NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM PRAVADOLINE TRONG DUNG MÔI XANH LÀ CHẤT LỎNG ION
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.84 MB, 151 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM PRAVADOLINE
TRONG DUNG MÔI XANH LÀ CHẤT LỎNG ION
Họ và tên sinh viên: NGUUYỄN THANH KHA
LÊ HÙNG SƠN
Ngành: CÔNG NGHỆ HÓA HỌC
Niên khóa:
2006-2010
Tháng 09/2010
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM PRAVADOLINE TRONG
DUNG MÔI XANH LÀ CHẤT LỎNG ION
Tác giả
NGUYỄN THANH KHA
LÊ HÙNG SƠN
Khóa luận được đệ trình để đáp ứng yêu cầu cấp bằng Kỹ sư
Ngành CÔNG NGHỆ HÓA HỌC
Giảng viên hướng dẫn:
PGS.TS
PHAN THANH SƠN NAM
KS
LÊ VŨ HÀ
Tháng 9 năm 2010
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến những người hướng dẫn của tôi, PGS.
TS. Phan Thanh Sơn Nam và kĩ sư Lê Vũ Hà đã hướng dẫn rất tận tình cùng những
thảo luận và ý kiến đóng góp rất có giá trị. Tôi cũng xin gởi lời cảm ơn đến các cán bộ
trong Bộ môn hóa hữu cơ trường Đại học Bách Khoa TP HCM đã tạo điều kiện cho tôi
thực hiện đề tài được dễ dàng.
Tôi cũng xin gởi lời cảm ơn đến các bạn cùng lớp và các bạn trường Đại học
Bách Khoa vì những giúp đỡ của các bạn đối với tôi trong học tập và trong đề tài này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình của tôi, đặc biệt là ba
má của tôi với sự hi sinh to lớn cùng với sự khuyến khích và hỗ trợ liên tục đối với tôi.
Đây chính là chìa khóa để tôi mở cánh cửa thành công trong cuộc đời mình.
i
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN................................................................................................................. I
MỤC LỤC ..................................................................................................................... II
DANH PHÁP CÁC TỪ VIẾT TẮT ........................................................................... VII
DANH SÁCH CÁC HÌNH .......................................................................................... IX
DANH SÁCH CÁC BẢNG ....................................................................................... XII
DANH SÁCH CÁC ĐỒ THỊ ....................................................................................XIV
TÓM TẮT LUẬN VĂN ............................................................................................. XV
LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................... 2
1.1 GIỚI THIỆU CHUNG VỀ CHẤT LỎNG ION ..................................... 2
1.2 CẤU TẠO CỦA CHẤT LỎNG ION ..................................................... 3
1.3 TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM ......................... 4
1.4 CÁC THÔNG SỐ HÓA LÝ CƠ BẢN CỦA CHẤT LỎNG ION.......... 5
1.4.1 Nhiệt độ nóng chảy .......................................................................... 5
1.4.2 Độ nhớt ............................................................................................. 7
1.4.3 Tỷ trọng ............................................................................................ 9
1.4.4 Độ tan .............................................................................................10
1.4.4.1 Hoà tan chất lỏng ......................................................................10
1.4.4.2 Hoà tan chất khí ........................................................................11
1.4.5 Sức căng bề mặt .............................................................................11
1.4.6 Độ phân cực....................................................................................12
1.4.7 Độ dẫn ............................................................................................12
1.5 ỨNG DỤNG .........................................................................................13
ii
1.5.1 Ứng dụng chất lỏng ion làm dung môi cho phản ứng tổng hợp hữu
cơ
.......................................................................................................................14
1.5.1.1 Phản ứng hình thành liên kết carbon–carbon ...........................14
1.5.1.2 Phản ứng hình thành carbon-dị tố.............................................15
1.5.1.2.1 Phản ứng hình thành carbon-oxygen .................................15
1.5.1.2.2 Phản ứng hình thành carbon-nitrogen ................................16
1.5.1.2.3 Phản ứng hình thành carbon-sulfur ....................................17
1.5.1.2.4 Phản ứng hình thành carbon-phosphor ..............................17
1.5.1.2.5 Phản ứng hình thành carbon-fluorine ................................18
1.5.1.3 Phản ứng oxy hóa .....................................................................18
1.5.1.4 Phản ứng Diels-Alder ...............................................................20
1.5.1.5 Phản ứng ngưng tụ Aldol..........................................................21
1.5.1.6 Phản ứng Suzuki-Miyaura ........................................................22
1.5.1.7 Phản ứng Wittig: .......................................................................23
1.5.1.8 Phản ứng Stille:.........................................................................24
1.5.1.9 Phản ứng Friedel-Crafts: ..........................................................24
1.5.1.10 Phản ứng Hydro hóa: ..............................................................25
