Phần I. MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Trong sinh giới, một sinh vật được sinh ra, lớn lên, già đi rồi chết. Và con người
cũng không phải là ngoại lệ, sự già đi của con người là một tất yếu của tự nhiên, được tự
nhiên “lập trình” từ trước. Từ xưa đã có bao câu chuyện về các phương thuốc huyền bí
“cải lão hoàn đồng” hay phép màu “trường sinh bất lão”. Tuy nhiên, trong thực tế, chỉ đến
giữa thế kỉ XX và cũng chỉ ở các nước phát triển, nhờ có tiến bộ về mức sống và chăm
sóc y tế, con người mới có tuổi thọ trung bình vượt hẳn lên so với tuổi sinh sản. Và chỉ
vài chục năm gần đây, với sự phát triển của khoa học kĩ thuật trong nghiên cứu Sinh học
phân tử đã giúp chúng ta dần dần hiểu được phần nào đâu là nguyên nhân làm cho con
người già đi.
Con người được tạo ra từ sự kết hợp của trứng và tinh trùng, để tạo ra một tế bào
phôi thai. Tế bào đó tiếp tục tự nhân đôi theo cấp số nhân: 1, 2, 4, 8, 16,…, trong tử cung
người mẹ cho đến khi thành hình hài của một đứa bé hoàn chỉnh sau khoảng 9 tháng 10
ngày. Mỗi chúng ta đều đã được sinh ra như thế. Do đó, đã có giả thuyết cho rằng tế bào
của con người có khả năng nhân đôi mãi mãi, vì thế, chúng ta mới có thể lớn lên từ một
đứa bé. Nhưng tại sao chúng ta không lớn lên mãi mà lại già đi? Mãi đến tận năm 1961,
hai nhà khoa học người Mỹ Leonard Hayflick và Paul Moorehead mới phát hiện ra tế bào
con người khi được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm thì đều có tuổi thọ nhất định, chứ
không hề nhân đôi lên mãi mãi. Phát hiện này đã mở đầu cho một giai đoạn mới trong
nghiên cứu về quá trình già đi của con người, hay còn gọi là quá trình lão hóa. Các nhà
khoa học nhờ đó mà nhận ra rằng con người già đi là do các tế bào dần dần mất đi khả
năng nhân đôi của chúng - đó cũng là lúc con người già đi để rồi qua đời.
Vậy, nguyên nhân nào dẫn đến sự ngừng phân chia của tế bào? Tại sao có những
loại tế bào trong cơ thể lại có khả năng phân chia vô hạn? Và những điều này đã được ứng
dụng để giải thích các vấn đề trong thực tế ra sao? Để làm rõ một trong số các nguyên
nhân dẫn đến vấn đề này, người viết đã chọn đề tài “Telomere, enzyme Telomerase và
ứng dụng công nghệ gen ”.

1

2. Mục đích nghiên cứu
Thông qua đề tài này giúp bản thân nắm vững hơn những kiến thức lý thuyết về đầu
mút nhiễm sắc thể - telomere, nghiên cứu rõ hơn mối liên hệ giữa telomere, enzyme
telomerase, sự lão hóa và ung thư và ứng dụng công nghệ gen vào chữa các bệnh lão hóa,
ung thư.
Đồng thời nhằm học tập phương pháp nghiên cứu khoa học, cũng như tích lũy kiến
thức phục vụ cho quá trình học tập và giảng dạy về sau.
3. Phương pháp nghiên cứu
- Phương pháp phân loại lý thuyết: Sắp xếp các tài liệu khoa học từ nhiều nguồn
như giáo trình, bài giảng, tạp chí khoa học, internet thành từng đơn vị kiến thức và từng
vấn đề.
- Phương pháp hệ thống hóa lý thuyết: Sắp xếp các thông tin đã thu thập được thành
một hệ thống với kết cấu chặt chẽ.
- Phương pháp chuyên gia: Hỏi ý kiến giáo viên hướng dẫn về vấn đề nghiên cứu.
4. Đối tượng nghiên cứu và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu: Sinh vật nhân chuẩn.
- Phạm vi nghiên cứu: Chỉ tập trung nghiên cứu Telomere, enzyme Telomerase trong
tế bào và một số vấn đề liên quan đến ứng dụng của công nghệ gen với quá trình lão hóa,
ung thư.

2


Phần II. NỘI DUNG
I. Tổng quan
1.1. Hệ quả sau mỗi lần phân chia của tế bào nhân thực
Sự phân chia tế bào xảy ra dựa trên cơ sở sự nhân đôi (tái bản) của ADN.
Bóng sao chép ADN tổng quát
Điểm khởi đầu sao chép

Mạch dẫn đầu
Mạch ra chậm

3. Mạch dẫn đầu được tổng
hợp liên tục theo chiều 5’-3’
bởi AND polymerase III.
2. Protein liên kết mạch đơn
giúp mạch khuôn sau khi tháo
xoắn trở nên ổn định.
1. Helise

Mạch
đầu

Mạch dẫn đầu

Mạch ra chậm
Chiều sao chép

dẫn

ADN “mẹ”

Mạch
chậm

ra

4. Primase bắt đầu tổng hợp
mồi ARN cho đoạn Okazaki

thứ năm.
5. ADN pol III đang hoàn thành tổng hợp đoạn
Okazaki thứ tư. Khi nó tiếp cận mồi của Okazaki
thứ 3, nó sẽ tách ra, rồi di chuyển đến chạc sao
chép và tiếp tục bổ sung nucleotide vào đầu 3’ của
đoạn mồi thuộc đoạn Okazaki thứ 5.

6. ADN pol I loại bỏ đoạn mồi ở đầu
5’ của đoạn Okazaki thứ 2, thay thế nó
bằng các nucleotide ADN bằng việc
bổ sung từng nucleotide vào đầu 3’
của đoạn Okazaki thứ 3.

7. ADN ligase nối
đầu 3’ của đoạn
Okazaki thứ 2 với
đầu 5’ của đoạn
Okazaki thứ nhất.

Hình 1: Tóm tắt quá trình sao chép AND ở vi khuẩn.
Trong cơ chế tái bản, ADN được tổng hợp theo hai mạch song song nhau. Sự tháo
xoắn được thực hiện từ đầu nọ đến đầu kia của ADN với sự xúc tác của enzyme helicase,
mạch kép của ADN tháo xoắn đến đâu sẽ được phức hệ enzyme ADN polymerase xúc tác
tổng hợp mạch mới ngay đến đó. Vấn đề xuất hiện ở đây là hệ enzyme ADN polymerase
cần có đầu 3’-OH tự do thực hiện quá trình tổng hợp kéo dài mạch. Nhờ trong tế bào có
enzyme ARN polymerase, tự nó có đầu 3’-OH tự do nên nó có khả năng khởi đầu quá
3


trình tổng hợp. Do đó, cơ chế tự nhân đôi trong nhân tế bào đã “mượn tạm” enzyme này

