vấn đề này nghiêm trọng hơn ở trẻ em. Ở
trẻ dưới 2 tuổi, tỷ lệ nôn là 30% ở liều 25mg/kg và 20% ở liều 15mg/kg. Ở trẻ
từ 3 – 4 tuổi, tỷ lệ này là 17% và 13%; ở trẻ 5 – 6 tuổi, tỷ lệ lần lượt là 12% và
5% [37]. Liều cao (25mg/kg) mefloquin gây chóng mặt ở cả trẻ em và người
lớn. Hiện tượng mất bạch cầu hạt cũng đã được báo cáo.
Quinin
Quinin có tác dụng chủ yếu là diệt nhanh thể phân liệt của P. falciparum,
P.vivax, P.ovale, P.malariae; ít tác dụng lên thể thoa trùng và tiền hồng cầu.
thuốc không có tác dụng diệt thể giao tử của P. falciparum.



7

Tác dụng không mong muốn của quinin bao gồm nôn, đau đầu, ù tai, giảm
thính lực, bồn chồn, và nhìn mờ. Ngoài ra còn gặp các triệu chứng buồn nôn,
đau bụng, tiêu chảy và chóng mặt. Khi dùng để điều trị sốt rét ác tính, quinin
thường gây giảm glucose huyết do tăng insulin, hiện tượng này gặp ở 10%
bệnh nhân được điều trị, đặc biệt là phụ nữ có thai và rất khó kiểm soát [37].
Trên hệ tim mạch, qiunin làm kéo dài khoảng QT. Đã có báo cáo về hiện
tượng giảm tiểu cầu do quinin, mặc dù hiếm gặp.
Primaquin
Primaquin có tác dụng diệt thể ngoài hồng cầu trong gan của tất cả các loại
KSTSR và được sử dụng để trị tiệt căn sốt rét do P.vivax, P.ovale. Khi dùng
để trị tiệt căn sốt rét do P.vivax, P.ovale, phải dùng cùng với một thuốc diệt
thể phân liệt trong máu.
Tác dụng không mong muốn của Primaquin là rối loạn tiêu hoá (buồn nôn,
đau thượng vị, co cứng cơ bụng vừa và nhẹ). Các triệu chứng này giảm nếu
uống thuốc cùng với thức ăn. Trên hệ tạo máu, primaquin gây tăng bạch cầu ở
4% - 21% trường hợp với liều 15 – 60mg/ngày [37], methemoglobin và tan
máu ở người thiếu men G6PD. Trên hệ tim mạch, có thể gây tăng huyết áp và
loạn nhịp.
Các dẫn chất artemisinin
Các nghiên cứu cho tới nay cho thấy các dẫn chất artemisinin nhìn chung
được dung nạp tốt. Các triệu chứng thường gặp là nôn (16%), buồn nôn
(11%), chán ăn (34%) và chóng mặt (15%) [27]. Những thay đổi về huyết học
bao gồm giảm bạch cầu trung tính (1.3%), giảm hồng cầu lưới (0.6%), thiếu
máu (0.2%), và tăng bạch cầu ưa acid [37]. Hiện tượng tăng ASAT đã xảy ra
ở 0.9% bệnh nhân. Bất thường về điện tâm đồ nhưng không có ý nghĩa lâm
sàng xuất hiện với tỷ lệ < 1.3% bao gồm: nhịp nhanh thoáng qua (1.1%), kéo
dài khoảng QTc (1.2%) [37].



