ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA HOÁ HỌC
*********************************

HỒ THỊ HOA

GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
AZOMETHIN CỦA D-GLUCOSAMIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP HỆ ĐẠI HỌC CHÍNH QUY
Ngành: Hóa Học

HÀ NỘI – 2012


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA HOÁ HỌC
*********************************

HỒ THỊ HOA

GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
AZOMETHIN CỦA D-GLUCOSAMIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP HỆ ĐẠI HỌC CHÍNH QUY
Ngành: Hóa Học

Cán bộ hướng dẫn: PGS. TS. Nguyễn Đình Thành

HÀ NỘI – 2012

Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

Lời cảm ơn
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc,em xin chân thành cảm ơn PGS.TS
Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn giúp đỡ em hoàn
thành bản báo cáo này.
Em xin chân thành cảm ơn HVCH Nguyễn Văn Quốc, các anh chị và các bạn đã
tạo điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình làm nghiên cứu tại phòng tổng hợp
hữu cơ 1.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy giáo,cô giáo trong bộ môn hóa hữu cơ
đã giúp đỡ và chỉ bảo em trong suốt thời gian nghiên cứu.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn sinh viên lớp K53 đã động viên
và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành bản khoá luận tốt
nghiệp này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2012
Sinh viên: Hồ Thị Hoa

3


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

MỤC LỤC
MỞ ĐẦU


4

Chương 1.TỔNG QUAN

6

1.1. TỔNG QUAN VỀ AZOMETHIN

6

1.1.1. Các phương pháp tổng hợp azomethin

6

1.1.2. Cơ chế phản ứng giữa aldehyd và amin bậc nhất

8

1.1.3. Phản ứng của các azomethin

9

1.1.4. Cấu trúc electron, tính base và phổ của các azomethin
1.2. TỔNG QUAN VỀ AMINOSACCARIDE

23
26

1.2.1 Phân loại và danh pháp


26

1.2.2 Sự phân bố trong thiên nhiên

26

1.2.3. Phương pháp tổng hợp aminomonosaccaride

27

1.2.4. Tính chất của các aminomonosaccaride

32

Chương 2. PHẦN THỰC NGHIỆM

36

2.1. ĐIỀU CHẾ α-D-GLUCOSAMIN HYDROCLORIDE

36

2.2. TỔNG HỢP CÁC AZOMETHIN BENZYLIDEN D-GLUCOSAMIN

37

2.2.1. Tổng hợp salicyliden D-glucosamin (3a)

37


2.2.2. Trường hợp các azomethin 3b, 3c

38

2.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOSAMIN HYDROCLORIDE (5)

38

2.3.1. Tổng hợp salicyliden D-glucosamin (3a)

38

2.3.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-(N-salicyliden)-β-D-glucosamin (4)

39

2.3.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glucosamin hydrocloride (5)

39

2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ AZOMETHIN 2-(R-BENZYLIDEN)IMINO-2-DEOXY-1,3,4,6TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSE (6)
39
2.4.1. Tổng hợp 2-(4-clorobenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranose (6b)
40
2.4.2. Tổng hợp 2-(3-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranose (6c)
40

i



Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

41

3.1. VỀ TỔNG HỢP D-GLUCOSAMIN HYDROCLORIDE

41

3.2. VỀ TỔNG HỢP CÁC AZOMETHIN BENZYLIDEN D-GLUCOSAMIN

44

3.3. VỀ TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOSAMIN HYDROCLORIDE

51

3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC AZOMETHIN 2-(R-BENZYLIDEN)IMINO-2-DEOXY-1,3,4,6TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSE
53
3.4.1. Phản ứng tổng hợp 2-(R-benzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetylβ-D-glucopyranose (6)
53
3.4.2. Phân tích cấu trúc

55

KẾT LUẬN


62

TÀI LIỆU THAM KHẢO

63

PHỤ LỤC

a

ii


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
13

C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic

Resonance)
COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)
DABCO: 1,4-diazabicycloro[2.4.2]octan
DMF: dimethyl fomamit
DMSO: dimethyl sulfoxyt
DMSO-d6: dimethyl sulfoxyt được deuteri hóa
1


H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic

Resonance)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy)
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
δ: độ chuyển dịch hóa học
χ: độ âm điện của nguyên tố
σ: hằng số nhóm thế Hammett
ρ: hằng số đối với phản ứng đã cho

