Bộ giáo dục và đào tạo

Bộ y tế

TRường đại học dược Hà Nội

Lê Đình Quang

Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng
nhanh chứa Paracetamol và Ibuprofen

luận Văn thạc sĩ dược học

Hà Nội - 2006


Bộ giáo dục và đào tạo

Bộ y tế

TRường đại học dược Hà Nội

Lê Đình Quang

Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng
nhanh chứa Paracetamol và Ibuprofen

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm - bào chế
Mã Số: 60 73 01

luận Văn thạc sĩ dược học

người hướng dẫn khoa học:
PGS TS. Nguyễn Văn long

Hà Nội - 2006


Lời cảm ơn

Tôi xin trân trọng cảm ơn PG.S TS. Nguyễn Văn Long người thầy
đã tận tình hướng dẫn chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện
luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên của bộ
môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi tiến hành
thực nghiệm tại bộ môn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu trường đại học Dược Hà Nội,
Phòng đào tạo sau đại học và các bộ môn, phòng, ban trong trường vì mọi sự
giúp đỡ quí báu đã dành cho tôi để hoàn thành việc học tập và nghiên cứu
khoa học.
Tôi xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp, gia đình, những người thân đã
động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện để tôi học tập và hoàn thành nhiệm
vụ.

Học viên
Lê Đình Quang


Mục Lục
Trang
Lời cảm ơn

Danh mục những ký hiệu viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
Đặt vấn đề .............................................................................................................. 1
Phần 1: Tổng quan.............................................................................................. 2
1.1. Khái niệm về viên nén giải phóng nhanh ........................................................... 2
1.2. Phương pháp chế tạo viên nén giải phóng nhanh.............................................. 3
1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã ................................................................................... 3
1.2.2. Sử dụng hệ tạo bọt ........................................................................................... 6
1.2.3. Bào chế viên nén tan trong miệng ................................................................... 6
1.2.4. Sử dụng kỹ thuật thăng hoa ............................................................................. 7
1.2.5. Bào chế viên nén nhờ kỹ thuật chuyển pha ..................................................... 8
1.2.6. Sử dụng kỹ thuật chuyển dạng kết tinh ........................................................... 9
1.3. Phương pháp cải thiện độ hoà tan của các dược chất ít tan ............................. 9
1.3.1. Phương pháp chế tạo hạt rắn-lỏng ............................................................... 9
1.3.2. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn ............................................................ 11
1.3.3. Phương pháp đông khô.................................................................................. 13
1.3.4. Phương pháp chiếu xạ plasma ....................................................................... 13
1.3.5. Phương pháp sử dụng các chất thân nước có cấu tạo vòng ........................... 14
1.3.6. Phương pháp đun chảy, kết tinh bằng siêu âm .............................................. 14
1.3.7. Phương pháp phun đông tụ............................................................................ 14
1.3.8. Phương pháp sử dụng chất diện hoạt và hỗn hợp dung môi đồng tan ........... 15
1.4. Paracetamol ........................................................................................................ 16
1.4.1. Tính chất ....................................................................................................... 16


1.4.2. Tác dụng dược lý, chỉ định............................................................................ 17
1.4.3. Liều dùng ...................................................................................................... 17
1.5. Ibuprofen ............................................................................................................ 17
1.5.1. Tính chất ....................................................................................................... 17

1.5.2. Tác dụng dược lý, chỉ định............................................................................ 18
1.5.3. Liều dùng ...................................................................................................... 18
1.6. Một số nghiên cứu về viên giải phóng nhanh chứa paracetamol và
ibuprofen ............................................................................................................. 18
1.6.1. Paracetamol ................................................................................................... 18
1.6.2. Ibuprofen ....................................................................................................... 19
1.6.3. Paracetamol và ibuprofen .............................................................................. 22
Phần 2: Đối tượng, nội dung và phương pháp nghiên cứu ...... 23
2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................................... 23
2.1.1. Nguyên liệu, tá dược, dung môi .................................................................... 23
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu................................................................................. 23
2.2. Nội dung nghiên cứu .......................................................................................... 24
2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................... 24
2.3.1. Tác động khả năng hoà tan paracetamol và ibuprofen nguyên liệu .............. 24
2.3.2. Định lượng paracetamol và ibuprofen trong nguyên liệu đã tác động .......... 25
2.3.3. Thử độ hoà tan paracetamol và ibuprofen từ nguyên liệu đã tác động ........ 26
2.3.4. Bào chế viên nén chứa paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh ............ 27
2.3.5. Theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế................................................... 32
Phần 3: Kết quả nghiên cứu ....................................................................... 33
3.1. Cải thiện độ hoà tan của nguyên liệu paracetamol và ibuprofen .................. 33
3.1.1. Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch ............ 33
3.1.2. Hiệu suất của phương pháp đồng kết tủa ...................................................... 35
3.1.3. Tác động khả năng hoà tan paracetamol và ibuprofen .................................. 35
3.2. Bào chế viên nén chứa paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh............ 46


3.2.1. Bào chế viên nén từ nguyên liệu đã tác động ................................................ 46
3.2.2. Bào chế viên nén từ nguyên liệu paracetamol và NLĐTĐ ibuprofen .......... 53
3.2.3. Xác định hàm lượng và thử hoà tan viên thực nghiệm và viên đối chứng ... 55
3.3. Theo dõi độ ổn định của viên ............................................................................ 58

3.3.1. Theo dõi chỉ tiêu cảm quan, độ rã, độ cứng .................................................. 58
3.3.2. Theo dõi hàm lượng, độ hoà tan.................................................................... 60
3.3.3. Định lượng tạp chất phân huỷ 4-aminophenol .............................................. 63
Phần 4: Bàn luận ............................................................................................... 65
4.1. Bào chế viên nén giải phóng nhanh .................................................................. 65
4.1.1. Phương pháp tác động đến độ hoà tan của nguyên liệu ................................ 65
4.1.2. Bào chế viên nén chứa paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh ............ 67
4.2. Độ ổn định của viên ............................................................................................ 69
Phần 5: Kết luận và đề xuất...................................................................... 71
5.1. Kết luận ............................................................................................................... 71
5.2. Đề xuất................................................................................................................. 71
Tài liệu tham khảo ........................................................................................ 72
Phụ Lục


