BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƢ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƢ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM
VÀ BÀO CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 62720402

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
GS. TS. Võ Xuân Minh

HÀ NỘI, NĂM 2018


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong luận án là trung thực chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào.

Nguyễn Duy Thƣ


LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận đƣợc sự tận tình giúp đỡ của nhiều
tập thể, cá nhân, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi
đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến và GS. TS. Võ Xuân Minh là những ngƣời
thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành
luận án.
PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa và toàn thể các thầy cô và anh chị em kỹ thuật
viên Bộ môn Bào chế- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã cung cấp cho tôi những
kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên
cứu thực hiện luận án.
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và đề tài cấp Nhà nƣớc KC.10.06/11-15 đã hỗ
trợ nguyên liệu và kinh phí để thực hiện đề tài.

Các thầy cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại
học Dƣợc Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng; Viện Công nghệ Dƣợc
phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dƣợc, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại Học Y Dƣợc
Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.
Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan
tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trƣờng.
Ban Giám Hiệu- Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên đã luôn động viên và
tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng
tôi thực hiện một số nội dung của luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia
sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Nguyễn Duy Thƣ


MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................................................................... 3
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI................................................................................................................. 3
1.1.1. Khái niệm .................................................................................................................................................................. 3

1.1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc ........................................................................... 3
1.1.3. Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng .................................13
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID .........................................................................................................................20
1.2.1. Công thức hóa học ...........................................................................................................................................20
1.2.2. Tính chất lý hoá ..................................................................................................................................................20
1.2.3. Dƣợc động học ....................................................................................................................................................20
1.2.4. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác dụng .............................................................................................21
1.2.5. Chỉ định, liều lƣợng, cách dùng ...........................................................................................................22
1.2.6. Tác dụng không mong muốn ..................................................................................................................22
1.2.7. Chống chỉ định ....................................................................................................................................................23
1.2.8. Một số chế phẩm glipizid trên thị trƣờng ....................................................................................23
1.2.9. Các phƣơng pháp định lƣợng glipizid ............................................................................................23
1.2.10. Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid ......................24
1.3. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID .............................................................27
1.3.1. Một số nghiên cứu đánh giá khả năng giải phóng in vitro viên glipizid .........27
1.3.2. Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong dịch sinh học .................................29
1.3.3. Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo của viên glipizid ...............34
CHƢƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........38
2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ..........................38
2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................................................................................38
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ ..........................................................................................................................................39


2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử và chất chuẩn ..................................................................................40
2.1.4. Động vật thí nghiệm .......................................................................................................................................40
2.1.5. Nội dung nghiên cứu......................................................................................................................................40
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................................................................40
2.2.1. Phƣơng pháp bào chế ....................................................................................................................................40
2.2.2. Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng..........................................................................44
2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định .....................................................................................................51

2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD trên chó thí nghiệm...... 51
2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu ........................................................................................................................57
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................................................58
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID..................58
3.1.1. Phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại ..................................................................................58
3.1.2. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ......................................................................................60
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................................................................................................................64
3.2.1. Kết quả đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu ..............................................................................64
3.2.2. Kết quả xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid....65
3.2.3. Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân
chứa glipizid dạng cốt thân nƣớc ........................................................................................................................86
3.3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN
NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 10 000 VIÊN/LÔ ............................98
3.3.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD ...............................................................98
3.3.2. Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài ........... 100
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ
ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................ 115
3.4.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở ................................................................. 115
3.5.2. Đánh giá độ ổn định.................................................................................................................................... 119
3.5. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI ........................................................................................................................................................... 121
3.5.1. Kết quả đánh giá tƣơng đƣơng hòa tan in vitro so với viên đối chiếu .......... 121


3.5.2. Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết
tƣơng chó ................................................................................................................................................... 122
3.5.3. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo
dài trên chó thực nghiệm ........................................................................................................................................ 130
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN....................................................................................................................................... 137