8

Sulfadoxin – Pyrimethamin (SUL/PYR)
Nhìn chung, các tác dụng không mong muốn của SUL/PYR nhẹ và ít gặp.
Báo cáo chủ yếu về tác dụng không mong muốn là rối loạn tiêu hoá (đau
bung, nôn, tiêu chảy) và đau đầu. Mẫn ngứa xuất hiện ở 12% bệnh nhân châu
Phi và 2.1% ở bệnh nhân Inddonesia được điều trị SUL/PYR [37]. Ngoài ra,
thuốc có thể gây ban đỏ đa dạng và hội chứng Stevens – Johnson. Một tác
dụng không mong muốn nữa của SUL/PYR là gây độc với gan. Với hệ tạo
máu, Pyrimetamin ức chế sự tổng hợp acid folic, điều này ảnh hưởng đặc biệt
tới trẻ em suy dinh dưỡng và phụ nữ có thai.
Artemether – Lumefantrin
Các báo cáo tác dụng không mong muốn thường gặp với bệnh nhân là rối loạn
tiêu hoá ở mức độ vừa và nhẹ (chán ăn, nôn, buồn nôn, đau bụng và tiêu
chảy), đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ, đau cơ. Mặc dù
lumefantrine có cấu trúc hoá học tương tự quinin và mefloquin, nhưng không
thấy thuốc có ảnh hưởng tới khoảng QT trên điện tâm đồ. Trong nghiên cứu
về hiệu lực và tính an toàn của Artemether – Lumefantrin trên bệnh nhân Việt
Nam, kết quả cho thấy thuốc không làm thay đổi các chỉ số huyết học và sinh
hoá trên bệnh nhân. Tác dụng phụ duy nhất là đau bụng lâm râm (8.9%)
nhưng không có rối loạn tiêu hoá [27].
Dihydroartemisinin – Piperaquin – Trimethoprim – Primaquin (CV8)
CV8 hiện là thuốc phối hợp được sử dụng trong chương trình phòng chống sốt
rét quốc gia. Thuốc đã được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam và có những đánh
giá sau khi lưu hành về tính an toàn của thuốc. So sánh với các thuốc điều trị
khác như halofantrin, SUL/PYR, mefloquin dùng đơn thuần, thấy các biểu
hiện của tác dụng không mong muốn của CV 8 thấp hơn. Tỷ lệ các phản ứng
không mong muốn như sau: chóng mặt, hoa mắt 1.4%, buồn nôn (1.3%), đau

đầu (0.83%), đau bụng (0.5%), nôn (0.34%), tiêu chảy (0.29%) [5].


9

Dihydroartemisinin – Piperaquin (CV-Artecan; Arterakin; Artekin)
Trong các nghiên cứu trên thế giới cũng như tại Việt Nam. Phối hợp thuốc
DHA – Piperaquin được dung nạp tốt và tương đối an toàn. Thuốc không làm
thay đổi các chỉ số hoá sinh, điện tâm đồ của bệnh nhân trong các nghiên cứu
tiền lâm sàng trên người tình nguyện khoẻ mạnh cũng như trong các nghiên
cứu lâm sàng trên bệnh nhân. Chưa thấy có các biểu hiện của tác dụng không
mong muốn trầm trong xảy ra [3], [4].
1.2.3 Tình hình ký sinh trùng kháng thuốc sốt rét
Kháng thuốc là một trong những trở ngại chính trong công tác phòng
chống sốt rét trong nhiều thập kỷ qua. TCYTTT định nghĩa “kháng thuốc” là
“khả năng sống sót/ và hoặc nhân lên của KST mặc dù thuốc đã được dùng
và được hấp thu ở liều tương đương hay cao hơn liều thường được khuyến cáo
và vẫn nằm trong giới hạn hấp thu của đối tượng được điều trị” [36].
Trường hợp kháng thuốc đầu tiên là kháng quinin, xảy ra tại Braxin hơn
100 năm trước. Vấn đề kháng thuốc đặc biệt nghiêm trọng đối với chủng
P.falciparum. Cho đến nay, P.falciparum đã kháng hầu hết các thuốc sốt rét
như chloroquin, sulfadoxin – pyrimethamin, mefloquin [33],[36].
Amodiaquin
Hiệu lực của amodiaquin khi được dùng đơn lẻ với liều 25-30 mg/kg đã đựơc
nghiên cứu ở khoảng 20 nước Châu Phi trong hơn 10 năm qua. Mặc dù có
hiện tượng kháng chéo giữa chloroquin và amodiaquin, amodiaquin vẫn được
một số quốc gia chọn là thuốc phối hợp với sulfadoxin-pyrimethamin hay
artesunat. Tuy nhiên amodiaquin có thể nhanh chóng mất hiệu lực nếu bị lạm
dụng tại các vùng mà kháng chloroquin đã lan rộng hoặc nơi có mức kháng
chloroquin cao, như Rwanda. Tỷ lệ thất bại lâm sàng và ký sinh trùng trong 28