Danh môc Nh÷ng ký hiÖu viÕt t¾t

D®vn iii

D­îc ®iÓn ViÖt Nam III

NL§T§

Nguyªn liÖu ®· t¸c ®éng

NSAID

Chèng viªm phi steroid

PEG


Polyethylen glycol

Pg

Propylen glycol

Pva

Polyvinyl alcohol

PVP

Polyvinylpyrrolidon

Ssg

Sodium starch glycolat

tdsr

T¸ d­îc siªu r·


Danh mục các bảng
Trang
Bảng 2.1: Các loại nguyên liệu, tá dược, dung môi dùng khảo sát ........................... 23
Bảng 3.1: Mối tương quan giữa nồng độ dung dịch paracetamol và mật độ
quang ........................................................................................................ 34
Bảng 3.2: Mối tương quan giữa nồng độ dung dịch ibuprofen và mật độ quang ...... 35

Bảng 3.3: Hàm lượng và % paracetamol hoà tan từ NLĐTĐ .................................... 37
Bảng 3.4: Hàm lượng và % ibuprofen hoà tan từ NLĐTĐ ........................................ 38
Bảng 3.5: Hàm lượng và % paracetamol hoà tan từ NLĐTĐ bằng phương pháp
đồng kết tủa với các loại đường khác nhau .............................................. 41
Bảng 3.6: Hàm lượng và % ibuprofen hoà tan từ NLĐTĐ bằng phương pháp
đồng kết tủa với các loại đường khác nhau .............................................. 43
Bảng 3.7: Hàm lượng và % ibuprofen hoà tan từ các mẫu có sự thay đổi tỷ lệ
PEG 6000 và sorbitol ............................................................................... 44
Bảng 3.8: ảnh hưởng của các loại tá dược độn đến khả năng chịu nén và thời
gian rã của viên ........................................................................................ 47
Bảng 3.9: ảnh hưởng của các loại tá dược rã đến khả năng chịu nén và thời gian
rã của viên ................................................................................................ 49
Bảng 3.10: ảnh hưởng của các loại tá dược dính đến khả năng chịu nén và thời
gian rã của viên ........................................................................................ 50
Bảng 3.11: ảnh hưởng của các loại tá dược trơn đến khả năng chịu nén và thời
gian rã của viên ........................................................................................ 52
Bảng 3.12: ảnh hưởng của các loại tá dược trơn và rã ngoài đến khả năng chịu
nén và thời gian rã của viên ..................................................................... 54
Bảng 3.13: Hàm lượng và tỉ lệ % dược chất hoà tan từ 2 mẫu viên thực nghiệm và
2 biệt dược Alaxan, Dibulaxan ................................................................ 56


Bảng 3.14: Hình thức, độ rã, độ cứng của viên bào chế ở thời điểm ban đầu và sau
3 tháng bảo quản trong hai điều kiện ....................................................... 58
Bảng 3.15: Hàm lượng của mẫu viên ở điều kiện thường và lão hoá cấp tốc ............. 60
Bảng 3.16: Độ hoà tan của mẫu viên ở điều kiện thường ........................................... 62
Bảng 3.17: Độ hoà tan của mẫu viên ở điều kiện lão hoá cấp tốc .............................. 62
Bảng 3.18: Kết quả sắc ký đánh giá hàm lượng 4-aminophenol ................................ 63



Danh mục các hình vẽ, đồ thị
Trang
Hình 3.1: Phổ UV của dung dịch paracetamol 9 g/ml và dung dịch ibuprofen 8
g/ml trong dung dịch đệm phosphat pH 6,80........................................... 33
Hình 3.2: Đường chuẩn biểu diễn tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của
dung dịch paracetamol ............................................................................... 34
Hình 3.3: Đường chuẩn biểu diễn tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của
dung dịch ibuprofen ................................................................................... 35
Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % paracetamol hoà tan từ NLĐTĐ ................................. 37
Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn % ibuprofen hoà tan từ NLĐTĐ ..................................... 38
Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn % paracetamol hoà tan từ NLĐTĐ theo phương pháp
đồng kết tủa với các loại đường khác nhau ................................................ 41
Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn % ibuprofen hoà tan từ NLĐTĐ theo phương pháp
đồng kết tủa với các loại đường khác nhau ................................................ 43
Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn % ibuprofen hoà tan từ các mẫu NLĐTĐ có sự thay
đổi tỷ lệ PEG 6000 và sorbitol ................................................................... 45
Hình 3.9: Thời gian rã của viên khi thay đổi loại và tỷ lệ tá dược độn ..................... 47
Hình 3.10: Thời gian rã của viên khi thay đổi cách phối hợp tá dược rã.................... 49
Hình 3.11: Thời gian rã của viên khi thay đổi loại và tỷ lệ tá dược dính ................... 51
Hình 3.12: Thời gian rã của viên khi thay đổi tá dược trơn ........................................ 53
Hình 3.13: Thời gian rã của viên khi thay đổi tá dược trơn và tỷ lệ tá dược rã
ngoài......................................................................................................... 54
Hình 3.14: Đồ thị biểu diễn % paracetamol hoà tan từ viên nén chứa paracetamol
và ibuprofen ............................................................................................. 56
Hình 3.15: Đồ thị biểu diễn % ibuprofen hoà tan từ viên nén chứa paracetamol
và ibuprofen ............................................................................................. 57


Hình 3.16: Độ cứng mẫu viên khởi điểm và sau 3 tháng bảo quản trong 2 điều
kiện........................................................................................................... 59

Hình 3.17: Đồ thị biểu diễn hàm lượng hoạt chất trong mẫu khởi điểm và trong 3
tháng ở điều kiện thường.......................................................................... 60
Hình 3.18: Đồ thị biểu diễn hàm lượng hoạt chất trong mẫu khởi điểm và trong 3
tháng ở điều kiện lão hoá cấp tốc............................................................. 61
Hình 3.19: Đồ thị biểu diễn % hàm lượng hoạt chất giải phóng trong 3 phút ở
điều kiện thường ...................................................................................... 62
Hình 3.20: Đồ thị biểu diễn % hàm lượng hoạt chất giải phóng trong 3 phút ở
điều kiện lão hoá cấp tốc.......................................................................... 63
Hình 3.21: Sắc đồ đánh giá tạp chất: mẫu chuẩn 4-aminophenol 0,001% ................. 64
Hình 3.22: Sắc đồ đánh giá tạp chất: mẫu thử tương đương 1g paracetamol ở điều
kiện lão hoá cấp tốc ................................................................................. 64


