B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
==========

NGUYN VN TèNH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG
Và ứng dụng PHÂN LOạI MÔ BệNH HọC UNG THƯ BIểU MÔ
TUYếN PHế QUảN THEO HIệP HộI NGHIÊN CứU
UNG THƯ PHổI QUốC Tế 2011
Chuyờn ngnh: Ni Hụ hp
Mó s

: 62720144

LUN N TIN S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
1. GS.TS. Ngụ Quý Chõu
2. PGS.TS. Nguyn Vn Hng

H NI 2018


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi vô cùng biết ơn sự quan tâm, giúp đỡ của
các thầy cô, gia đình, bạn bè, đồng nghiệp và tập thể cơ quan – những ngƣời đã
luôn sát cánh cùng tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành đề tài:
Tôi xin trân trọng cảm ơn:

Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, bộ môn Nội tổng hợp
Trƣờng đại học Y Hà Nội.
Ban Giám đốc, Bệnh viện Bạch Mai
Ban Giám đốc và tập thể cán bộ nhân viên Trung tâm Hô hấp, Trung
tâm Giải phẫu bệnh, Trung Tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu – Bệnh viện
Bạch Mai.
Đảng ủy, ban Giám đốc, lãnh đạo các khoa phòng cùng tập thể đồng
nghiệp công tác tại Bệnh viện 74 Trung ƣơng.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin được gửi tới các Thầy Cô:
- GS.TS. Ngô Quý Châu, Phó Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Giám
đốc Trung Tâm Hô hấp,Trƣởng Bộ môn Nội Tổng hợp – Trƣờng Đại học Y
Hà Nội, Chủ tịch Hội Hô hấp Việt Nam, ngƣời Thầy đã tận tình giúp đỡ và
trực tiếp hƣớng dẫn tôi hoàn thành luận án này.
- PGS.TS. Nguyễn Văn Hƣng, Nguyên Giám đốc trung tâm Giải phẫu
bệnh - Bệnh viện Bạch Mai, nguyên Trƣởng Bộ môn Giải phẫu bệnh –
Trƣờng Đại học Y Hà Nội, ngƣời Thầy đã tận tình giúp đỡ và hƣớng dẫn trực
tiếp để tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy, Cô trong quá trình học
tập đã tận tình dạy dỗ, truyền đạt y thuật và y đức, Các Thầy, Cô trong các
Hội đồng đánh giá luận án đã tận tình đóng góp những ý kiến quý báu để tôi
sửa chữa và hoàn thành tốt hơn luận án.


Xin đƣợc gửi lời cảm ơn tới những bệnh nhân và gia đình bệnh nhân đã
tin tƣởng chúng tôi trong quá trình khám, chẩn đoán và điều trị.
Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình, nguồn động viên tinh thần lớn nhất
để giúp tôi vƣợt qua mọi khó khăn để vững tâm học tập và nghiên cứu.
Một lần nữa xin đƣợc trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 22 tháng 08 năm 2018
Học viên


Nguyễn Văn Tình


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Văn Tình, nghiên cứu sinh khóa 32, Trƣờng Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội hô hấp, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn
của Thầy GS.TS. Ngô Quý Châu và Thầy PGS.TS. Nguyễn Văn Hƣng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
đƣợc công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trƣớc pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 22 tháng 08 năm 2018
Ngƣời viết cam đoan

Nguyễn Văn Tình


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
ATS

American thoracic society
(Hội lồng ngực Mỹ)

BN

Bệnh nhân


CLVT

Cắt lớp vi tính

COPD

Chronic obstructive pulmonary disease
(Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)

EGFR

Epidermal growth factor receptor
(Yếu tố tăng trƣởng biểu bì)

ERS

European respiratory society
Hội Hô hấp Châu Âu

HMMD

Hóa mô miễn dịch

MBH

Mô bệnh học

IASLC

International association for the study of lung cancer

(Hiệp hội nghiên cứu ung thƣ phổi Quốc Tế)