ngày ở 3 điểm kiểm soát nằm trong khoảng 14.3% đến 25.5% năm 2001 và tỷ
lệ này tăng lên 19.7% - 27.9% sau 1 năm dùng phối hợp. Tại 15 nước (13


10

nước ở Châu Phi và Colombia, Pakistan), cho thấy tỷ lệ thất bại về lâm sàng
và KST ≥ 20% [33].
Chloroquin
Tình trạng P.falciparum kháng với chloroquin xuất hiện gần như đồng thời ở
Columbia và biên giới giữa Thái Lan và Campuchia. Từ khi các trường hợp
kháng chloroquin xuất hiện ở Thái Lan năm 1957 và ở Columbia và
Venezuela năm 1960, kháng thuốc đã lan rộng ra tất cả các vùng có sốt rét do
P.falciparum. Đến đầu năm 2005, chỉ còn đảo Hispaniola và các quốc gia
Trung Mỹ là chưa có hiện tượng kháng chloroquin. Kháng chloroquin ở Châu
Phi xảy ra muộn hơn nhiều so với ở Nam Mỹ và Đông Nam Á. Theo các
nghiên cứu, sự xuất hiện của kháng chloroquin ở Châu Phi không liên quan
đến sự xuất hiện của một chủng đột biến mới, nhưng liên quan đến sự lây lan
chậm từ Đông Nam Á, với điểm dừng cuối cùng là Đông Phi vào năm 1978.
Từ năm 1978, hiện tượng kháng chloroquin lan rộng khắp Châu Phi cả
về mặt phạm vi và mức độ nghiêm trọng. Trong tất cả các quốc gia Châu Phi
ngoại trừ Djibouti và Swaziland, ít nhất có một nghiên cứu đã khẳng định tỷ lệ
điều trị thất bại ≥ 25% [33].
Mefloquin
Kháng mefloquin xuất hiện ở biên giới Thái Lan – Campuchia chỉ sau vài
năm được sử dụng. Sự kháng thuốc nhanh chóng này có thể liên quan đến hai
yếu tố: sự lan rộng của các chủng đã giảm rõ rệt độ nhạy cảm với quinin và
thời gian bán thải dài của mefloquin. Các yếu tố khác bao gồm việc sử dụng
phổ biến liều thấp, chế độ liều đơn (15 mg/kg). Mefloquin được dùng với liều
15-25mg/kg. Liều cao cho hiệu quả tốt hơn nhưng cũng kèm theo tác dụng

không mong muốn nhiều hơn, đặc biệt là nôn. Ở Nam Mỹ, hiệu lực của thuốc
đạt 90%, ngoại trừ ở Guyana. Hiện tượng kháng mefloquin đã trở thành vấn
đề lớn ở Đông Nam Á. Thông qua hệ thống giám sát của mình, Thái Lan có