1

Đặt vấn đề

Hiện nay trên thế giới có khoảng 130 dược chất được sử dụng rộng rãi trong
các dạng thuốc dùng theo đường uống. Theo phân loại sinh dược học dựa trên tính
thấm và khả năng hoà tan của dược chất, các thuốc dùng cho đường uống trong danh
mục của tổ chức y tế thế giới chia làm 4 nhóm: Nhóm I (hoà tan tốt, thấm tốt), nhóm
II (hoà tan kém, thấm tốt), nhóm III (hoà tan tốt, thấm kém), nhóm IV (hoà tan kém,
thấm kém), trong đó ibuprofen thuộc nhóm II và paracetamol thuộc nhóm III [44]
Ibuprofen và paracetamol là hai thuốc có tác dụng giảm đau, hạ sốt. Riêng
ibuprofen còn có tác dụng chống viêm. Xu huớng phối hợp ibuprofen với
paracetamol trong điều trị đau có viêm ngày nay ngày càng phổ biến để tăng tác
dụng hiệp đồng giảm đau, giảm liều dẫn đến giảm tác dụng không mong muốn của
ibuprofen. Việc phối hợp hai dược chất này không chỉ làm tăng hiệu quả điều trị,
giảm tác dụng không mong muốn mà còn tạo điều kiện dễ dàng cho bệnh nhân sử
dụng thuốc [47]. Tuy nhiên do đặc thù về tính thấm và độ tan của dược chất kém

nên tốc độ hòa tan, hấp thu dược chất ở dạng viên nén chưa cao. Mặt khác để điều trị
cắt cơn sốt và giảm đau trong thực tế lại rất cần các chế phẩm giải phóng hoạt chất
nhanh để có tác dụng nhanh mà lại dễ sử dụng. Với ý nghĩa đó, chúng tôi đã tiến
hành đề tài này với mục tiêu:
1. Cải thiện độ hoà tan của nguyên liệu paracetamol và ibuprofen.
2. Bào chế viên nén giải phóng dược chất nhanh chứa 325mg paracetamol và
200mg ibuprofen.
3. Bước đầu đánh giá sơ bộ độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.


2

Phần 1: Tổng quan
1.1. Khái niệm về viên nén giải phóng nhanh
Dạng thuốc viên phân liều rắn rất được ưu chuộng do có nhiều ưu điểm trong
việc sử dụng cũng như trong sản xuất. Tuy nhiên, sinh khả dụng của thuốc viên
thường kém ổn định do phải chịu tác động của nhiều yếu tố trong quá trình sản xuất
(tạo hạt, dập viên, sự tác động của nhiều loại tá dược...) và ảnh hưởng của các yếu tố
sinh lý (men tiêu hoá, pH, thức ăn...). Việc tạo ra viên giải phóng nhanh đã giải
quyết được nhiều trở ngại lớn của dạng bào chế này trong đó đặc biệt là sinh khả
dụng tăng lên rất nhiều so với dạng quy ước.
Phương pháp bào chế thuốc viên giải phóng dược chất nhanh được nhiều tác giả
đề cập đến trên 2 khía cạnh: giảm thời gian rã và tăng tốc độ cũng như mức độ hoà
tan dược chất. Có nhiều khái niệm về viên rã nhanh hay hòa tan nhanh (orally
disintegrating tablets = ODT):
V. Allen định nghĩa viên rã nhanh (rapidly disintegrating) hay hoà tan nhanh
(rapid-dissolve) là viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10-60 giây. Theo tác giả,
viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hoà tan nhanh nên có thể đồng
nhất 2 cách gọi viên rã nhanh hay viên hoà tan nhanh [20].
Cục quản lý thực phẩm và thuốc của Hoa Kỳ (The US Food and Drug

Administration Center) định nghĩa ODT là dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất, rã
nhanh trong vòng vài giây khi đặt đưới lưỡi
Dược điển Châu Âu có cách gọi tương tự, viên phân tán trong miệng
(orodisperse), là viên nén đặt trong miệng và phân tán nhanh trước khi nuốt
R. Pfister định nghĩa ODT là dạng thuốc rắn rã và hoà tan trong miệng không
cần nước trong vòng 60 giây [59].
Một số tác giả khác, khi nghiên cứu làm giảm thời gian rã của viên nhưng
không hoặc ít tác động đến độ tan của dược chất thì gọi viên rã nhanh là viên phân
tán nhanh, khi tác động để làm tăng tốc độ giải phóng dược chất gọi là viên giải
phóng nhanh (fast release).


3

1.2. Phương pháp chế tạo viên nén giải phóng nhanh
Rã là giai đoạn đầu tiên của quá trình giải phóng dược chất từ viên nén, là yếu
tố quan trọng, tiền đề của quá trình hoà tan và hấp thu dược chất. Điều này đặc biệt
đúng với dược chất ít tan. Dược chất muốn giải phóng nhanh từ các dạng thuốc rắn,
yêu cầu phải đạt diện tích tiếp xúc lớn với môi trường hoà tan để tăng tốc độ hoà tan
và từ đó hấp thu nhanh [62]. Như vậy với viên nén, dược chất muốn được hoà tan
nhanh và hấp thu nhanh thì trước hết phải rã nhanh và hoàn toàn trong dịch tiêu hoá.
Để chế tạo viên rã nhanh có một số biện pháp như sử dụng các tá dược siêu rã,
sử dụng hệ tạo bọt, bào chế viên nén tan trong miệng, bào chế viên nén bằng kỹ
thuật thăng hoa, đông khô...
1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã
Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới đã xuất hiện và phát
triển với tên gọi là tá dược siêu rã (TDSR). Gọi là TDSR vì chúng được dùng với tỷ
lệ thấp (4-5 %) trong thành phần viên nén nhưng vẫn đạt đuợc hiệu quả rã nhanh. So
với các tá dược rã thông thường như tinh bột ngoài hiệu quả rã nhanh hơn, việc sử
dụng với tỷ lệ nhỏ sẽ hạn chế được ảnh hưởng tới độ trơn chảy, khả năng chịu nén

