BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
HỌC VIỆN QUÂN Y

BỘ QUỐC PHÒNG

HUỲNH VĂN KHOA

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP
METHYLPREDNISOLONE XUNG Ở BỆNH NHÂN LUPUS BAN
ĐỎ HỆ THỐNG MỨC ĐỘ NẶNG

Chuyên ngành: Nội Khoa
Mã số: 9720107
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI:
HỌC VIỆN QUÂN Y

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS Lê Anh Thư
2. PGS.TS Lê Thu Hà

Phản biện 1: PGS.TS. Nguyễn Đặng Dũng
Phản biện 2: PGS.TS. Phan Quang Đoàn
Phản biện 3: PGS.TS. Đặng Hồng Hoa

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp

Trường tại Học Viện Quân Y vào lúc

ngày

Có thể tìm hiểu luận án tại:
-

Thư viện Quốc gia Việt Nam

-

Thư viện Học Viện Quân Y

tháng

năm


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh mạn tính, biểu hiện lâm
sàng rất đa dạng, đặc trưng bởi sự sinh ra các tự kháng thể gây ra các rối
loạn điều hòa của hệ thống miễn dịch. Lupus ban đỏ hệ thống có thể gặp
mọi lứa tuổi kể cả trẻ em và người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ nữ mắc bệnh
chiếm tới 90% các trường hợp.
Biểu hiện lâm sàng các đợt tiến triển của bệnh thường ở da,
khớp, huyết học, tổn thương các cơ quan nội tạng (thận, tim mạch, hô
hấp…). Tổn thương nặng ở các cơ quan nội tạng thường là nguyên nhân
trực tiếp hoặc gián tiếp đưa người bệnh đến tử vong. Việc dùng
methylprednisolone liều cao truyền tĩnh mạch (xung trị liệu – pulse

therapy) cho các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống đợt kịch phát nặng
đe dọa tính mạng và nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả.
Tại Việt nam hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về
hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị này nhất là trong trường hợp
lupus có đợt tiến triển nặng tổn thương đa cơ quan. Vì vậy chúng tôi tiến
hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu một số đặc điểm biến đổi miễn dịch, phân tích mối
liên quan với tổn thương cơ quan đích và với mức độ hoạt động của
bệnh (chỉ số SLEDAI) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống mức độ
nặng.
2. Đánh giá kết quả điều trị của liệu pháp methylprednisolone xung
kết hợp với điều trị nền sau 12 tuần ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ
thống mức độ nặng.

Bố cục luận án
Luận án gồm: Đặt vấn đề (3 trang), chương 1: Tổng quan (40
trang), chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (19 trang),
chương 3: Kết quả nghiên cứu (36 trang), chương 4: Bàn Luận (30
trang), kết luận (2 trang), kiến nghị (1 trang).
Trong luận án có: 48 bảng, 5 biểu đồ, 2 sơ đồ.
Luận án có 167 tài liệu tham khảo, trong đó có 16 tiếng Việt, 150
tiếng Anh, 1 tiếng Pháp.


2
CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Các tự kháng thể tự miễn
Các kháng thể tự miễn và bằng chứng liên quan đến bệnh học
của chúng ở bệnh nhân lupus được mô tả ở bảng dưới đây:
KT đặc hiệu

Tần suất %
Biểu hiện lâm sàng chính
Anti-dsDNA

70 -80

Thận, da

Anti –Nucleosome

60- 90

Thận, da

Anti- Ro

30- 40

Da, thận, vấn đề TM thai nhi

Anti – La

15 -20

Vấn đề tim mạch thai nhi

Anti – Sm

10-30


Bệnh thận

Anti-NMDA receptor
Anti–Phospholipid

33- 50
20- 30

Bệnh não
Tắc mạch, sẩy thai

Anti -α Actinin
Anti - C1q

20

Bệnh thận

40- 50

Bệnh thận

1.2. Đặc điểm loạn miễn dịch ở bệnh nhân SLE
Giảm các bổ thể C3, C4 là biểu hiện rối loạn miễn dịch thường
gặp của bệnh lupus. Rối loạn globulin miễn dịch ở bệnh nhân SLE rất đa
dạng và tùy thuộc vào mức độ hoạt động của bệnh.
1.3. Đánh giá đợt tiến triển và các biểu hiện SLE nặng
1.3.1. Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của SLE
(SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)
Đánh giá SLEDAI bao gồm 24 thành phần.


Thang điểm của SLEDAI là từ 0 đến 105
điểm
Thành phần
RL tri giác, RL tâm thần, hội chứng tổn thương não, rối
loạn thị lực, RL thần kinh sọ não, đau đầu lupus, nhồi
máu não, viêm mạch
Viêm khớp, viêm cơ, hồng cầu niệu, proteine niệu, BC
niệu
Ban da, rụng tóc, loét niêm mạc, tràn dịch màng phổi, tràn
dịch màng tim, giảm bổ thể, nồng độ cao anti-dsDNA
Sốt, giảm TC, giảm BC

Điểm
8
4
2
1


3


4

Đánh giá mức độ tiến triển theo SLEDAI
Thang điểm SLEDAI

Mức độ hoạt động


SLEDAI = 0

Không hoạt động

SLEDAI 1 – 5

Hoạt động nhẹ

SLEDAI 6-10

Hoạt động trung bình

SLEDAI 11-19

Hoạt động mạnh

SLEDAI  20

Hoạt động rất mạnh

1.3.2. Đánh giá tổn thương nội tạng nặng
 Lupus tổn thương thận có HC thận hư, giảm độ thanh thải creatinin
>25% trong 3 tháng theo dõi. Protein niệu > 2g/ngày trong 3 tháng
theo dõi, viêm cầu thận tiến triển nhanh.
 Tán huyết tự miễn nặng (Hb < 7g/dL và có Coombs test hoặc
Screening test (+)), giảm tiểu cầu nặng < 50 G/L và không đáp ứng
với điều trị corticoid liều cao.
 Có các biểu hiện rối loạn thần kinh – tâm thần hoặc động kinh và có
bằng chứng tổn thương não trên MRI.
 Tổn thương bệnh phổi mô kẽ, xuất huyết phế nang.