11

thể quan sát thấy hiệu lực của mefloquine giảm dần ở các điểm giám sát.
Thậm chí khi tăng liều lên từ 15 mg/kg đến 25 mg/kg, hiệu lực của thuốc chỉ
tăng tạm thời, và hiện nay tỷ lệ thất bại điều trị > 60% ở một vài điểm [34].
Tình trạng này cũng là mối lo ngại lớn ở Campuchia, Myanmar và Việt Nam.
Tại Việt Nam, tỷ lệ kháng mefloquin trên in vitro là 0% đến 8%, tỷ lệ thất bại
muộn là 8% ở liều 15mg/kg [34].
Hiện tượng kháng mefloquin cao ở Campuchia, Myanmar, Thái Lan và
Việt Nam. Một vài trường hợp dùng mefloquin để dự phòng bị thất bại và thất
bại điều trị cũng đã được báo cáo ở Châu Phi, Châu Á và Nam Mỹ.
Sulfadoxin-pyrimethamin
Không giống như với chloroquin, hiện tượng kháng antifolate lan rất
nhanh, chỉ sau 1 – 2 năm thuốc được dùng rộng rãi trên toàn thế giới.
Sulfadoxin-pyrimethamin phối hợp đã được sử dụng rộng rãi để điều trị sốt rét
kháng chloroquin. Người ta cho rằng các chủng kháng mạnh với Sulfadoxinpyrimethamin có nguồn gốc từ Đông Nam Á. Tuy nhiên, việc rút thuốc phối
hợp Sulfadoxin-pyrimethamin ra khỏi Đông Nam Á không làm mất đi các
điểm đột biến trên gien KST kháng thuốc. Tại Việt Nam, tỷ lệ thất bại sớm là
25% đến 72.7%, tỷ lệ thất bại muộn là 8.8% đến 10.5% [34].
Quinin
Từ khi liệu pháp phối hợp thuốc sử dụng artemisinin được thừa nhận là thuốc
đầu tay để điều trị các ca sốt rét chưa biến chứng, quinin đã trở lại là sự lựa
chọn thứ hai trong điều trị. Chính vì vậy nhiều nước đã tỏ mối quan tâm đến
việc nghiên cứu mức độ nhạy cảm của KST với thuốc. Quinin được dùng liều
3 lần/ngày trong 7 ngày. Hầu hết bệnh nhân đều có những biểu hiện của tác

dụng không mong muốn, đặc biệt là ù tai, điếc tạm thời hay chóng mặt.
Rất khó để chứng minh sự kháng quinin. Hầu hết các thất bại trong thời
gian điều trị bằng quinin xảy ra ở tuần thứ ba ở giai đoạn theo dõi. Ở Châu


12

Phi, tỷ lệ các trường hợp kháng quinin được khẳng định là thấp. Tỷ lệ thất bại
lâm sàng sau khi điều trị sốt rét cấp tính chưa biến chứng trong 7 ngày với
thời gian theo dõi 14 ngày là 0% ở Gabon, 4.8 – 5.5% ở Guinea xích đạo và
6.3 – 9.3% ở Sudan trong thời gian theo dõi là 28 ngày. Ở Congo, hiệu lực
trên lâm sàng và hiệu lực về mặt KST của quinin là 86.1% và 90%. Hiệu lực
của quinine giảm rõ rệt ở Bangladesh (79.6 – 81.6%). Tại Thái Lan, hiệu lực
của quinine thay đổi từ 67% đến 100%. Hiệu lực của quinin cũng giảm ở
Venezuela (77.8 – 90.4%) và Việt Nam (81.2%) [33] .
Artemisinin và các dẫn chất:
Arrtemisinin và các dẫn chất có tác dụng diệt KST và cắt cơn sốt
nhanh, và hầu hết bệnh nhân được chữa khỏi về mặt lâm sàng trong 1 – 3
ngày. Tuy nhiên việc sử dụng liệu pháp đơn thuần và ngắn ngày trong 3 – 5
ngày đã dẫn đến tỷ lệ tái phát cao. Việc sử dụng đơn thuần các dẫn chất
artemisinin không được khuyến cáo nhưng nếu cần thiết thì nên dùng trong ít
nhất 7 ngày. Lựa chọn tốt hơn cả là dùng liệu pháp phối hợp thuốc trong đó có
artemisinin.
Hiện tượng kháng các dẫn chất của artemisinin đã xuất hiện trên các mô
hình động vật gặm nhấm. Trên lâm sàng có hiện tượng giảm nhạy ở 2 bệnh
nhân khi dùng artesunat điều trị sốt rét P.falciparum chưa biến chứng được
báo cáo ở Thái Lan. Ở Thái Lan, artesunat được dùng với liều 12 mg/kg trong
7 ngày với phụ nữ có thai và liều 13.2 mg/kg ở người trưởng thành, có hiệu
lực là 90.5 – 100%. Tại Việt Nam, hiệu lực của artesunat ở liều 12 mg/kg
trong 5 ngày là 71 – 87.5% nhưng tăng lên 93.1% ở liều 16 mg/kg trong 7

ngày [34].