của khối bột dập viên [22].
1.2.1.1. Cơ chế, phân loại tá dược siêu rã
a) Cơ chế
Cơ chế của tá dược siêu rã được nhiều tác giả giải thích theo cơ chế khác nhau
như: hệ vi mao quản, trương nở, phục hồi biến dạng, lý thuyết về lực đẩy, nhiệt làm
ướt. Tuy nhiên không có cơ chế nào có thể giải thích đầy đủ về tác dụng của tá dược
siêu rã. Trong hầu hết các trường hợp, cơ chế rã là sự kết hợp đồng thời của các cơ
chế nói trên. Cơ chế rã được công nhận phổ biến là vi mao quản, trương nở và phục
hồi biến dạng. Tuy nhiên, cơ chế vi mao quản luôn là cơ chế xuất hiện đầu tiên
trong các cơ chế [22],[64].
b) Phân loại
Dựa vào cấu trúc hoá học thể phân loại tá dược siêu rã thành 3 nhóm chính:
- Tinh bột biến tính (sodium starch glycolat) được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi
hoá học. Nhóm carboxymetyl làm tăng tính thân nước, mạch nhánh làm giảm khả


4

năng hoà tan của tá dược trong nước. Một số sản phẩm có tên thương mại là
Explotab, Primojel, Tablo...[22].
- Cellulose biến tính (croscarmellose) là dạng polyme có liên kết chéo của natri
carboxymethyl cellulose. Cũng giống như SSG, mạch nhánh trong công thức sẽ làm
giảm khả năng hoà tan trong nước của tá dược. Một số sản phẩm có tên thương mại
là Ac-Di-Sol, Nymcel, Primellose, Solutab, Pharmacel XL...[22].
- Cross-linked polyvinylpyrrolidon (crospovidon) là polyvinylpyrrolidon ở dạng có
mạch nhánh, không xác định được khối lượng phân tử vì không có khả năng tan
trong nước, thông thường khối lượng phân tử lớn hơn 1.000.000. Cũng như SSG và
croscarmellose, mạch nhánh làm giảm khả năng tan của tá dược. Một số sản phẩm
có tên thương mại là Polyplasdone XL, Polyplasdone INF-10, Kollidon CL,
Kollidon CLM, Crospovidone M...[22], [64].

Chú ý rằng TDSR cùng một loại nhưng do các hãng sản xuất khác nhau sản
xuất thì đặc tính vật lý và hoá học cũng khác nhau về một vài khía cạnh nào đó, do
vậy có thể khác nhau về hiệu quả sử dụng [7], [10], [63], [76].
Ngoài các nhóm chính của TDSR trên, gần đây người ta còn sử dụng gel siêu
xốp ví dụ như acid acrylic, polyankyl amoni liên kết chéo cũng có khả năng như tá
dược siêu rã [74].
1.2.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của tá dược siêu rã


Kích thước tiểu phân của tá dược siêu rã



Cấu trúc phân tử của tá dược siêu rã



Lực nén khi dập viên



Tỷ lệ tá dược rã



Cách phối hợp tá dược siêu rã [10], [22], [76].

1.2.1.2. Một số nghiên cứu về tá dược siêu rã
T. Ozeki đã nghiên cứu bào chế viên nén acid acetylsalicylic (ASA) bằng
phương pháp tạo hạt tầng sôi. Bột ASA được tạo hạt bằng cách bao 1 lớp màng bao

có chứa acid-treated yeast cell (AYC). Hạt sau khi được bao được thêm tá dược rã và
trơn.

Các

tá

dược

rã

dùng

là

AcDiSol

(croscarmellose),

NS300

(carboxymethylcellulose), ECG505 (calcium salt of carboxymethylcellulose), L-


5

HPC (low substituted hydroxypropylcellulose) và tiến hành dập viên. Kết quả cho
thấy thời gian rã phụ thuộc vào loại tá dược rã. Khi dùng NS300 làm tá dược rã, viên
rã rất nhanh (< 25 giây) so với khi dùng AcDiSol, L-HPC, ECG505 (> 60 giây). Các
tá dược rã theo cơ chế vi mao quản trong trường hợp này sẽ làm cho viên rã nhanh

khác với các trường hợp dùng các tá dược theo cơ chế trương nở. Theo Ozeki có mối
liên hệ ngược giữa tốc độ hút nước và thời gian rã. Khi tốc độ hút nước càng lớn thì
thời gian rã càng giảm. Nguyên nhân gây ra tốc độ vận chuyển nước nhanh vào
trong lòng viên qua các vi mao quản ở trường hợp NS300 là do AYC có khả năng
hút nước. Sự tác động của AYC làm yếu liên kết giữa các tiểu phân ASA làm cho
viên rã rất nhanh [55].
G.K. Bolhuis và cộng sự đã nghiên cứu tốc độ hòa tan của nifedipin từ 2 loại
viên nang và viên nén có sử dụng tá dược rã thông thường và tá dược siêu rã. Kết
quả cho thấy viên nang có sử dụng tá dược dicalciphosphat và avicel (102) tốc độ
giải phóng hoạt chất rất chậm, sau 10 phút chỉ giải phóng được 20%. Với viên nang
có chứa tá dược độn lactose hòa tan, tốc độ giải phóng nhanh hơn. Viên nang có sử
dụng tá dược siêu rã SSG, crospovidon, croscarmellose đều làm tăng nhanh tốc độ
và mức độ giải phóng hoạt chất, sau 10 phút lượng niefdipin giải phóng đạt gần
90%. Với dạng viên nén kết quả cũng tương tự: khi dùng tỷ lệ cao tá dược siêu rã,
viên rã gần như hoàn toàn và giải phóng hoạt chất nhanh hơn nhiều so với viên nén
không dùng tá dược siêu rã. Điều này được giải thích là do các tiểu phân siêu mịn
của dược chất hòa tan trở lại nhờ tá dược rã thông qua lắng đọng tiểu phân dược chất
lên trên bề mặt có khả năng trương nở mạnh của tá dược siêu rã. Croscarmellose,
SSG đóng vai trò như những chất mang. Kết quả này cũng phù hợp với số liệu báo
cáo trước đó của Giunchedi (1990) về tốc độ hòa tan của carbamazepin khi sử dụng
croscarmellose làm tá dược rã [23].
Phương pháp tạo hạt ướt bào chế viên nén methylprednisolon hoặc
phenylbutazon có chứa tỷ lệ cao SSG cho kết quả tương tự. Cả hai dạng viên nén và
viên nang đều làm tăng mạnh tốc độ giải phóng và sinh khả dụng. Tuy nhiên tỷ lệ
quá cao SSG lại làm giảm tốc độ giải phóng ở dạng viên nén, nguyên nhân là do khi