1.5.1.11 Phản ứng khử: .........................................................................25
1.5.1.12 Phản ứng Flo hóa: ...................................................................26
1.5.1.13 Phản ứng mở vòng: .................................................................27
1.5.1.14 Một số phản ứng khác: ...........................................................28
1.5.2 Ứng dụng chất lỏng ion làm chất xúc tác cho phản ứng.............31
1.6 DƯỢC PHẨM PRAVADOLINE .........................................................33
CHƯƠNG 2: TỔNG HỢP VÀ PHÂN TÍCH IL ..........................................................37
2.1 THỰC NGHIỆM...................................................................................37
2.1.1 Dụng cụ và hoá chất thí nghiệm .....................................................37
2.1.1.1 Dụng cụ: ...................................................................................37
2.1.1.2 Hoá chất chính: .........................................................................38
2.1.1.3 Hóa chất phụ: ........................................................................39
2.1.2 Nguyên tắc tổng hợp: .....................................................................40
iii
2.1.3 Quá trình thí nghiệm: .....................................................................41
2.1.3.1 Tổng hợp IL gốc Br: .................................................................41
2.1.3.2 Tổng hợp IL gốc PF6: .............................................................44
2.1.4 Tính chất vật lý của sản phẩm IL: ..................................................47
2.1.5 Phương pháp phân tích IL ..............................................................48
2.1.5.1 Phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR .48
2.1.5.2 Phương pháp phân tích phổ khối lượng MS .........................49
2.2 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN: ................................................................50
2.2.1 Điều chế [BMIM]Br .......................................................................50
2.2.2 Điều chế [BMIM][PF6] ..................................................................51
2.2.3 Điều chế [HMIM]Br: .....................................................................53
2.2.4 Điều chế [HMIM]PF6 .....................................................................55
2.2.5 Điều chế [OMIM]Br.......................................................................57
2.2.6 Điều chế [OMIM]PF6 .....................................................................59
2.2.7 Hiệu suất tổng hợp IL:....................................................................61
2.2.7.1 Tổng hợp IL gốc Br: .................................................................61
2.2.7.2 Tổng hợp IL gốc Br: .................................................................63
CHƯƠNG 3: KHẢO SÁT PHẢN ỨNG ALKYL HÓA GIỮA 2 -METHLINDOLE
VÀ 1 - (N-MORPHOLINO) – 2 - CHLOROETHANE TRONG DUNG MÔI XANH
LÀ CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM .............................................................66
3.1 THỰC NGHIỆM: .................................................................................66
3.1.1 Dụng cụ và hóa chất thí nghiệm: ....................................................66
3.1.1.1 Dụng cụ thí nghiệm ..................................................................66
3.1.1.2 Hóa chất chính: .........................................................................67
3.1.1.3 Hóa chất phụ trợ: ......................................................................68
3.1.2 Nguyên tắc quy trình: .....................................................................69
3.1.3 Quá trình thí nghiệm ......................................................................69
3.1.3.1 Sơ đồ .........................................................................................69
3.1.3.2 Mô tả thí nghiệm.......................................................................71
3.1.4 Tính chất vật lý sản phẩm ..............................................................72
iv
3.1.5 Phương pháp phân tích ...................................................................72
3.1.5.1 Xác định độ tinh khiết của sản phẩm bằng GC ........................72
3.1.5.2 Các phương pháp kiểm chứng sản phẩm ..................................73
3.2 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................................................75
3.2.1 Quá trình phản ứng .........................................................................75
3.2.2 Phân tích cấu trúc ...........................................................................76
3.2.2.1 Phổ NMR ..................................................................................76
3.2.2.2 Phổ MS .....................................................................................76
3.2.3 Kết quả hiệu suất ............................................................................76
CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN KHẢO SÁT PHẢN ỨNG ACYL HÓA
TỔNG HỢP PRAVADOLINE GIỮA 1 - (-(N-MORPHOLINO)ETHYL) – 2 ETHYLINDOLE VÀ 4 - METHOXYBENZOYL CHLORIDE TRONG DUNG MÔI