thực hiện quá trình tổng hợp ra đoạn nhỏ mạch ARN (các primer - ARN mồi) bổ sung với
mạch khuôn ADN nhằm tạo đầu 3’-OH tự do giúp ADN polymerase thực hiện chức năng
của mình.
Tuy nhiên, việc khắc phục “nhược điểm” này lại để lộ ra một “nhược điểm” khác
trong cơ chế tái sinh ở cấp độ phân tử – sự tái bản ADN. Do mạch ADN chỉ có thể được
tổng hợp theo chiều từ 5’ - 3’ (dưới tác dụng của ADN polymerase khi trượt trên mạch
khuôn theo chiều 3’ – 5’) nên sự tái bản trên hai mạch đơn của ADN diễn ra không giống
nhau:
+ Một mạch được tổng hợp liên tục cùng chiều với sự tháo xoắn ADN gọi là mạch
dẫn đầu với chỉ một đoạn primer cho mỗi vị trí khởi sự tái bản (điểm ori).
+ Một mạch được tổng hợp gián đoạn ngược chiều với sự tháo xoắn ADN gọi
là mạch ra chậm với nhiều đoạn primer khởi đầu cho từng phân đoạn Okazaki có chiều
dài khoảng 1000 – 2000 cặp nucleotide. Các primer này dài từ hàng chục đến hàng trăm
nucleotide. Trên mạch ra chậm, sau khi hoàn tất quá trình tổng hợp các phân đoạn
Okazaki, ADN polymerase I với hoạt tính exonuclease sẽ vừa phân giải các primer, vừa
tổng hợp đoạn ADN thay thế dựa trên đầu 3′-OH của đoạn ADN đã tổng hợp trước đó.
Mặc dù khả năng sao chép của enzyme ADN polymerase là “ấn tượng”, nhưng trong tế
bào luôn có lượng nhỏ trình tự mà enzyme ADN
polymerase không thể sao chép và sửa chữa được.
Đối với các phân tử ADN mạch thẳng, chẳng hạn
như ở nhiễm sắc thể sinh vật nhân thực, các ADN
polymerase chỉ có thể bổ sung các nucleotide vào
đầu 3’-OH của chuỗi polynucletide đang kéo dài,
điều này dẫn đến vấn đề là: Bộ máy sao chép
không có cách nào để sao chép hoàn chỉnh phần
đầu 5’-P của các mạch ADN con. Ngay cả một
đoạn Okazaki có thể bắt đầu bằng một đoạn mồi
ARN liên kết với đầu tận cùng của mạch ADN Hình 2: Đầu mút phân tử ADN mạch
thẳng ngắn lại sau mỗi lần sao chép.
làm khuôn cũng không được thay thế bằng ADN

4


bởi không có sẵn đầu 3’-OH ở phía trước để phản ứng bổ sung các nucleotide có thể diễn
ra. Kết quả là sau mỗi lần sao chép, phân tử ADN sợi kép ngày càng ngắn lại và có các
đầu không bằng nhau (còn gọi là đầu “so le”).
Hiện tượng phân tử ADN có xu hướng ngắn đi sau mỗi lần sao chép thường không xảy ra
ở các sinh vật nhân sơ, bởi vì các phân tử ADN của chúng có dạng vòng (tức là không có
đầu mút). Vậy, cơ chế nào đã bảo vệ các gene của sinh vật nhân thực không mất đi sau
các lần sao chép ADN nối tiếp nhau?
Các kết quả nghiên cứu đầu tiên của Elizabeth Blackburn và các cộng sự đã giải đáp cho
vấn đề này. Các telomere không chứa các gene; thay vì thế chúng có cấu trúc đơn giản
gồm các trình tự ngắn (6-8 bp) lặp lại nối tiếp cả ngàn lần và đặc thù cho từng loài.
1.2. Lịch sử nghiên cứu
Ý tưởng về nhiễm sắc thể có cấu trúc đầu mút đặc biệt được
xuất hiện đầu tiên từ thí nghiệm của Hermann Muller.
- Năm 1928: Muller dùng tia X xử lý trên đối tượng
Drosophila. Kết quả mà ông đạt được là những đảo đoạn hoặc
khuyết đoạn ở đầu mút nhiễm sắc thể. Khi ấy, ông chỉ gợi ý
chúng là “phần tận cùng”(end part) mà thôi, và vai trò của
chúng như thế nào ông cũng chưa biết đến.
Hình 3: Hermann Muller - Năm 1941-1942: Ý tưởng về telomere có phần phát triển
hơn nhờ những thí nghiệm trên ngô của Barbara McClintock. Bà cho rằng, telomere là
dạng cấu trúc nằm ở đầu mút và chúng cần thiết cho tính ổn định của nhiễm sắc thể.
Mãi đến những năm 70, qua nhiêù công trình nghiên cứu của các nhà khoa học đương
thời, nổi trội trong số đó là nữ khoa học gia Elizabeth Blacburn.
- Năm 1978: E.Blackburn nghiên cứu các gen ở nhóm lông tơ Tetrahymena, bà phát hiện
thấy chúng chứa những bản sao nối tiếp với trình tự gồm 6 nucleotit TTGGGG. Từ đó, cái
tên telomere (đầu mút nhiễm sắc thể) được đặt ra với cấu trúc chỉ là những trình tự lặp
đơn giản.

Bên cạnh đó, một sự kiện cũng không kém phần quan trọng đó là phát hiện về enzyme
của telomere, chính là telomerase.
5


- Năm 1984: C. Greider và E.Blackburn nghiên cứu về ADN nấm men. Họ đã phát hiện
thấy ở chúng có một phương thức tái bản đầu mút khác thường, không giống như kiểu tái
bản bởi ADN polymerase. Họ thấy
rằng nhờ một tác nhân khởi đầu đã
kéo dài telomere bằng cách nối
thêm vào những trình tự đoạn lặp.
Họ đặt tên cho tác nhân đó là
telomerase. Với công trình trên, 3
nhà khoa học Blackburn, Szostak
và Greider đã được nhận giải Nobel
Y học năm 2009.

Hình 4: E.Blackburn, C. Greider và W.Szostak

- Năm 1984, Greider đã tìm ra dấu vết hoạt động của enzyme trong dịch chiết tế bào. Bà
và Blackburn đã gọi chúng là Telomerase. Telomerase cung cấp cơ sở để ADN
polymerase sao chép toàn bộ chiều dài của ADN. Với những công trình trên, 3 nhà khoa
học Blackburn, Szostak và Greider đã được nhận giải Nobel Y học năm 2009.
Trong cùng thời gian cũng như sau đó, có nhiều thí nghiệm cũng đã chứng tỏ đầu mút
nhiễm sắc thể ở sinh vật nhân chuẩn cũng có cấu trúc tương tự nhau, cũng gồm nhiều
nucleotit lặp lại đơn giản. Ngoài ra, telomere với những cấu trúc mới được khám phá, nó
còn gắn kết với một số protein khác nữa. Theo dòng thời gian, ta có thể kể đến một số
công trình sau:
- Năm 1980: Oka và cs tìm thấy trình tự đầu mút ở Hypotrichous là TTTTGGG.
- Năm 1986-1987: Cũng từ đối tượng Hypotrichous clitaes này, Gottchling và Price phát

hiện những protein đặc biệt liên kết với telomere.
- Năm 1988: Eric Richards tìm thấy ở Arabidopsis với trình tự là TTTAGGG.
Đặc biệt cũng trong năm này trình tự telomere ở người là TTAGGG cũng được nhận ra
bởi Moyzis.
- Năm 1989: Henderson và Blackburn thấy ở telomere có sợi lơ lửng 3’ nhô ra giàu C.
- Năm 1990: Nhóm của Titia de Lange phát hiện TRF1-một loại protein gắn kết với ADN
telomere đặc trưng ở động vật có vú.
- Năm 1999: Nhóm Titia và Jack Griffth nhận thấy hiện tượng telomere uốn gấp trở lại tạo
6


thành cấu trúc giống như dây thòng lọng, họ gọi đó là nút telomere (t-loop).
Bên cạnh đó, một vấn đề liên quan mà chúng ta không thể không nhắc đến khi nói
về telomere. Đó là sự lão hoá của tế bào. Nghiên cứu về sự lão hoá của tế bào có nguồn
gốc từ suy nghĩ đầu tiên của nhà sinh học người Đức August Weismann
- Năm 1881, Weismann cho rằng có thể tế bào ở động
vật bậc cao có giới hạn về khả năng tăng sinh. Nhưng
về vấn đề này thì ông lại không có đủ bằng chứng cho
những dự đoán của mình. Weismann chỉ phát biểu “…
cái chết xảy ra bởi vì mô đã mệt mỏi, nó không thể tái
tạo trở lại. Đồng thời, mô cũng có giới hạn sinh
trưởng, có nghĩa tế bào không phải phân chia mãi mà
chúng có giới hạn” (Weismann-1891).
- Đến năm 1907: Tế bào bị chết đã được quan sát kỹ
từ thí nghiệm nuôi cấy mô bởi Ross Harrison.