-3-


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

MỞ ĐẦU
Azomethin (hay base Schiff) là những hợp chất có chứa trong phân tử nhóm
liên kết azomethin –CH=N-. Người ta đã bi ết đến hợp chất này từ lâu [1], song chỉ
từ những năm năm mươi trở lại đây, chúng mới được chú ý nghiên cứu nhiều, nhất
là từ khi phát hiện thấy chúng có vai trò quan trọng trong quá trình sinh hóa và hóa
học khác nhau. Do có mặt trong phân tử nhóm liên kết azomethin, là một nhóm có
khả năng phản ứng cao, các azomethin có khả năng tham gia vào nhiều loại phản
ứng chuyển hóa quan trọng. Mặt khác, bản thân các azomethin cũng có những hoạt
tính sinh hoạc đáng chú ý nh
ư ho ạt tính kháng khuẩn, chống viêm, chữa bệnh
thương hàn… Một số azomethin có khả năng tạo phức với các ion kim loại và được
ứng dụng trong hóa học phân tích... Nhiều azomethin thơm, béo-thơm với các nhóm

thế alkyl, aryl hay dị vòng khác nhau
đã đư

ợc tổng hợp và nghiên cứu

[1,19,33,43,45,60]. Monosaccaride là hợp chất quan trọng của cacbohidrat. Nhiều
dẫn xuất của chúng có những hoạt tính sinh học đáng chú ý. Các hợp chất được
tổng hợp từ glucosamin được biết đến với các ứng dụng lớn trong y học như chữa
thấp khớp, các bệnh về thận, điều trị ung thư, ... [22,33-42,57,59]. Vì vậy, việc tổng
hợp và nghiên cứu dãy hợp chất này của monosaccaride có nhiều ý nghĩa về mặt lý
thuyết và ứng dụng thực tế [52-56]. Các azomethin có chứa hợp phần
monosaccaride (D-glucose) chứa được nghiên cứu nhiều, chỉ có một số công trình
khoa học đề cập đến [7,8,13,16,32,25,52].
Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học các monosaccaride
và giải quyết vấn đề ô nhiễm môi trường của vỏ tôm phế thải, trong khoá luận này
tôi đã ch ọn đề tài ”Nghiên cứu tổng hợp một số azomethin từ D-glucosamin và
benzaldehyd thế” nhằm tận dụng vỏ tôm phế thải và nghiên cứu tổng hợp một số
azomethin từ D-glucosamin và benzaldehyd thế.
Các nhiệm vụ chính để thực hiện mục đích này như sau:
+ Điều chế α-D-glucosamin hydrocloride từ vỏ tôm.
+ Khảo sát khả năng phản ứng tổng hợp azomethin khi dùng các bazơ khác

-4-


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

nhau.

+ Nghiên cứu tổng hợp một số azomethin từ α-D-glucosamin hydrocloride và
các benzaldehyd thế khác nhau.

-5-


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

Chương 1.TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ AZOMETHIN
1.1.1. Các phương pháp tổng hợp azomethin
Các azomethin có thể được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau. Sau
đây là những phương pháp chính [3].
1. Bằng phản ứng khử nhóm amit thế:
O

H3C

H3C
NH

Cl
H3C
N

PCl5

N


SnCl2

2. Đi từ các hợp chất azo và các nhóm methylarren:
N

CH3

N

N

CH

0

t C cao
C6H5NH2

+

3. Đi từ hợp chất thơm có nhóm methylen hoạt động và hợp chất nitroso:
O 2N
(CH3)2
NH

NO

+ H3C


Na2CO3, t0 (H3C)2
NO 2

H2O

CH

NH

N

O 2N

4. Bằng phản ứng giữa aldehyd và amin bậc 1:
CHO

+

NH2

CH

N

ở đây Ar và Ar’ có thể là gốc alkyl, aryl hay dị vòng. Các azomethin béo đi ều
chế từ aldehyd béo và amin béo thì không bền, song các azomethin béo-thơm thì
bền vững, nhất là các azomethin thơm. Đây là phương pháp thuận tiện nhất, đi từ
những hợp chất đầu rẻ tiền và cho hiệu suất cao.
5. Bằng phản ứng của aldehyd thơm và hợp chất nitro thơm trong CO với sự có
mặt hợp chất của palladi và các hợp chất có chứa nitrogen, phosphor và Fe2Mo7O24.