 Viêm cơ tim.
 Viêm thần kinh thị giác, xuất huyết võng mạc, tổn thương đồng thời
nhiều cơ quan nội tạng.
1.4. Điều trị SLE mức độ nặng
Trong nhiều trường SLE đợt tiến triển nặng, liều corticoid thông
thường không đáp ứng với điều trị. Liệu pháp dùng Methylprednisolone
xung thường được chỉ định có/hoặc không kèm thuốc ức chế miễn dịch
khác.
1.5. Cơ chế tác dụng của corticosteroid trong SLE


Cơ chế tác dụng của corticosteroid trong bệnh tự miễn thông qua 2
quá trình là chống viêm và ức chế miễn dịch. Corticosteroid ức chế
các yếu tố sau: số lượng tế bào lymphocyte, neutrophil, monocyte,
tế bào T kích thích bởi IL-1, biến đổi tế bào B, sản xuất IgG,
monocyte có hoạt tính sinh học, sản xuất các cytokine.



Liệu pháp corticosteroid liều cao truyền TM (MP xung): Thường
dùng với liều rất cao của methylprednisolone (250-1000mg) truyền


5
TM trong 3 ngày liên tiếp. Liệu pháp này thường được chỉ định cho
những đợt kịch phát nặng của SLE.
1.6. Tình hình nghiên cứu về liệu pháp MP xung
 De Glas-Vos JW và cộng sự nghiên cứu MP xung cho SLE viêm
thận lupus nặng.
 Kovacs, Trevisani nghiên cứu MP xung lupus có tổn thương thần

kinh trung ương.
 Isenberg và cộng sự nghiên cứu MP xung lupus hoạt động
 Đoàn Văn Đệ nghiên cứu MP xung cho lupus nặng
 Phạm Huy Thông nghiên cứu MP xung cho SLE có tổn thương thận
nặng.
CHƯƠNG 2- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu: 112 bệnh nhân được chẩn đoán lupus ban
đỏ hệ thống dựa vào tiêu chuẩn ACR của Hoa Kỳ năm 1997 và có biểu
hiện đợt tiến triển nặng được điều trị và theo dõi tại bệnh viện Chợ Rẫy
TP HCM từ tháng 5/2011 đến tháng 12/2015. 80 bệnh nhân trong số 112
bệnh nhân được điều trị MP xung.
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
 Chẩn đoán SLE theo tiêu chuẩn của Hội Thấp Khớp Học Hoa Kỳ
(ACR 1997).
 Chẩn đoán SLE mức độ nặng (đợt tiến triển nặng) theo Petri M
 Có thang điểm SLEDAI ≥ 12 điểm
 Và có ít nhất tổn thương một trong các cơ quan nội tạng như sau:
 Viêm thận lupus có hội chứng thận hư: Phù, protein niệu ≥ 3,5g/24
giờ, giảm albumin máu, tăng lipid máu.
 Lupus có tổn thương thần kinh trung ương: Biểu hiện lâm sàng của
tổn thương thần kinh trung ương và MRI não có tổn thương não do
bệnh lupus tiến triển điển hình. Loại trừ các biểu hiện thần kinh do
nguyên nhân khác.
 Thiếu máu nặng do tan máu tự miễn: Hb <7 g/dL và xét nghiệm
Coombs trực tiếp (+) hoặc Screening test có sự hiện diện kháng thể
tự miễn.
 Tổn thương phổi nặng do bệnh lupus: Xuất huyết phổi hoặc viêm
phổi mô kẽ do lupus mà không phải do nguyên nhân nhiễm khuẩn
hoặc do lao.

 Viêm cơ tim cấp do bệnh lupus.


6
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ
 Bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống đang tiến triển nhưng không đủ
tiêu chuẩn chỉ định dùng liệu pháp methylprednisolone xung.
 Bệnh nhân có chống chỉ định điều trị MP xung: Loét dạ dày -tá tràng
đang tiến triển, đái tháo đường, THA không được kiểm soát tốt,
bệnh nhân đang có rối loạn điện giải nặng, tăng nhãn áp nặng, bệnh
nhân đang mang thai.
 Bệnh nhân đang sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác.
 Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng nặng hoặc lao đang tiến triển.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Tiến cứu mô tả, cắt ngang, theo dõi dọc có so sánh trước và sau
điều trị để đánh giá kết quả điều trị. Lấy mẫu thuận tiện theo thời gian.
2.2.2. Thăm khám lâm sàng
Mỗi bệnh nhân có một bệnh án nghiên cứu thống nhất theo mẫu
bệnh án nghiên cứu (phụ lục 1)
 Bệnh nhân vào viện được thăm khám và đánh giá đầy đủ các biểu
hiện lâm sàng và xét nghiệm đầy đủ theo mẫu thống nhất để xác
định chẩn đoán xác định SLE và đánh giá tiêu chuẩn SLE có đợt
tiến triển nặng.
 Lựa chọn bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn điều trị thực hiện điều trị phác
đồ điều trị MP xung.
2.2.3. Xét nghiệm cận lâm sàng và đánh giá kết quả
2.2.3.1. Xét nghiệm huyết học
Các xét nghiệm về CTM ngoại vi, VS, Coombs test trực tiếp và
gián tiếp, Screening test được thực hiện tại khoa Huyết học bệnh viện