Hình 5: AugustWeismann

Trong thời gian tiếp đó, đã có nhiều công trình nghiên cứu về sự lão hoá và cái
chết của tế bào cũng như xuất hiện nhiều bàn cãi xung quanh vấn đề đó. Nhưng đại đa số

người ta lại tin rằng, nếu tế bào được nuôi dưỡng trong môi trường đầy đủ dinh dưỡng
chúng sẽ tăng sinh mãi.
Mãi đến năm 1960, Leonard Hayflick với thí nghiệm nuôi những tế bào sinh
dưỡng trong môi trường dinh dưỡng đầy đủ, ông thấy chúng chỉ phân chia xấp xỉ khoảng
50 lần rồi dừng hẳn. Sau đó, những tế bào này giống như bị “già đi”, màng hỏng, tiêu thụ
ít thức ăn.
Khi kết quả này được công bố, vẫn có một số người chưa thừa nhận nó, bởi họ vẫn
cho tế bào có khả năng tăng sinh vô hạn.
Cho đến những năm 1977-1985 thì
Hayflick mới chứng minh cho mọi người thấy sở
dĩ những tế bào có đươc khả năng tăng sinh vô
hạn ấy là do chúng đã bị một tác nhân nào đó làm
biến đổi, chúng không còn giữ đặc tính của một tế
bào bình thường nữa. Củng cố cho thuyết này còn
7

Hình 6: Leonard Hayflick


có các nghiên cứu của các nhà sinh học khác như:
- Năm 1973: Olovnikov nhận thấy rằng, giới hạn sống đó là do vật chất di truyền bị mất
đi qua các lần tái bản.
- Năm 1990: Harley và cs đã tìm ra mối tương quan giữa chiều dài của telomere và tuổi
thọ của tế bào. Ông đã chứng minh bằng sự ngắn dần của telomere theo tuổi thọ qua thí
nghiệm trên nguyên bào sợi ở người.
- Năm 1992: Allsopp và cs cũng chứng minh sự tái bản ở nguyên bào sợi cũng phụ thuộc
vào chiều dài telomere. Theo ông, telomere ngắn đi theo cùng tuổi thọ của con người.
- Năm 1994: Kim và cs nhận thấy hầu hết ở những tế bào bất tử trong ung thư đều có sự
hoạt hoá của telomerase. Trong khi những tế bào khác lại không. Điều đó chứng tỏ, chính
sự có mặt của telomerase làm telomere kéo dài, cho nên những tế bào ung thư cứ tăng

sinh mãi.
II. Telomere
Mỗi nhiễm sắc thể eukaryote có các đầu mút với cấu trúc đặc trưng gọi là telomere.
Các telomere không chứa các gene; thay vì thế chúng gồm những trình tự ngắn
(6-8 bp)lặp lại nối tiếp cả ngàn lần và có tính bảo tồn cao trong tiến hóa. Chẳng hạn, ở
Tetrahymena – một nhóm động vật nguyên sinh có lông tơ, đó là , Caenorhibditis: ; ở
người và các động vật có vú các đoạn lặp nối tiếp (1.000-2.000 lần) của telomere như sau:
5’-TTAGGG-3’.
2.1. Cấu tạo của Telomere

(b)

(a)

Hình 7: (a) Ảnh chụp bộ NST người bằng kĩ thuật FISH và (b) thành phần cấu trúc
một telomere
8


Mỗi lần phân bào, bình quân một người mất 30 – 200 cặp base ở các Telomere của
tế bào đó. Những tế bào bình thường chỉ có thể phân chia khoảng 40 – 70 lần cùng với sự
ngắn dần của các Telomere cho đến khi lão hóa, chết hoặc duy trì những sai sót di truyền
dẫn đến ung thư. Trong các tế bào máu ở người, độ dài của Telomere biến đổi như sau:
Sự biến đổi cặp base trong telomere theo độ tuổi ở tế bào máu người
Độ tuổi

Mới sinh 35 tuổi

Số cặp base


8000

3000

65 tuổi
1500

Phần tận cùng của Telomere liên kết với các prôtêin đặc trưng tạo thành cấu trúc
dạng vòng, hay còn gọi là cấu trúc "kẹp tóc". Các vùng giàu Guanine trên Telomere chính
là trung tâm giúp cho cấu trúc “kẹp tóc” được hình thành. Chúng đóng vai trò là điểm
đính của các prôtêin, được gọi là các vị trí liên kết. Những vị trí này có cấu trúc đặc trưng
cho việc đính những prôtêin đặc hiệu phục vụ cho việc bảo vệ đầu tận cùng của Telomere.
Các prôtêin hoạt động bằng cách vừa che chắn phần cuối của Telomere, vừa tham gia vào
cấu hình của các cấu trúc Telomere phức tạp hơn.
Các prôtêin bám dọc suốt Telomere. Một nhóm gồm các thành phần này gọi là
Telosome (hay Shelterin). Thành phần cơ bản của Shelterin hay Telosome được biểu hiện
trong hình sau:

Hình 8: Sơ đồ cấu tạo của Shelterin (Telosome)
Shelterin hay Telosome có những thành phần chủ yếu:
9


- Nhóm bám trên các trình tự TTAGGG bằng cách nhận diện trực tiếp: TRF1, TRF2,
POT1.
- Nhóm các prôtêin cho phép tế bào phân biệt Telomere với những phần ADN bị sai hỏng
(không có gắn những thành phần này): TIN2, TPP1, RAP1.
+ Telomeric Repeat Binding Factor 1 (TRF1): Gắn vào mạch kép bằng cách nhận
diện những trình tự lặp đặc trưng của Telomere.
+ Telomeric Repeat Binding Factor 2 (TRF2): Gắn vào để kết nối đoạn mạch đơn

và đoạn mạch kép trong Telomere, làm cho Telomere cong lại như hình một chiếc kẹp
giấy. Chúng cũng đi kèm với TRF1 trong Telosome.
+ Protection of Telomere 1 (POT1): Gắn vào mạch đơn của ADN và trùm lấy phần
cuối của đoạn mạch kép trong Telomere, đảm bảo cho phần này không bị tổn thương,
hoặc bị kích thích tiến hành tổng hợp tiếp tục thành mạch kép.
+ Telomere Protecting Protein 1 (TPP1): Tương tác với POT1.
+ TIN2: Tương tác với TPP1
+ RAP1: Tương tác với TIN2 và TRF2.
Nhờ sự bảo vệ chặt chẽ của các prôtêin cùng cấu trúc “kẹp tóc” mà Telomere giúp
các nhiễm sắc thể không có “cơ hội” gắn kết với nhau ở đầu tận cùng của chúng, đồng
thời bảo vệ Telomere khỏi sự tấn công của các enzyme polymerase có hoạt
tính exonuclease (phân giải acid nucleic từ đầu 3′-OH hoặc 5’-OH). Sau khi hoàn tất
quá trình gắn kết prôtêin vào Telomere, mô hình cấu trúc phức hợp có dạng như sau:

10

Hình 9: Cấu trúc phân tử của Telomere


2.2. Chức năng Telomere
- Giúp phân biệt đầu mút thật sự của nhiễm sắc thể với các đoạn đứt gãy khác trên cùng
nhiễm sắc thể hoặc từ các nhiễm sắc thể khác trong cùng một tế bào. Nhờ vậy, cơ chế sửa
sai của tế bào sẽ phân biệt được đâu là đầu mút và đâu là đoạn đứt gãy để không sửa chữa
nhầm. Mặt khác, ADN ở vùng đầu mút có tần số tái tổ hợp cao nên dễ bị phân giải, chính
các prôtêin gắn kết với vùng đầu nhiễm sắc thể sẽ giúp hạn chế vấn đề này.
- Giúp tế bào phân chia mà không làm mất gene. Nếu không có Telomere, những gene
cấu trúc quy định những tính trạng của cơ thể sẽ bị rút ngắn dần sau mỗi lần phân bào. Là "đồng hồ di truyền cho sự lão hóa": Sau mỗi lần phân bào, Telomere bị mất khoảng 50
- 100 base và cứ như thế sẽ ngắn dần đi. Đến khi đầu mút nhiễm sắc thể quá ngắn, chạm
vào đoạn gene chức năng quan trọng thì tế bào sẽ mất khả năng phân chia, bị già hóa và
chết. Như vậy độ dài Telomere được xem như thước đo tuổi thọ của tế bào. Chẳng hạn,

các tế bào soma cứ sau 30 - 50 lần nguyên phân sẽ mất hẳn khả năng phân chia, bước vào
giai đoạn lão hóa và chết tự nhiên. Cái đó gọi là giới hạn Hayflick.
- Giữ cho các nhiễm sắc thể không bị dung hợp với nhau
hoặc tự dung hợp ở những vị trí tận cùng. Khi cắt bỏ đoạn
Telomere ở 2 đầu của các nhiễm sắc thể, người ta phát hiện
ra nhiều nhóm nhiễm sắc thể dính nhau ở đầu tận cùng,
hoặc tự dính vào nhau ở 2 đầu gây nên sự khép vòng. Chức
năng này có được do sự hình thành cấu trúc kẹp tóc trong
Telomere: phần ADN tận cùng cuộn xắn lại, giúp cho những
phần ADN mạch đơn không thể kết cặp bổ sung một cách ngẫu
nhiênSự
vớidung
nhau.hợp NST khi
Hình:
cắt bỏ Telomere
- Khi đầu tận cùng của nhiễm sắc thể mất telomere, tế bào sẽ nhận diện đầu tận cùng có
vẻ như bị sai hỏng (không có sự lặp lại của trình tự TTAGGG) và tiến hành các hoạt động
sửa sai phần mà thực ra không có sự sai sót nào. Kết quả có thể làm dừng quá trình tự
nhân đôi, thậm chí gây chết.
III. Telomerase
11


3.1. Bản chất, cấu tạo của enzyme telomerase
Telomerase là một ribonucleoprotein có bản chất là một enzyme phiên mã ngược ở
chỗ nó tổng hợp ADN từ một khuôn ARN và có vai trò tổng hợp các đoạn lặp của
Telomere đã bị mất đi trong quá trình phân bào.
Enzyme này chỉ có mặt trong các loại tế bào mầm, tế bào gốc phôi, tế bào ung thư và
ở các sinh vật nhân thực đơn bào như Tetrahymena thermophila. Trong khi đó, các tế bào
soma bình thường của động vật có vú không có mặt Telomerase, hoặc nếu có thì hàm

lượng cũng rất không đáng kể.

 Cấu tạo phân tử của enzyme Telomerase gồm 2 thành phần:
- Phần ARN (TERC – Telomere RNA Component): Cung cấp khuôn ARN cho việc tổng
hợp trình tự lặp ngắn của telomere, đặc trưng cho mỗi loài.
Ví dụ: Telomerase của Tetrahymena có đoạn ARN dài 160 nucleotide có chứa trình tự 3’CAACCCCAA-5’ làm khuôn cho tổng hợp các đoạn lặp 5’TTGGGG-3’ trong các
Telomere của nó; ở người, phân tử ARN trong Telomerase dài khoảng 450 nucleotide có
chứa trình tự 3’-AAUCCC-5’ làm khuôn cho sự tổng hợp các đoạn lặp Telomere 5’TTAGGG-3’ trên các mạch đơn có đầu mút 3’.
- Phần prôtêin – enzyme phiên mã ngược (TERT – Telomerase Reverse Transcriptase):
Đảm nhiệm công việc xúc tác, phục vụ cho quá trình kéo dài mạch Telomere từ TERC
(như retrovirus).
Thành phần ARN của Telomerase người có chừng 445 nucleotide, trong đó các nucleotide
46-56 là vị trí gắn vào đầu cùng 3’-OH của Telomere, và đó là khuôn để từ đó thêm vào
các nucleotide của Telomere.
Telomerase ở người cấu thành bởi các
thành phần chính sau: Telomerase
ARN (hTR hay hTERC), phân tử
Telomerase phiên mã ngược (hTERT),

và

dyskerin (DKC1). Các gene quy định

các

thành phần này được phân bố trên các
12 10: Sơ đồ cấu tạo telomerase ở người
Hình



nhiễm sắc thể khác nhau của genome người. Gene hTERT được dịch mã thành một
prôtêin gồm 1132 acid amin. Chuỗi polypeptide hTERT này được cuộn với hTERC, một
ARN không quy định tính trạng gồm 451 nucleotide. hTERT có một cấu trúc kiểu găng
tay hở cho phép nó trùm lên sợi nhiễm sắc thể để thêm vào các trình tự lặp lại Telomere.
III.2. Tiến hóa của ARN telomerase
Telomerase ở động vật có xương sống
ARN telomerase ở động vật có xương sống chứa các phần tử cấu trúc được duy trì một
cách phổ biến, bao gồm vùng khuôn mẫu, khu vực CR4-CR5 khu vực được duy trì, miền
giả, hộp H / ACA và miền CR7 (Hình A). Vùng khuôn mẫu được tìm ra là chuỗi 3’UCCCAAUC-5’ phổ biến trong tất cả các động vật có xương sống. Khuôn mẫu có thể
được chia thành hai miền: Miền kéo dài xác định lặp lại GGTTAG và miền liên kết liên
quan đến vị trí của ADN trong khi kéo dài.
Trong khi miền kéo dài CCAAUC là bất
biến trong động vật có xương sống, thì
miền liên kết hay đổi từ 2 nucleotide (nt) ở
loài gặm nhấm đến 5 nt ở con người. Bởi vì
một số động vật có xương sống có vùng
mẫu là 8 nt, người ta cho rằng 8 nt là độ dài
tối

thiểu

cần

thiết

cho

chức

năng


telomerase. Miền giả (Hình A) chứa yếu tố
cấu trúc giả và vùng khuôn mẫu và được
xác lập bởi các phần tử ghép nối P2a.1,
P2a, P2b và P3, tạo thành các xoắn ốc. Các
đường giao nhau J2b/3 được duy trì theo

