BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HỒNG NHUNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY
TẠI KHOA UNG BƯỚU BỆNH VIỆN E

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2011

1


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ HỒNG NHUNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY
TẠI KHOA UNG BƯỚU BỆNH VIỆN E

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Đoàn Hữu Nghị
TS. Đào Thị Vui

2


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học
trường Đại học Dược Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện E đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận
văn này.
Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới
PGS.TS Đoàn Hữu Nghị, giám đốc Bệnh viện E và TS Đào Thị Vui,
bộ môn Dược lý – Đại học Dược Hà Nội, hai người thầy đã tận tình hướng
dẫn, giúp đỡ và đóng góp cho tôi nhiều kiến thức, phương pháp luận quí báu
trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Bộ môn Dược lâm
sàng, Dược lý trường Đại học Dược Hà Nội đã động viên, góp ý cho tôi trong
quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin được chân thành cảm ơn phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Dược,
khoa Ung bướu Bệnh viện E đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi vô cùng biết ơn những người thân trong gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, động viên, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều
trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2011

Phạm Thị Hồng Nhung

3


NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU
5FU

: 5-Fluoro uracil

ADR

: Adverse drug reaction (tác dụng không mong
muốn của thuốc)

ADN

: Acid deoxyribonucleic

ARN

: Acid ribonucleic

ASCO

: American society of clinical oncology (hiệp hội

ung thư Hoa kỳ)

BN

: Bệnh nhân

BT

: Bình thường

CEA

: Carcino-Embryonic Antigen

CA 19-9

: Carbohydrate antigen 19-9

CA 72-4

: Carbohydrate antigen 72-4

ELF

: Phác đồ hóa chất có Etoposid, 5-Fu, Leucovorin

FUFA

: Phác đồ hóa chất có 5-Fu và Leucovorin

GĐ


: Giai đoạn

HP

: Helicobacter Pylori

NCCN

: National comprehensive cancer network

SBA

: Số bệnh án

UTDD

: Ung thư dạ dày

WHO

: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

4


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Giai đoạn UTDD qua các nghiên cứu……………………….........10
Bảng 1.2. Phân độ độc tính của hóa chất điều trị ung thư…………………...28
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới…………………………....32

Bảng 3.2. Tiền sử bệnh………………………………………………………33
Bảng 3.3. Thời gian biểu hiện bệnh…………………………………………33
Bảng 3.4. Các triệu chứng lâm sàng..………………………………………..34
Bảng 3.5. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh…………………………..35
Bảng 3.6. Các phương pháp điềều trị UTDD…………………………………36
Bảng 3.7. Tần suất sử dụng các hóa chất..……………………..……………37
Bảng 3.8. Tần suất sử dụng các phác đồ…..………………………………...38
Bảng 3.9. Sự thay đổi phác đồ……………………………..………………...39
Bảng 3.10. Liều dùng và liệu trình điều trị của các phác đồ hóa chất……….40
Bảng 3.11. Liên quan giữa phác đồ điều trị với giai đoạn bệnh……………..41
Bảng 3.12. Đáp ứng với hóa chất…………………………………..........…..43
Bảng 3.13. Tỷ lệ các thuốc dùng kèm……………………………………….44
Bảng 3.14. Các cặp tương tác thuốc…………………………………………45
Bảng 3.15. Các tác dụng không mong muốn thường gặp trên lâm sàng…….46
Bảng 3.16. Mức độ giảm bạch cầu…………………………………………..48
Bảng 3.17. Mức độ độc giảm hemoglobin.………………………………….49
Bảng 3.18. Mức độ hạ tiểu cầu………………………………………………51
Bảng 3.19. Mức độ tăng men gan……………………………………………52
Bảng 3.20. Mức độ độc với thận…………………………………………….54

5


DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Mức độ xâm lấn theo bề dày thành dạ dày………………………..10
Hình 1.2. Thuốc hóa chất tác động theo các pha của chu kỳ tế bào…………15
Hình 1.3. Sơ đồ biểu diễn mối liên quan giữa số lượng tế bào và các đợt điều
trị………………………………………………………………………….....18
Hình 1.4. Con đường tác dụng (qua TP và TK) của 5-fluorouracil…………21

Hình 1.5. Sơ đồ chuyển hóa của capecitabin………………………………...24
Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới…………………………….32
Hình 3.2. Các triệu chứng lâm sàng…………………………………………35
Hình 3.3. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh..…………………..……..36
Hình 3.4. Các phương pháp điềều trị UTDD…..…..…………………..……..37
Hình 3.5. Tần suất sử dụng các hóa chất...…………………………………..38
Hình 3.6. Tần suất sử dụng các phác đồ...……….…………………………..39
Hình 3.7. Liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh…..……….…..42
Hình 3.8. Đáp ứng với hóa chất..…………….….…………………………..43
Hình 3.9. Mức độ giảm bạch cầu..…………………………………………..48
Hình 3.10. Mức độ giảm hemoglobin……...………………………………..50
Hình 3.11. Mức độ hạ tiểu cầu………………………………………………51
Hình 3.12. Mức độ tăng men gan……………………………………………53
Hình 3.13. Mức độ độc với thận……………………………………………..54