Chợ Rẫy. Kết quả xét nghiệm và chỉ số đánh giá xét nghiệm huyết học
được công nhận theo tiêu chuẩn ISO 15189:2012.
2.2.3.2. Xét nghiệm sinh hóa thường qui
2.2.3.3. Xét nghiệm nước tiểu
2.2.3.4. Xét nghiệm kháng thể tự miễn
Xét nghiệm ANA được thực hiện tại Trung Tâm Tryền Máu
Huyết học và kháng thể tự miễn khác: Anti-dsDNA, anti-Sm, anti-SSA
(Ro), anti-SSB (La) được thực hiện tại khoa Sinh hóa bệnh viện Chợ
Rẫy. Kết quả xét nghiệm cũng đã được công nhận theo tiêu chuẩn ISO
15189:2012.
2.2.3.5. Xét nghiệm C3, C4 và các Immunoglobulin (Ig)
2.2.3.6. Xét nghiệm các cytokine: TFNA, IL6, IL10


7
2.2.4. Phác đồ điều trị
Liệu pháp MP xung: Bệnh nhân được truyền TM 1g
methylprednisolone (MP)/ngày trong 3 ngày liên tiếp theo khuyến của
Hội thấp khớp học Hoa Kỳ. Methylprednisolone 1g pha trong 100 ml
natriclorua đẳng trương truyền TM trong 1 giờ, bệnh nhân được theo dõi
bằng monitor trong suốt thời gian truyền TM. Bệnh nhân được theo dõi
chặc chẽ về lâm sàng: mạch, nhiệt, huyết áp, cân nặng, nước tiểu/24 giờ,
theo dõi các biểu hiện tim, phổi, tiêu hóa và toàn trạng trước trong và
sau mỗi lần điều trị MP xung.
Xử trí các biến cố có thể xảy ra trong và sau khi thực hiện liệu pháp
MP xung.
Điều trị nền: Sau liệu pháp MP xung bệnh nhân được tiếp tục duy trì
Methylprednislone 1mg/kg/ngày đường uống kết hợp điều trị nền bằng
Hydoxychloroquin 200mg/ngày và các thuốc khác như: Hạ huyết áp,
Calcium-D, bổ sung Kali, các thuốc điều trị triệu chứng và thuốc dự

phòng biến chứng khác nếu cần. Đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi
các tác dụng không mong muốn tại các thời điểm thăm khám theo mẫu
bệnh án nghiên cứu.
2.2.5. Đánh giá kết quả
 Đánh giá đặc điểm rối loạn miễn dịch ở 112 BN SLE nặng
 Đánh giá đáp ứng điều trị dựa vào sự thay đổi nồng độ kháng thể
anti-dsDNA trước và sau điều trị MP xung 1 tuần, 4 tuần và sau 12
tuần.
 Đánh giá đáp ứng điều trị dựa vào sự thay đổi nồng độ C3, C4, các
Ig MD trước và sau điều trị MP xung 1 tuần, 4 tuần và sau 12 tuần.
 Đánh giá đáp ứng điều trị dựa vào sự thay đổi nồng độ cytokine
TNFA, IL6, IL 10 trước và sau điều trị MP xung 1 tuần và sau 4
tuần.

Đánh giá đáp ứng điều trị chung dựa trên sự thay đổi chỉ số
SLEDAI trước và sau điều trị ở các thời điểm 1 tuần, 4 tuần và sau
12 tuần và phân chia mức đáp ứng dựa vào mức độ giảm điểm của
SLEDAI theo ACR.
 Riêng nhóm bệnh nhân tổn thương thận có HCTH chúng tôi đánh
giá đáp ứng dựa vào hướng dẫn của KDIGO 2012 (Kedney Disease
Improving Global Outcomes) với 3 mức độ như sau: Đáp ứng hoàn
toàn: Protein niệu <0,5 g/24h, albumin máu ≥ 3 g/dL, GFR > 60
ml/phút hoặc cải thiện eGFR > 50% so với trước điều trị, không có
hồng cầu niệu, trụ niệu. Đáp ứng một phần: Giảm protéin niệu >
50% so với trước điều trị, Albumin máu < 3 g/dL và cải thiện eGFR


8
> 50% so với trước điều trị. Không đáp ứng: Protein niệu >3g/24h,
giảm Protein niệu < 50% so với trước điều trị, giảm eGFR < 20% so

với trước điều trị.
2.2.7. Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu

Khám lâm sàng, xét nghiệm lựa chọn
bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu
112 bệnh nhân SLE nặng

Đặc điểm rối loạn miễn dịch –
Phân tích liên quan

80 BN điều trị MP xung

Đánh giá hiệu quả liệu pháp MP xung
sau 1 tuần

Đánh giá hiệu quả liệu pháp MP xung
sau 4 tuần

Đánh giá hiệu quả liệu pháp MP xung
sau 12 tuần

Báo cáo kết quả nghiên cứu


9
CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới
Tuổi mắc bệnh cao nhất tập trung ở tuổi 20 - 29 tuổi chiếm tỷ lệ
45,5%, tính chung cho lứa tuổi từ 20 - 39 tuổi chiếm tỷ lệ 68,2%, nữ
chiếm đa số với tỷ lệ 90,2%.