-6-


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

Chẳng hạn, hỗn hợp của benzaldehyd, nitrobenzen, phức PdCl2- pyridin và pyridin
trong benzen ở áp suất 150 atm trong CO ở 230oC, trong 5 giờ cho 71%
benzylidenanilin:

+

CH2 NO 2

150 atm, 5h

NO 2

CH

N

6. Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm α-methylen với
nitrosoaren có mặt natri hydroxid hay natri cyannite:

CH2 NO 2

+


NaCN
N(CH3)2

NO

700

N
NC
N(CH3)2

7. Bằng phản ứng giữa nitrosoaren và các α - hetheryl acetonnitril khi có mặt
kiềm, hiệu suất phản ứng đạt từ 50-80%:

+ -

N I

+

CH2 CN

C2H5OH, KOH
ON

N(CH2CH2Cl)2

+ -

N


N I

H

CH3

CH3
N(CH2CH2Cl)2

8. Từ các dị vòng chứa nitrogen có nhóm methyl hoạt động và các nitrosoaren
hiệu suất đạt từ 50-70%:

NO

+

N
CH3

I-

CH3

C2H5OH, to

+

+


N IH3C

C

N

H

N(CH2CH2OH)2
N(CH2CH2OH)2

Trong tất cả các phương pháp tổng hợp azomethin ở trên, thì phương pháp đi
từ aldehyd và amin bậc nhất là thuận lợi và phổ biến nhất. Cơ chế của phản ứng này
cũng đã được nghiên cứu tỉ mỉ.

-7-


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

1.1.2. Cơ chế phản ứng giữa aldehyd và amin bậc nhất
Cơ chế phản ứng giữa aldehyd và amin bậc nhất được biểu diễn bằng sơ đồ
tổng quát sau [2,44]:

δ−

δ+


R

CH

O

(1)

+

R

R

NH2

⊕

CH
O

NH2R'

-

(2)
R

CH


RCH

NHR'

NR'

- H2O

OH

trong đó R, R’ là gốc alkyl , aryl hay dị vòng . Phản ứng được xúc tác bằng acid hay
base (gia đoạn tấn công nucleophin của amin vào nhóm carbonyl

(1) và giai đoạn

tách nước để tạo thành azomethin (2). Người ta nhận thấy rằng tùy theo gốc R hay
R’ của từng d ãy phản ứng , tốc độ của phản ứng trên sẽ đạt cực đại ở trị số pH xác
định [1,2]. Tốc độ nãy cũng phụ thuộc vào hiệu ứng không gian và bản chất của các
nhóm thể nối với nhóm carbonyl.
Khi dùng xúc tác acid, cơ chế của phản ứng như sau:
CH

+

O

⊕

H⊕
+


RCH

---

R

R'NH2

R

OH

CH

⊕

NH2R'

OH
+

R

-H+

CH

H


NHR'

R

OH

+

CH

NHR'

- H2O

OH2

⊕

CH2 - - - NHR'

R

- H+

R

CH

N


R'

Còn khi dùng xúc tác base, cơ chế của phản ứng như sau:
R'NH

+

δ+
CH

R

δ−
O

R'NH HC
O

R'

N

-

CH

R'

R


N

CH

R
-

R'NH

CH

R

B-

OH

R

-

OH

- OH

Tuy nhiên hai giai đoạn tấn công nucleophil và tách nước ở trên phụ thuộc vào
-8-


Hồ Thị Hoa


K53A Hoá học

bản chất của nhóm thế theo hai quy luật khác nhau . Trong dung dịch trung tính tốc
độ cộng nucleophil tăng lên khi có nhóm thế hút điện tử (NO2, Cl, Br) và giảm khi
có mặt nhóm thế đẩy điện tử (CH3, OCH3, OH, …) ở trong nhân thơm aldehyd , còn
tốc độ dehydrat hóa thì lại phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế theo chiều ngược
lại, và vì thế tốc độ chung của toàn phản ứng trong môi trường trung tính ít phụ
thuộc vào bản chất của nhóm thế.
Trong môi trường acid, tốc độ phản ứng lại tăng lên khi trong nhân thơm có
nhóm hút điện tử và khi đó giai đoạn cộng nucleophil chậm hơn giai đoạn dehydrat
hóa. Nếu tốc độ cộng hợp nucleophil và dehydrat hóa bằng nhau thì khi đưa các
nhóm thế đ ấy điện tử và nhân thơm aldehyd sẽ làm tan tốc độ dehydrat hóa và làm
giảm tốc độ cộng hợp , khi đó giai đoạn (1) là giai đoạn chậm quyết định tốc độ
phản ứng và bị ảnh hưởng nhiều các nhóm thế . Khi đưa nhóm thế hút điệ n tử vào
nhân thơm aldehyd, tốc độ của giai đoạn cộng hợp tăng lên, còn tốc độ dehydrat hóa
lại giảm xuống và trở thành giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng , khi đó ảnh hưởng
của các nhóm thế đến tốc độ chung của các p hản ứng là không đáng kể . Chẳng hạn
khi nghiên cứu phản ứng của các benzaldehyd thế với anilin người ta thấy với các
nhóm thế hút điện tử thì ρ=–0,5, còn các nhóm thế đẩy điện tử ρ=+1,5.
1.1.3. Phản ứng của các azomethin
Do độ âm điện khác nhau của các nguyên tử carbon và nitrogen trong liên kết
azomethin (độ âm điện của chúng lần lượt là

χC=2,5 và χN=3,0 nên liên kết

azomethin luôn luôn có xu hướng phân cực về phía nguyên tử nitrogen

, làm cho


mật độ điện tử ở nguyên tử nitrogen luôn luôn cao hơn so với ở nguyên tử carbon
[2,3].