XANH LÀ CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM. ................................................79
4.1 THỰC NGHIỆM: .................................................................................79
4.1.1 Dụng cụ và hóa chất thí nghiệm: ...................................................79
4.1.1.1 Dụng cụ thí nghiệm: .................................................................79
4.1.1.2 Hóa chất chính: .........................................................................80
4.1.1.3 Hóa chất phụ trợ: ...................................................................81
4.1.1.4 Các loại chất lỏng ion:...........................................................82
Tính chất đã được trình bày trong phần điều chế IL. ...........................82
4.1.2 Nguyên tắc quá trình ......................................................................82
4.1.3 Quá trình thí nghiệm ......................................................................82
4.1.3.1 Sơ đồ .........................................................................................82
4.1.3.2 Mô tả thí nghiệm: .....................................................................84
4.1.3.3 Yếu tố khảo sát: ........................................................................84
4.1.4 Tính chất vật lý của sản phẩm ........................................................85
4.1.5 Phương pháp phân tích ...................................................................85
4.1.5.1 Xác định độ tinh khiết của sản phẩm bằng HPLC....................85
4.1.5.2 Phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR ....85
4.2 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................................................86
v
4.2.1 Xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ và xác định độ tinh khiết
của sản phẩm .............................................................................................................86
4.2.2 Khảo sát dung môi trích ly .............................................................87
4.2.3 Khảo sát gốc cation của IL .............................................................89
4.2.4 Khảo sát nhiệt độ ............................................................................92
4.2.5 Khảo sát tỷ lệ tác chất. ...................................................................94
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN ............................................................................................98
5.1 ĐIỀU CHẾ IL .......................................................................................98
5.2 KHẢO SÁT PHẢN ỨNG TỔNG HỢP 1-(2-(NMORPHOLYNO)ETHYL)-2-METHYLINDOLE ......................................................99
5.3 KHẢO SÁT PHẢN ỨNG TỔNG HỢP PRAVADOLINE ................ 100
vi
DANH PHÁP CÁC TỪ VIẾT TẮT
IL: Chất lỏng ion
IM: Imidazolium
[BMIM]Br: 1-Butyl-3-methylimidazolium bromide
[HMIM]Br: 1-Hexyl-3-methylimidazolium bromide
[OMIM]Br: 1-Octyl-3-methylimidazolium bromide
[BMIM]PF6: 1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
[HMIM]PF6: 1-Hexyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
[HMIM]PF6: 1-Octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
[EMIM]: 1-Ethyl-3- methylimidazolium
[EM2IM]: 1-Ethyl-2,3-dimethylimidazolium
[BMPYRR]: 1-Butyl-1-methylpyrrolidinium
[BMIM]BF4: 1-Butyl-3-methylimdazolium tetrafluoroborate
[HMIM]BF4: 1-Hexyl-3-methylimdazolium tetrafluoroborate
[C1MIM]: 1,3-Dimethylimidazolium
[C2MIM]: 1-Ethyl-3-dimethylimidazolium
[C3MIM]: 1-Propyl-3-methylimidazolium
[C4MIM]: 1-Butyl-3-methylimidazolium
[C6MIM]: 1-Hexyl-3-methylimidazolium
[C8MIM]: 1-Octyl-3-methylimidazolium
[C10MIM]: 1-Decyl-3-methylimidazolium
[C2OHMIM]: 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methylimidazolium
vii
[C3OHMIM]: 1-(2-Hydroxypropyl)-3-methylimidazolium
[C5O2MIM]: 1-[2-(2-Methoxyethoxyl)-ethyl]-3-methylimidazolium
[C4OMIM]: 1-Butoxymethyl-imidazolium
[C3OMIM]: 1-(2-Methoxyethyl)-3-methylimidazolium
[BDMIM]: 1-Butyl-2,3-dimethylimidazolium
EtOAc : Ethyl acetate
EtOH : Ethanol
Et3N: Triethylamine
Et2O: Diethyl ether
Si(OMe)3: Bis(trimethoxysilyl)
DMF: N,N-dimethylformamide
DMSO: Dimethylsulfoxide
TBAB: Tetrabutylammonium
NTF2: Bis(trifluoromethanesulfonyl)amine
TfO: Trifluoromethanesulfonate; triflate - CF3SO2NfO: Nonaflate – CF3(CF2)3SO2THF: Tetrahydrofuran
Ph: Phenyl group
Pd(PPh3)4: Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)
acac: Acetylacetone
dppp: 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane
NMR: Nuclear magnetic resonance
MS: Mass spectrometry
GC: Gas chromatography
RT: Room temperature
viii
DANH SÁCH CÁC HÌNH
Hình 1- 1: Cấu trúc của một số cation thông dụng thường gặp..................................... 4
Hình 1- 2: Tổng hợp một số chất lỏng ion họ imidazolium .......................................... 5
Hình 1- 3: Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium
bromide .........................................................................................................................14
Hình 1-4: Phản ứng Heck trong dung môi chất lỏng ion trên cơ sở guanidine ...........15
Hình 1- 5: Phản ứng Suzuki giữa bromobenzene và tolylboronic acid thực hiện trong
chất lỏng ion .................................................................................................................15