3.2. Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở bệnh nhân SLE nặng, liên quan
một số chỉ số miễn dịch với tổn thương cơ quan và với chỉ số
SLEDAI
3.2.1. Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở SLE nặng
3.2.1.1. Tỉ lệ dương tính một số kháng thể tự miễn

một số kháng thể tự
miễn

Bảng 3.1. Tỉ lệ dương tính
Kháng thể TM (+)

Số BN (n=112)

Tỷ lệ %

ANA

110

98,2

Anti-dsDNA

89

79,5

Anti -Sm (n= 103)


44

42,7

Anti-Cardiolipin IgM (n=103)

7

6,8

Anti-Cardiolipin IgG (n=103)

28

27,2

Anti-SSA (Ro) (n=102)

52

51,0

Anti-SSB (La) (n=100)

13

13,0

Tỷ lệ ANA (+) gặp 98,2%, anti-dsDNA(+) 79,5%, anti-Sm gặp 42,7%.
3.2.1.2. Đặc điểm nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch

Bảng 3.2. Đặc điểm nồng độ các bổ thể, globulin miễn
dịch
Chỉ số
Số BN (n=112)
Tỷ lệ %
C3 giảm (n=112)
106
94,6
C4 giảm (n=112)

71

63,4

IgA tăng (n=109)
IgE tăng (n=95)

9
76

8,3
80,0


10
IgG tăng (n=109)
IgM tăng (n=109)

28
10


25,7
9,2

Nồng độ C3 giảm chiếm tỷ lệ 94,6%, giảm C4 là 63,4%, tăng
IgE 80%
3.2.1.3. Đặc điểm nồng độ các cytokine
Bảng 3.3. Đặc điểm nồng độ một số cytokine
Cytokine (pg/mL)
Số BN (n=94)
Tỷ lệ %
TNFA

Tăng
Trung bình (min-max)

IL6

90

95,7

53,16 ± 155,14 (0,43 – 1495)

Tăng
Trung bình (min-max)

40,4

25,69 ± 67,45 (1,5 – 506)


Tăng
Trung bình (min-max)

IL10

38

80

85,1

24,64 ± 154,36 (0,02 – 1496)

TNFA tăng chiếm tỷ lệ 40,4%, IL6 tăng 95,7% và IL10 tăng 85,1%.
3.2.2. Liên quan một số chỉ số miễn dịch và tổn thương cơ quan
3.2.2.1. Kháng thể tự miễn và tổn thương cơ quan
3.2.2.1.1. Kháng thể tự miễn và tổn thương thận
Bảng 3.4. So sánh nồng độ các KTTM giữa nhóm có và

không có tổn thương thận
Chỉ số KTTM

Tổn thương thận
[Trung vị (tứ phân vị)]
Có (n=86)

Anti-dsDNA UI/mL (n=112)

240,0 (78,63240,0)


Không (n=26)
210,1(60,45240)

Giá trị
p
0,436

Anti-Cardiolipin IgM U/mL (n=103)

2,0 (2,0-2,98)

4,6 (2,0-6,4)

0,014

Anti-Cardiolipin IgG U/mL (n=103)

5,75 (2,0-21,98)

3,8 (2,8-12,7)

0,833

6,35 (2,6333,98)

18,8 (5,0-100)

0,021


Anti -Sm UI/mL (n=103)


11
Anti-SSA (Ro) UI/mL (n=100)

8,5 (2,1-100)

40,6 (2,8-100)

0,160

Anti-SSB (La) UI/mL (n=100)
3,5 (1,1-5,85)
2,5 (1,3-6,2)
Nồng độ anti-dsDNA cao hơn ở nhóm có tổn thương thận
nhưng không có ý nghĩa thống kê.

1

3.2.2.1.2 Kháng thể tự miễn và rối loạn huyết học
Bảng 3.5.

So sánh nồng độ các kháng thể tự
miễn giữa nhóm có và không có rối loạn
huyết học
Rối loạn huyết học
[Trung vị (tứ phân vị)]

Chỉ số KTTM


Có (n=90)
Anti-dsDNA UI/mL

240,0 (115,13240,0)

Không (n=22)

Giá trị
p

59,05(24,95-239,90)

<0,001

Anti-Cardiolipin IgM
U/mL

2,0 (2,0-4,6)

2,0 (2,00-3,83)

0,621

Anti-Cardiolipin IgG
U/mL

8,3 (2,3-29,6)

2,45 (2,00-3,60)


0,001

Anti –Sm UI/mL
7,0 (2,93-33,98)
18,8 (3,6-100,0)
0,336
Nồng độ kháng thể anti-dsDNA và anti-Cardiolipin IgG cao hơn có ý
nghĩa thống kê với (p <0,001và p = 0,001) ở nhóm có rối loạn huyết học
so với nhóm không có rối loạn huyết học.
3.2.2.3. Liên quan nồng độ cytokine và tổn thương cơ quan
3.2.2.3.1. Nồng độ cytokine và tổn thương thận
Bảng 3.6. So sánh nồng độ các cytokine

giữa
nhóm có và không có tổn thương thận

Cytokine
(pg/ml)
TNFA (n=94)
IL6 (n=94)

Tổn thương thận
[Trung vị (tứ phân vị)]
Có (n=86)

Không (n=26)

9.76 (6.82-17.45)
11.05 (5.41-26.85)


6.53 (4.49-13.86)
17.61 (9.08-45.90)

Giá trị p
0,050
0,221


12
IL10 (n=94)

4.93 (2.88-9.17)
5.01 (3.10-9.17)
Nồng độ TNFA ở nhóm tổn thương thận cao hơn

0,738


13
3.2.2.3.2. Nồng độ cytokine và rối loạn huyết học
Bảng 3.7. So sánh nồng độ các cytokine

giữa
nhóm có và không có rối loạn huyết học

Cytokine
(pg/ml)