6


MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN........................................................................... 12
1.1. Tổng quan về ung thư dạ dày ......................................................... 12
1.1.1. Dịch tễ học ung thư dạ dày ......................................................... 12
1.1.2. Chẩn đoán ung thư dạ dày........................................................... 16
1.1.3. Điều trị ung thư dạ dày ............................................................... 20
1.2. Tổng quan về điều trị hóa chất ung thư dạ dày ............................. 22
1.2.1. Lịch sử điều trị hoá chất.............................................................. 22
1.2.2. Cơ chế và nguyên tắc điều trị hóa chất ........................................ 23
1.2.3. Các hóa chất điều trị ung thư dạ dày ............................................ 27

1.2.4. Độc tính của hóa chất điều trị ung thư......................................... 35
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 28
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................... 28
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .................................................................... 28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 28
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................ 28
2.2.1. Phương pháp lấy mẫu ................................................................. 28
2.2.2. Cách thức thu thập số liệu ........................................................... 28
2.2.3. Nội dung nghiên cứu: các chỉ tiêu nghiên cứu............................. 29
2.3. Xử lý số liệu...................................................................................... 39
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................... 32
3.1. Đặc điểm bệnh nhân ung thư dạ dày .............................................. 41
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới tính .......................... 41
3.1.2. Tiền sử ........................................................................................ 42

7


3.1.3. Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện điều trị
.. ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... .. 4 2
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng ................................................................. 43
3.1.5. Phân giai đoạn UTDD theo hệ thống TNM ................................. 35
3.2. Đặc điểm sử dụng hóa chất điều trị UTDD .................................... 36
3.2.1. Các phương pháp điều trị ung thư dạ dày.................................... 36
3.2.2. Tần suất sử dụng các hóa chất..................................................... 46
3.2.3. Tần suất sử dụng phác đồ ............................................................ 47
3.2.4. Sự thay đổi phác đồ .................................................................... 39
3.2.5. Liều và liệu trình điều trị hóa chất .............................................. 40
3.2.6. Liên quan giữa phác đồ điều trị với giai đoạn bệnh ..................... 50
3.2.7. Đáp ứng với hóa chất .................................................................. 51

3.2.8. Các nhóm thuốc dùng kèm.......................................................... 44
3.3. Độc tính của hóa chất ...................................................................... 45
3.3.1. Các tác dụng không mong muốn thường gặp trên lâm sàng ........ 46
3.3.2. Độc tính của hóa chất qua các xét nghiệm sinh hóa, huyết học ... 48
Chương 4. BÀN LUẬN .............................................................................. 55
4.1. Đặc điểm bệnh nhân ung thư dạ dày .............................................. 55
4.1.1. Tuổi và giới bệnh nhân ............................................................... 55
4.1.2. Tiền sử bệnh ............................................................................... 55
4.1.3. Thời gian mắc bệnh .................................................................... 56
4.1.4. Triệu chứng lâm sàng ................................................................. 56
4.1.5. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh ...................................... 58
4.2. Đặc điểm sử dụng hóa chất điều trị UTDD .................................... 58
4.2.1. Các phương pháp điều trị ung thư dạ dày.................................... 67
4.2.2. Tần suất sử dụng hóa chất ........................................................... 68
4.2.3. Tần suất sử dụng phác đồ............................................................ 59

8


4.2.4. Sự thay đổi phác đồ .................................................................... 69
4.2.5. Liều dùng và liệu trình điều trị .................................................... 60
4.2.6. Liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh ...................... 61
4.2.7. Đáp ứng của bệnh nhân với hóa chất .......................................... 61
4.2.8. Các nhóm thuốc dùng kèm.......................................................... 62
4.3. Độc tính của hóa chất ...................................................................... 72
4.3.1. Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng ........................... 72
4.3.2. Độc tính của hóa chất qua các xét nghiệm sinh hóa, huyết học ....... 64
KẾT LUẬN................................................................................................. 68
1. Đặc điểm sử dụng hóa chất điều trị UTDD………………………….68
2. Độc tính của hóa chất ......................................................................... 69

KIẾN NGHỊ................................................................................................ 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2
PHỤ LỤC 3

9


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày là một trong các loại ung thư phổ biến trên thế giới
cũng như ở Việt Nam và đứng đầu trong các bệnh ung thư đường tiêu hoá.
Hàng năm trên thế giới có hơn 1.000.000 ca ung thư dạ dày mới mắc còn ở
Việt Nam là hơn 13.000 ca và gần 10.000 ca tử vong, tỷ lệ ở nam là
23,7/100.000 dân, ở nữ là 10,8/100.000 dân [6]. Tại Việt Nam, ung thư dạ dày
đứng thứ hai trong các bệnh ung thư ở nam giới sau ung thư phổi, đứng thứ ba
ở nữ giới sau ung thư vú và ung thư cổ tử cung. Trong những năm gần đây,
Việt Nam tuy đã đạt được nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị ung thư dạ
dày song việc điều trị ung thư dạ dày vẫn còn gặp nhiều khó khăn do đa số
bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn muộn, chỉ khoảng 6% trường hợp ung
thư dạ dày được phát hiện sớm qua khám sức khỏe định kỳ, 30% trường hợp
ung thư dạ dày đã di căn vào giai đoạn phát hiện. Khi ung thư dạ dày đã di căn
hạch, tỷ lệ sống 5 năm khoảng 30% [1].
Điều trị ung thư dạ dày có nhiều phương pháp: phẫu thuật, hoá trị, xạ
trị…Phẫu thuật là phương pháp điều trị phổ biến nhất. Các nhà khoa học đã
thống nhất rằng để kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân thì việc phát hiện
sớm và phẫu thuật triệt để rất quan trọng. Tuy nhiên, trong điều kiện nước ta
hiện nay, chiến lược chẩn đoán sớm ung thư dạ dày còn gặp nhiều khó khăn.
Thêm vào đó, dạ dày lại là cơ quan co bóp vận chuyển thức ăn liên tục nên
làm tăng khả năng di căn xa của ung thư dạ dày, đặc biệt là di căn vi thể mà