Hình 1- 6: Phản ứng giữa hợp chất alcohol với 3,4-dihydropyran (a) hoặc 2,3dihydrofuran (b) trong chất lỏng ion ............................................................................16
Hình 1- 7: Phản ứng cộng hợp aza-Michael thực hiện trong chất lỏng ion 1-butyl-3methylimidazolium tetrafluoroborate ...........................................................................17
Hình 1- 8: Phản ứng trao đổi thioacetal (transthioacetalization) của các dẫn xuất acetal
với sự có mặt của chất lỏng ion ....................................................................................17
Hình 1-9: Phản ứng ghép đôi C-P thực hiện trong chất lỏng ion ................................18
Hình 1- 10: Phản ứng fluorine hóa thực hiện trong chất lỏng ion ...............................18
Hình 1- 11: Phản ứng oxy hóa benzylic alcohol bậc hai sử dụng xúc tác palladium
trong chất lỏng ion ........................................................................................................19
Hình 1- 12: Phản ứng epoxy hóa bất đối xứng sử dụng xúc tác phức Jacobsen thực
hiện trong chất lỏng ion ................................................................................................20
Hình 1-13: Phản ứng Diels-Alder trong IL .................................................................21
Hình 1-14: Phản ứng ngưng tụ Aldol trong IL ............................................................22
Hình 1-15: Phản ứng Suzuki-Miyaura trong IL ..........................................................23
Hình 1-16: Phản ứng Wittig trong IL ..........................................................................23
Hình 1-17: Phản ứng Stille trong IL ............................................................................24
Hình 1-18: Phản ứng Friedel-Crafts trong IL ..............................................................24
Hình 1-19: Phản ứng Hydro hóa trong IL ...................................................................25
Hình 1-20: Phản ứng khử trong IL ..............................................................................26
Hình 1-21: Phản ứng Flo hóa trong IL ........................................................................27
ix
Hình 1-22: Phản ứng mở vòng trong IL ......................................................................28
Hình 1- 25: Tổng hợp các peroxide trong chất lỏng ion .............................................30
Hình 1- 26: Phản ứng ester hoá các hợp chất alcohol bậc ba trong IL ........................30
Hình 1- 27: Phản ứng Baylis-Hillman sử dụng xúc tác trên cơ sở IL .........................31
Hình 1- 28: Phản ứng Prins giữa styrene và formaldehyde trong IL ..........................32
Hình 1- 29: Tổng hợp các hợp chất carbamate từ amine béo và dimethyl carbonate sử
dụng xúc tác chất lỏng ion có tính acid ........................................................................32
Hình 1-30: Tổng hợp các dẫn xuất 1,1-diacetal sử dụng xúc tác chất lỏng ion ..........33
Hình 1- 31: Hai cách tổng hợp Pradoline truyền thống ..............................................34
Hình 1-32: Phản ứng tổng hợp 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole (a) và phản
ứng tổng hợp Pravadoline (b) trong chất lỏng ion........................................................36
Hình 2- 1: Nguyên tắc tổng hợp IL .............................................................................40
Hình 2-2: Phản ứng tổng hợp IL gốc Br ......................................................................41
Hình 2- 3: Quy trình tổng hợp chất lỏng ion [RMIM]Br ............................................42
Hình 2-4: Phản ứng tổng hợp IL gốc PF6 ....................................................................44
Hình 2- 5: Quy trình tổng hợp chất lỏng ion [RMIM]PF6...........................................45
Hình 2-6: Phương trình phản ứng tổng hợp [BMIM]Br ..............................................50
Hình 2-7: Cấu trúc 1-Butyl-3-methylimidazolium bromide .......................................51
Hình 2-8: Phương trình phản ứng tổng hợp [BMIM]PF6 ............................................52
Hình 2-9: Cấu trúc 1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate ...................53
Hình 2-10: Phương trình phản ứng tổng hợp [HMIM]Br ...........................................54
Hình 2-11: Cấu trúc 1- Hexyl -3-methylimidazolium bromide ..................................55
Hình 2-12: Phương trình phản ứng tổng hợp [HMIM]PF6 ..........................................56
Hình 2-13: Cấu trúc 1- Hexyl -3-methylimidazolium hexafluorophosphate ..............57
Hình 2-14: Phương trình phản ứng tổng hợp [OMIM]Br ...........................................58
Hình 2-15: Cấu trúc 1-Octyl-3-methylimidazolium bromide .....................................59
Hình 2-16: Phương trình phản ứng tổng hợp [OMIM]PF6 ..........................................60
Hình 2-17: Cấu trúc 1-Octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate .................61
Hình 3-1: Phương trình phản ứng tổng hợp 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole
......................................................................................................................................69