Rối loạn huyết học

[Trung vị (tứ phân vị)]
Có (n=90)
Không (n=22)

Giá trị p

TNFA (n=94)
IL6 (n=94)

9,97 (6,81-19,33)
6,42 (4,35-9,22)
0,024
14,39 (6,25-35,06)
10,25 (3,14-18,26)
0,149
IL10 (n=94)
4,90 (2,87-9,21)
7,08 (3,69-9,12)
0,514
Có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê (p=0,024) về nồng độ TNFA giữa
hai nhóm có rối loạn huyết học và không có rối loạn huyết học.
3.2.2.3.3. Nồng độ cytokine và tổn thương thần kinh trung ương
Bảng 3.8. So sánh nồng độ các cytokine giữa

nhóm có và không có tổn thương TKTƯ
Cytokine
(pg/ml)

Tổn thương TKTƯ
[Trung vị (tứ phân vị)]

Có (n=32)
Không (n=80)

Giá trị p

TNFA (n=94)

9,89 (7,58-17,87)

9,19 (6,14-17,04)

0,521

IL6 (n=94)
IL10 (n=94)

18,26 (9,81-34,46)

11,73 (4,83-27,84)

0,192

8,46 (4,69-11,58)
4,54 (2,37-8,51)
0,020
Có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê (p=0,020) về nồng độ IL10 giữa
hai nhóm có tổn thương thần kinh trung ương và không có tổn thương
thần kinh trung ương.
3.3. Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn, bổ thể và hoạt tính của
bệnh (SLEDAI)



14
3.3.1. Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn và SLEDAI
3.3.1.1. Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn và SLEDAI
Bảng 3.9. Liên quan nồng độ một số kháng thể tự miễn và
thang điểm SLEDAI
SLEDAI
Chỉ số KTTM

[Trung vị (tứ phân vị)]
12-19 điểm
(n=38)

Anti-dsDNA UI/mL

117,8 (40,7240,0)

 20 điểm
(n=74)
240,0 (128,2240,0)

Giá trị
p

0,005

Anti-Cardiolipin IgM U/mL

2,0 (2,0-4,63)


2,0 (2,0-3,8)

0,494

Anti-Cardiolipin IgG U/mL

3,15 (2,0-14,03)

8,0 (2,05-21,95)

0,187

7,5 (3,9-53,9)

7,0 (2,78-54,80)

0,712

Anti -Sm UI/mL

Nồng độ kháng thể anti-dsDNA cao hơn ở nhóm bệnh nhân có
mức độ hoạt động rất mạnh (SLDAI ≥ 20) có ý nghĩa thống kê so với
nhóm hoạt động mạnh (p= 0,005).
3.3.1.2. Tương quan nồng độ anti-dsDNA và SLEDAI

r = 0,251
p = 0,007

Biểu đồ 3.1: Tính tương quan giữa nồng độ anti-dsDNA và độ hoạt động

của bệnh (SLEDAI)
Phương trình hồi qui: SLEDAI = 0,023 x anti-dsDNA + 19,78
Nồng độ anti-dsDNA có liên quan với SLEDAI theo tỉ lệ thuận với r =
0,251 và p= 0,007.


15
3.3.2. Nồng độ trung bình bổ thể với SLEDAI
3.3.2.1. Nồng độ trung bình bổ thể với SLEDAI
Bảng 3.10. Liên quan nồng độ bổ thể

với điểm

SLEDAI
Bổ thể

SLEDAI

Giá trị
p

12-19 điểm (n=38)

 20 điểm
(n=74)

C3 (n=112)

50,15 ± 30,62


34,01 ± 18,19

0,001

C4 (n=112)

12,74 ± 9,11

9,80 ± 6,97

0,059

(mg/dL)

Nồng độ C3 trung bình thấp hơn ở nhóm SLE có hoạt động rất mạnh và
có liên quan rõ ràng với thang điểm SLEDAI (p=0,001).
3.3.2.2. Tương quan giữa nồng độ bổ thể với SLEDAI
r = -0,267
p = 0,004

Biểu đồ 3.4: Tương quan giữa nồng độ C3 và SLEDAI
Phương trình hồi qui: SLEDAI = -0,093 x C3 + 27,37;Nồng độ C3 có
tương quan nghịch với thang điểm SLEDAI với r=-0,093 và p=0,004.


16
3.4. Kết quả điều trị MP xung ở bệnh nhân SLE nặng
3.4.1. Biến đổi nồng độ kháng thể tự miễn
Bảng 3.11. Đặc điểm thay đổi nồng độ


anti-

dsDNA

Trung vị
(Tứ phân vị)
min - max

Giá trị p

1 tuần

4 tuần

12 tuần

(n=80)
n%

(n=80)
n%

(n=80)
n%

(n=79)
n%

63 (78,8)


43 (53,8)

31 (38,8)

52,3
(20,322,6)

36,4
(16,480,4)

Anti-dsDNA
UI/mL
Tăng ≥ 50 UI

Sau điều trị

Trước
ĐT

240,0
(65,2240,0)

4,9 – 240 3,29 – 240 0,85 – 240

p0-1

p0-2

p0-3


23 (29,1) <0,001 <0,001
26,6
(14,354,3)

<0,001 <0,001

<0,001
<0,001

0,79 –
137,6

Tỉ lệ anti-dsDNA (+) và nồng độ anti-dsDNA đều giảm sau điều trị.
3.4.2. Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 và Immunoglobulin (Ig)
Bảng 3.12. Đặc điểm thay đổi nồng độ C3, C4 và Ig
Chỉ số
MD