nhiều trường hợp khó đánh giá trên lâm sàng. Nếu chỉ sử dụng biện pháp điều
trị tại chỗ đơn thuần như phẫu thuật thì kết quả điều trị ung thư dạ dày còn
thấp. Với những bệnh nhân ung thư dạ dày đã xâm lấn tại vùng hoặc di căn xa
thì phương pháp hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật có ý nghĩa quan trọng.
Trong suốt thế kỷ 20, ung thư dạ dày bị xem là kháng hóa chất nhưng
thực tế không đúng như vậy. Năm 2008, tại hội nghị Ung thư học lâm sàng

10


Hoa kỳ, ASCO đã đồng thuận về việc điều trị hóa chất bổ trợ sau cắt bỏ triệt
căn ung thư dạ dày. Đây có thể xem là một trang mới trong điều trị ung thư dạ
dày.
Hóa trị liệu đã được chứng minh là có hiệu quả trong giảm nhẹ triệu
chứng, nâng cao chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm cho người
bệnh. Tuy nhiên, vấn đề lựa chọn phác đồ hóa chất nào cho phù hợp với từng
đối tượng bệnh nhân, đảm bảo hiệu quả và độ an toàn luôn được đặt ra.
Bệnh viện K từ năm 1997 đã áp dụng điều trị hóa chất rộng rãi cho bệnh
nhân ung thư. Bệnh viện E áp dụng điều trị hóa chất từ năm 2005 tại khoa Nội
tổng hợp. Đến tháng 3/2006 khoa Ung bướu Bệnh viện E được thành lập, số
lượng bệnh nhân đến điều trị tại khoa ngày càng đông, trong đó chiếm tỷ lệ
cao là ung thư dạ dày, nhiều trường hợp phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn phải
điều trị hoá chất. Khoa đã và đang áp dụng một số phác đồ hoá chất điều trị
ung thư dạ dày: FUFA, Xeloda, ELF nhưng chưa có nghiên cứu nào tổng kết,
đánh giá về tình hình sử dụng các phác đồ này.
Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát
tình hình sử dụng hóa chất điều trị ung thư dạ dày tại khoa Ung bướu
bệnh viện E” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm sử dụng hoá chất điều trị ung thư dạ dày
2. Đánh giá độc tính của các phác đồ hóa chất điều trị ung thư dạ dày:

FUFA, ELF, Xeloda.

11


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về ung thư dạ dày
1.1.1. Dịch tễ học ung thư dạ dày
1.1.1.1. Tỉ lệ mắc ung thư dạ dày
Trên thế giới, UTDD là bệnh phân bố không đều, có tính chất vùng. Tỷ
lệ mắc cao nhất được thấy ở Trung Quốc, Nhật Bản rồi đến các nước Đông
Nam Á trong đó có Việt Nam, tỷ lệ mắc thấp nhất ở Bắc Mỹ, Niu Dilan và Úc
[1], [8], [11].
Tại Mỹ, tỉ lệ mắc UTDD nam/nữ là 2/1 và bệnh gặp nhiều ở đàn ông da
đen hơn da trắng (1,5/1), năm 2008 ước tính có 21.500 trường hợp mới mắc
và 10.880 trường hợp tử vong [37]. Tại Việt Nam, UTDD gặp nhiều ở nam
hơn nữ (tỷ lệ 2/1), thường gặp ở tuổi trung niên và người già, hiếm gặp ở tuổi
dưới 40 (khoảng 5%) [1], [3], [13]. Những trường hợp UTDD ở người trẻ
thường gặp ở bệnh nhân nữ và vị trí ở đoạn gần của dạ dày. Nhiều nghiên cứu
cho thấy UTDD gặp nhiều hơn ở tầng lớp dân cư có điều kiện kinh tế xã hội
thấp [26], [29], [47].
Qua ghi nhận tình hình ung thư Việt Nam giai đoạn 2001-2004 tại 5
tỉnh thành Hà Nội, Thái Nguyên, Hải Phòng, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ của
tác giả Nguyễn Bá Đức và cộng sự thì trong tổng số 33.095 trường hợp mắc
bệnh ung thư nói chung có 4.331 trường hợp UTDD chiếm tỷ lệ 13,1%, trong
đó nam là 2.760 trường hợp và nữ có 1.571 trường hợp. Ước tính số ca mới
mắc trung bình mỗi năm khoảng 13.000 ca và gần 10.000 ca tử vong, tỷ lệ ở
nam là 23,7/100.000 dân, ở nữ là 10,8/100.000 dân [6].
1.1.1.2. Các yếu tố nguy cơ