13

1.3 Liệu pháp phối hợp thuốc có artemisinin (Artemisinin-based
Combination Therapy-ACT)
1.3.1 Sự cần thiết của việc sử dụng ACT
Hiện tượng phát triển tình trạng kháng của KST với các thuốc sốt rét
thông thường như chloroquin, sulfadoxin – pyrimethamin và mefloquin ngày
càng gia tăng. Để giải quyết tình trạng này, các liệu trình điều trị ngắn ngày
của thuốc phối hợp có thành phần cơ bản là dẫn xuất artemisinin đã được phát
triển. TCYTTT đã công nhận ACT là liệu pháp điều trị cho tuyến một, tại
những vùng có chủng P.falciparum chiếm ưu thế. TCYTTT cũng nhấn mạnh
sự cần thiết của việc phối hợp thuốc nhằm rút ngắn thời gian điều trị và giảm
thiểu khả năng KST kháng với dẫn chất artemisinin – thuốc sốt rét duy nhất
hiện nay chưa bị kháng.
Artemisinin và các dẫn chất (artesunat, artemether, artemotil, DHA) có
tác dụng làm sạch KST nhanh và nhanh chóng giải quyết những triệu chứng
trên lâm sàng. Artemisinin và các dẫn chất bị đào thải nhanh chóng. Khi dùng
kết hợp với các chất có thời gian bán thải ngắn (tetracycline, clindamycin),
đòi hỏi phải dùng liệu pháp điều trị trong 7 ngày, nhưng khi dùng kết hợp với
các thuốc sốt rét thải chậm, một liệu trình điều trị ngắn hơn (3 ngày) cũng có
hiệu quả. Các bằng chứng về tính ưu việt của ACT so với liệu pháp đơn thuần
đã được ghi nhận rõ rệt. Trong các liệu pháp phối hợp sử dụng artemisinin
trong 3 ngày, hoạt chất artemisinin xuất hiện trong cơ thể chỉ trong vòng 2 chu
kỳ vô tính của vòng đời KST (mỗi vòng kéo dài 2 ngày, ngoại trừ nhiễm
P.malariae). Sử dụng artemisinin điều trị trong làm giảm số lượng KST trong
cơ thể xuống khoảng 1/108. Tuy nhiên việc sạch KST hoàn toàn lại phụ thuộc
P


P

vào hiệu quả của các thuốc phối hợp và sự duy trì nồng độ thuốc diệt KST cho
tới khi tất cả các KST bị tiêu diệt. Do đó, các thuốc phối hợp cần phải thải trừ
tương đối chậm. Các dẫn chất artemisinin được “bảo vệ” khỏi sự kháng thuốc