Sau điều trị

Giá trị p

Trước
ĐT

1 tuần

4 tuần

12 tuần


(n=80)

(n=80)

(n=80)

(n=79)

79,54 ±
23,32

55,40 ±
22,19

p0-1

p0-2

p0-3

90,23 ±
20,27

<0,001

<0,00
1

<0,001


C3
mg/dL

41,67 ±
25,27

C4
mg/dL

10,95 ±
7,86

13,53 ±
7,48

18,84 ±
9,02

20,75 ±
10,10

<0,001

<0,00
1

<0,001

IgA

mg/dL

246,24 ±
103,30

206,32 ± 207,82 ±
83,60
80,01

225,18 ±
83,19

<0,001 0,001

0,091

IgE
mg/dL

545,17 ±
587,51

353,92 ± 366,26 ±
468,08
721,44

188,61 ±
214,94

0,001


0,052

<0,001

IgG
mg/dL

1170,72 ±
611,70

943,86 ± 944,76 ± 1007,95 ±
526,55
402,17
359,58

<0,001

<0,00
1

0,023

IgM

132,16 ±

104,75 ± 115,78 ±

0,005


0,173

0,786

129,52 ±


17
Sau điều trị
Giá trị p
Trước
ĐT
101,27
59,87
61,79
53,23
Nồng độ trung bình C3, C4 tăng, giảm nồng độ một số Ig sau 1
tuần, sau 4 tuần và sau 12 tuần điều trị
3.4.3. Biến đổi nồng độ một số cytokine
Bảng 3.13. Đặc điểm thay đổi cytokine trước và

Chỉ số
MD
mg/dL

sau điều trị
Trước ĐT

Sau điều trị


Giá trị p

Cytokine
n%

1 tuần- n %

4 tuần - n %

28 (42,4)

20 (32,8)

9 (15,8)

Trung vị

9,40 (6,4217,52)

8,26 (4,9214,72)

6,72 (4,788,77)

Tăng IL6

64 (97,0)

58 (95,1)


55 (96,5)

Trung vị

10,37 (4,6223,46)

10,47 (4,6120,01)

7,44 (3,3413,36)

(pg/mL)
Tăng TNFA

Tăng IL10

56 (84,8)

Trung vị

4,89(3,058,44)

54 (88,5)
4,23 (2,69-6,81)

p0-1

p0-2

0,052 <0,001


0,621

0,026

0,036

0,036

44 (77,2)
3,21 (2,127,16)

Nồng độ IL10 giảm có ý nghĩa thống kê sau 1 tuần điều trị
(p=0,036). Tỉ lệ tăng TNFA, IL6, IL10 và nồng độ TNFA, IL6, IL10 đều
giảm có ý nghĩa thống kê sau 4 tuần điều trị.


18
3.4.4. Đánh giá đáp ứng điều trị chung qua thang điểm SLEDAI
Bảng 3.14. So sánh điểm SLEDAI trước và sau

điều trị
Chỉ số
SLEDAI

12 điểm

19

≥ 20 điểm


Sau điều trị

Giá trị p

Trước
ĐT

1 tuần

4 tuần

12
tuần

(n=80)
n%

(n=80)
n%

(n=80)
n%

(n=79)
n%

28 (35,0) 71 (88,8) 79 (98,8) 79 (100)
52 (65,0) 9 (11,3)

1 (1,3)


0

Trung bình

23,33
± 8,04

14,03
± 6,43

8,63
± 4,58

6,85
± 3,83

(min -max)

12-49

2-42

0-29

0-18

p0-1

p0-2


p0-3

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

<0,001

Tỷ lệ tăng SLEDAI ở hai nhóm có độ hoạt động mạnh và rất
mạnh đều giảm sau 1 tuần, sau 4 tuần và sau 12 tuần điều trị. Điểm số
trung bình của SLEDAI giảm dần theo thời gian: trước điều trị là 23,33
± 8,04, sau 1 tuần giảm còn 14,03 ± 6,43, sau 4 tuần 8,63 ± 4,58 và sau
12 tuần 6,85 ± 3,83 điểm.
3.4.5. Đánh giá đáp ứng điều trị cho nhóm tổn thương thận có hội
chứng thận hư
Bảng 3.15. Phân mức đáp ứng điều trị của

bệnh nhân có HCTH
Đáng ứng

Sau 1 tuần
(n=47)


4 tuần
(n=47)

12 tuần
(n=47)

Hoàn toàn

0

3 (6,4%)

9 (19,1%)

Một phần

15 (31,9%)

24 (51,1%)

33 (70,2%)

Không đáp ứng

32 (68,1%)

20 (42,6%)

5 (10,6%)


p

<0,001

Sau 1 tuần: Không có bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng
một phần chiếm tỷ lệ 31,9%, không đáp ứng 68,1%. Sau 4 tuần: đáp ứng


19
hoàn toàn 6,4%, một phần 51,1%, không đáp ứng 42,6%. Sau 12 tuần:
đáp ứng hoàn toàn 19,1%, một phần 70,2%, không đáp ứng 10,6%.