Hình 3-2: Sơ đồ tổng hợp 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole ......................70
x
Hình 3.3: Chương trình nhiệt của phương pháp phân tích GC ...................................73
Hình 3-4: Cấu trúc 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole .................................76
Hình 4-1: Phản ứng tổng hợp Pravadoline ..................................................................82
Hình 4-2: Sơ đồ tổng hợp Pravadoline ........................................................................84
Hình 4-3: (4-methoxyphenyl)-[2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3yl]methanone ................................................................................................................86
xi
DANH SÁCH CÁC BẢNG
Bảng 1- 1: Nhiệt độ nóng chảy của một số chất lỏng ion .............................................. 6
Bảng 1- 2: Ảnh hưởng của kích thước anion lên nhiệt độ nóng chảy của IL ................ 7
Bảng 1- 3: Độ nhớt của một số chất lỏng ion ở 25oC .................................................... 8
Bảng 1- 4: Độ nhớt động lực của muối 1-n-butyl-3-methylimidazolium (BMIM) ....... 9
Bảng 1- 5: Tỷ trọng của một số chất lỏng ion ............................................................... 9
Bảng 1- 6: Độ tan của một số chất lỏng ion ở nhiệt độ phòng ....................................10
Bảng 1- 7: Sức căng bề mặt của một số chất lỏng ion thường gặp .............................12
Bảng 1- 8: Độ dẫn và chiết suất của một số chất lỏng ion...........................................13
Bảng 2- 1: Bảng các thông số của hóa chất chính .......................................................38
Bảng 2- 2: Bảng các thông số của hóa chất phụ ..........................................................39
Bảng 2- 3: Bảng số lượng các chất tổng hợp IL gốc Br ..............................................43
Bảng 2- 4: Bảng số lượng các chất tổng hợp IL gốc PF6 ............................................46
Bảng 2- 5: Bảng thông số vật lý của sản phẩm IL gốc Br. ..........................................47
Bảng 2- 6: Bảng thông số vật lý của sản phẩm IL gốc PF6. ........................................48
Bảng 2-7: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp [BMIM]Br .........................................50
Bảng2-8: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp [BMIM]PF6 ........................................52
Bảng 2-9: Hiệu suất trung bình tổng hợp [HMIM]Br .................................................54
Bảng 2-10: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp [HMIM]PF6 .....................................56
Bảng 2-11: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp [OMIM]Br .......................................58
Bảng 2-12: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp [OMIM]PF6 .....................................60
Bảng 2-13: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp IL gốc Br .........................................61
Bảng 2-14: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp IL gốc PF6........................................63
Bảng 3-1: Bảng thông số của hóa chất chính. .............................................................67
Bảng 3-2: Bảng thông số của hóa chất phụ trợ. ...........................................................68
Bảng 3-3: Bảng hiệu suất phản ứng tổng hợp 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2methylindole .................................................................................................................77
Bảng 4-1: Bảng thông số của hóa chất chính ..............................................................80
Bảng 4-2: Bảng thông số của hóa chất phụ trợ ............................................................81
Bảng 4-3: Bảng số liệu của quá trình khảo sát dung môi trích ly................................88
xii
Bảng 4-4: Bảng số liệu của quá trình khảo sát gốc cation của IL ...............................91
Bảng 4-5: Bảng số liệu của quá trình khảo sát nhiệt độ phản ứng ..............................93
Bảng 4-6: Bảng số liệu của quá trình khảo sát tỷ lệ tác chất .......................................96
xiii
DANH SÁCH CÁC ĐỒ THỊ
Đồ thị 2-1: Đồ thị biểu diễn hiệu suất trung bình tổng hợp IL gốc Br ........................62
Đồ thị 2-2: Đồ thị biểu diễn hiệu suất trung bình tổng hợp IL gốc PF6 ......................64
Đồ thị 4-1: Đồ thị biểu diễn hiệu suất phản ứng của các loại dung môi .....................89
Đồ thị 4-2: Đồ thị biểu diễn hiệu suất phản ứng theo các cation gốc IL .....................92
Đồ thị 4-3: Đồ thị biểu diễn hiệu suất phản ứng theo nhiệt độ ....................................94
Đồ thị 4-4: Đồ thị biểu diễn hiệu suất phản ứng theo tỷ lệ tác chất ............................97
xiv
TÓM TẮT LUẬN VĂN
Chất
lỏng
ion
1-butyl-,
1-hexyl-,
và
1-octyl-3-methylimidazolium
hexafluorophosphate được tổng hợp dễ dàng bằng phản ứng giữa 1-butyl-, 1-hexyl-,
1-octyl-3-methylimidazolium bromide với hexafluorophosphoric acid và được xác
định cấu trúc bằng 1H, 13C NMR và MS. Chất lỏng ion là dung môi hữu hiệu cho phản
ứng tổng hợp dược phẩm Pravadoline. Phản ứng thu được hiệu suất cao và sản phẩm
dễ dàng được tách ra khỏi chất lỏng ion với độ tinh khiết cao.