4.1. VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI ................................................................................................................................................................................... 137
4.1.1. Về lựa chọn dạng bào chế ..................................................................................................................... 137
4.1.2. Về xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid ............ 138
4.1.3. Về xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân dạng
cốt thân nƣớc chứa glipizid .................................................................................................................................. 148
4.2. VỀ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUI MÔ 10000 VIÊN ................................................................................. 155
4.2.1. Giai đoạn trộn khô........................................................................................................................................ 155
4.2.2. Giai đoạn nhào ẩm ....................................................................................................................................... 157
4.2.3. Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt ................................................................................................. 158
4.2.4. Giai đoạn trộn tá dƣợc trơn .................................................................................................................. 159
4.2.5. Giai đoạn dập viên ....................................................................................................................................... 160
4.2.6. Về quá trình bao màng kiểm soát giải phóng ...................................................................... 160
4.3. VỀ BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH
GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH .......................................................................................................................................................... 163
4.3.1. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng .............................................................................................. 163
4.3.2. Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định .............................................................................................. 164
4.4. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI ................................................................................................................................................................................... 164
4.4.1. Về đánh giá sinh khả dụng in vitro và so sánh với viên đối chiếu ................... 164
4.4.2. Về xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết
tƣơng chó bằng phƣơng pháp HPLC ........................................................................................................... 165
4.4.3. Về đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài ...................... 166


KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................................................................................... 170
KẾT LUẬN ............................................................................................................................................................................. 170
ĐỀ XUẤT ................................................................................................................................................................................. 171
DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACN

Acetonitril

ASTT

Áp suất thẩm thẩu

CA

Cellulose acetat

DC

Dƣợc chất

FDA

Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm (Food Drug Administration)

GPKD

Giải phóng kéo dài


HEC

Hydroxyethyl cellulose

HPC

Hydroxypropyl cellulose

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (high performace liquid chromatography)

HPMC

Hydroxypropylmethyl cellulose

HPMCP Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat
HQC

Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quality control)

IVIVC

Tƣơng quan in vitro- in vivo

LLOQ

Giới hạn định lƣợng dƣới (Lower limit of quantification)

LQC


Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control)

MCC

Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose)

MEC

Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration)

MTC

Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration)

MgSt

Magnesi stearat

MQC

Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control)

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinyl pyrolidon


SKD

Sinh khả dụng

TEA

Triethylamin

TEC

Triethylcitrat

UPLC

Sắc ký lỏng siêu hiệu năng (Ultra performance liquid chromatoghraphy)

WHO

Tổ chức Y tế Thế Giới (World health organization)


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa glipizid trên thị trƣờng .................................................................23
Bảng 1.2. Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong dịch sinh học ............................30
Bảng 2.1. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu ............................................38
Bảng 2.2. Các thiết bị dùng trong nghiên cứu ..............................................................................................39
Bảng 2.3. Mô hình thử thuốc trên chó thí nghiệm ....................................................................................55
Bảng 3.1. Độ hấp thụ của dung dịch glipizid trong đệm pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 ........58

Bảng 3.2. Kết quả sự phù hợp của phƣơng pháp sắc ký .....................................................................60
Bảng 3.3. Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ glipizid và diện tích pic.........................61
Bảng 3.4. Độ lặp lại của phƣơng pháp định lƣợng HPLC.................................................................62
Bảng 3.5. Độ đúng của phƣơng pháp HPLC .................................................................................................63
Bảng 3.6. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10 mg trong môi
trƣờng đệm phosphat pH 6,8.............................................................................................................64
Bảng 3.7. Công thức viên nhân glipizid có loại polyme khác nhau .........................................66
Bảng 3.8. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ glipizid- HPMC K4M khác nhau ......... 67
Bảng 3.9. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ HPMC K4M- 100LV khác nhau ....70
Bảng 3.10. Thành phần viên nhân có loại, tỷ lệ tá dƣợc độn khác nhau ..............................71
Bảng 3.11. Thành phần viên nhân có lƣợng tá dƣợc dính khác nhau ....................................73
Bảng 3.12. Thành phần viên nhân khi thay đổi tỷ lệ Aerosil..........................................................74
Bảng 3.13. Độ cứng các viên glipizid với lực dập khác nhau ........................................................75
Bảng 3.14. Biến độc lập và khoảng biến thiên ............................................................................................76
Bảng 3.15. Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc ..............................................................77
Bảng 3.16. Giá trị R2 luyện cho các biến đầu vào ....................................................................................78
Bảng 3.17. Giá trị đầu ra do phần mềm dự đoán .......................................................................................81
Bảng 3.18. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng ....................................................................82
Bảng 3.19. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên ở 3 lô quy mô 1000 viên ..........................82
Bảng 3.20. Tỷ lệ % glipizid giải phóng của viên cốt và viên đối chiếu trong môi
trƣờng pH khác nhau .............................................................................................................................84


Bảng 3.21. Công thức màng bao viên có loại polyme khác nhau ...............................................87
Bảng 3.22. Công thức màng bao viên có loại tá dƣợc tạo kênh khác nhau .......................88
Bảng 3.23. Công thức màng bao viên có lƣợng tá dƣợc tạo kênh khác nhau ..................89
Bảng 3.24. Công thức màng bao viên có loại và lƣợng chất hóa dẻo khác nhau .........90
Bảng 3.25. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày
khác nhau .........................................................................................................................................................93
Bảng 3.26. Tỷ lệ % glipizid giải phóng ở viên bao .................................................................................95