20
3.4.6. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của liệu pháp
Bảng 3.16. Tác dụng không mong muốn của

liệu pháp
Tác dụng không mông muốn của
liệu pháp xung
Nhiễm trùng nặng
Viêm phổi
Nhiễm lao (phổi)
Nhiễm trùng đường tiểu

1 tuần
n%

4 tuần
n%


12 tuần
n%

10 (12,5%)
8
1
1

Đau thượng vị

2 (2,5%)

Rl lipide máu
Tăng đường huyết

1(1,3%)

Rối loạn điện giải
THA

2 (2,5%)

6
(7,5%)

1 (1,3%)

Rung nhĩ
HC Cushing


12
(15%)

RL tâm thần
Loãng xương -hoại tử đầu xương
Các tác dụng không mong muốn đáng lưu ý nhất sau 1 tuần điều
trị: Nhiễm trùng gặp 12,5%, đau thượng vị 2,5%, THA 2,5%. Biểu hiện
Cushing do thuốc sau 12 tuần điều trị là chiếm tỷ lệ 15%.
CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới
Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 25.65 ± 7.71, lứa tuổi
mắc bệnh chủ yếu là từ 20 -29 tuổi chiếm 45,5%. Lứa tuổi mắc bệnh
cũng phù hợp với nhiều nghiên cứu khác trong và ngoài nước.
4.2. Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở SLE nặng. Liên quan giữa một số
chỉ số miễn dịch với đặc điểm tổn thương cơ quan và với SLEDAI
4.2.1. Đặc điểm rối loạn miễn dịch ở bệnh SLE nặng


21
4.2.1.1. Tỉ lệ dương tính một số kháng thể tự miễn
Các kháng thể tự miễn trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu cho
thấy ANA dương tính là 98,2%, anti-dsDNA 79,5%, anti-Sm 42,7%,
anti-Cardiolipin IgM 6,8%, anti-Cardiolipin IgG 27,2%, anti-SSA 51%,
anti-SSB 13%. Theo nghiên cứu Phạm Văn Thức thì tỉ lệ ANA (+)
66,76%, anti-dsDNA (+) 60,92%, nghiên cứu của Hoàng Trâm Anh thì tỉ
lệ anti-dsDNA (+) 60,5%. Nghiên cứu của Al-Shamahy cho thấy
ANA(+) 95,3%, anti-dsDNA(+) 59,7%, anti-Sm(+) 27,5%. Nghiên cứu
của chúng tôi có một số kháng thể tự miễn dương tính tương tự kết quả
nghiên cứu của Cervera cho thấy ANA(+) 96%, anti-dsDNA(+) 78%,

anti-Sm (+) 10%, anti-Cardiolipin IgM (+) 13%, anti-Cardiolipin IgG
(+) 24%, anti-SSA (+) 25%, anti-SSB(+) 19%.
Kháng thể tự miễn trong bệnh SLE rất đa dạng và phong phú.
Tỷ lệ các kháng thể tự miễn dương tính có thể có khác nhau tùy nghiên
cứu. Các kháng thể có tỉ lệ dương tính cao như ANA rất có giá trị trong
chẩn đoán bệnh SLE. Ngoài ra do ANA có tỉ lệ dương tính hầu như tất
cả bệnh nhân SLE nên cũng rất có giá trị trong chẩn đoán loại trừ bệnh
SLE khi xét nghiệm ANA âm tính.
4.2.1.2. Đặc điểm nồng độ các bổ thể, globulin miễn dịch
Kết quả nghiên cứu cho thấy hầu hết bệnh nhân đều có giảm
nồng độ C3 (94,6%) và C4 (63,4%) điều này phù hợp với nhiều nghiên
cứu về nồng độ C3, C4 trong nghiên cứu bệnh lý SLE ở giai đoạn hoạt
động. Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ C3, C4 có liên quan đến
hoạt động của bệnh và là một trong các chỉ số có thể dùng để theo dõi
tình trạng hoạt động của bệnh, đánh giá đáp ứng điều trị bệnh. Về các
Immunoglobulin (Ig) trong nghiên cứu này chúng tôi nhận thấy có 80%
có tăng IgE. Theo nghiên cứu của Liphaus và cộng sự thì IgE tìm thấy
tăng ở 45% bệnh nhân lupus.
4.2.1.3. Đặc điểm nồng độ các cytokine (TNFA, IL6, IL10)
Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự tăng nồng độ TNFA là
40,4%, gần như các bệnh nhân nghiên cứu đều cho thấy có tăng nồng độ
IL6 là 95,7% và tăng IL10 là 85,1%. Các cytokine đóng vai trò quan
trọng cơ chế bệnh sinh của SLE và một số nghiên cứu cho thấy có sự
liên quan giữa nồng độ cytokine với tổn thương cơ quan đích, đóng vai
trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh bệnh SLE. Nghiên cứu của Postal
cho thấy nồng độ TNFA tăng cao ở SLE hoạt động so với nhóm chứng,
còn theo nghiên cứu của Maury cho thấy rằng có sự tăng hoặc không
tăng TNFA ở bệnh nhân SLE. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ
tăng TNFA thấp hơn nghiên cứu của Studnicka, trong nghiên cứu này tỉ