xv
ABSTRACT
Ionic liquid 1-butyl-, 1-hexyl-, and 1-octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
easily synthesized by reaction between 1-butyl-, 1-hexyl-, 1-octyl-3methylimidazolium bromide with hexafluorophosphoric acid and determined the
structure by 1H, 13C NMR and MS. Ionic liquids as solvents for effective fusion
Pravadoline pharmaceuticals. Reaction and obtained high performance products are
easily separated from the ionic liquid with high purity.
xvi
LỜI MỞ ĐẦU
Các chất lỏng ion được coi là một lựa chọn “xanh” để thay thế cho các dung
môi hữu cơ thông thường bởi vì chúng không bay hơi trong điều kiện phản ứng ở nhiệt
độ cao nên có thể làm giảm bớt các hợp chất hữu cơ độc hại và tạo điều kiện thuận lợi
cho việc tách các sản phẩm từ các dung môi phản ứng [1, 2]. Trong vài năm qua, nhiều
loại chất lỏng ion đã được nghiên cứu, trong đó chất lỏng ion họ dialkylimidazolium
có một số ưu điểm như vẫn ở trạng thái lỏng ở một khoảng nhiệt độ rộng và có tính
hòa tan tốt đối với nhiều tác chất và chất xúc tác [3, 4].
Ở Việt Nam, tổng hợp các chất lỏng ion được nghiên cứu đầu tiên bởi nhóm tác
giả Lê Ngọc Thạch vào năm 2006 - 2009 [6, 7]. Tuy nhiên, vẫn chưa thấy báo cáo cụ thể
về việc ứng dụng chúng trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ. Trong bài này, chúng tôi
báo cáo về việc sử dụng chất lỏng ion họ imidazolium như là một dung môi xanh cho
phản ứng tổng hợp Pravadoline.
Dược phẩm Pravadoline là loại thuốc giảm đau và kháng viêm. Và dược tổng
hợp thông qua hai phản ứng. Phản ứng thứ nhất là phản ứng giữa 1 - (N-morpholino)2-chloroethane hydrochloride và 2-methylindole với base KOH để tạo thành sản phẩm
chính là 1 - (2 - (N-morpholino) ethyl)-2-methylindole. Và từ sản phẩm 1 - (Nmorpholino)-2-chloroethane hydrochloride cho phản ứng với 4- methoxybenzoyl
clorua để tạo ra sản phẩm Pravadoline trong môi trường phản ứng là chất lỏng ion.
Chất lỏng ion thay thế cho dung môi phân cực truyền thống không proton như DMF
hoặc DMSO
[2, 5]
. Việc sử dụng dung môi này gây lãng phí, hiệu suất không cao, khó
thu hồi và tái sử dụng.
1
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 GIỚI THIỆU CHUNG VỀ CHẤT LỎNG ION
Chất lỏng ion được định nghĩa là những chất lỏng chỉ chứa toàn bộ ion mà
không có phần tử trung hòa trong đó
[8]
. Hay nói cách khác chất lỏng ion (IL) là
những muối nóng chảy ở nhiệt độ thấp (dưới 100oC) [9, 10]. thường gặp nhất là những
muối có chứa cation hữu cơ như tetraakylammonium, alkylpyridium, 1,3dialkylimidazolium...[8].
Các chất lỏng ion được xem là loại dung môi có tính chất thay đổi do các tính
chất vật lý như nhiệt độ nóng chảy, độ nhớt, tỷ trọng, cân bằng ái nước - ái dầu… của
chúng có thể thay đổi theo yêu cầu của phản ứng cần thực hiện. Những thông số này
có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi cấu trúc của các cation và anion hình thành
nên chất lỏng ion
[8]
. Nhờ các tính chất hoá lý có thể thay đổi được như trên mà chất
lỏng ion được xem như là những dung môi xanh và là một giải pháp mới trong tổng
hợp hữu cơ hiện đại.