- Môi trường sống và chế độ ăn uống

12


Các vùng địa lý khác nhau có tỷ lệ UTDD khác nhau và các dân tộc
khác nhau ở cùng một vùng địa lý cũng có tỷ lệ khác nhau. Yếu tố nguy cơ
tăng lên được nhiều nghiên cứu báo cáo cho thấy khi ăn thịt hun khói, thịt cá
ướp muối, rau, dưa muối...những thức ăn này mang các tác nhân gây ung thư
như nitrat, nitrit, các vòng hydrocarbon thơm…Đa số các nghiên cứu cho thấy
chế độ ăn nhiều rau tươi, trái cây tươi, giàu vitamin A, C làm giảm bớt nguy
cơ UTDD. Acid ascorbic và betacaroten tìm thấy trong trái cây tươi hoạt động
chống lại sự oxy hóa, thêm vào đó acid ascorbic có thể ngăn ngừa sự biến đổi
nitrit thành nitrosamin. Người ta cứ nghĩ uống rượu làm tăng nguy cơ UTDD
nhưng một số nghiên cứu lại thấy không rõ ràng. Trong khi thuốc lá làm tăng
đáng kể tỷ lệ này. Những người béo phì dễ bị ung thư hơn người bình thường
nhất là ung thư phần tâm vị. Gần một nửa số bệnh nhân ung thư tâm vị liên
quan đến thuốc lá và béo phì [5].
- Nhiễm Helicobacter pylori (HP)
Năm 2005, giải Nobel Y học đã được trao cho hai nhà nghiên cứu
Australia – Barry J. Marshall và J. Robin Warren nhờ công phát hiện ra vi
khuẩn Helicobacter pylori là tác nhân chính gây viêm loét dạ dày tá tràng. Sự
phát hiện ra HP đã tạo một bước đột phá mới trong lĩnh vực nghiên cứu về
bệnh sinh và điều trị của bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng. Sau đó, các nhà khoa
học cũng đã chứng minh rằng HP không chỉ gây ra viêm loét dạ dày tá tràng
mà còn liên quan đến UTDD. HP là yếu tố nguy cơ chính ở 65-80% ca
UTDD, đặc biệt là ung thư 1/3 dưới. HP gây nên viêm niêm mạc dạ dày mãn
tính nhất là viêm dạ dày mãn teo đét (chronic atrophic gastritis) và cả viêm dạ
dày loạn sản tuýp ruột (intestinal metaplasia gastritis) được coi là thay đổi tiền
ung thư. Có lý thuyết cho rằng dùng thuốc kháng acid kéo dài làm tăng pH

dạ dày, tạo điều kiện cho trực khuẩn HP phát triển, khởi phát quá trình sinh
ung thư [12],[14],[40]. Gần đây người ta còn cho rằng HP có một tuýp nào đó

13


có thể gây những biến đổi hoá học của một số loại thức ăn có nguy cơ ung thư
cao thành các chất hoá học làm tổn thương ADN của tế bào niêm mạc dạ dày.
Điều đó giải thích tại sao một số thức ăn lại có nguy cơ cao với UTDD? Và
cũng vì vậy có một số thức ăn làm giảm nguy cơ này vì chúng làm bất hoạt các
gen điều hành sự phân bào, sự chết theo chương trình... và ức chế tạo u...đó là
những oncogenes và những tumor suppressor genes. Cuối cùng cũng như các
ung thư khác, UTDD xuất hiện khi các gen tạo các men nhằm sửa chữa các tổn
thương của ADN bị bất hoạt do xuất hiện các thay đổi hoá học bất thường [5].
- Nhóm máu: Một số nghiên cứu cho thấy người có nhóm máu A hay bị
UTDD hơn, tuy nhiên số lượng rất nhỏ. Một số tài liệu nói đến bệnh thiếu
máu ác tính, bệnh menetrier... nhưng các bệnh này cũng hiếm gặp và điều tra
dịch tễ cũng không thấy rõ rệt. Polyp đơn độc ở dạ dày cũng có thể phát triển
thành ung thư. Dạ dày có tiền sử phẫu thuật có nguy cơ UTDD cao gấp 2-8
lần trong những năm tiếp theo. Sau cắt bán phần dạ dày hoặc dây thần kinh X
sẽ gây hiện tượng giảm nồng độ acid, tăng thủy phân nitrat bởi vi khuẩn và
tăng tập trung nitrit cùng hiện tượng trào ngược dịch mật vào dạ dày, hậu quả
là niêm mạc dạ dày dễ bị loạn sản và dị sản. Viêm loét dạ dày mạn tính cũng
làm tăng nguy cơ UTDD [5].
- Di truyền: Những người thuộc thế hệ thứ nhất của người bệnh UTDD có
nguy cơ cao hơn người khác [5].
1.1.1.3. Tiến triển tự nhiên của ung thư dạ dày
Bắt đầu từ những tổn thương ung thư tại dạ dày, các tế bào ung thư
phát triển theo hai chiều hướng:
- U phát triển tại chỗ, xâm lấn các lớp của thành dạ dày, sau đó lan ra các tổ

chức xung quanh, liền kề với dạ dày. Khi đạt đến một kích thước nhất định u
sẽ bắt đầu gây nên những triệu chứng đầu tiên tại dạ dày như đau, rối loạn