14

nhờ các thuốc phối hợp cùng và các thuốc này cũng được bảo vệ phần nào bởi
dẫn chất artemisinin. Các chuyên gia của TCYTTG không khuyến cáo dùng
các liệu pháp phối hợp sử dụng artemisinin chỉ trong 1-2 ngày. Liệu pháp này
không những kém hiệu quả mà hiệu lực bảo vệ của các thuốc phối hợp với
dẫn chất artemisinin cũng kém hơn. Các chất artemisinin có hoạt tính diệt
được 4 loài KST sốt rét gây bệnh cho người và nói chung được dung nạp tốt.
Tác dụng không mong muốn rõ nét nhất quan sát thấy trong các thử nghiệm
lâm sàng cũng hiếm gặp (tỷ lệ 1:3000) là phản ứng quá mẫn týp 1 (biểu hiện
ban đầu là nổi mày đay). Các thuốc này cũng có ưu điểm là giảm thể giao bào
và do đó giảm sự lây truyền của sốt rét.
1.3.2 Lựa chọn thuốc phối hợp có artemisinin
Mặc dù có những khác biệt rất nhỏ về sự hấp thu theo đường uống và
sinh khả dụng giữa các dẫn chất khác nhau của artemisinin, không thấy bằng
chứng cho thấy các khác biệt này có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt trong các công
thức phối hợp hiện nay. Chính những đặc tính của thuốc phối hợp sẽ quyết
định hiệu quả và sự lựa chọn các phác đồ phối hợp. Liệu pháp phối hợp sử
dụng artemisinin với amodiaquin, atovaquin – proguanil, piperaquin,
pyronaridin, proguanil – dapsone, sulfadoxin – pyrimethamin và tetracycline
đều đã được đánh giá trong các thử nghiệm được tiến hành trên các vùng có
sốt rét lưu hành trên thế giới. Một số nghiên cứu đã được sử dụng để phát

triển sản phẩm mới.
Hiện nay, các liệu pháp phối hợp sử dụng artemisinin sau đây được
khuyến cáo [36]: Artemether – lumefantrine; Artesunat + amodiaquin;
Artesunat + mefloquin. Trong tương lai, với mục tiêu của ACT là có khả năng
điều trị sốt rét, an toàn, dễ sử dụng và giá thành rẻ, các thuốc phối hợp mới
với dẫn chất artemisinin như pyronaridin hay naphthoquin đã và đang được
nghiên cứu để đưa vào sử dụng.


15

1.4 Thuốc sốt rét phối hợp Artesunat – Pyronaridin
1.4.1 Artesunat
Công thức phân tử

Tên khoa học: (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-Decahydro-3,6,9trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2 - benzodioxepin-10-ol, hydrogen
succinate
Tác dụng dược lý: Artesunat là dẫn xuất bán tổng hợp của Artemisinin. Thuốc
có tác dụng diệt KSTSR thể phân liệt nhanh và mạnh. Artesunat diệt thể phân
liệt trong máu của mọi KSTSR, đặc biệt tốt với sốt rét thể não do chủng
P.falciparum, kể cả P.falciparum kháng chloroquin. Thuốc không diệt thể
giao bào và không có tác dụng lên giai đoạn hồng cầu, thời gian tác dụng ngắn
nên không dùng làm thuốc dự phòng.
1.4.2 Pyronaridin:
Công thức hoá học:


16

Tên khoa học: 2-methoxy-7-chloro-10-[3’, 5’-bis (pyrolidinyl-1-methyl)-4’hydroxyphenyl]- aminobenzo-(b)1,5-napthyridine

Tác dụng dược lý:
Trên in vitro, trong phòng thí nghiệm và môi trường phân lập,
pyronaridin có tác dụng diệt các các chủng Plasmodium, cả chủng nhạy và
kháng chloroquin với nồng độ ức chế 50% KST phát triển (50% of Inhibitory
Concentration - IC 50 ) là 8nmol/l. Artesunat và DHA cũng có tác dụng diệt các
R

R

chủng Plasmodium tương tự với giá trị IC 50 là 4 nmol/l và1,5 nmol/l.
R

R

Pyronaridin ức chế P.chabaudi trên chuột ở liều 12 mg/kg cân nặng, với
artesunat là 4 mg/kg. Dùng phối hợp pyronaridin-artesunat (tỷ lệ 3:1) cho tác
dụng tương đương ở liều 8 mg/kg (6 mg pyronaridin + 2 mg artesunat/kg)
Cả pyronaridin và artesunat được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Nồng
độ thuốc không đổi khi dùng liều nhắc lại pyronaridin trong khoảng 7 ngày.
Với liều này, thời gian bán thải của thuốc trong máu là 2 – 8 ngày.
Pyronaridin liên kết với hồng cầu trong tuần hoàn và khoảng 14 chất chuyển
hoá của nó đã được xác định. Artesunat được nhanh chóng chuyển thành
dihydroartemisinin (DHA) (trong vài phút) trong hệ tuần hoàn. Thời gian bán