Hình 11: Sơ đồ cấu tạo telomerase ARN ở
trình tự và chiều dài, và có thể được dùng để duy trì cấu hình giả
ổn định. Các nucleotide
người
ở phía đầu của cặp base mẫu với các nucleotide bên dưới không tạo thành xoắn ốc P1
trong ARN telomerase ở một số động vật có xương sống, bao gồm cả con người. Tuy
nhiên, các loài gặm nhấm ARN telomerase thiếu P1 vì đoạn đầu 5' bắt đầu từ 2 nt của
mẫu. Tuy nhiên, miền CR4-CR5 được tìm thấy ở phía phần cuối của miền giả và bao gồm
cấu trúc vòng gốc. Vòng này chứa một vùng kết hợp (P6.1) bên trong nó. Miền này cũng
13


chứa các vòng J6, P4, P7a, P7b, Hộp H và Hộp ACA tạo thành miền dạng hộp H/ ACA,
cấu trúc được duy trì tương tự như trong các ARN nhỏ (snoRNAs). Hộp H / ACA chịu
trách nhiệm cho sự tập trung các ARN. Cuối cùng, miền CR7 chứa các xoắn P8a và P8b
và vòng L8.
ARN telomerase ở trùng cỏ
Cấu trúc thứ cấp của ARN telomerase từ các loài
khác nhau của trùng cỏ có cùng điểm giống với các
ARN telomerase động vật có xương sống. (Hình B) Cấu
trúc lõi của trùng cỏ bao gồm một vùng khuôn mẫu,
miền giả, gọi là là Helix III. Nucleotides 5’ của cặp base
mẫu với một khu vực phía cuối của miền giả để hình

thành Helix I, có lẽ là một tương tự của Helix P1 ở động
vật có xương sống. Cuối cùng, cấu trúc của vòng gốc IV, được xác định bởi quang phổ
NMR, tạo thành một cấu trúc xoắn kết thúc trong một vòng lặp.
Vòng IV của trùng roi giống với miền CR4-CR5 trong động vật có xương sống. Hộp
H / ACA và miền CR7 ở động vật có xương sống có yếu tố đặc hiệu TR bởi vì ARN
telomerase của trùng cỏ ngắn hơn nên không có các cấu trúc này.

Hình 12: Sơ đồ cấu tạo
telomerase ARN ở trùng cỏ

ARN telomerase ở nấm men

Hình 13: Sơ đồ cấu tạo telomerase ARN ở nấm men
14


Xác định cấu trúc của ARN telomerase của nấm men (TLC1) là một nhiệm vụ khó
khăn do kích thước lớn của nó, tuy nhiên bốn phòng thí nghiệm đồng thời báo cáo cấu
trúc thứ cấp bằng cách sử dụng kết hợp phân tích so sánh phân tử, dự đoán vi tính và kiểm
tra RNase H để xác nhận các vùng đơn. Một mô hình cho cấu trúc thứ cấp của TLC1
(hình 4C) bao gồm một trung tâm trung tâm với ba cánh tay chính phát ra từ lõi, mỗi liên
kết với một protein khác nhau trong cơ thể. Cần có một giả định vùng giả cạnh vùng mẫu
này để kết hợp với Est2p. Các mô hình được đề xuất thế thay cho miền giả.
Một mô hình đề cập đến sự tồn tại của hai “kẹp tóc”, V và VII trong miền này (Hình
C). Các yếu tố biên mẫu (TBE) và mối liên kết trung gian vòng kết nối gốc với các
heterodimer Ku70/80 có thể dễ dàng nhận ra ngược dòng của mẫu. Một cấu trúc vòng gốc
cồng kềnh bên dưới mẫu tương tác với Est1p. Ghép nối cơ sở dải dài, được gọi là helix I,
mang bản mẫu gần vị trí liên kết Est2p và có cấu trúc tương tự như cấu trúc P1 ở trùng cỏ
và cấu trúc P1 ở động vật có xương sống. Tuy nhiên trong TLC1, vùng này dài bất thường
(86 bp); một cấu trúc xa nhất ở đầu 3 ' của cánh tay này liên kết với các protein Sm và

chịu trách nhiệm về chức năng sinh học của TLC1.
IV. Phương thưc tái bản Telomese
Tại sao các tế bào mầm, tế bào sinh dục sơ khai, tế bào gốc phôi, tế bào ung thư lại
có khả năng phân chia vô hạn, hay nói cách khác, chúng là những tế bào bất tử? Vấn đề
này được giải quyết trong nghiên cứu của Greider và Blacburn năm 1984 bằng việc tìm ra
vai trò và cơ chế hoạt động của enzyme Telomerase thực hiện việc tổng hợp kéo dài các
Telomere ở hai đầu tận cùng của mỗi nhiễm sắc thể (nghiên cứu này được trao giải Nobel
sinh lý và y học năm 2009).
4.1. Hoạt động của enzyme Telomerase trong sao chép đầu mút NST

15

Hình 14: Hoạt động của enzyme Telomerase trong sao chép đầu mút NST


- Telomerase đi vào, liên kết với đầu 3' của ADN rồi sử dụng đoạn ARN ngắn để làm
khuôn tổng hợp cho trình tự ADN (Telomere) bổ sung vào đầu 3' của chuỗi xoắn kép.
- Sau khi đã bổ sung được một trình tự lặp của Telomere, enzim Telomerase tiếp tục dịch
chuyển tới đầu mút của đoạn lặp vừa được tổng hợp để gắn thêm một đoạn khác.
Telomerase có thể gắn thêm nhiều đoạn lặp bằng cách lặp lại các bước trên. Sau đó, ở
mạch đối diện, ADN polymerase có thể hoàn thành việc tổng hợp “các đầu mút không đầy
đủ” trên mạch đối diện sau khi đã được mồi hóa bên trong Telomerase đó; và cuối cùng
đoạn mồi sẽ bị cắt bỏ.
- Khi đã hoàn thành nhiệm vụ, Telomerase rời khỏi đầu 3'.
4.2. Phương thức tái bản không phụ thuộc vào telomerase
lengthening of telomerase= ALT)

(Alternative

Ở một số dòng tế bào động vật bất tử và khối u có sự duy trì hoặc vượt trội về chiều

dài của telomere trong khi vắng mặt Telomerase. Đặc tính của những tế bào ALT ở người
là tính không đồng nhất về kích cỡ telomere (bởi nó dao động từ ngắn đến rất dài). Sự
hoạt hóa của ALT trong suốt quá trình bất tử có liên quan đến những gen đột biến lặn, tuy
nhiên vẫn chưa tìm thấy rõ ràng. Tác nhân kìm hãm hoạt tính ALT có mặt trong những tế
bào bình thường và ở một số tế bào có telomerase âm tính.
16


Sự tái bản telomere gián tiếp đã xảy ra như sau: Một sợi ADN ở điểm cuối cùng đã
lấn sang sợi khác và sử dụng nó như là mẫu để làm tăng thêm trình tự trong telomere.
Điều này cũng có thể do nút T, một đoạn ADN dạng vòng ngoài nhiễm sắc thể và hoạt
động của Telomerase, có thể đồng tồn tại bên trong những tế bào được nuôi cấy và cả ở
những khối u.
Cuối cùng, việc thêm vào sự tồn tại của cơ chế ALT đã làm phong phú thêm cho giả
định về việc sử dụng chúng như tham số quan hệ với telomere trong dự đoán và chẩn
đoán ung thư. Ngoài ra, cũng từ đó những thách thức được đặt ra cho liệu pháp phòng
chống ung thư thông qua việc hạn chế sự duy trì của telomere.