δ−
δ+
C=N
Các tính toán hóa lượng tử cho thấy điện tích hiệu dụn

g trên các nguyên tử

carbon và nitrogen của liên kết azomethin l à khác nhau : nguyên tử nitrogen mang
điện tích âm còn nguyên tử carbon mang điện tích dương .
Như vậy trong phân tử azomethin xuất hiện hai trung tâm phản ứng khác nhau:
-9-


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

trung tâm nucleophil ở trên nguyên tử ni

trogen và trung tâm electrop

hile trên

nguyên tử carbon . Vì vậy các azomethin có khả năng tham gia vào nhiều loại phản
ứng khác nhau.
Một số phản ứng điển hình của các azomethin như sau [3].
1. Phản ứng của azomethin với các hợp chất có nguyên tử hydro linh động

Azomethin tham gia vào phản ứng với các hợp chất có nguyên tử hydro linh
động ở nguyên tử carbon -α trong các hợp chất carbonyl khi có mặt của xúc tác acid
clohidric đặc như với các aldehyd

(acetaldehyd, aldehyd propionic ) các met hyl

keton (aceton, các aceton phenol ) các methyl keton của dị vòng
acethyltiophen,

acethylpyridin,

acethylcumarin….),

(acethyl furan ,

các diketon

(dimedon,

indandion, phenilin….), các ketoacid, ester malonic, antipyrin, ….tùy theo cấu phần
amin của azomethin là nhân benzen hay các nhân ngưng tụ mà tiến trình của phản
ứng xảy ra khác nhau : với các azomethin của anilin thì chỉ tạo thành các sản phẩm
cộng hợp kiểu β-aminoketon trong đó các azomethin của naphtylamin và các a min
thơm có vòng ngưng tụ carbon hay dị vòng ngưng tụ thì phản ứng trên dẫn đến sự
tạo thành các dẫn xuất của dihydrobenzoquinolin , khi có mặt của chất oxy hóa nhẹ
nhàng thì dẫn xuất này bị oxy hóa cho các benzoquinolin tươn g ứng:

CH

+


N

R

CH3COR''

CH2COR''

HCl

CH

NH

R

R'

R'

R

R'

R
N

CH


CH 3COR'
HCl

H3C
NH

R'
H3C

C6H 5NO2

R
N

Trong phản ứng với acid pyruvic và các dẫn xuất của nó thì bất k ỳ azomethin
- 10 -


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

thơm nào cũng tạo thành các hợp chất kiểu quinolin hay benzoquinolin :
COOH

N

CH 3COCOOH

CH


N

R

R

R'

R'
HOOC

Ar

CHAr

N

N

CH3COCOOH

COOH

CH 3COCOOH
N

CHAr

O


N

O

Ar

2. Phản ứng của azomethin với diazomethan
Diazomethan phản ứng với các azomethin dãy béo
vòng cho các sản phẩm cộng đóng vòng bền

, béo thơm , thơm hay dị

1,2,3-triazolin, phản ứng này thường

được tiến hành trong dung môi ether hay đioxan:
R
R

CH

N

R'

+

R'
CH N


Ether
CH2N2

N
N

O 2N

CH

N

NO2

CH2N2
Ether

H3C

CH

N

NO2

N
N

Hiệu suất phản ứng thường từ 10 – 40%, thới gian phản ứng từ 2 đến 3 ngày
cho đến hàng tháng (30 ngày).