6

dùng với tỷ lệ cao trong công thức, SSG tạo ra một màng nhầy có độ nhớt lớn bao

quanh các hạt trong quá trình hòa tan [23].
1.2.2. Sử dụng hệ tạo bọt
Một trong những nhược điểm của viên nén là người bệnh khó nuốt, nhất là đối
với trẻ em, người cao tuổi khi khối lượng viên lớn. Để khắc phục nhược điểm này,
hiện nay có một số loại viên nén được bào chế để khi dùng chuyển thành dạng lỏng.
Viên sủi bọt là một trong những viên pha dung dịch hay hỗn dịch dùng để uống
hoặc dùng ngoài.
Viên sủi bọt chứa tá dược sủi bọt, nhóm tá dược này coi như là nhóm tá dược
rã của viên, làm cho viên rã nhanh trong vòng vài phút. Tá dược sủi bọt gồm thành
phần acid (acid hữu cơ, anhydrid, muối acid) và một muối kiềm (natri
hydrocarbonat, natri carbonat, kali carbonat, kali hydrocarbonat, natri glycin
carbonat). Trong môi trường nước, các thành phần này tham gia phản ứng hoá học,
giải phóng CO 2 phá vỡ cấu trúc của viên.
Viên sủi bọt có cơ chế giải phóng CO 2 nói trên trong một số trường hợp người
ta còn dùng peroxyd để giải phóng O 2 . Ví dụ trong thành phần viên dùng ngoài,
người ta dùng calci hypoclorid.
Viên sủi bọt hút ẩm rất mạnh, để đảm bảo tuổi thọ, viên sủi bọt phải được bào
chế trong điều kiện khí hậu có kiểm soát, đặc biệt là độ ẩm tương đối phải nhỏ hơn
hoặc bằng 25%. Nếu độ ẩm cao phản ứng sủi bọt xảy ra ngay trong quá trình bào
chế, và viên sủi bọt phải được đóng kín, bảo quản tránh ẩm [3].
1.2.3. Bào chế viên nén tan trong miệng
Loại viên này khi đưa vào miệng sẽ bị rã/hoà tan bởi nước bọt. Sau đó có thể
nuốt mà không cần nước, đáp ứng được nhu cầu của một số đối tượng. Đặc biệt là
người già, trẻ em, những người gặp khó khăn khi nuốt. Ví dụ như chế phẩm thạch đã
được phát triển như một dạng thuốc dùng cho người già (Watanabe,1994; Hanawa,
1995). Có một vài phương pháp để chế tạo viên nén rã nhanh như đông khô, đun
chảy hoặc nén hỗn hợp bột ướt thành viên có độ xốp cao trong cấu trúc của viên.
Tuy nhiên, các phương pháp này yêu cầu có máy móc, kỹ thuật, thiết bị phức tạp.
Hơn thế nữa, độ cứng của viên không đủ để đảm bảo trong quá trình đóng gói và



7

bảo quản. Vì vậy dập thẳng là cách thuận tiện và kinh tế để tạo ra được viên nén có
đủ độ bền cơ học. Khi viên nén tan trong miệng, dược chất có thể hoà tan và hấp
thu. Quá trình hoà tan phụ thuộc vào nhiều thông số khác nhau như đặc tính thấm
ướt, khả năng rã và hoà tan. ảnh hưởng của các tá dược liên quan đến cấu trúc của
hạt và cấu trúc hệ phân tán rắn [32].
Năm 2006, J. Fukami đã nghiên cứu ảnh hưởng của glycin và carmellose (NS300) tới thời gian rã của viên nén ethenzamid tan trong miệng. Kết quả cho thấy khi
đưa glycin và NS-300 vào trong viên, thời gian rã giảm đi đáng kể, viên chỉ rã trong
khoảng 30 giây. Mặt khác viên nén có chứa NS-300 và glycin có thời gian rã không
phụ thuộc vào lực nén. Khi khảo sát thời gian thấm ướt và tỷ lệ hấp thu nước của
viên, tác giả nhận thấy thời gian thấm ướt của viên giảm mạnh trong khi tỷ lệ hút
nước lại ít thay đổi. Điều này là do sự có mặt của glycin, một amino acid có khả
năng thấm ướt tốt trong tự nhiên, trong công thức đã làm cho khả năng hút nước NS300 theo cơ chế vi mao quản tăng lên rất mạnh và dẫn đến làm giảm thời gian rã
[32].
Đối với viên rã trong miệng việc áp dụng thiết bị thử độ rã truyền thống sẽ
kém chính xác do không mô phỏng được cấu trúc in vivo của khoang miệng cũng
như các điều kiện khác (thể tích nước bọt, cách thấm nước bọt vào viên...). Một số
nhà nghiên cứu đã xây dựng một mô hình mới về thử độ rã của viên nén rã trong
miệng, cho phép mô phỏng điều kiện in vivo và đã tiến hành thực nghiệm so sánh
kết quả thử độ rã với thiết bị thử độ rã truyền thống và in vivo. Kết quả cho thấy:
phương pháp thử mới có mối tương quan rất gần với điều kiện in vivo. Trong khi đó
phương pháp truyền thống cho kết quả không ổn định so với in vivo. Với thiết bị
mới này đã góp phần vào việc phát triển dạng viên nén rã nhanh đặc biệt là viên rã
trong miệng [17].
1.2.4. Sử dụng kỹ thuật thăng hoa
Để chế tạo viên nén xốp hoà tan nhanh, vẫn đảm bảo tính chất cơ lý như độ
cứng, độ mài mònngười ta đã nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật thăng hoa. Trong
phương pháp này, tá dược thăng hoa được thêm vào các thành phần viên. Khi tá

dược thăng hoa sẽ tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm cho viên rã nhanh [21].