TKNT

Thần kinh nội tiết

UTBM

Ung thƣ biểu mô

UTBMTBN

Ung thƣ biểu mô tế bào nhỏ

UTBMTBV

Ung thƣ biểu mô tế bào vảy

UTBMTKBN

Ung thƣ biểu mô không tế bào nhỏ

UTMBT

Ung thƣ biểu mô tuyến

WHO

World Health Organization
(Tổ chức y tế Thế giới)



MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3
1.1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƢ PHỔI ......................................................... 3
1.1.1. Tình hình ung thƣ phổi trên thế giới ............................................... 3
1.1.2. Tình hình ung thƣ phổi tại Việt Nam .............................................. 3
1.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG UNG THƢ PHỔI ................................. 4
1.2.1. Triệu chứng phế quản...................................................................... 4
1.2.2. Hội chứng nhiễm trùng phế quản - phổi ......................................... 5
1.2.3. Các dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u .. 5
1.2.4. Dấu hiệu toàn thân .......................................................................... 7
1.2.5. Triệu chứng di căn của ung thƣ....................................................... 7
1.2.6. Các hội chứng cận ung thƣ.............................................................. 8
1.3. CÁC PHƢƠNG PHÁP CẬN LÂM SÀNG TRONG CHẨN ĐOÁN UTP .. 9
1.3.1. Các phƣơng pháp chẩn đoán hình ảnh ............................................ 9
1.3.2. Nội soi phế quản............................................................................ 19
1.3.3. Phƣơng pháp sinh thiết phổi xuyên thành ngực ............................ 20
1.3.4. Các phƣơng pháp khác .................................................................. 20
1.4. UNG THƢ BIỂU MÔ TUYẾN PHẾ QUẢN ...................................... 21
1.4.1. Tần suất của UTBMTPQ .............................................................. 21
1.4.2. Lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh của UTBMTPQ ........................... 21
1.4.3. Một số đột biến gen trong UTBMT liên quan đến điều trị đích ... 23
1.5. PHÂN LOẠI UTBMT THEO IASLC/ATS/ERS NĂM 2011 ............ 26
1.5.1. Cơ sở của sự phân loại .................................................................. 26
1.5.2. Các kỹ thuật giải phẫu bệnh trong chẩn đoán MBH UTBMT ........... 27


1.5.3. Phân loại mô bệnh học UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011,

WHO 2015 cho sinh thiết nhỏ và ý nghĩa lâm sàng ....................... 32
1.5.4. Tƣơng quan lâm sàng, chẩn đoán hình hình ảnh, sinh học phân tử
và phân típ MBH của UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011 ........ 34
1.5.5. Khuyến nghị của IASLC/ATS/ERS 2011 cho chẩn đoán trên sinh
thiết nhỏ........................................................................................... 36
1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHÂN LOẠI UNG THƢ BIỂU MÔ
TUYẾN THEO PHÂN LOẠI IASLC/ATS/ERS NĂM 2011 .................... 36
1.6.1. Trên Thế giới................................................................................. 36
1.6.2. Tại Việt Nam ................................................................................. 37
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 39
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 39
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tƣợng nghiên cứu......................................... 39
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................ 39
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................... 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 39
2.2.2. Phƣơng pháp thu thập số liệu ........................................................ 40
2.2.3. Các chỉ số và biến số nghiên cứu .................................................. 40
2.2.4. Tiến trình nghiên cứu .................................................................... 42
2.2.5. Xử lý số liệu .................................................................................. 57
2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .................................. 57
2.4. SƠ ĐỒ MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU ..................................................... 58
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 59
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG .................................... 59
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ............................................................... 59
3.1.2. Tiền sử và mức độ hút thuốc ......................................................... 60
3.1.3.Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi khám bệnh ...................... 61


3.1.4. Triệu chứng lâm sàng .................................................................... 62
3.1.5. Công thức máu .............................................................................. 63