- 11 -


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

3. Phản ứng của azomethin với dihalogencarben
Các azomethin phản ứng đihalogen carben (như diclorocarben, dibromocarben)
cho các dẫn xuất của 2,2-dihalogen-1,3-diarylaziridin:

+

N

CH

R

: CCl2

N

HC

R

R'


R'
Cl

Hiệu suất của phản ứng vớ

i diclorocarben đạt từ

Cl

10 đến 90% với

dibromocarben từ 52 đến 75%. Người ta thường dùng muối amoni bậc 4 để làm xúc
tác cho chuyển pha trong phản ứng trên và hiệu suất phản ứng sẽ tăng lên 67-90%.
Khả năng phản ứng của azomethin phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế trong nhân
thơm, chẳng hạn với dãy azomethin RC 6H4N = CHC6H5 thì khả năng phản ứng tăng
theo thứ tự R : m-Br < p-Cl < H = m-OCH3 < p-CH3 < p-OCH3, còn dãy azomethin
RC6H4CH=NC6H5 thì lạ i có thứ tự R : m-Cl < p-Cl < H < p-CH3 < m-OCH3 < pOCH3
4. Phản ứng của azomethin với các hợp chất cơ phosphor
Các azomethin dễ dàng cộng với các hợp chất phosphor để cho các hợp chất
của phosphoraminoalkan. Các phosphonat có nhóm methyl linh động khi có mặt
của xúc tác acid hay base (như NaNH2) dễ dàng cộng hợp vào các azomethin cho
các β-aminoalkylphosphonat, hiệu suất phản ứng từ 32–88%:
RO
RCH2

RO

NaNH2
P


O

+

NH

CH N

R
RO

P

CH CH

O

RO

Khi có mặt của tác nhân acid, trialkylphophit có thể cộng vào azomethin. Các
dialkylphosphit dễ dàng cộng vào azomethin thơm, cho các α-aminoalkyl
phosphonat, với hiệu suất từ 67–91%.

- 12 -


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học


RO
RO

RO
P

+

C6H5OH

N CH

O

P

HN

o

RO

100 -130 C

RO

Phản ứng xảy ra nhanh khi có mặt của alcoholat kiềm hay acid clohiđric, SnCl2
trong alcohol. dialkylphosphit cũng d ễ dàng cộng hợp vào các azomethin dị vòng.
Các hợp chất cơ phosphor có liên kết P–H cũng dễ dàng cộng hợp vào azomethin
như diarylphosphit, monoalkylphosphit, diaminophosphit, acid hypophosphoric,

dialkylaryl phosphin, triaryl phosphit, acid alkylphosphoric, dialkyliodophosphit,
phosgen, phosphin oxide.
RO

RO
P

OH

+

ArCH

NHAr

ArHN

O

P

CHAr

RO

RO

5. Phản ứng của azomethin với các dẫn xuất của acid isocyanic và isothiocyanic
Phản ứng của azomethin với các dẫn xuất của các acid isocyanic và
isothiocyanic (như phenyl isocyanat…) có thể xảy ra theo những chiều hướng khác

nhau với sự tạo thành uretidon, monooxotriazin và dioxotriazin, phụ thuộc vào tỉ lệ
mol của azomethin và isocyanat hay isothiocyanat trong hỗn hợp phản ứng.
Các aryl isocyanat và aryl isothiocyanat phản ứng với azomethin theo tỉ lệ mol
tương ứng 2:1 cho sản phẩm cộng hợp đóng vòng monooxotriazin, hiệu suất từ 26 –
47%:
R

2 R CH N R'

+

X

CH

N

C6H5

H5C6
X

N

N
N

R'
R''


R'''

Trong khi đó nếu tỉ lệ mol tương ứng là 1:2 thì lại tạo thành các dioxotriazin
với hiệu suất 22–55%:

- 13 -


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học
R

R

CH

+

R'

N

CH

2X

N

N


H5C6

C6H5

R'

N

X

X

N
H5C6

Các

axyl

isocyanat

(benzoyl

isocyanat,

tricloroacethyl

isocyanat,


trifluoroacetyl isocyanat, clorocarbonyl isocyanat cho các sản phẩm cộng hợp đóng
vòng khác nhau tuỳ theo từng loại isocyanat, nhưng thông thường thì hỗn hợp các
sản phẩm cộng hợp đóng vòng 1:1 và 1:2 được tạo thành.
R''

R
N

2R

C

N

C

O

+

R'

CH

N

+

R''


N

N

O
R

C

O

R

O

R'
N

R''

O

O

Closunfonyl isocyanat phản ứng với azomethin cho các triamindion đối xứng
với hiệu suất 60–100%:
C6H4R'

RC6H4CH


NC6H4R'

+

ClO 2SNCO
ClO 2S

C6H4R

N

O
N

N

SO 2Cl

O

Azomethin phản ứng với đi isocyanat cho các ure thế và tioure thế:

H5C6

CH

NR

OCN


C6H5NOCHN

OCN

C6H5NOCHN

+

6. Phản ứng của azomethin với các ether không no (phản ứng Diels- Alder)
Khi có mặt xúc tác etherat bortrifluoride, các azomethin tham gia tích cực vào
phản ứng với các hợp chất ether không no như vinylalkylether, dihydropyran,
...Phản ứng này thuộc về phản ứng tổng hợp dien (phản ứng Diels- Alder). Hệ thống
- 14 -