14


tiêu hóa, BN sẽ cảm thấy chán ăn, sức khỏe giảm sút và chức năng dạ dày
cũng suy giảm [11].
- Tế bào ung thư reo rắc đi xa gây nên các tổn thương di căn: thường đầu tiên
là theo con đường bạch huyết tại các hạch vùng của dạ dày, hạch xa hơn như
hạch thượng đòn, hạch trong ổ bụng… Tiếp theo các tế bào ung thư theo
đường máu đi đến khắp các cơ quan trong cơ thể như gan, phổi, xương, màng
phổi, màng bụng… Một trường hợp nữa là tế bào ung thư tự rơi vào ổ bụng
hoặc theo vết mổ rơi vãi vào ổ bụng gây di căn lan tràn ổ phúc mạc. Khi bệnh
đã vượt qua giai đoạn có thể cắt dạ dày và vét hạch thì được xếp vào giai đoạn
muộn (T4, M1) và tiến triển ung thư trở nên phức tạp với các biểu hiện đa
dạng, thường xuyên và liên tục hơn [11].
- Ảnh hưởng trực tiếp đến dạ dày:
+ Chức năng bài tiết suy giảm gây nên đầy bụng, rối loạn tiêu hóa làm giảm
cảm giác thèm ăn, không muốn ăn.
+ Chức năng hấp thu dinh dưỡng suy giảm trong đó có cả các thành phần dinh
dưỡng, tạo máu và các thành phần khác.
+ Chức năng chứa đựng và lưu thông thức ăn ngày càng giảm làm ứ trệ thức
ăn gây buồn nôn, nôn và có biểu hiện tương tự như hẹp môn vị.
+ Kết quả của các tổn thương trên là BN ngày càng giảm cân và suy sụp cơ
thể.
+ Tổ chức ung thư trực tiếp gây nên các tổn thương chảy máu rỉ rả tại u, nếu
u xâm lấn các mạch máu lớn vỡ gây chảy máu ồ ạt, BN có biểu hiện xuất
huyết tiêu hóa.
- Ảnh hưởng lên các cơ quan khác khi tế bào di căn đến

+ Hạch tại các vị trí khác nhau gây chèn ép tại chỗ như hạch rốn gan gây rối
loạn lưu thông các thành phần tại rốn gan, hạch thượng đòn quá lớn gây chèn
ép tại thượng đòn.

15


+ Trực tiếp ảnh hưởng đến chức năng các tổ chức tế bào ung thư di căn đến
như gan, ruột non, đại trực tràng (hội chứng krukenberg, blumberg), phổi,
xương… gây nên biểu hiện như suy chức năng gan, tắc ruột, tràn dịch màng
phổi, màng bụng, gẫy xương cột sống, chèn ép tủy sống [11].
1.1.2. Chẩn đoán ung thư dạ dày
1.1.2.1. Vị trí ung thư
UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày nhưng hay gặp nhất là
vùng hang môn vị (60%-70%), sau đó là vùng bờ cong nhỏ (18%-30%), các
vùng khác ít gặp hơn như bờ cong lớn khoảng 3%, đáy vị 12%, tâm vị 9,5%,
ung thư toàn bộ dạ dày chiếm từ 8%-10%. Theo nghiên cứu gần đây ở Nhật
Bản và châu Âu lại cho thấy ung thư vùng tâm vị có chiều hướng tăng lên, tỷ
lệ ung thư tâm vị từ 25%-55%, ung thư thân vị và hang môn vị từ 45%-75%
[10], [20], [24].
1.1.2.2. Các dấu hiệu lâm sàng
- Các triệu chứng sớm của UTDD nhiều khi rất nghèo nàn, không đặc hiệu,
tưởng lầm là triệu chứng của các bệnh lý khác: đau âm ỉ trên rốn, chướng
bụng, đầy hơi, khó chịu sau khi ăn, mệt mỏi, sút cân, chán ăn, thiếu máu, có
khi bệnh nhân còn sờ thấy u ở bụng... Đôi khi bệnh nhân đến viện vì đau bụng
dữ dội do thủng u, nôn do hẹp môn vị hoặc ỉa phân đen, nôn ra máu. Nhiều
trường hợp phát hiện UTDD bệnh đã ở giai đoạn muộn, thể trạng BN suy kiệt,
da niêm mạc vàng, có hạch thượng đòn, nhân di căn ở gan hay tại phổi...
- Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thay đổi của các triệu chứng bệnh UTDD
+ Sút cân là triệu chứng rõ ràng, phổ biến (từ 20 đến 60%). Triệu chứng đau

bụng tỷ lệ gặp từ 20 đến 95%. Một nghiên cứu của Wanebo và cộng sự từ
18.365 UTDD tại Mỹ cho biết: triệu chứng sút cân là 62%, đau bụng 52%,
buồn nôn, chán ăn 31%, nuốt nghẹn 23%, đau giống như loét dạ dày tá tràng

16


khoảng 20%, đau liên tục gợi ý dấu hiệu của u đã lan rộng quá thành dạ dày,
đau vùng sau xương ức, vùng trước tim có thể gặp u ở tâm vị [39].
+ Khoảng 10% có các dấu hiệu ung thư lan tràn như hạch thượng đòn, hạch
tiểu khung, bụng nước báng, vàng da, gan to [28], [46].
1.1.2.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng
- Nội soi dạ dày và sinh thiết.
- Xét nghiệm mô bệnh học: là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư.
- Siêu âm: xác định hạch ổ bụng và tình trạng di căn.
- X-quang phổi: xác định tình trạng di căn phổi.
- Các xét nghiệm khác như các chất dấu ấn khối u (CEA, CA 19-9, CA 72-4),
Pet Scans…
Thường mỗi loại ung thư có một chất chỉ điểm khối u đặc hiệu như αFP
trong ung thư gan nguyên phát, CEA trong ung thư đại tràng, CA 15-3 trong
ung thư vú, UTDD là CA 72-4. CA 72-4 là một glucoprotein có trọng lượng
phân tử khoảng 400.000 daltons được phát hiện vào năm 1983 [4]. Nghiên
cứu của Stieber cho thấy giá trị ngưỡng là 3 UI/ml [45], [46]. CA 72-4 có giá
trị trong tiên lượng bệnh và đánh giá đáp ứng của BN với hóa chất. Tuy
nhiên, CA 72-4 chỉ có giá trị ở những BN trước điều trị đã tăng cao, không có
giá trị với những trường hợp ở mức bình thường trước điều trị.
1.1.2.4. Phân giai đoạn ung thư dạ dày
Phân loại UTDD có vai trò quan trọng trong trao đổi thông tin về bệnh
giữa các vùng khác nhau trên thế giới (giữa các nước châu Á và Tây Âu, Mỹ),
đặc biệt liên quan tới chiến thuật điều trị UTDD cũng như tiên lượng.