3.1.6. Đánh giá rối loạn thông khí trên chức năng hô hấp ...................... 63
3.1.7. Vị trí khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực ............................. 64
3.1.8. Kích thƣớc khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực .................... 66
3.1.9. Đặc điểm hình dạng và mật độ khối u trên CLVT lồng ngực ...... 66
3.1.10. Đặc điểm tổn thƣơng khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực.. 67
3.1.11. Các tổn thƣơng phối hợp trên phim chụp CLVT lồng ngực ....... 68
3.1.12. Liên quan giữa vị trí khối u với tiền sử hút thuốc và sự di căn .. 69
3.1.13. Phân chia giai đoạn theo TNM ................................................... 70
3.3.14. Tổn thƣơng trên nội soi phế quản ............................................... 72
3.2. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ ĐỘT BIẾN GEN EGFR ............ 75
3.2.1. Các bệnh phẩm định típ mô bệnh học ........................................... 75
3.2.2. Các phƣơng pháp định típ MBH UTBMTPQ ............................... 75
3.2.3. Phân típ MBH ung thƣ biểu mô tuyến IASLC/ATS/ERS 2011 và
một số mối liên quan ....................................................................... 76
3.2.4. Hóa mô miễn dịch của UTBMT phế quản theo phân loại
IASLC/ATS/ERS 2011 ................................................................... 88
3.2.5. Đột biến EGFR của ung thƣ biểu mô tuyến và một số mối liên quan.. 88
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 93
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG .................................... 93
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ............................................................... 93
4.1.2. Tiền sử và mức độ hút thuốc lá, thuốc lào .................................... 95
4.1.3. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi khám bệnh ..................... 96
4.1.4. Triệu chứng lâm sàng .................................................................... 97
4.1.5. Công thức máu .............................................................................. 99
4.1.6. Đánh giá rối loạn thông khí trên chức năng hô hấp ...................... 99


4.1.7. Vị trí khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực ............................. 99
4.1.8. Kích thƣớc khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực .................. 102
4.1.9. Đặc điểm hình dạng và mật độ khối u trên CLVT lồng ngực .... 103

4.1.10. Đặc điểm tổn thƣơng khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực... 104
4.1.11. Các tổn thƣơng phối hợp trên phim chụp CLVT lồng ngực ..... 105
4.1.12. Mối liên quan giữa vị trí khối u với tiền sử hút thuốc và sự di căn.. 106
4.1.13. Phân chia giai đoạn TNM ......................................................... 107
4.1.14. Tổn thƣơng trên nội soi phế quản ............................................. 109
4.2. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ ĐỘT BIẾN GEN EGFR .......... 111
4.2.1. Các bệnh phẩm định típ mô bệnh học ......................................... 111
4.2.2. Các phƣơng pháp định típ MBH UTBMTPQ ............................. 112
4.2.3. Phân típ MBH ung thƣ biểu mô tuyến IASLC/ATS/ERS 2011 và
một số mối liên quan ..................................................................... 113
4.2.4. Hóa mô miễn dịch của UTBMT phế quản theo phân loại
IASLC/ATS/ERS 2011 ................................................................. 122
4.2.5. Đột biến EGFR của UTBMT phế quản và một số mối liên quan ... 124
KẾT LUẬN .................................................................................................. 130
KHUYẾN NGHỊ.......................................................................................... 132
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ CÓ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Các hội chứng cận ung thƣ liên quan đến ung thƣ phổi ............. 8

Bảng 1.2.

Phân típ mô bệnh học Ung thƣ biểu mô tuyến ......................... 33


Bảng 2.1.

Các chỉ số cơ bản khi đo chức năng hô hấp ............................. 45

Bảng 2.2.

Phân nhóm giai đoạn theo ký hiệu TNM và dƣới nhóm. ......... 47

Bảng 2.3.

Phân típ MBH UTBMT phế quản theo IASLC/ATS/ERS 2011 .. 50

Bảng 3.1.

Phân bố tuổi và giới của đối tƣợng nghiên cứu ........................ 59

Bảng 3.2.

Mức độ hút thuốc lá, thuốc lào ................................................. 61

Bảng 3.3.

Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân ....................................... 62

Bảng 3.4.