V. Telomere, telomerase và những vấn đề liên quan đến sự lão hóa, ung thư
Trẻ (telomere bình thường)

Telomere dài nhất ở tế
bào gôc

Telomere đang ngắn dần
Telomere đang ngắn dần
Đổi mới mô

Già (telomere ngắn đi)


Khối u (telomere mức cao)

Khối u

Mô già

Hình 15: Sự điều chỉnh chiều dài telomere ở tế bào bình thường, tế bào già và
5.1. Telomere và sự lão hóa
ung thư.
Những tế bào bình thường có giới hạn về khả năng phân chia. Qua những nghiên
cứu, mà khởi đầu là công trình của Hayflick, người ta thấy những tế bào ở phôi thai có
thời gian phân chia nhiều hơn ở những tế bào của đứa trẻ, và cứ như vậy những tế bào của
đứa trẻ có thời gian phân chia nhiều hơn ở người trưởng thành. Theo đó, chiều dài của
telomere suy giảm cũng kéo theo sự suy giảm sẽ làm giảm cả về tuổi thọ và thời gian
phân chia của tế bào. Khi telomere ngắn đến một giới hạn cho phép thì tế bào không còn
khả năng phân chia nữa, cả cấu trúc và chức năng của tế bào cũng ngừng hoạt động để đi
vào giai đoạn lão hoá.
17


5.1.1. Telomere liên quan như thế nào với sự lão hóa?
Để đi đến lão hóa, tế bào thường phải trải qua các giai đoạn sau:
- Giai đoạn M1 (giai đoạn lão hóa) xảy ra khi chiều dài của telomere sắp ngắn đến mức
cho phép. Khi đó nó đã gây ra cảm ứng truyền tín hiệu ADN bị gây hại do một hoặc một
số trong 92 telomere có sự ngắn đi riêng biệt. Thông qua đó, M1 đã gián tiếp gây ra sự
ngừng sinh trưởng của tế bào nhờ gen ức chế như gen p16RB1 và gen p53. Sau đó, những
tế bào lại tiếp tục phân chia và telomere tiếp tục bị ngắn cho đến giai đoạn M2.
- Giai đoạn M2 (giai đoạn chết) còn gọi là giai đoạn cảm ứng. Ở giai đoạn M2 điển hình
về mặt sinh lý học là sự ngắn đi tối thiểu của telomere khi những tế bào không còn khả
năng bảo vệ đầu mút nhiễm sắc thể. Vì vậy, sự suy thoái từ đầu này đến đầu kia (end - to end) xảy ra. Đây cũng là nguyên nhân làm cho hệ gen không ổn định dẫn đến tế bào chết

đi.
Tuy nhiên, nếu có tế bào nào đó mang mầm ung thư, chúng sẽ vượt qua được giai
đoạn này và có được khả năng biểu hiện sự tái hoạt của telomerase, có khả năng kết cặp
bazơ và duy trì được chiều dài của telomere và phân chia tế bào phân chia liên tục.
5.1.2. Telomere và các bệnh liên quan đến sự lão hóa
Ở người, tế bào phân chia khoảng hơn 40 lần thì đi vào lão hoá. Nhưng với những
tế bào ở người già hoặc ở những người bị hội chứng già trước tuổi, thì chúng phân chia ít
hơn trước khi đi vào lão hoá. Tuy nhiên, hiện nay, các nhà nghiên cứu đang nỗ lực làm rõ
về sự ngắn tới hạn của telomere và sự lão hoá của tế bào để hiểu rõ hơn về bản chất của
tuổi thọ.
Riêng đối với những người bị hội chứng già trước
tuổi, người ta thấy rằng tế bào của họ có telomere ngắn
đi một cách khác thường, kèm theo sự ngắn đi đó là
những bệnh tật y như ở những người già (trong khi tuổi
họ chỉ trong khoảng thiếu niên) và người ta coi đây cũng
là một bằng chứng nữa cung cấp cho thuyết: Sự ngắn
dần đi của telomere đã ảnh hưởng rất nhiều đến tuổi thọ Hình 16: Hội chứng già trước tuổi.
(bên phải)

của tế bào.

Sự ngắn đi bất thường của các Telomere sẽ tăng nguy cơ mắc các bệnh ở con
18


người, như các bệnh về tim mạch, tiểu đường, tâm thần phân liệt, sa sút trí tuệ, Alzheimer,
Parkinson, già trước tuổi…
Sự căng thẳng kéo dài do áp lực của môi trường sống là một trong những nguyên
nhân làm cho Telomere bị ngắn đi nhanh chóng, dẫn đến sự lão hóa sớm và phát sinh
nhiều bệnh tật. Những nghiên cứu của E. Blackburn đã chứng minh rằng sự thiền định và

các biện pháp giảm căng thẳng có tác dụng làm chậm quá trình lão hóa.
Theo những nghiên cứu trên chuột, kết quả đem lại cũng tương tự như vậy. Tuy
nhiên, cho đến nay, quá trình lão hoá của tế bào chưa được giải thích một cách trọn vẹn
bằng sự ngắn đi của telomere. Bởi theo nhiều nghiên cứu cho thấy telomere ở người ngắn
hơn ở chuột, mà ở chuột, tuổi thọ của chúng chỉ kéo dài được khoảng 2 năm.
5.2. Telomere và bệnh ung thư
5.2.1. Telomere liên quan như thế nào với bệnh ung thư
Nếu telomere tạo nên giới hạn tuổi thọ của tế bào. Vậy thì làm thế nào mà những tế
bào ung thư vượt quá giới hạn ấy?. Bằng cách nào mà chúng tăng sinh vô hạn? Làm thế
nào mà những tế bào ung thư có telomere vượt quá giới hạn so với những tế bào khoẻ
mạnh. Và bằng cách nào chúng trở nên bất tử?
Ở người, trong cơ thể có nhiều loại tế bào khác nhau. Nhưng đại đa số chúng
không có sự hoạt động của telomerase. Chính lẽ đó một phần đã làm cho telomere bị
ngắn dần đi qua các lần phân bào. Tuy nhiên, ở ung thư, người ta tìm thấy đến 90% trong
số có mặt telomerase. Có thể nói, telomerase là một enzyme tái phục hồi sự nguyên phân
của cơ thể chúng ta hoặc là đồng hồ của tế bào. Tác dụng của telomerase là làm kéo dài
telomere thông qua việc thay thế những mảnh nhỏ ADN bị mất.
Tế bào soma
bình thường

Lão hóa
Tế bào ung thư

19
Tế bào ung thư bất tử

Hình 17: Sự điều chỉnh chiều dài telomere bình thường và ở tế bào ung thư.


Theo suy luận, hoạt động này của telomerase sẽ làm cho tế bào có thể sống mãi.