22
lệ tăng TNFA là 85% và nồng độ TNFA có liên quan đến hoạt động của
bệnh SLE. Vai trò của IL6, IL10 là hai cytokine đóng vai trò quan trọng
trong cơ chế bệnh sinh của SLE. Theo nghiên cứu của Llorente thì IL10
tăng cao trong SLE hoạt động và đóng vai trò quan trọng trong cơ chế
bệnh sinh SLE.
4.2.2. Phân tích liên quan giữa nồng kháng thể tự miễn, nồng độ bổ
thể, nồng độ cytokine với tổn thương cơ quan đích
4.2.2.1. Kháng thể tự miễn và tổn thương cơ quan đích
Chúng tôi tiến hành phân tích nồng độ một số kháng thể tự miễn
với tình trạng tổn thương cơ quan đích bằng cách đánh giá phân chia
theo nhóm có tổn thương khớp và không có tổn thương khớp, nhóm có
rối loạn về huyết học và nhóm không có rối loạn về mặt huyết học,
nhóm có tổn thương thận và không có tổn thương thận và nhóm tổn
thương thần kinh trung ương và không có tổn thương thần kinh trung
ương nhằm tìm ra mối liên quan giữa nồng độ kháng thể tự miễn và tổn
thương cơ quan đích.
Vai trò của anti-dsDNA có liên quan đến hoạt động của bệnh,
một số nghiên cứu còn cho thấy kháng thể này tăng trước khi có biểu
hiện đợt bùng phát của bệnh. Nghiên cứu của Alba cho thấy nồng độ
kháng thể anti-dsDNA và anti-Sm có thể có liên quan đến tổn thương
thận do lupus. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy nồng độ
trung bình anti-dsDNA ở nhóm có tổn thương thận có cao hơn nhóm
không có tổn thương thận nhưng không có ý nghĩa thống kê, còn nồng
độ kháng thể anti-Sm khác nhau giữa hai nhóm (p = 0,021) điều này có
thể phù với nghiên cứu của Arroyo M cho thấy anti-Sm có thể có liên
quan đến tổn thương đặc hiệu một số cơ quan như thận, thần kinh trung
ương, huyết học và viêm mạch trong SLE. Tương tự chúng tôi cũng tìm
thấy mối liên quan giữa tình trạng tổn thương thận với kháng thể antiCardiolipin IgM và điều này phù hợp với nghiên cứu của Parodis khi

phân tích vai trò của anti-Cardiolipin trong tổn thương thận do SLE.
Trong kết quả chúng tôi nhận thấy có thấy có sự khác nhau có ý nghĩa
thống kê về nồng độ kháng thể anti-dsDNA và anti-Cardiolipin IgG giữa
nhóm có rối loạn huyết học và không có rối loạn huyết học (p <0,001 và
p = 0,001). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với nghiên
cứu của Zhao và Parodis khi nghiên cứu về mối liên quan giữa các
kháng thể tự miễn và rối loạn huyết học trong bệnh lupus.
4.2.2.2. Phân tích liên quan giữa nồng độ bổ thể, globulin miễn dịch
với tổn thương cơ quan trong bệnh SLE


23
Chúng tôi nhận thấy nồng độ IgG huyết thanh có liên quan đến
tổn thương khớp, rối loạn huyết học và tổn thương thận. Kết quả này phù
hợp với nghiên cứu của Cass và cộng sự cũng cho thấy nồng độ IgG có
liên quan đến nồng độ bổ thể, hoạt tính của bệnh và tình trạng thiếu máu
ở bệnh nhân SLE. Chúng tôi cũng nhận thấy nồng độ IgG có liên quan
đến tình trạng tổn thương thận, kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu
của Yap và cộng sự nhận thấy rằng tình trạng giảm IgG gặp 26% bệnh
nhân lupus tổn thương thận và nồng độ IgG có liên quan đến tình trạng
protein niệu ở bệnh nhân lupus đợt tiến triển. Kết quả này cũng phù hợp
với nghiên cứu của Ktona và cộng sự về sự liên quan giữa tình trạng
giảm C3, C4 với tình trạng giảm bạch cầu và tiểu cầu ở bệnh nhân SLE
Như vậy nồng độ C3, C4 và tình trạng rối loạn các Ig ở bệnh
nhân SLE có thể có liên quan đến một số tổn thương cơ quan đích, tình
trạng giảm IgG có liên quan đến tổn thương thận và một số tổn thương
ngoài thận ở bệnh nhân SLE hoạt động, nồng độ C3, C4 thấp có thể có
liên quan đến đến các biểu hiện rối loạn huyết học ở SLE.
4.2.2.3. Nồng độ các cytokine TNFA, IL6, IL10 với tổn thương cơ
quan

Chúng tôi thấy nồng độ TNFA có thể có liên quan đến tổn
thương thận và tổn thương huyết học (với p =0,050 và p= 0,024), điều
này phù hợp với nghiên cứu của Herrera E về vai trò của TNFA trong
tổn thương thận do SLE và cũng phù hợp với đánh giá tổng kết của
Postal về vai trò của TNFA với tổn thương cơ quan trong đợt tiến triển
của bệnh SLE. Trong nghiên cứu này chúng tôi cũng tìm thấy có sự khác
nhau về nồng độ IL10 giữa nhóm có tổn thương thần kinh ương và nhóm
không có tổn thương thần kinh trung ương và điều này cũng phù hợp với
nghiên cứu của McCarthy về vai trò của một số cytokine trong tổn
thương cơ quan ở bệnh nhân SLE. Trong nghiên cứu này chúng tôi chưa
thấy có sự khác nhau về nồng độ IL6 với tổn thương đặc hiệu cơ quan.
Nghiên cứu của Zhihua Yin khi nghiên cứu 8 cytokine trong đó có
TNFA, IL6, IL10 cũng cho thấy vai trò của IL10 có liên quan đến hoạt
động của bệnh, tuy nhiên liên quan đến tổn thương đặc hiệu cơ quan còn
chưa rõ ràng.
4.2.3. Liên quan nồng độ kháng thể tự miễn, bổ thể và mức độ hoạt
động của bệnh (SLEDAI)
4.2.3.1. Liên quan nồng độ một số kháng thể tự miễn với điểm
SLEDAI
Phân tích liên quan giữa nồng độ các kháng thể với độ hoạt
động của bệnh chúng tôi nhận thấy có sự liên quan giữa nồng độ anti-