17

thải theo đường tiêm tĩnh mạch ngắn: 14 – 20 phút, theo đường uống là 25 –
60 phút.
Pyronaridin có tác dụng diệt P.falciparum ở liều 32 mg/kg khi dùng đơn

thuần và 16 mg/kg khi dùng phối hợp với DHA liều 6mg/kg.
Artesunat được dùng theo cả đường uống và đường ngoài tiêu hoá với
liều 300 mg/bệnh nhân. Các phản ứng bất lợi đối với pyronaridin hay
artesunat được ghi nhận bao gồm: đau bụng, chán ăn [21]. Các tác dụng phụ
liên quan đến hệ thần kinh trung ương và thay đổi đoạn QT được báo cáo ở
khoảng 1% bệnh nhân sử dụng các dẫn chất artemisinin [37]. Tuy nhiên với
dạng phối hợp artesunat – pyronaridin trong các nghiên cứu trên động vật
cũng như nghiên cứu giai đoạn I và giai đoạn II, chưa thấy có bằng chứng cho
thấy có sự thay đổi trên. Đã có báo cáo về các trường hợp giảm bạch cầu trung
tính không thường xuyên, giảm hồng cầu lưới và tăng men gan cũng như
chóng mặt, nôn, buồn nôn, tiêu chảy trên một số bệnh nhân điều trị bằng
artesunat. Các tác dụng này thông thường chỉ thoáng qua. Ở tổng liều 12
mg/kg, artesunat được dung nạp tốt, không có dấu hiệu cho thấy thuốc có ảnh
hưởng lên hệ thần kinh trung ương, điện tim hay phản ứng dị ứng [27].
1.4.3 Tình hình nghiên cứu ở ngoài nước:
Pyronaridin và artesunat là những thuốc sốt rét đã được sử dụng trên lâm
sàng ở cả dạng đơn thuần và phối hợp với các thuốc sốt rét khác. Mỗi thuốc
có tác dụng diệt thể phân liệt trong máu. Artesunat có tác dụng diệt KST
nhanh và có thời gian bán thải ngắn. Pyronaridin có tác dụng nhanh nhưng
thời gian bán thải trong máu trung bình. Mục đích của sự phối hợp trong điều
trị sốt rét chưa biến chứng là làm giảm nhanh số lượng KST bằng một liệu
pháp 3 ngày với sự giảm nguy cơ tái phát nhờ sự phối hợp trong điều trị và sự
thải trừ chậm của pyronaridin.


18

Pyronaridin đã được sử dụng ở Trung Quốc hơn 30 năm nay để điều trị
sốt rét do P.falciparum và P.vivax theo đường uống và ngoài đường tiêu hoá
và được dung nạp tốt. Hầu hết các số liệu được công bố trong các tài liệu