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

dien của azomethin –CH=N-C=CH- có chứa nguyên tử nitrogen có tính nucleophil
và trong phản ứng sẽ cộng hợp với các dienophile theo kiểu cộng hợp-1,4 và cho
các sản phẩm tetrahydroquinolin, các sản phẩm này dễ dàng dehydro hoá hay oxy
hoá tiếp tục cho quinolin tương ứng với hiệu suất 20–80%.
OR

N

CHAr

+


HC

BF3

OR

+

ete

CH2

N
H

Ar

N

Ar

OC2H5
N

+

CH

O C2H5

C

BF3

CH

(C2H5)2O

C6H5

N
O

R

O

H3C
N

CH

+

H3C

BF3
ete

R

C6H5

N

C6H5

N N

+

HC

OC2H5

CH2

BF3

NH

ete

Ngoài xúc tác BF3 trong ether khan, người ta còn dùng xúc tác AlCl3, AlBr3,
khan hay CO2(CO)8 trong THF và thu được quinolin với hiệu suất khá cao 60-70%.
Các azomethin còn tham gia vào phản ứng Diels-Alder với các dienophil thông
thường như anhydrid

maleic, ethyl maleat, N-arylsunfonylimid của cloral và

fluororal (ArSO2N=CHCCl3) và với RC(=NH)NH2, ở đây phản ứng cũng chạy theo

kiểu cộng hợp 1,4 với hiệu suất 30–50%. N-maleimid thế phản ứng với azomethin
cho các hợp chất spiro, phản ứng chạy theo kiểu 1,2 với tỉ lệ mol tương ứng 1:2.

- 15 -


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học
O

O

NR'

0

R

CH

N

R'

+

NR''

100 C


R''N

O

O
NR''

O
O

7. Phản ứng của azomethin với keten và diketen
Keten phản ứng với azomethin cho các azetidinon-2:
CH3
C6H5 N

C C N

H3C

+

C6H5

H3C

C6H5 C C O

CH3


C6H5

R

C6H5

N
N
R
C6H5

O

Khi thực hiện phản ứng trong SO2 lỏng thì sẽ thu được trans-thiazolidinondioxide:
C6H5
C6H5

CH N C6H5

+

C6H5

C

C

O

+


N
SO 2

C6H5

O 2S

R
C6H5

R

Diketen phản ứng với azomethin cho sản phẩm cộng hợp với hiệu suất 1037%:
H2C
C

O

H2C

C

+

C6H5

CH

N


C6H5

C6H5 NH

O

C

C

CH C6H5

O

COCH3

8. Phản ứng của azomethin với dẫn xuất của acid carboxylic no
Các azomethin phản ứng với dẫn xuất của acid carboxylic no có số nguyên tử
C ≥ 2 cho sản phẩm cộng hợp aminoacid thế ở nitrogen. Phản ứng này thường được
xúc tác bằng NaNH2, alcolat kiềm, hay AlCl3 khan. Hoạt độ của các xúc tác này
giảm theo dãy AlCl3 > NaNH2 > NaOR. Hiệu suất của phản ứng với xúc tác AlCl3
và NaNH2 là 15–80%. Phản ứng luôn dẫn đến sự tạo thành các đồng phân dia
(erithro và threo), trong đó thường dạng erithro là chủ yếu:

- 16 -


Hồ Thị Hoa


K53A Hoá học

NaNH2

C6H5 CH N C6H5 R

+

RC6H4CH NC6H4R'

+ C6H5CH2COOCH3

C6H5CH2COOC2H5

C6H5CH(NHC6H4R)CHC6H5COOC2H5

AlCl3 khan
C6H6

RC6H4 CH CH COOC2H5
R'C6H4 NH C6H5

Với ester của acid α-methylpropionic khi có xúc tác NaNH2 thì lại thu được
sản phẩm vòng hoá azetidinon-2, ngay bản thân ethylpropionat trong phản ứng trên
cũng có xu hướng tạo thành sản phẩm vòng hoá kiểu này:
CH3
C6H5 CH N C6H5

+ (CH3)2CHCOOC4H9 - t


NaNH2

C6H5

H3C

C6H5

N

O

Ethyl nitroacetat khi phản ứng với azomethin ở nhiệt độ phòng khi không có
xúc tác cho sản phẩm cộng bình thường nhưng khi có mặt amin bậc nhất dư (như nC4H9NH2) thì lại cho dị vòng isoxazol:

NC6H4R'