Kết quả công thức máu ............................................................. 63

Bảng 3.5.


Đánh giá rối loạn thông khí trên CNHH................................... 63

Bảng 3.6.

Vị trí khối u trên cắt lớp vi tính theo thùy phổi ........................ 64

Bảng 3.7.

Phân loại vị trí u theo giới ........................................................ 65

Bảng 3.8.

Đặc điểm hình dạng và mật độ khối u trên CLVT ................... 66

Bảng 3.9.

Các tổn thƣơng phối hợp trên phim CLVT .............................. 68

Bảng 3.10.

Liên quan giữa vị trí khối u với tiền sử hút thuốc .................... 69

Bảng 3.11.

Liên quan giữa vị trí khối u với sự di căn xa ............................ 69

Bảng 3.12.

Phân loại giai đoạn T ................................................................ 70


Bảng 3.13.

Phân loại giai đoạn N ............................................................... 70

Bảng 3.14.

Phân loại giai đoạn M ............................................................... 71

Bảng 3.15.

Liên quan giữa vị trí khối u và tổn thƣơng qua nội soi phế quản ...72

Bảng 3.16.

Vị trí tổn thƣơng qua nội soi phế quản ..................................... 73

Bảng 3.17.

Dạng tổn thƣơng qua nội soi phế quản ..................................... 73

Bảng 3.18.

Dạng tổn thƣơng qua nội soi phế quảncủa khối u ở ngoại vi ... 74

Bảng 3.19.

Phân típ MBH ung thƣ biểu mô tuyến IASLC/ATS/ERS 2011 ... 76

Bảng 3.20.


Độ biệt hóa mô bệnh học của UTBMT .................................... 76


Bảng 3.21.

Mối liên quan giữa phân típ MBH với giới .............................. 77

Bảng 3.22.

Mối liên quan giữa phân típ MBH với phân nhóm tuổi ........... 78

Bảng 3.23.

Mối liên quan giữa phân típ MBH với tiền sử hút thuốc.......... 79

Bảng 3.24.

Mối liên quan giữa phân típ MBH với vị trí khối u ................. 80

Bảng 3.25.

Mối liên quan giữa phân típ MBH với hình thái khối u .......... 81

Bảng 3.26.

Mối liên quan giữa phân típ MBH với kích thƣớc khối u trên
CLVT ........................................................................................ 82

Bảng 3.27.


Mối liên quan giữa phân típ MBH với mật độ khối u trên CLVT .. 83

Bảng 3.28.

Mối liên quan giữa phân típ MBH với sự di căn xa ................. 86

Bảng 3.29.

Mối liên quan giữa phân típ MBH với ổn thƣơng qua NSPQ .. 87

Bảng 3.30.

Tần suất bộc lộ các dấu ấn HMMD .......................................... 88

Bảng 3.31.

Các vị trí đột biến EGFR ......................................................... 89

Bảng 3.32.

Các loại đột biến EGFR ............................................................ 89

Bảng 3.33.

Mối liên quan giữa đột biến EGFR với giới, nhóm tuổi, tiền sử
hút thuốc, vị trí, kích thƣớc, hình dạng, sự di căn của khối u .. 90

Bảng 3.34.

Mối liên quan giữa đột biến EGFR và giai đoạn bệnh ............. 91


Bảng 3.35.

Mối liên quan giữa đột biến EGFR với phân típ MBH của
UTBMT theo IASLC/ATS/ERS 2011 ...................................... 92

Bảng 4.1.

So sánh một số nghiên cứu về vị trí u của UTBMT ............... 100

Bảng 4.2.

So sánh một số nghiên cứu về phân típ MBH của UTBMT theo
IASLC/ATS/ERS 2011 ........................................................... 114


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố nhóm tuổi theo giới .................................................. 60

Biểu đồ 3.2.

Tiền sử hút thuốc lá, lào.......................................................... 60

Biểu đồ 3.3.

Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi khám bệnh............... 61

Biểu đồ 3.4.


Vị trí khối u trên phim CLVT lồng ngực................................ 64

Biểu đồ 3.5.