Bảng 3.27. Mô hình động học giải phóng của viên bao, viên cốt và viên đối chiếu 97
Bảng 3.28. Công thức lô 10 000 viên/lô ............................................................................................................98
Bảng 3.29. Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế ............................................ 100
Bảng 3.30. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định ....................... 101
Bảng 3.31. Phân bố kích thƣớc bột nguyên liệu ..................................................................................... 102
Bảng 3.32. Bảng kết quả độ phân tán hàm lƣợng glipizid của các lô tại các thời
điểm trộn....................................................................................................................................................... 103
Bảng 3.33. Kết quả khảo sát tốc độ quay của máy nhào trộn cao tốc ................................. 105
Bảng 3.34. Độ ẩm của hạt (%) với thời gian sấy khác nhau........................................................ 107
Bảng 3.35. Độ phân tán hàm lƣợng ở giai đoạn trộn tá dƣợc trơn của lô 1 ................... 108
Bảng 3.36. Độ phân tán hàm lƣợng lô 2 và lô 3 trong giai đoạn trộn tá dƣợc trơn 108
Bảng 3.37. Phân bố kích thƣớc hạt ở quy mô 10 000 viên ........................................................... 109
Bảng 3.38. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút ................ 110
Bảng 3.39. Lựa chọn thông số bao trên máy bao phim.................................................................... 111
Bảng 3.40. Khối lƣợng trung bình của các viên sau khi bao ở 3 lô ...................................... 113
Bảng 3.41. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ các lô theo thời gian ............................................. 114
Bảng 3.42. Tiêu chuẩn của hạt glipizid giải phóng kéo dài (TB±SD) ................................ 115
Bảng 3.43. Độ đồng đều khối lƣợng của 3 lô ........................................................................................... 116
Bảng 3.44. Lực gây vỡ viên của 3 lô bào chế ........................................................................................... 116
Bảng 3.45. Kết quả độ hòa tan 3 lô sản xuất ............................................................................................. 116
Bảng 3.46. Hàm lƣợng glipizid (%) của 3 lô sản xuất ...................................................................... 116
Bảng 3.47. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng của viên nhân .............................................................. 117
Bảng 3.48. Độ đồng đều khối lƣợng của 3 lô viên bao .................................................................... 117


Bảng 3.49. Kết quả độ hòa tan 3 lô sản xuất ............................................................................................. 118
Bảng 3.50. Hàm lƣợng glipizid (%) của 3 lô sản xuất ...................................................................... 118
Bảng 3.51. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng của viên nén glipizid giải phóng kéo dài ......... 118
Bảng 3.52. Độ hòa tan (%) của 3 lô đƣợc bảo quản điều kiện thực sau 06 tháng .... 119
Bảng 3.53. Độ hòa tan (%) của 3 lô đƣợc bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc

sau 06 tháng ........................................................................................................................ 120
Bảng 3.54. Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện thực ............. 120
Bảng 3.55. Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc....120
Bảng 3.56. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu theo thời gian ở 3 môi
trƣờng pH ..................................................................................................................................................... 121
Bảng 3.57. Kiểm tra độ đặc hiệu-chọn lọc của phƣơng pháp..................................................... 124
Bảng 3.58. Mối tƣơng quan giữa tỷ lệ diện tích pic của GLI/TOL với nồng độ của
GLI trong huyết tƣơng chó .......................................................................................................... 125
Bảng 3.59. Xác định giới hạn định lƣợng dƣới (LLOQ) ................................................................ 126
Bảng 3.60. Khảo sát độ đúng và độ lặp lại trong ngày (n=6) và khác ngày .................. 127
Bảng 3.61. Tỷ lệ thu hồi của chuẩn nội của phƣơng pháp ............................................................ 128
Bảng 3.62. Tỷ lệ thu hồi của glipizid của phƣơng pháp .................................................................. 128
Bảng 3.63. Kết quả độ ổn định mẫu trong quá trình xử lý mẫu và dài ngày ................ 129
Bảng 3.64. Nồng độ glipizid trong huyết tƣơng chó sau khi uống liều đơn thuốc thử (T)......130
Bảng 3.65. Nồng độ glipizid trong huyết tƣơng chó sau khi uống liều đơn thuốc
chứng (R) Ozidia 10 mg ................................................................................................................. 131
Bảng 3.66. Thông số dƣợc động học của viên đối chiếu ................................................................ 132
Bảng 3.67. Thông số dƣợc động học của viên thử ............................................................................... 132
Bảng 3.68. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[Cmax] ............................................ 134
Bảng 3.69. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[AUC 0-∞] .................................. 134
Bảng 3.70. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[MRT].......................................... 135
Bảng 3.71. So sánh giá trị Tmax theo phƣơng pháp thống kê phi tham số ....................... 136