8

Tá dược thăng hoa bao gồm dạng rắn, trơ: urethan, ure, amoni carbonat, amoni
bicarbonat, hexamethylen tetramin, acid benzoic, anhydric phthalic, naphtalen,
camphor. Một số dung môi như cyclohexan, benzen, tert-butannol, nước cũng được
sử dụng làm tá dược tạo xốp [40].
Koizumi đã áp dụng kỹ thuật này để chế viên tan nhanh trong miệng sử dụng
mannitol làm tá dược bao và camphor làm tá dược thăng hoa, viên này hoà tan
nhanh trong 10- 20 giây và có độ bền cơ học tốt. Makino sử dụng nước làm tá dược
tạo xốp cũng cho kết quả tương tự, viên tạo ra có độ bền cơ học và tỷ lệ hoà tan dược
chất cao [40].
Adel M. Aly (2005) đã chế tạo viên nén tenoxicam 200 mg bằng phương pháp
tạo hệ phân tán rắn kết hợp với phương pháp thăng hoa. Tenoxicam tạo hệ phân tán
rắn với tá dược siêu rã với tỷ lệ 1:9 bằng phương pháp bốc hơi dung môi (DCM).
Sau đó hỗn hợp bột được bào chế thành viên nén trong đó có sử dụng tá dược thăng
hoa là camphor. Viên nén sau khi bào chế xong được sấy ở 80oC trong 30 phút để
camphor thăng hoa tạo ra cấu trúc xốp cho viên. Kết quả cho thấy, viên nén chế tạo
theo phương pháp này đạt tiêu chuẩn dược điển USP27-NF22. Khi sử dụng Kollidon
CL làm tá dược rã, viên chỉ rã trong vòng 1 giây, tốc độ hoà tan được cải thiện đáng
kể, sau 10 phút viên giải phóng được khoảng trên 80% [21].
1.2.5. Bào chế viên nén nhờ kỹ thuật chuyển pha
Đây là một phương pháp mới để chế tạo viên nén rã nhanh nhờ quá trình
chuyển pha đường. Viên nén rã nhanh được chế tạo bằng cách nén hạt có chứa một
đường có nhiệt độ nóng chảy cao là đường erythritol (nhiệt độ nóng chảy 122oC) và
đường có nhiệt độ nóng chảy thấp là đường xylitol (nhiệt độ nóng chảy 93-95oC).
Hạt có chứa 2 loại đường được chế tạo bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi. Viên nén
sau khi bào chế được sấy trong lò vi sóng ở nhiệt độ 93oC trong 15 phút, sau đó

được làm lạnh ở 25oC/độ ẩm 65% trong 4h. Kết quả cho thấy viên nén sau khi chế
tạo với tỷ lệ xylitol 5% có độ cứng lớn gấp 4 lần viên nén thông thường và độ rã của
viên nhỏ hơn 30 giây. Điều này là do khi sấy viên nén ở nhiệt độ nóng chảy của
xylitol (93oC), xylitol nóng chảy chuyển từ pha rắn sang pha lỏng và bao quanh các
hạt erythritol. Khi làm lạnh viên nén, xilitol đông đặc tạo ra liên kết trên vùng bề


9

mặt của hạt erythritol. Vì vậy liên kết giữa các hạt trở nên bền chặt hơn, viên sẽ có
độ cứng cao hơn. Một mặt, khi gặp nước, xylitol do có nhiều nhóm hydroxyl dễ tan
trong nước làm cho viên dễ rã [42].
1.2.6. Sử dụng kỹ thuật chuyển dạng kết tinh
Thực chất của phương pháp này là áp dụng phương pháp đông khô để chuyển
dạng kết tinh các loại đường thành loại vô định hình. Các loại đường này sau đó
được trộn với dược chất và tá dược độn, trơn và tiến hành dập viên. Các loại đường
hay dùng là sucrose, lactose và maltose. Tá dược độn thường dùng là erythritol,
mannitol và xylitol. Viên nén sau khi bào chế có tốc độ thấm nước cao vì sự có mặt
của các tá dược độn thân nước. Các loại đường vô định hình tạo ra cấu trúc viên có
độ xốp cao dẫn đến tăng nhanh tốc độ và mức độ hút nước vào trong viên vì vậy viên
rã nhanh trong miệng khoảng 10- 30 giây [71].
1.3. Phương pháp cải thiện độ hoà tan của các dược chất ít tan
1.3.1. Phương pháp chế tạo hạt rắn-lỏng
Khái niệm về hạt rắn - lỏng được Spireas mô tả là dạng bột được tạo ra bằng
cách trộn dịch dược chất (dược chất ít tan trong nước được phối hợp với dung môi,
hoà tan thành dung dịch hoặc ở dạng hỗn dịch), thêm tá dược phù hợp để tạo thành
khối bột khô không dính, có khả năng trơn chảy và chịu nén. Hạt rắn lỏng
được chế từ hỗn dịch làm tăng độ tan của dược chất theo cơ chế hoà tan một phần
dược chất, phần dược chất không tan còn lại ở trạng thái hỗn dịch tạo ra các tiểu
phân có kích thước rất mịn được bao bọc bởi tá dược lỏng nên dược chất không còn

ở trạng thái kết tụ mà tách rời nhau. Vì vậy, diện tích tiếp xúc của dược chất với môi
trường hoà tan được tăng lên rất nhiều. Đồng thời, dưới tác động của tá dược lỏng,
bề mặt tiểu phân dược chất trở nên thân nước hơn, do đó dược chất trở nên dễ tan
hơn. Mặt khác, với số lượng nhỏ, các tá dược lỏng không làm tăng được nồng độ
bão hoà của dược chất trong nước nhưng chúng tạo 1 màng mỏng khuếch tán bao
quanh sát các tiểu phân dược chất. Tại màng khuếch tán rất mỏng này, nồng độ bão
hoà của dược chất trong tá dược lỏng này tăng lên rất nhiều. Kết quả là làm gia tăng
sự chênh lệch nồng độ giữa màng khuếch tán và môi trường hoà tan, tốc độ hoà tan
dược chất sẽ tăng nhanh [68].