Phân loại giai đoạn ung thư dạ dày theo TNM
Phân loại giai đoạn UTDD theo hệ thống TNM của hiệp hội chống ung
thư quốc tế UICC (Union International Contre le Cancer), năm 2002 [4]
T: U nguyên phát của UTDD

17


- Tis (carcinoma insitu) tế bào ung thư chỉ giới hạn ở lớp niêm mạc dạ dày,
mảng đáy chưa bị phá vỡ.
- T1: Tế bào ung thư xâm lấn qua lớp niêm mạc tới lớp hạ niêm mạc (lamina
propria hay submicosa)
- T2: Khối u xâm lấn đến lớp cơ qua lớp niêm mạc và dưới niêm mạc (T2a)
hoặc qua lớp cơ đến dưới thanh mạc (subserosa) – T2b
- T3: Khối u xâm lấn đến thanh mạc nhưng chưa xâm lấn vào tổ chức hoặc cơ
quan lân cận.
- T4: Khối u xâm lấn qua thanh mạc vào các cơ quan hoặc tổ chức lân cận
như các mạch máu lớn.
N: Di căn hạch của UTDD
- N0: Không có di căn hạch vùng.
- N1: Di căn từ 1-6 hạch dạ dày.
- N2: Di căn từ 7-15 hạch cạnh dạ dày
- N3: Di căn trên 15 hạch cạnh dạ dày
M: Di căn của UTDD
- M0: Không có di căn
- M1: Có di căn xa
Xếp giai đoạn theo TNM
- Giai đoạn 0: TisN0M0 hay còn được gọi cancer insitu giai đoạn sớm nhất của
ung thư - ung thư tại chỗ.
- Giai đoạn IA: T1N0M0

IB: T1N1M0 hoặc T2a/bN0M0

18


- Giai đoạn II: T1N2M0 hoặc T2a/bN1M0 hoặc T3N0M0
- Giai đoạn IIIA: T2a/bN2M0 hoặc T3N1M0 hoặc T4N0M0
IIIB: T3N2M0
- Giai đoạn IV: T4N1-3M0 hoÆc T1-3N3M0 hoặc T bất kỳ, N bất kỳ M1
Bảng 1.1. Giai đoạn UTDD qua các nghiên cứu
Số BN

GĐ I

GĐ II

GĐ III

GĐ IV

Wanebo 1993 [49]

18365

17%

17%

36%


31%

Đoàn Hữu Nghị 2001 [18]

135

18%

32,6%

37,8%

12,6%

Trịnh Hồng Sơn 2001 [20]

306

4,57%

9,48%

61,43% 24,52%

Phạm Duy Hiển [10]

457

-


7,7%

26,3%

65,9%

Lê Minh Quang 2002 [19]

171

28,6%

17%

38,6%

15,8%

Nguyễn Xuân Kiên 2005 [15]

144

21,5%

20,1%

27,8%

30,6%


Hình 1.1. Mức độ xâm lấn theo bề dày thành dạ dày

19


1.1.3. Điều trị ung thư dạ dày
1.1.3.1. Điều trị phẫu thuật
- Phẫu thuật luôn giữ vai trò quyết định đối với UTDD. Năm 1984, Hội nghị
Quốc tế về UTDD tại Hawaii đã đề nghị một hệ thống phân loại mới theo
TNM và đưa ra qui ước thống nhất về cắt dạ dày triệt để dựa vào kết quả xét
nghiệm mô bệnh học của mép cắt dạ dày, các hạch lympho, các cơ quan bị
xâm lấn và di căn [4]. Phẫu thuật được coi là triệt để khi đạt được các tiêu
chuẩn sau:
+ Cắt bỏ một phần hay toàn bộ dạ dày có tổn thương ung thư, không còn sự
hiện diện của tế bào ung thư tại các đường cắt về đại thể cũng như vi thể.
+ Lấy bỏ toàn bộ hệ thống hạch di căn.
+ Lấy bỏ hết mô bị xâm lấn và di căn.
- Đối với UTDD, tốt nhất nên cắt bỏ khối u và vét hạch tối đa trong điều kiện
có thể được.
- Trường hợp UTDD cắt bỏ được:
+ Ung thư hang môn vị
+ Ung thư phần giữa dạ dày hoặc phình vị lớn, tâm vị
+ Ung thư tâm vị
- Các loại phẫu thuật UTDD:
+ Cắt bán phần dạ dày có kèm theo vét hạch
+ Cắt toàn bộ dạ dày kèm theo vét hạch
+ Cắt toàn bộ dạ dày mở rộng
- Trường hợp không cắt bỏ được: Điều trị phẫu thuật phục hồi lưu thông tiêu
hóa. Trong trường hợp không cắt bỏ được u, hạch các phẫu thuật viên cố gắng