+ O2NCH2COOC2H5

RC6H4CH NC6H4R'

+ O2NCH2COOC2H5

RC6H4CH

250C
R'C6H4NHCHC6H4R

R'C6H4NHCHC6H4R


Azomethin phản ứng với ethyl format tạo ra sản phẩm cộng hoặc là aldehyd
hoặc amid:

ArCH NAr

+

O 2NCH2COOC2H5

+

0

C4H9NH2NaOH, 60 C

Ar

HOOC

COOH
N
O

9. Phản ứng của azomethin với acetylen và các dẫn xuất của nó:
Acethylen phản ứng với các azomethin khi có xúc tác như HgCl hay BF3 trong
ether khan cho các dẫn xuất của quinolin hay benzoquinolin:

- 17 -



Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

N CH

+

HC

HgCl2

C

N

t oC

Các dẫn xuất của acid acetylendicarboxylic phản ứng với azomethin theo kiểu
cộng hợp lưỡng cực-1,4 tạo ra nhân dị vòng pyridin hay các sản phẩm cộng hợp tuỳ
theo lượng mol của các chất tam gia phản ứng. Các azomethin phản ứng với
dimethyl acetylendicarboxylat cho sản phẩm cộng 1:2 với hiệu suất 53–63%:
C6H5
R
C6H5

CH N

R


+

2 H3CCOOC C

C

COOCH3

N

COOCH3
H3COOC

COOCH3
COOCH3

Một vài azomethin lại phản ứng theo kiểu cộng Michael:

N
HC N

+
CH2CH2R

C

COOCH3

C


COOCH3

N
H3COOCH2C
H3COOC

CH

N

O

10. Phản ứng của azomethin với các acid α-thiolcarboxylic
Các azomethin phản ứng với acid α-thiolcarboxylic cho các thiazolidinon-4
chứa các nhóm thế ở vị trí 2 và 3 của vòng. Phản ứng thường tiến hành trong ether
khan, benzen khan. Hiệu suất sản phẩm đạt 60–70%. Cũng có khi người ta thường
dùng acid acetic hay ethanol làm dung môi, hiệu suất thường thấp 12%. Cơ chế của
phản ứng đã đư ợc F. C. Brown và A. E. Lipkin đề cập đến. Người ta thường cho
acid thioglycolic phản ứng với azomethin:
Ar
ArCH NAr'

+

Ar

-

N
HSCH2COOH


- 18 -

S

O


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

11. Phản ứng của azomethin với muối pyrili
Azomethin có thể được biểu diễn như sau:
R

+

-

R CH N R'

CH N R'

Do đó azomethin có thể phản ứng với muối pyrili clorat ở dạng ylide. Phản
ứng xảy ra do sự tấn công ái nhân vào vị trí α của vòng và sự tách bởi nhiệt của
phức 4 cạnh cho sản phẩm với hiệu suất 80–88%:
C6H5

C6H5


O

C6H5

+

+

C6H5

+

CH

-

N R'

C6H5

ClO4-

+

C6H5

N

R'

C6H5

C6H5

O

ClO4

C6H5

+

+
-

C6H5

ClO4-

+

C6H5 CH

N

-

C6H5

C6H5


+

C6H5

CH CH C6H5

N

ClO4-

C6H5

12. Phản ứng của azomethin với anhydrid của acid carboxylic
Azomethin phản ứng với các anhydrid acetic, dicloro- và tricloroacetic sẽ cho
các azetidinon-2:
RC6H4

C6H4R'
N

RC6H4

CH

N C6H4R'

+ (Cl3CO)2O
Cl
Cl


O

C6H5

C6H5
N

H5C6

CH

N C6H5

+

(CH3CO)2O
O

Người

taũngc th

ấy

sự

CH3CON(C6H5)CH(C6H5)OCOCH3

tạo


thành

trong

C6H5CH=NC6H5 với anhydrid acetic.

- 19 -

sản

phẩm

trung

phản

ứng

của

gian

kiểu

azomethin


Hồ Thị Hoa


K53A Hoá học

13. Phản ứng của azomethin với các haloanhydrid của acid carboxylic
Phản ứng của azomethin với các haloacid xảy ra theo những hướng rất khác
nhau tuỳ thuộc vào bản chất của phản ứng này. Khi có xúc tác base, như N(C2H5)3
chẳng hạn, thì phản ứng này cho các β-lactam hay azetidinon-2 hoặc cho sản phẩm
cộng bình thư ờng, phản ứng thường được tiến hành trong ether và ở nhiệt độ rất
thấp(~700C):