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Đồ thị biến thiên nồng độ dƣợc chất trong máu theo thời gian của một số
dạng thuốc uống ............................................................................................................................................. 3
Hình 1.2. Mô hình sự giải phóng thuốc hệ cốt thân nƣớc.................................................................... 4
Hình 1.3. Cấu trúc hệ Geomatrix® ........................................................................................................................ 11
Hình 1.4. Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap .......................................................................................... 11

Hình 1.5. Sơ đồ biểu diễn nhân trong cốc ....................................................................................................... 12
Hình 1.6. Sự lắp ráp các modul của hệ cốt Dome .................................................................................... 12
Hình 1.7. Quá trình giải phóng dƣợc chất qua màng tự tạo kênh khuếch tán ................. 15
Hình 2.1. Các giai đoạn bào chế viên nhân chứa glipizid 10mg ................................................ 41
Hình 3.1. Mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch glipizid trong
các môi trƣờng khác nhau ................................................................................................................... 59
Hình 3.2. Sắc ký đồ mẫu trắng (a), mẫu chuẩn (b) và mẫu thử (c) .......................................... 61
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa diện tích pic và nồng độ của glipizid ........ 62
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10mg
trong môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 ................................................................................. 64
Hình 3.5. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên có loại polyme khác nhau .................... 66
Hình 3.6. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân glipizid có tỷ lệ dƣợc chất:
HPMC K4M khác nhau ........................................................................................................................ 68
Hình 3.7. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân có tỷ lệ HPMC K4M- HPMC
K100LV khác nhau ................................................................................................................................... 70
Hình 3.8. Ảnh hƣởng của tá dƣợc độn tới khả năng giải phóng dƣợc chất....................... 71
Hình 3.9. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân glipizid GPKD có lƣợng tá
dƣợc dính khác nhau theo thời gian ........................................................................................ 73
Hình 3.10. Đồ thị ảnh hƣởng của tá dƣợc trơn tới khả năng giải phóng dƣợc chất... 74
Hình 3.11. Đồ thị giải phóng dƣợc chất từ viên glipizid có lực dập viên khác nhau
theo thời gian ............................................................................................................................................... 75
Hình 3.12. Ảnh hƣởng của các biến độc lập tới khả năng giải phóng dƣợc chất ........ 79
Hình 3.13. Tỷ lệ % glipizid giải phóng của 3 lô nghiên cứu và viên đối chiếu ............ 81


Hình 3.14. Tỷ lệ % glipizid giải phóng khi thay đổi tốc độ khuấy........................................... 83
Hình 3.15. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên bao chứa loại polyme khác nhau ...... 87
Hình 3.16. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên bao với loại tá dƣợc tạo kênh
khác nhau ............................................................................................................................... 88
Hình 3.17. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có lƣợng

tá dƣợc tạo kênh khác nhau ............................................................................................................ 90
Hình 3.18. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có
loại chất hóa dẻo khác nhau ........................................................................................................... 91
Hình 3.19. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có
lƣợng chất hóa dẻo khác nhau ...................................................................................................... 91
Hình 3.20. Hình ảnh SEM bề mặt màng bao CT20 trƣớc và sau khi thử hòa tan ....... 93
Hình 3.21. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày
khác nhau ........................................................................................................................................................ 94
Hình 3.22. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng KSGP với
tốc độ khuấy khác nhau ...................................................................................................................... 95
Hình 3.23. Đồ thị phần trăm giải phóng dƣợc chất của 3 lô ở quy mô 10 000 viên/lô
và viên đối chiếu trong môi trƣờng pH 6,8 ................................................................... 114
Hình 3.24. Sắc ký đồ huyết tƣơng trắng(a), huyết tƣơng có chứa chuẩn và chuẩn nội
(b) và huyết tƣơng sau khi chó uống thuốc 2,5 giờ (c) ....................................... 123
Hình 3.25. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa tỷ lệ diện tích pic GLI/TOL với
nồng độ glipizid...................................................................................................................................... 125
Hình 3.26. Đƣờng cong nồng độ thuốc trung bình theo thời gian của 6 chó sau khi
uống liều đơn thuốc thử và thuốc đối chiếu .................................................................. 131


Luận án đủ ở file: Luận án full