20


phẫu thuật triệu chứng phục hồi lưu thông hệ tiêu hóa như nối vị tràng hoặc
mở thông dạ dày, hỗng tràng tạo đường đưa thức ăn vào hệ tiêu hóa [4].
1.1.3.2. Điều trị hóa chất
Tiên lượng UTDD phụ thuộc nhiều vào giai đoạn bệnh. Chẩn đoán ở
giai đoạn sớm, khả năng điều trị triệt căn bằng phẫu thuật đạt 70% đến 80%.
Khi bệnh ở giai đoạn tiến triển tại chỗ, chưa di căn hạch có tới 50% số bệnh
nhân có nguy cơ tử vong trong vòng 5 năm, khi có di căn hạch tiên lượng
càng xấu. Trong khi đó đa số bệnh nhân đến điều trị ở giai đoạn tiến triển.
Theo thống kê của các tác giả trong nước Phạm Gia Khánh, Đỗ Đức Vân,
Phạm Duy Hiển, tỷ lệ tử vong do UTDD vẫn cao nhất so với các loại ung thư
đường tiêu hóa [10], [14], [24]. Do đó, việc tìm kiếm phương pháp phối hợp
với phẫu thuật để điều trị bệnh UTDD đã được đặt ra cho các thầy thuốc [3].
Điều trị hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc gây độc tế bào
nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể người bệnh ung thư. Một số
nghiên cứu đã chỉ ra vai trò của điều trị hoá chất có thể làm giảm bớt sự tiến
triển của u, thậm chí làm tiêu u để sau đó có thể thực hiện cuộc phẫu thuật có
tính chất triệt để. Hoá chất thường được chỉ định điều trị phối hợp khi điều trị
phẫu thuật có tính chất không triệt để, ung thư đã có xâm lấn hạch và các tạng
lân cận (cụ thể là ung thư đã ở giai đoạn II-III) hoặc trong những trường hợp
UTDD tiến triển không còn khả năng phẫu thuật [25], [43]. Ngày nay, với sự
tiến bộ không ngừng của y sinh học, vai trò điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ
một số lớn bệnh ung thư ngày càng được áp dụng rộng rãi và cũng đã mang
lại nhiều kết quả rất đáng khích lệ.

21



1.1.3.3. Điều trị UTDD tại khoa Ung bướu Bệnh viện E
- Khoa Ung Bướu Bệnh viện E điều trị bệnh nhân UTDD chủ yếu bằng 2
phương pháp: phẫu thuật và hóa chất. Có thể điều trị đơn thuần một phương
pháp hoặc kết hợp cả hai.
+ Hóa chất tân bổ trợ: tiêu diệt khối u, làm khối u nhỏ đi để phẫu thuật triệt để
+ Hóa chất bổ trợ sau mổ: điều trị nốt những tế bào ung thư còn sót lại sau
mổ, đa số bệnh nhân tại khoa được điều trị theo phương pháp này.
+ Hóa chất đơn thuần: điều trị ung thư dạ dày di căn hay xâm lấn rộng không
phẫu thuật được.
- Các phác đồ hóa chất điều trị UTDD hiện đang sử dụng tại khoa: FUFA,
Xeloda, ELF.
1.2. Tổng quan về điều trị hóa chất ung thư dạ dày
1.2.1. Lịch sử điều trị hoá chất
Điều trị hóa chất đối với UTDD bắt đầu từ những năm 60 của thế kỷ
trước, trải qua hơn 40 năm nghiên cứu lâm sàng, liệu pháp này được công
nhận kéo dài thời gian sống thêm sau mổ và chất lượng sống của người bệnh
cũng được cải thiện [31], [36], [38]. Vào những năm 60 của thế kỷ trước,
5-FU là hóa chất duy nhất được đánh giá là có tác dụng trong điều trị UTDD
[34]. Những năm sau đó các công thức đa hóa trị được áp dụng như FAM
(5FU, doxorubicin, mitomycin C) được coi là công thức điều trị chuẩn mực vì
đã tăng tỷ lệ đáp ứng lên 30-50% và kéo dài thời gian sống thêm lên 7 tháng
so với 3 tháng nếu không điều trị. Các công thức kết hợp đa hóa trị này trong
những năm 90 còn tiếp tục được phát triển như công thức FAMTX (5FU,
doxorubicin, methotrexat), EAP (etoposit, doxorubicin, cisplatin) và ELF
(etoposit, leucovorin, 5FU). Vào thập niên 90 của thế kỷ trước c«ng thøc ®a
hãa trÞ sù phèi hîp cã 5FU vµ cisplatin ®−îc coi lµ cã nhiÒu høa hÑn nhÊt v×