Từ khi telomerase được tìm thấy ở hầu hết các tế bào ung thư, các nhà nghiên cứu tin
rằng, đó chính là nhân tố thiết yếu cho sự bất tử của tế bào.
Nếu telomere bị ngắn đi cùng với việc không có mặt của telomerase đã khiến tế
bào già đi và ngăn chặn sự tăng sinh bất thường của tế bào thì gần đây có nhiều bằng
chứng lại cho rằng việc ngắn đi của telomere đã tạo nên những hoạt động di truyền bất
thường gây ung thư. Đây là bằng chứng khả quan cho mối liên kết giữa telomere bị ngắn
và những hiểm nguy gây ung thư ở người. Thêm vào đó, bằng chứng từ những thí nghiệm
đã cho thấy: telomere bị ngắn đi đã góp phần làm ung thư được biểu hiện ở giai đoạn
sớm. Từ những nghiên cứu ung thư tuyến tiền liệt tại Johns Hopkins University School of
Medicine, các chuyên gia đã tìm thấy telomere ở những tế bào này ngắn hơn gấp 4 lần so
với các tế bào bình thường. Qua đó, họ cũng tin rằng sự ngắn đi của telomere ngoài việc
làm ổn định hệ gen bên trong tế bào, thì nó còn dẫn đến ung thư (mặc dù đây là trường
hợp duy nhất được tìm thấy) (Meeker và cs- 2002).
Thông qua việc nghiên cứu telomerase và thấy chúng có mặt ở hầu hết các tế bào
ung thư, nhiều nhà sinh học đang nghiên cứu để chọn lọc những loại thuốc, liệu pháp
phòng chống ung thư một cách có hiệu quả nhất (Buys CHCM-2000).
Quả vậy, telomerase rất cần thiết cho sự tăng sinh của tế bào. Bằng chứng cho thấy,
ở những tế bào người bình thường, chúng chỉ phân chia 30-50 lần, nhưng ở những tế bào
ung thư, chúng phân chia đến khoảng 80 lần và có thể hơn thế nữa. Vì vậy, theo những
nhà nghiên cứu, sự hoạt hoá của telomerase rất cần thiết cho sự sinh trưởng của tế bào
ung thư.
Kết quả nghiên cứu của Galina I. Botchkina và cs (2005) cho thấy rằng tất cả các
bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt đều biểu hiện hoạt tính telomerase mức độ cao. Ngược
lại, phần lớn các bệnh nhân có khối u lành tính về tuyến tiền liệt (BPH) không biểu hiện
bất kỳ hoạt tính telomerase nào (70% trong số tất cả các bệnh nhân BPH), rất có thể các
trường hợp không có ung thư hoặc mức độ hoạt động thấp (18%). Tuy nhiên, khoảng 12%
bệnh nhân BPH cho thấy mức độ cao của hoạt tính telomerase có khả năng phản ánh tiền

20



ung thư tuyến tiền liệt. Họ đề xuất phân tích định lượng hoạt tính của telomerase có thể
hữu ích cho chọn lọc các trường hợp ung thư và không ung thư tuyến tiền liệt.
Chính vì telomerase làm tế bào ung thư phát triển “hưng thịnh”, cho nên cần phải
sử dụng thuốc kháng telomerase để điều trị ung thư. Nhưng qua đó, một số tác giả đã
cảnh báo rằng nếu sử dụng thuốc kháng telomerase sẽ gây nên đầu độc đến một số phần
khác trong cơ thể. Bởi một số tế bào bình thường như tế bào mầm, tế bào máu,… vẫn có
sự hoạt động của telomerase cho nên thuốc kháng telomerase sẽ gây ra độc tính đối với
những loại sau:
- Độc tính đối với máu: Sẽ làm ức chế việc tạo ra những tế bào máu mới để nuôi sống
cơ thể.
- Độc tính đối với hệ miễn dịch: Làm hệ miễn dịch yếu hơn bình thường, làm giảm
khả năng chống lại sự nhiễm khuẩn.
- Độc tính đối với da: Telomerase làm da chóng lành nếu ta bị thương. Nêu dùng thuốc
kháng telomerase sẽ làm trễ việc phục hồi vết thương.
- Độc tính đối với tuyến sinh dục: Gây trở ngại cho việc tạo giao tử (mặc dầu điều này
còn mang tính chất suy đoán) (Theo Sharma và cs- 1997).
Tuy nhiên, liệu pháp sử dụng thuốc kháng telomerase còn phải dựa vào thời gian.
Bởi các tế bào ung thư phải trải qua 20 hay 30 lần phân chia để các telomere đủ ngắn để
ngừng phát triển. Thời gian này có khi quá dài, vì vậy, tốt nhất là kết hợp phương pháp
kháng telomerase với hoá trị liệu trong điều trị ung thư.
VI.

Ứng dụng công gen vào điều trị

Bởi telomerase được tìm thấy 90% trong ung thư và chính nó đã kích thích cho các
tế bào ung thư tăng sinh vô hạn. Trong nhiều năm, các nhà nghiên cứu đã nỗ lực để tìm ra
những liệu pháp nhằm ngăn chặn quá trình này. Muốn như vậy, cần phải ức chế sự hoạt
hoá của telomere, khối u mới không sinh trưởng được.
Tại trường đại học California, Bekely, các nhà sinh học đã phát hoạ rõ ràng bức

tranh sự hoạt hoá của telomerase được công bố trên tờ Nature Cell Biology vào ngày
26/08/2002. Theo đó, họ tìm thấy telomerase ẩn diện tại một vùng ở nhân tế bào, gọi là
hạch nhân. Và enzime telomerase này chỉ được phóng thích khi tế bào thực hiện phân
chia. Sau khi thực hiện xong nhiệm vụ, chúng lại quay hạch nhân một cách nhanh chóng.
Tuy nhiên, trong ung thư, telomerase lại được tìm thấy ở mọi nơi trong tế bào. Điều này
21


đã chứng tỏ: Hệ thống chuyển hoá qua lại của telomerase đã bị phá vỡ. Các nhà khoa học
cũng hy vọng rằng nếu tìm ra được protein có liên quan đến hiệu ứng chuyển telomerase,
có thể họ sẽ tìm ra được liệu pháp kháng telomerase với hiệu quả tốt nhất (Wong JM và
cs, 2002).
Theo một số nhà nghiên cứu khác, họ sẽ tiến hành phương thức "ức chế" trực tiếp
telomerase. Riêng trường đại học Rochester Medical Center, họ sẽ sử dụng kỹ thuật gây
nhiễu ARN để làm ngắt quãng việc sản xuất telomerase trong những tế bào ung thư. Mặc
dù kỹ thuật này không làm dừng lại hết một nửa telomerase sản xuất ra, nhưng bước đầu
họ đã làm giảm đi lượng telomerase trong các tế bào ung thư. Với phương pháp mới này,
triển vọng làm suy thoái dần telomerase trong điều trị ung thư sẽ không còn xa nữa. Còn
đối với trường đại học Texas Southwester Medical Center, kỹ thuật phát hoạ của họ được
công bố trên tạo chí Cancer Research 15/09/2003 cũng đã chỉ ra triển vọng này. Họ cho
rằng chỉ có duy nhất thành phần gọi là Oligonucleotide (Polynucleotide phân tử lượng
thấp) mới có thể làm dừng sinh trưởng những tế bào ở khối u. Trên thí nghiệm, sau vài lần
áp dụng phương pháp này, những tế bào đã thật sự ngừng phân chia và chiều dài của
telomere cũng không bị làm dài thêm nữa. Tuy nhiên, biện pháp này chỉ tiến hành trong
thời gian dài, kết hợp với hoá trị liệu. Còn đối với thời gian ngắn, vẫn chưa có biện pháp
nào cụ thể.
Cuối cùng, trong tương lai không xa, các nhà nghiên cứu vẫn lạc quan tin rằng với
những nỗ lực trong tìm kiếm, thí nghiệm, sử dụng nhiều phương pháp mới, sẽ đem lại kết
quả tốt nhất trong việc điều trị một số loại ung thư.
Lão hóa có liên quan đến sự ngắn lại của telomere trong ADN. Nhà sinh học Aubrey De