10

Viên nén rắn-lỏng là viên được chế tạo từ hạt rắn-lỏng. Đối với viên nén
rắn-lỏng được chế từ dung dịch của dược chất với tá dược lỏng, dược chất đã được
hoà tan hoàn toàn trong tá dược lỏng thân nước nên sẽ được hấp thu ngay sau khi
viên rã [68].
Một điểm đáng chú ý đối với viên nén rắn-lỏng, tốc độ hoà tan của dược chất
ít bị ảnh hưởng bởi thể tích môi trường hoà tan trong khi viên nén qui ước khi giảm
thể tích môi trường hoà tan tốc độ hoà tan bị giảm mạnh [68].
Tá dược lỏng thường được dùng cho phương pháp tạo hạt rắn lỏng: Propylen
glycol (PG), các PEG lỏng, polysorbat 80, glycerin. Tá dược độn, rã, trơn, thông
thường gồm: lactose, cellulose, tinh bột, avicel, aerosilTỷ lệ dùng các loại tá dược
này phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Spiro Sprireas nghiên cứu ảnh hưởng của chúng trên
đặc tính hoà tan của metylclothiazid. Tác giả đã đưa ra 4 thông số:
- Tỷ lệ khối lượng tá dược của bột R =

Q
trong đó Q là khối lượng của chất mang,
p


p là khối lượng của tá dược trơn.
- Tỷ lệ khối lượng của dung dịch dược chất và chất mang L f =

W
với W là khối
Q

lượng của dung dịch dược chất.
- Hiệu lực trơn chảy của bột khi thêm tá dược lỏng () là khối lượng lớn nhất của tá
dược lỏng thêm vào khối bột mà vẫn duy trì được khả năng trơn chảy của bột.
- Hiệu lực chịu nén của bột khi thêm tá dược lỏng ( ) là khối lượng lớn nhất của tá
dược lỏng thêm vào khối bột mà vẫn duy trì được khả năng chịu nén của bột.
Khi tăng giá trị R từ 5-20, tốc độ giải phóng dược chất cũng tăng lên. Tuy nhiên khi
tăng lên giá trị 20-70, tốc độ giải phóng dược chất không tăng. Tác giả cũng nhận
thấy khi tăng giá trị R đồng thời cũng làm giảm giá trị L f . Giữa R và L f có mối
tương quan tuyến tính theo phương trình:
L f = + (1/R)
Như vậy biết được giá trị L f có thể tính ra giá trị R dựa trên phương trình trên khi đã
biết giá trị , của từng loại tá dược.


11

Kết quả cho thấy, với phương pháp chế tạo viên methylclothiazid bằng phương
pháp tạo hạt rắn lỏng, sau 10 phút thử hoà tan, 90% dược chất được giải phóng
trong khi viên nén chế tạo thông thường chỉ đạt khoảng 50% [69].
Phương pháp này cũng đã được áp dụng với một số dược chất ít tan:
glibenclamid, hydroclorothiazid, indomethacin, prednisolon, methylclothiazide
hydrocortison, Kết quả thực nghiệm cho thấy viên nén chế bằng phương pháp tạo

hạt rắn-lỏng có tỷ lệ hoà tan dược chất cao hơn với viên nén bào chế bằng phương
pháp thông thường, sinh khả dụng cũng tăng lên [29], [37], [53], [68], [69], [70].
1.3.2. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn
1.3.2.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn là một hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong đó dược chất phân
tán trong chất mang hoặc cốt trơ về dược lý [9].
1.3.2.2. Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn
Có 3 phương pháp chính chế tạo hệ phân tán rắn


Phương pháp đun chảy
Hỗn hợp vật lý của thuốc và chất mang dược đun chảy, rồi làm lạnh hoặc đông

rắn nhanh trong nước đá lạnh trong khi hỗn hợp bột được khuấy liên tục. Khối rắn
sau đó được để ổn định trong một thời gian trong bình hút ẩm hoặc điều kiện phòng,
rồi được nghiền, rây để thu được bột có có kích thước nhất định [9], [11].


Phương pháp dung môi
Phương pháp dung môi được áp dụng khi dược chất và chất mang không bền

với nhiệt và tìm được một dung môi chung cho dược chất và chất mang. Dược chất
và chất mang được hoà tan trong một lượng tối thiểu dung môi, sau khi loại dung
môi sẽ thu được đồng kết tủa của dược chất và chất mang. Nghiền và rây lấy các hạt
có kích thước nhất định. Nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một
dung môi thì có thể dùng 2 dung môi khác nhau để hoà tan dược chất và chất mang,
sau đó phối hợp, khuấy trộn, rồi loại dung môi. Có thể loại dung môi bằng cách:
- Cho dung môi bay hơi ở nhiệt độ phòng, kết hợp với thổi khí làm cho dung môi
bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi dung môi trên cách thuỷ, sau đó làm khô trong bình
hút ẩm.



12

- Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở
nhiệt độ thấp khoảng 50oC.
- Sấy phun bằng máy phun sấy ở nhiệt độ thích hợp.
- Loại dung môi bằng phương pháp đông khô [9], [11].


Phương pháp nghiền
Phương pháp này được áp dụng khi không thể đun chảy hoặc không thể lựa

chọn được dung môi để hoà tan dược chất và chất mang. Tiến hành nghiền trộn hỗn
hợp dược chất và chất mang với một lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp có thể là
nước trong một thời gian dài bằng cối chày hoặc máy nghiền để thu được một khối
nhão, khối bột nhão sẽ được làm khô và nghiền tán thành hạt có kích thước nhất
định [9], [11].
1.3.2.3. Cơ chế làm tăng độ hoà tan của dược chất từ hệ phân tán rắn
- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang
dạng vô định hình có khả năng hoà tan dược chất tốt hơn.
- Giảm kích thước của tiểu phân dược chất.
- Tăng mức độ thấm môi trường hoà tan của dược chất do có mặt chất mang
thân nước, đặc biệt là khi hệ chất mang có chất diện hoạt.
- Làm giảm năng lượng của sự hoà tan.
- Tạo phức dễ tan [9].
1.3.2.4. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn
Makiko Fujii (2005) đã sử dụng hệ phân tán rắn để bào chế viên nén
indomethacin với chất mang là crospovidon. Khi khảo sát về độ tan của nguyên liệu
ban đầu, hỗn hợp vật lý, hệ phân tán rắn của indomethacin, tác giả nhận thấy hỗn

hợp vật lý không làm tăng độ tan của indomethacin nhưng làm tăng mạnh tốc độ
hoà tan: nồng độ của nguyên liệu ban đầu là 8,5 g/ml sau 90 phút thử hoà tan,
trong khi hỗn hợp vật lý chỉ mất có 30 phút. Điều này là do crospovidon có khả
năng cải thiện tính thấm rất tốt đối với indomethacin nhưng do cấu trúc tinh thể của
indomethacin mà độ tan không tăng. Ngược lại hệ phân tán rắn làm tăng mạnh cả
tốc độ và mức độ hoà tan chỉ sau 5 phút thử hoà tan nồng độ indomethacin đã đạt 30
g/ml [31].