Trung Quốc. Các nghiên cứu trên 91 bệnh nhân ở Cameroon [25] và 101 bệnh
nhân ở Thái Lan [19] đã khẳng định hiệu lực và có thể chấp nhận được của
thuốc trong điều trị sốt rét do P.falciparum. Hiệu quả lâm sàng của
Pyronaridin dạng uống cũng đã được đánh giá trên 22 bệnh nhân Cameroon
có triệu chứng nhiễm P.ovale (rất giống nhiễm P.vivax) hoặc P. malariae. Tất
cả các bệnh nhân đều được chữa khỏi trong hoặc sau 4 ngày [26].
Bốn nghiên cứu nhỏ đã được tiến hành tại tỉnh Hainan, Trung Quốc
năm 1996 và tại Eritrea năm 2000 để đánh giá hiệu quả của pyronaridin phối
hợp với các dẫn chất artemisinin trong điều trị sốt rét do P.falciparum đa
kháng. Pyronaridin được phối hợp với DHA, artemether và artesunat. Bệnh
nhân điều trị được chia thành 2 nhóm liều với khoảng cách giữa hai lần đưa
thuốc từ 12 – 24 giờ. Tổng liều là 200 mg, 300mg, 300 mg và 800 mg DHA,
artemether, artesunat và pyronaridin theo thứ tự. Mặc dù số bệnh nhân không
nhiều (tổng cộng có 40 bệnh nhân cả người lớn và trẻ em), theo dõi sau 7 và
28 ngày không thấy có tái phát [21].
Một nghiên cứu lớn hơn so sánh hiệu quả của DHA và pyronaridin
dạng đơn độc hay phối hợp đã khẳng định rằng pyronaridin (tổng liều 32
mg/kg) dùng đơn độc hay phối hợp (16 mg/kg) với DHA (6 mg/kg) có tác
dụng hoàn toàn sau 28 ngày và dung nạp tốt . Đau đầu nhẹ và nôn được quan
sát thấy trên cả nhóm điều trị phối hợp và dùng đơn thuần mỗi thuốc. Không
thấy có sự thay đổi về mặt hoá học trong máu hay trong phân tích nước tiểu.
Tất cả các tác dụng không mong muốn đều mất đi sau 1-2 ngày kết thúc điều
trị [21].


19

Năm 1998, các chuyên gia của TCYTTG và Chương trình đặc biệt
nghiên cứu và tập huấn về các bệnh nhiệt đới (WHO/TDR) đã hợp tác tiến
hành thử nghiệm đánh giá độ an toàn và hiệu quả của việc điều trị bằng

artesunat phối hợp. 16 thử nghiệm ngẫu nhiên với việc phối hợp thêm
artesunat vào các phác đồ thuốc sốt rét hiện tại, bao gồm: chloroquin,
amodiaquin, sulfadoxin – pyrimethamin và mefloquin đã được tiến hành.
Trong số 16 thử nghiệm đó, 12 là thử nghiệm mù đôi, tổng số bệnh nhân tham
gia là 6004 với 5632 ca được phân tích. Các nghiên cứu được tiến hành tại
Châu Phi, Châu Á và Nam Mỹ. Kết quả cho thấy lợi ích rõ ràng của việc dùng
thêm artesunat trong 3 ngày trong việc giảm tỷ lệ thất bại về mặt đáp ứng KST
ỏ các ngày 14 và 28, tăng tỷ lệ làm sạch KST. Hơn nữa, không có phản ứng
bất lợi nghiêm trọng nào được báo cáo khi dùng thêm artesunat vào các phác
đồ hiện nay [16].
Trong nghiên cứu tại Thái Lan, trên 836 bệnh nhân được điều trị bằng
artesunat (630) và artemisinin (206), thấy có sự giảm bạch cầu trung tính,
giảm hồng cầu lưới và tăng men gan. Các triệu chứng chóng mặt (15%), chán
ăn (34%), nôn (16%), buồn nôn (11%) cũng được báo cáo [27]. Với tổng liều
12 mg/kg, artesunat được dung nạp tốt, không có bằng chứng cho thấy sự thay
đổi trên điện tim, hệ thần kinh trung ương, phản ứng dị ứng.
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I của dạng kết hợp artesunat pyronaridin đã được tiến hành tại Hàn Quốc năm 2004. Năm mức liều của
pyronaridin: artesunat đã được khảo sát ở cả liều đơn và đa liều tăng dần từng
phần với tỷ lệ 6:2, 9:3, 12:4 và 15:5 mg/kg, thêm nhóm dùng giả dược cho
mỗi mức liều. Nghiên cứu đã chọn người Hàn Quốc, nam và nữ khoẻ mạnh. Ở
nghiên cứu đa liều, người tình nguyện được dùng thuốc trong 3 ngày. Cho đến
nay, các dữ liệu về tác dụng ngoài ý muốn là khá an toàn, chỉ có các tác dụng
ngoài ý muốn nhẹ và trung bình được báo cáo. Không có tác dụng ngoài ý