N C CH2 C CH3

NH2

ete

+ C6H5

CH N R

C6H5

- 700C

O

+

CH

N


COCH2CN

Cl

R

C6H5

N(C2H5)3
O

NC

C6H5

CH

N

R

+

ete, 250C
R'COCl
N(C2H5)3, O0C
CH3OH

C6H5


CH N R
OCH3COR'

Phản ứng của azomethin với acid halide và indol được dùng làm phương pháp
aminoalkyl hoá nhân indol:

+ C6H5CH

N C6H4R

+

C6H6

CH

R'COCl
500C

N
H

N
H

N

C6H4R


C6H5 COR'

14. Phản ứng Refomatski của các azomethin
Phản ứng Refomatski là phản ứng của các α-haloester với keton hay aldehyd
khi có mặt kẽm kim loại cho các ester α,β-không no do sự dehydrat hoá các βhydroxy ester hình thành trong phản ứng:

- 20 -

-


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

R
C

+

O

R

Zn

BrCH2COOR''

CH2COOR''


R'

R'

H2O

H3C
CH2COOR''
H3C

OZnBr

OH

H3C

- H2O

CHCOOR''
H3C

Phản ứng này cũng ch ạy dễ dàng với các azomethin. Thông thường phản ứng
dẫn đến sự tạo thành các β-lactam do sự đóng vòng loại nước sản phẩm cộng hợp
trung gian β-aminoester của chất phản ứng Refomatski với azomethin. Phản ứng
thường được thực hiện trong toluen hay trong CH2(OCH3)2 ở –10 0C trong 48 giờ
với hiệu suất sản phẩm từ 25-90% và đặc thù về mặt lập thể, trong đó cis-β-lactam
hoặc trans-β-lactam là chủ yếu.
XC6H4 CH N C6H4Y

H


C6H4X
H

NY

+

Zn
C6H5CH3

COOR'

H

C6H4ZnBr

NY C6H4ZnBr
H

XC6H4

H3C

O

H

RCHBrCOOR'


H3C

CH3

R

O

H

R

XC6H4

+

+
NC6H4Y
H

XC6H4

NC6H4Y
H

15. Phản ứng của azomethin với các hợp chất cơ kim
Azomethin tham gia vào trong phản ứng với các hợp chất cơ kim như cơ
magie, cơ kẽm, cơ thiếc,…cho các sản phẩm cộng hợp amin bậc 3. Các sản phẩm
này đặc thù về phương diện lập thể: Các đồng phân dia (erithro và threo) hay dạng
mezo được tạo thành tuỳ thuộc vào base schiff ban đầu có đối xứng hay không.

Thông thường lượng đồng phân dạng erithro và dạng threo là bằng nhau, nhưng
cũng có trường hợp đồng phân dạng threo được tạo thành ưu tiên hơn.

- 21 -


Hồ Thị Hoa

K53A Hoá học

Các cơ kẽm cũng đi vào phản ứng với azomethin giống như cơ magie. Các hợp
chất cơ kim có gốc hydrocarbon không no như gốc alyl, acetylenyl…cũng tham gia
vào phản ứng cộng hợp với azomethin cho các alyl hay acetylenyl alkylamin.
R'NHCHRCHR''C
R CH N R'

R''

+

MBr
C

C6H5 CH N R'

+ R'CH

CH

+


R'NHCHRCR'' C CH2

CH

C CH MgBr

C6H5

C

CH

NHRR'

Các phản ứng trên thường được hiện trong ether khan với hiệu suất 50–70%.
Các hợp chất cơ lithi, cơ thiếc, cơ silic cũng ph ản ứng với azomethin cho 6396% sản phẩm:
RO
CH N

R'

+ C6H5Li

RO
ether khan
CH

NHR'


C6H5

H3C

N CH C6H5

C6H5 CH N C6H5

+

ZnCl2

+ (C2H5)3SnH 40 - 900C
(CH3)3SiCN

AlCl3
6h, 250C

CH2C6H5
(C2H5)3Sn N
C6H5CH3
C6H5

CH

N

C6H5

CN


Si(CH3)3

16. Phản ứng của azomethin với các nitroalkan
Mono-, di- và trinitroalkan phản ứng với azomethin cho các sản phẩm khác
nhau. Với các trinitroalkan và mononitrocycloalkan thì tạo thành phức chất giữa
azomethin và hợp chất nitro với hiệu suất 85–92%:
RC6H4 CH

N

C6H4R'

+

- 150 - (-5)0C

CH(NO 2)3

RC6H4

CH

+

N

C6H4R'

-


C(NO 2)3

H

Với các di và mononitroalkan lại cho sản phẩm cộng (hiệu suất 44–97%):

- 22 -