Kích thƣớc khối u trên phim chụp CLVT lồng ngực ............ 66

Biểu đồ 3.6.

Đặc điểm dạng tổn thƣơng trên phim chụp CLVT lồng ngực .... 67

Biểu đồ 3.7.

Phân chia giai đoạn TNM ....................................................... 71

Biểu đồ 3.8.

Tổn thƣơng trên nội soi phế quản ........................................... 72

Biểu đồ 3.9.

Các bệnh phẩm định típ mô bệnh học .................................... 75

Biểu đồ 3.10. Các phƣơng pháp định típ MBH UTBMTPQ ........................ 75
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ đột biến gen của UTBMT.............................................. 88


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.


Hình ảnh nốt thuỳ trên phổi trái (A), nốt phổi phải (B) ............ 12

Hình 1.2.

Hình ảnh u phổi trái, phải bờ tua gai ......................................... 13

Hình 1.3.

Hình ảnh mật độ khối u .............................................................. 14

Hình 1.4.

Hình ảnh S Golden của u phổi và hình ảnh NSPQ ..................... 16

Hình 1.5.

Hình ảnh khối u trong lòng phế quản ......................................... 19

Hình 1.6.

Hình ảnh STXTN dƣới CLVT chẩn đoán u phổi ...................... 20

Hình 1.7.

Hình ảnh nốt đơn độc phổi phải, trái của UTBMT..................... 22

Hình 1.8.

Nguyên lý chung của kỹ thuật HMMD ...................................... 29


Hình 2.1.

Đo kích thƣớc u trên cửa sổ nhu mô .......................................... 43

Hình 2.2.

Cách đo kích thƣớc khối u theo tiêu chuẩn của WHO và RECIST ..43

Hình 2.3.

Mô hình vị trí khối u trung tâm và ngoại vi trên CLVT lồng ngực ...45

Hình 2.4.

Sinh thiết xuyên thành ngực dƣới CLVT và lọ đựng bệnh phẩm
sau sinh thiết tại Trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai....... 48

Hình 2.5.

Tổn thƣơng MBH Lepedic HE x 200 ........................................ 51

Hình 2.6.

UTBMT dạng chùm nang HE x 100........................................... 52

Hình 2.7.

UTBMT nhú HE x 200 ............................................................... 52

Hình 2.8.


UTBMT vi nhú HE x 400 ........................................................... 53

Hình 2.9.

Hình UTBMT nhầy xâm lấn HE x 400 ...................................... 53

Hình 2.10. UTBMT đặc HE, DPAS x 400 ................................................... 54
Hình 2.11. UTBMT dạng bào thai ................................................................ 54
Hình 2.12. UTBMT nhầy dạng keo HE x 400.............................................. 55
Hình 2.13. UTBMT típ ruột HE x 200 ......................................................... 55
Hình 3.1:

UTBMT dạng chùm nang (Mã GPB: SJ5449) HE 200 và CLVT
lồng ngực .................................................................................... 84

Hình 3.2:

UTBMT thể vi nhú (Mã GPB SJ5054) HE 200 và CLVT lồng ngực.. 84


Hình 3.3:

UTBMT thể đặc (Mã GPB SJ3998) HE 200 và CLVT lồng ngực .. 84

Hình 3.4:

UTBMT nhú (Mã GPB SJ3711) HE 200 và CLVT lồng ngực .. 85

Hình 3.5:


UTBMT nhầy (Mã GPB SJ9827) và CLVT lồng ngực.............. 85

Hình 3.6:

UTBMT dạng Lepidic (Mã GPB SH5911)HE 200 và CLVT
lồng ngực .................................................................................... 85

12,13,14,16,19,20,22,29,43,47,48,51-55,60,61,64,66,67,71,72,75,84,85,88,155,156,165
1-11,15,17,18,21,23-28,30-42,44-46,49,50,56-59,62,63,65,68-70,73,74,76-83,86,87,89154,157-164,166-


Luận án đầy đủ ở file: Luận án full