Các chất lỏng ion khi được sử dụng làm dung môi sẽ có một số tính chất đặc
biệt. Nhờ vào những tính chất này, chất lỏng ion thể hiện được nhiều ưu điểm hơn so
với các dung môi hữu cơ truyền thống, và cũng nhờ đó chúng được xem là những
dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ. Các tính chất hữu cơ tổng quát của các IL thường
gặp là [11, 12]:
o
Các chất lỏng ion hoàn toàn không bay hơi và không có áp suất hơi.
o
Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt cao và không bị phân hủy vì nhiệt
trong một khoảng nhiệt độ khá rộng
o
Các chất ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất
vô cơ cũng như các chất hợp kim.
o
Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí như H2, O2, CO,
CO2.
2
o
Độ tan của chất lỏng ion phụ thuộc vào bản chất cation và anion tương
ứng.
o
Các chất lỏng ion mặc dù phân cực nhưng thông thường không tạo phức
phối trí với các hợp chất cơ kim, các enzyme và với các hợp chất hữu cơ
khác.
o
Hầu hết các chất lỏng ion có thể được lưu trữ trong một thời gian dài mà
không bị phân hủy.
o
Các chất lỏng ion là dung môi có nhiều triển vọng cho các phản ứng cần
độ chọn lọc quang học tốt.
o
Các chất lỏng ion chứa chloroaluminate ion là những Lewis acid mạnh,
có khả năng thay thế cho các acid độc hại.
o
Bên cạnh đó, một tính chất khác góp phần xếp loại chất lỏng ion đứng
cùng với các dung môi xanh khác là khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc
tác hòa tan trong IL, đặc biệt là các xúc tác phức của các kim loại
chuyển tiếp.
1.2 CẤU TẠO CỦA CHẤT LỎNG ION
Chất lỏng ion thường được cấu tạo từ một cation hữu cơ và một anion hữu cơ
hoặc vô cơ, các cation và anion thường gặp như dưới đây [8, 9, 11, 13]:
Cation:
3
Hình 1- 1: Cấu trúc của một số cation thông dụng thường gặp
Anion:
Các anion thường gặp của chất lỏng ion ngoài một số ít các halide anion
có thể là BF4-, PF6-, Sb6-, ZnCl3-, CuCl2-, SnCl3-, N(CF3SO2)2-,
N(C2F5SO2)2-, N(FSO2)2-, C(CF3SO2)3-, CF3CO2-, CF3SO3- và CH3SO3-.
Ngoài ra còn có các anion đa nhân (polynuclear anion) khác như Al2Cl7-,
Al3Cl10-, Au2Cl7-, Fe2Cl7- và Sb2F11-. Trong đó, các chất lỏng ion chứa các
anion đa nhân như vậy thường dễ bị phân hủy dưới tác động của không
khí và nước [11].
1.3 TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM
Các chất lỏng ion này được điều chế bằng bằng ứng tạo muối trực tiếp nhờ phản
ứng alkyl hóa N-methylimidazole trong điều kiện gia nhiệt thông thường, hình thành
nên sản phẩm 1-alkyl-3-methylimidazolium halide. Tùy theo mục đích, có thể sử dụng
trực tiếp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium halide hoặc có thể trao đổi ion
halide với các anion thích hợp bằng các quy trình IIa và IIb (như hình 1- 2) [11, 12, 14].
4
Hình 1- 2: Tổng hợp một số chất lỏng ion họ imidazolium
Do các chất lỏng ion này không bay hơi nên không thể tinh chế chúng bằng
phương pháp chưng cất như các dung môi hữu cơ thông thường khác. Các chất lỏng
ion này được tinh chế bằng cách hòa tan chúng trong các dung môi như acetonitrile
hoặc tetrehydrofuran, sau đó xử lý với than hoạt tính để hấp thụ các tạp chất và cuối
cùng đuổi dung môi dưới áp suất kém [11].
Hiện nay, phương pháp tổng hợp được cải tiến nhờ sự hỗ trợ của vi sóng trong
điều kiện phản ứng không dung môi. Tác giả Varma và Namboodiri đã thực hiện tổng
hợp chất lỏng ion họ imidazolium với điều kiện có hỗ trợ vi sóng như trên và hiệu suất
thu được đạt trên 70 %, có trường hợp lên đến 94 % trong thời gian dưới hai phút.
Trong khi đó để đạt được hiệu suất tương tự như vậy thì thời gian phản ứng cần đến
năm giờ đối với phương pháp gia nhiệt thông thường
[14]
. Ưu điểm của phương pháp
này là không cần phải dùng dư một lượng tác nhân alkyl halide như phương pháp gia
nhiệt truyền thống. Đồng thời khá an toàn cho người vận hành và môi trường do không
sử dụng dung môi hữu cơ dễ bay hơi.