Grey của Methuselah Foundation và SENS Research Foundation đã đề xuất một liệu pháp
gen và chương trình nghiên cứu tế bào được gọi là Strategies for Engineered Negligible
Senescence hoặc SENS.
Trong ngày 15 tháng 9 năm 2015, Elizabeth Parrish đã trở thành người đầu tiên sử dụng
liệu pháp gen để chống lão hóa – gần như chính xác 25 năm sau lần đầu tiên liệu pháp gen
được chứng nhận và sử dụng thành công.
Liệu pháp gen là phương pháp đưa acid

22


 Nghiên cứu mới nhất về những yếu tố có vai trò trong việc kích thích hoặc ức chế
hoạt tính của telomerase.
Tại trường đại học Alabama, các nhà nghiên cứu đã phát hiện thấy những mẫu xúc
tác siêu phân tử là hTERT, cần thiết để khởi đầu và kích thích hoạt tính telomerase.
hTERT có vai trò then chốt ở những tế bào bất tử, và là tác nhân khởi xướng ung thư.
Trong đó, những gen điều chỉnh hoạt tính của hTERT được phát hiện vào năm 1999.
Người ta thấy rằng khi hTERT biểu hiện, thì nó mới khởi đầu cho sự biểu hiện của
telomerase. Nghiên cứu mới này cho chúng ta thêm cái nhìn khác nữa về telomerase.Và
người ta cũng thấy rằng, khi hTERT bị dập tắt, telomerase không được biểu hiện, dẫn đến
những tế bào ung thư lại chết một lần nữa.(Tollefsbol TO-2001).
Bên cạnh hTERT, nhóm các nhà nghiên cứu ở trường đại học Princeton phát hiện
thấy một thành phần của telomerase ở nấm men - đó là protein ESt1. ESt1 dường như
cũng có tác dụng làm hoạt hoá telomerase. Thông qua đó, họ hy vọng sẽ tìm ra những liệu
pháp cho dự định làm giảm hoặc ngăn ngừa sự hoạt hoá của telomerase (Taggart AK và
cs, 2002).
Ngoài ra, việc tìm thấy những gen ức chế nằm trên NST thứ 3 và thứ 4 ở người
(Bahsch và 2001) đã góp phần làm phong phú hơn nữa cho những dự định về ngăn chặn
và điều trị ung thư trong tương lai. Trong tương lai, việc nghiên cứu telomerase,
telomerase sẽ tập trung vào phần lớn ở những mô quan trọng một cách kỹ lưỡng, chi tiết

hơn. Để qua đó, tìm ra những mối quan hệ giữa chúng nhằm ngăn chặn và điều trị ung
thư. Một trong những mục tiêu nghiên cứu là sẽ thực hiện phương thức bảo vệ việc giới
hạn hoặc tấn công sự sản xuất telomerase ở những tế bào ung thư, để cuối cùng là giết
chết những tế bào này. Đây là niềm hy vọng lớn cho việc loại trừ ung thư.
Cho đến hiện nay, có một số cách khác nhau để ứng dụng những hiểu biết về
telomere và telomerase. Với hoạt tính telomerase, có thể dùng phương pháp kính bơi Pap
(Pap Smear) để dự báo và tìm thấy ung thư trong giai đoạn sớm nhất. Từ đó, tìm ra cách
chữa trị phù hợp. Hoặc đối với những người bị ung thư buồng trứng, người ta dùng
phương pháp xét nghiệm protein trong máu.
Trong tương lai, nếu liệu pháp dùng thuốc kháng sinh telomerase có thể phát triển
thì chúng chỉ được dùng để điều trị trong giai đoạn sớm mà thôi. Bên cạnh đó, đối với
23


những người có ung thư theo gia đình, họ có thể tham gia ngăn chặn bằng cách làm ức
chế telomerase theo một phương pháp phù hợp.

PHẦN III. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
I. KẾT LUẬN
Từ những nghiên cứu trên đây, chúng ta thấy vai trò rất quan trong của telomere và
enzyme telomerase đối với sự tồn tại của tế bào nói riêng và cơ thể sinh vật nói chung.
Tạo hóa quả nhiên không vô lý khi giữ lại telomere ở đầu mút các nhiễm sắc thể cũng như
phân bố enzyme telomerase ở một số chứ không phải toàn bộ các loại tế bào trong cơ thể.
Sự ngắn lại của telomere qua mỗi lần phân bào cùng với sự thiếu vắng enzyme telomerase
ở các tế bào soma đã dẫn đến sự lão hóa, già và chết của sinh vật. Tuy nhiên, điều này
không hẳn là có hại. Bởi lẽ, già là hiện tượng có tác dụng xúc tiến quá trình tiến hóa xảy
ra nhanh hơn nhờ tăng tốc độ thay thế các thế hệ, có ý nghĩa tăng nhanh vòng quay vật
liệu di truyền trong sinh giới. Ngoài ra, việc tìm hiểu và nghiên cứu về Telomere –
24



telomerase rất có ích cho hướng điều trị một số bệnh di truyền và đặc biệt là căn bệnh ung
thư đang ngày càng phổ biến.
II. ĐỀ NGHỊ
Từ những nghiên cứu về Telomere - telomerase, có nhiều vấn đề thú vị được đặt ra
cho các nghiên cứu tiếp theo xoay quanh vấn đề ung thư và sự lão hóa:
Nếu Telomerase làm cho tế bào ung thư bất tử, thì liệu nó có thể ngăn các tế bào lão hóa
hay không? Liệu chúng ta có thể kéo dài tuổi thọ bằng cách tạo ra sẵn, hoặc phục hồi
chiều dài của các Telomere bằng Telomerase? Nếu điều này có thể xảy ra, thì liệu một
trục trặc nào đó có thể cũng khiến Telomerase gây nên ung thư? Telomere đóng một vai
trò quan trọng đến mức nào trong quá trình lão hóa? Bởi vì:Một số loài có tuổi thọ cao
như con người lại có các telomere rất ngắn hơn so với nhiều loài khác (như chuột, chỉ có
tuổi chừng vài năm). Vẫn chưa có ai biết câu trả lời cho vấn đề này.
đoạn sớm. Xa hơn nữa, hy vọng nhờ nắm rõ những cơ chế, những hiểu biết về telomere sẽ
giúp chúng ta kiểm soát được ung thư nói riêng, những bệnh tật có liên quan đến tuổi thọ
nói chung. Có thể ứng dụng được công nghệ gen vào việc chữa trị một cách hiệu quả và
thành công hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Campbell - et al (2008), Biology, Trần Hải Anh, Nguyễn Bá, Thái
Trần Bái, NXB Giáo dục Việt Nam
2. Hoàng Trọng Phán (2013), Giáo trình Sinh học phân tử, NXB Đại học Quốc gia
Hà Nội.
3. Nguyễn Xuân Huy (2018), Bài giảng công nghệ gen, NXB Đại học Huế.
4. Nosek, Tomáška (2008): Origin and Evolution of Telomeres. USA.
5. />25