13

X. Chen (2004) đã dùng phương pháp này để cải thiện độ hoà tan của danazol:
Sau 2 phút nguyên liệu được cải thiện giải phóng được khoảng 90% dược chất [26].
Noriyuki Hirasawa chế tạo viên nén nilvadipin bằng phương pháp tạo hệ phân
tán rắn sử dụng phương pháp nghiền. Hai chất mang được sử dụng là crospovidone
và methylcellulose. Viên nén chế tạo được có tốc độ và mức độ hoà tan tăng mạnh
đồng thời viên lại chắc và ổn định về mặt hoá học [54].
1.3.3. Phương pháp đông khô
Đông khô là một kỹ thuật làm khô do sự thăng hoa nước đá của các dung dịch,
mô động vật... đã được đông lạnh trước. Phương pháp này sử dụng nhiệt độ thấp, áp
suất giảm, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên hạn chế được quá trình phân
huỷ chất. Sản phẩm đông khô xốp, thân nước, đặc biệt háo nước hoà tan nhanh [4].
Do có nhiều ưu điểm, kĩ thuật đông khô đã được nghiên cứu và ứng dụng để
sản xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt, gần đây kĩ thuật này được nghiên cứu ứng dụng
vào viên nén hoà tan nhanh. Việc hoà tan nhanh dược chất dẫn đến tăng hấp thu và
cải thiện sinh khả dụng. Một số dược chất dùng ở dạng viên nén được chế từ bột
đông khô như hydrochlorothiazid, danazol, ketoprofen...[19], [27].
Tuy nhiên chế tạo sản phẩm đông khô có giá thành cao do quá trình chế tạo
đòi hỏi thiết bị, tốn nhiều thời gian, mặt khác sản phẩm đông khô dễ hỏng cần đóng
gói đặc biệt và bảo quản khắt khe, vì vậy hạn chế khả năng ứng dụng vào sản xuất

[25].
1.3.4. Phương pháp chiếu xạ plasma
Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng có mối liên hệ giữa khả năng
thấm ướt và tỷ lệ hoà tan của dược chất (Lippold & Ohm, 1986). Phương pháp chiếu
xạ plasma được sử dụng rộng rãi để tăng khả năng thấm ướt bề mặt của các chất
trùng hợp. Plasma là khí ion hoá từng phần tạo ra bằng cách cho khí vào buồng chân
không có chiếu sóng radio (Moisan, 2000). Trong điều kiện như vậy, khí sẽ bị oxy
hoá từng phần có thể tạo ra các nhóm hoá học trên bề mặt dược chất tạo ra các nhóm
chức chứa oxy: carbonyl, hydroxyl, carboxyl. Các nhóm chức này làm tăng khả
năng thấm ướt bề mặt của dược chất, từ đó có thể làm tăng khả năng hoà tan [52].


14

1.3.5. Phương pháp sử dụng các chất thân nước có cấu tạo vòng.
Phương pháp này áp dụng cho các dược chất mà trong phân tử có cấu tạo từ
vòng benzen. Các chất thân nước sử dụng làm tăng độ tan của dược chất cũng phải
có cấu tạo từ vòng benzen. Trong môi trường nước, mặt phẳng vòng của dược chất
tương tác với các chất thân nước để làm tăng độ tan của dược chất. Số lượng vòng
trong phân tử các chất thân nước cũng ảnh hưởng nhiều tới khả năng hoà tan của
dựơc chất. M.P. Evstigneev đã nghiên cứu ảnh hưởng của hỗn hợp cafein và
nicotinamid đến độ tan của vitamin B 2 trong môi trường nước. Kết qủa cho thấy, khi
đưa cafein và nicotinamid vào trong dung dịch có chứa vitamin B 2 , độ tan của
vitanmin B 2 tăng lên đáng kể [30].
1.3.6. Phương pháp đun chảy, kết tinh bằng siêu âm
Đây là một phương pháp được Maheshwari Manish áp dụng để làm tăng độ tan
của ibuprofen. Nguyên tắc của phương pháp này là dược chất được đun chảy trong
ống bằng cách đun cách thuỷ. Khối nóng chảy được đổ vào trong nước và duy trì ở
25oC. Hỗn hợp thu được đem siêu âm trong khoảng 1- 2 phút. Sản phẩm thu được
nhờ quá trình phân tán thành các hạt nhỏ, đông rắn được lọc, sấy khô ở nhiệt độ

phòng. Kết quả cho thấy sau khi tác động bằng phương pháp đun chảy-siêu âm, mức
độ và tốc độ hoà tan của nguyên liệu đã tác động tăng lên đáng kể. Sau khoảng 30
phút có đến 90 100% lượng ibuprofen giải phóng ra môi trường hoà tan, trong
khi nguyên liệu ở trạng thái kết tinh ban đầu chỉ đạt khoảng 40 - 50%. Điều này là
do nguyên liệu sau khi siêu âm có cấu trúc rỗ, xốp vì vậy làm tăng diện tích bề mặt
tiếp xúc với dung môi [46].
1.3.7. Phương pháp phun đông tụ
Nguyên lý chung của phương pháp này là dược chất, có độ tan rất kém, được
hoà tan vào một dung môi thích hợp. Sau đó được phun qua một đầu phun có kích
thước khoảng 100àm-200àm vào một dung môi khác đã được làm lạnh. Bốc hơi
ngay dung dịch này bằng máy đông khô thích hợp thu được bột khô. Loại bột này có
cấu trúc siêu mịn và ở dạng vô định hình. Do vậy đã cải thiện đáng kể tính thấm và
diện tích bề mặt của dược chất. Jiahui Hu đã sử dụng phương pháp này để cải thiện
độ tan của danazol. Kết quả cho thấy: sau 2 phút thử hoà tan, nguyên liệu đã được