1.4 CÁC THÔNG SỐ HÓA LÝ CƠ BẢN CỦA CHẤT LỎNG ION
1.4.1 Nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy của chất lỏng ion thường ở giới hạn thấp. Đa số chất lỏng
ion nóng chảy ở nhiệt độ phòng. Độ bền nhiệt của chất lỏng ion là khá cao (350 –
450oC), nên nhiệt độ nóng chảy là thông số quan trọng đầu tiên được sử dụng để đánh
giá chất lỏng ion. Nhiệt độ nóng chảy của chất lỏng ion có thể được điểu chỉnh bằng
cách thay đổi cấu trúc của phần cation và cả phần anion. Tuy nhiên, rất khó để xác
định chính xác nhiệt độ nóng chảy của một số chất lỏng ion. Nguyên nhân của điều
này liên quan đến sự biến đổi pha của chất lỏng ion tùy thuộc vào điều kiện cụ thể [4].
Mối tương quan giữa cấu trúc cũng như thành phần hóa học của chất lỏng
với nhiệt độ nóng chảy của chúng là một vấn đề rất được quan tâm. Bằng cách khảo
sát tính chất của một dãy các chất lỏng ion trên cơ sở imidazolium, tác giả Rogers đã
5
rút ra kết luận rằng thông thường nhiệt độ nóng chảy của chất lỏng ion giảm khi kích
thước cũng như tính bất đối xứng của cation tăng [22, 23].
Bảng 1- 1: Nhiệt độ nóng chảy của một số chất lỏng ion
STT
Nhiệt độ nóng chảy (oC)
Chất lỏng ion
Dạng khan
1
[C4mim][Cl]
41
2
[C4mim][I]
-72
3
[C4mim][PF6]
10
4
[C4mim][Tf2N]
5
[C1mim][AlCl4]
125
6
[C2mim][AlCl4]
84
7
[C3mim][AlCl4]
60
8
[C4mim][AlCl4]
65
9
[C4C4im][AlCl4]
55
10
[C2mim][NO3]
38
11
[C2mim][NO2]
55
12
[C2mim][CH3CO2]
45
13
[C2mim][PF6]
58-60
14
[C2mim][TfO]
9
15
[C2mim][NfO]
28
16
[C2mim][Tf2N]
4
17
[C2mim][TA]
14
18
[C3mim][ PF6]
40
19
[i-C3mim][ PF6]
102
6
20
[C6mim][ BF4]
-81
21
[C4mim][ PF6]
-61
Việc thay đổi anion hoặc kích thước của nó trong chất lỏng ion cũng có tác
dụng làm thay đổi nhiệt độ nóng chảy của chất lỏng ion. Chẳng hạn, đối với chất ion
có cation là 1-ethyl-3-methylimidazolium (EMIM), khi kết hợp với các anion có kích
thước khác nhau thì nhiệt độ nóng chảy cũng thay đổi theo (như bảng 1- 2 bên dưới)
[13, 23]
.
Bảng 1- 2: Ảnh hưởng của kích thước anion lên nhiệt độ nóng chảy của IL
STT
Chất lỏng ion
Nhiệt độ nóng chảy (oC)
1
[EMIM]Cl
87
2
[EMIM]NO2
55
3
[EMIM]NO3
38
4
[EMIM]AlCl4
7
5
[EMIM]BF4
7
6
[EMIM]CF3SO3
-9
7
[EMIM]CF3CO2
-14
1.4.2 Độ nhớt
Độ nhớt của các chất lỏng ion cao hơn nước, thường khoảng tương đương với
dầu. Do đó nó có hạn chế là làm giảm tốc độ của rất nhiều phản ứng. Tùy theo cấu trúc
cụ thể mà độ nhớt của các chất lỏng ion ở nhiệt độ thường có thể thay đổi từ khoảng
10 cP đến hơn 500 cP. Các kết quả nghiên cứu trước đây cho thấy độ nhớt của chất
lỏng ion phụ thuộc đáng kể vào nhiệt độ. Ví dụ độ nhớt của 1-butyl-3methylimidazolium hexafluorophosphate tăng lên khoảng 27 % khi giảm 5o từ 298K
xuống 293K [22, 24].
Các tạp chất có mặt trong chất lỏng ion cũng sẽ gây ra sai số đáng kể cho việc
xác định độ nhớt. Chẳng hạn, chỉ cần có mặt 2 % khối lượng nước trong chất lỏng ion
7