22



cho tỷ lệ đáp ứng cao và cải thiện thời gian sống thêm một cách rõ rệt [27],
[30], [32], [33], [42], [50]. Phỏc ELF c nghiờn cu t nhng nm u
ca thp k 90. Theo nghiờn cu ca Wilke H v cng s trờn 20 bnh nhõn
dựng phỏc ELF thỡ thy t l ỏp ng khỏch quan l 45% vi thi gian sng
trung bỡnh l 11 thỏng [50].
Trong nhng nm gn õy Vit Nam ó bt u trin khai cỏc n v
nghiờn cu tỏc dng ca húa cht i vi UTDD. Trong bỏo cỏo kt qu bc
u iu tr UTDD bng húa cht trong ung th biu mụ tuyn d dy nm
2001, tỏc gi Nguyn Bỏ c ó cp ti vic dựng húa cht iu tr cho
bnh nhõn UTDD giai on III-IV v kt qu cho thy thi gian sng sau
iu tr ca bnh nhõn c kộo di hn rừ rt so vi nhúm khụng c iu tr
húa cht [4], [7].
1.2.2. C ch v nguyờn tc iu tr húa cht
1.2.2.1. C ch iu tr húa cht [5]
* S phỏt trin ca t bo: gm 4 pha
- Pha S: giai on tng hp acid nucleic
- Pha M: giai on phõn chia t bo
- Pha G1 v G2: cỏc hot ng v sinh húa hc nhng t bo khụng thay i
v mt hỡnh thỏi hc
- Pha Go: t bo khụng tham gia vo quỏ trỡnh phõn chia.
* Tỏc ng ca thuc lờn t bo khi u
- Thuc tỏc dng n t bo dự t bo ang trong giai on no, k c giai
on Go c gi l thuc hot ng khụng ph thuc cỏc chu k
- Thuc ch tỏc dng trờn t bo khi t bo ang giai on no ú gi l
thuc c hiu cho tng giai on
- Thuc ch cú tỏc dng khi t bo ang trong chu k phõn chia, nhng khụng
c hiu cho tng giai on, c gi l thuc c hiu cho chu k.

23



Bleomycin
5 FU
Mitomycin C

Adriamycin
Asparaginas,
Mitomycin C
Cytosin arabinosid
Dacarbazin
MTX
Vinca Alcaloid

G2
S
M

Asparaginas
Actinomycin D
Mechlorethamin
MTX

Vinca Alcaloid
Actinomycin D
Adriamycin
Bleomycin
5 FU
Alkyl hóa
Mù tạc nitơ


G1

Alkyl hóa
CDDP
Dacarbazin
e

Go

5 FU
MTX
Mitomycin C
Vinblastin

Hình 1.2. Thuốc hóa chất tác động theo các pha của chu kỳ tế bào
* Cơ chế kháng thuốc của khối u
- Giảm thu nhận vào và tăng đẩy thuốc ra khỏi tế bào u. Sự đẩy thuốc ra khỏi
tế bào thông qua glycoprotein P. Nhiều thuốc bị kháng theo cơ chế này.
- Tăng enzym mục tiêu: tăng số lượng enzyme dihydrofolat reductas
(methotrexat)
- Thay đổi ái lực với enzym mục tiêu: methotrexat
- Giảm hoạt hóa tiền dược: mercaptopurin và fluorouracil
- Làm mất hoạt tính thuốc: cytarabin
- Tăng sửa chữa ADN bị tổn thương: thuốc alkyl hóa
- Tăng sử dụng con đường cứu nguy cho sinh tổng hợp pyrimidin và purin:
thuốc kháng chuyển hóa.
- Tăng thành lập glutathione do đó làm tăng phức hợp glutathion-thuốc: thuốc
alkyl hóa, hợp chất platin và một số kháng sinh khác [5].

24



1.2.2.2. Nguyên tắc điều trị hóa chất
* Hai nguyên lý cơ bản của điều trị hóa chất là
- Điều trị hóa chất có thể được sử dụng rất hiệu quả để giảm các triệu chứng
của bệnh nhưng độc tính của thuốc cần lưu ý
- Luôn cân nhắc mọi khía cạnh của điều trị. Bệnh nhân cần được điều trị một
cách toàn diện. Trên thực tế nhiều bệnh nhân ung thư có các bệnh khác kèm
theo như bệnh tim mạch, tiểu đường, viêm phế quản…Thầy thuốc không chỉ
quan tâm đến bệnh ung thư mà khi điều trị cần cân nhắc tới các bệnh này [5].
* Nguyên tắc sử dụng hóa chất điều trị ung thư
- Lựa chọn hóa chất thích hợp: Cần lựa chọn các hóa chất thích hợp nhất cho
mỗi tình huống lâm sàng cụ thể. Người thầy thuốc chuyên khoa cần nắm vững
được dược động học, cơ chế tác dụng, liều lượng, cách dùng, tác dụng không
mong muốn của thuốc [5].
- Liều và liệu trình điều trị: Liều và liệu trình điều trị hóa chất có ảnh hưởng
sâu sắc đến kết quả điều trị. Mặt trái của thuốc chống ung thư là độc tính của
chúng, đặc biệt tiêu diệt cả các tế bào lành đang phân chia nhanh của cơ thể.
Nếu tăng liều điều trị sẽ tăng khả năng diệt tế bào ung thư nhưng nếu vượt
quá mức liều “tốt nhất” thì không những không cải thiện được kết quả điều trị
mà còn gây hậu quả trái ngược. Trên lâm sàng, liều thuốc được lựa chọn là
liều tối đa có thể gây ra độc tính nhưng hồi phục được ở đa số bệnh nhân. Đối
với các thuốc có độc tính tích lũy, cần lưu ý tới tổng liều dùng. Các nghiên
cứu thực nghiệm và lâm sàng đều cho thấy việc sử dụng hóa chất liều thấp
liên tục không hiệu quả bằng điều trị liều cao ngắt quãng với khoảng thời gian
thích hợp cho các tổ chức lành hồi phục. Khi điều trị liều thấp, nồng độ thuốc
sẽ không đủ cao để thâm nhập vào (vùng sâu, vùng xa) trong khối u dẫn đến
hiện tượng kháng thuốc. Hơn nữa, việc điều trị như vậy sẽ không lợi dụng
được sự khác nhau về động học khối u và các tổ chức lành phân chia nhanh.


25