TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA
----------

NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

Cần Thơ, 2015


TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA
----------

NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
PGS.TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ

Cần Thơ, 2015

LỜI CẢM ƠN

Trải qua quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu đề tài luận văn, tuy
khoảng thời gian không quá dài nhưng đã tạo cho tôi cơ hội để tiếp xúc, vận
dụng những kiến thức mà tôi đã học được từ thầy cô trên giảng đường vào
thực nghiệm. Qua đó tôi đã học hỏi thêm được nhiều kiến thức, kinh nghiệm
và kỹ năng chuyên môn rất quý báu từ quý Thầy, Cô và bạn bè bổ ích cho việc
học tập và làm việc của tôi sau này. Qua đây, tôi xin gửi lời cám ơn chân
thành và sâu sắc nhất đến:
PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê - Khoa Khoa học Tự nhiên, người đã truyền
đạt cho tôi những bài giảng hóa học hay và bổ ích và cũng chính là người đã
khơi dậy trong tôi niềm đam mê với khoa học. Cô đã tận tình hướng dẫn, chỉ
dạy tôi, tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi có thể hoàn thành tốt đề tài nghiên
cứu. Cô không những là một nhà giáo mẫu mực, một nhà khoa học uyên bác
mà còn là một người có trái tim nhiệt huyết, luôn tận tình giúp đỡ học trò. Cô
là một tấm gương sáng để tôi kính trọng, học hỏi và noi theo.
Các Thầy, Cô Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên đã tận tình giảng
dạy những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trong
công việc và góp phần định hướng nghề nghiệp sau này.
Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học cùng phòng thí nghiệm Hóa
sinh 2 đã hướng dẫn, giúp đỡ tôi rất nhiều từ những ngày đầu làm quen với
phòng thí nghiệm.
Các bạn lớp Hóa Dược - những người đã quan tâm, động viên và cùng
tôi chia sẻ những kiến thức, kinh nghiệm cũng như những niềm vui, nỗi buồn
trong suốt thời gian thực hiện luận văn.
Cuối cùng con xin cám ơn tình yêu thương của cha mẹ, anh chị em đã
dành cho con. Cha mẹ, anh chị luôn ở bên cạnh con, yêu thương con vô điều
kiện, âm thầm ủng hộ và động viên, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc và tạo

mọi điều kiện tốt nhất cho con về mọi thứ để con có thể vững tâm hoàn thành
tốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Xin chân thành cám ơn!
Cần Thơ, tháng 11 năm 2015
Nguyễn Thị Tuyết Linh

i


Trường Đại Học Cần Thơ

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Khoa Khoa Học Tự Nhiên
Bộ Môn Hóa Học

Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc
------------

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
1. Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê
2. Đề tài: “Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole”.
3. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Tuyết Linh
MSSV: B1203464
Lớp: Hóa Dược 1 – Khóa: 38
4. Nội dung nhận xét:
a) Nhận xét về hình thức của LVTN:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
 Những vấn đề còn hạn chế:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015
Cán bộ hướng dẫn

PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê

ii


Trường Đại Học Cần Thơ
Khoa Khoa Học Tự Nhiên
Bộ Môn Hóa Học

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc
------------

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN

1. Cán bộ phản biện: ……………………………………………………………
2. Đề tài: “Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole”.
3. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thị Tuyết Linh
MSSV: B1203464
Lớp: Hóa Dược 1 – Khóa: 38
4. Nội dung nhận xét:
a) Nhận xét về hình thức của LVTN:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):
 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
 Những vấn đề còn hạn chế:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015
Cán bộ chấm phản biện

iii


TÓM TẮT

Benzimidazole là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm. Nó là một
pharmacophore quan trọng và có cấu trúc nổi trội trong hóa học dược chất.
Các dẫn xuất benzimidazole ngày càng được quan tâm nghiên cứu bởi có
nhiều hoạt tính dược lý quan trọng như: kháng khuẩn, kháng virus, chống đái
tháo đường, kháng ung thư, kháng oxy hóa, chống ký sinh trùng, chống HIV,
kháng viêm, chống tăng huyết áp, chống ung thư, thuốc ức chế bơm proton và
chống bệnh giun sán. Bởi vì tầm quan trọng của dẫn xuất benzimidazole, việc
tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole mới và các phương pháp để tổng hợp
chúng đã trở thành trọng tâm nghiên cứu của các nhà Hóa học tổng hợp hữu
cơ. Phương pháp đun hoàn lưu cổ điển được áp dụng cho việc tổng hợp các
dẫn xuất benzimidazole từ benzylamine và các diamine trong sự hiện diện của
tác nhân Na2S2O4 đã được phát triển. Dựa trên phương pháp này, đề tài đã
tổng hợp thành công 5 dẫn xuất benzimidazole: 2-phenyl-1Hbenzo[d]imidazol-5-amine
(3a)
(15,47%),
5-methyl-2-phenyl-1Hbenzo[d]imidazole (3b) (46,32%), 5-chloro-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole
(3c) (38,36%), 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (3d) (40,07%), 2-phenyl1H-imidazo[4,5-b]pyridine (3e) (35,78%). Cấu trúc của các hợp chất mới
được xác định bằng phổ 1H-NMR, 13C-NMR và MS.
Từ khóa: Benzimidazole, dẫn xuất benzimidazole, pharmacophore.

iv


ABSTRACT
Benzimidazole is a heterocyclic aromatic organic compound. It is an
important pharmacophore and privileged structure in medicinal chemistry.
Benzimidazole derivatives have increasingly been studying due to their have a
multitude of interesting pharmacological activities like anti-microbial, antiviral, anti-diabetic, anticancer activity, numerous anti-oxidant, anti-parasitic,
anti-helmintics, anti-HIV, anti-inflammatory, anti-hypertensive, antineoplastic, proton pump inhibitor and anti-trichinellosis. Because of their
importance, the synthesis of novel benzimidazole derivatives and the methods

for their synthesis have become a focus of Synthetic Organic Chemists. A
classical refluxing method for the synthesis of benzimidazole derivatives has
been developed. Based on this method, five benzimidazole derivatives have
been successfully synthesized such as 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine
(3a) (15,47%), 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3b) (46,32%),
5-chloro-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3c) (38,36%), 2-phenyl-1Hbenzo[d]imidazol-5-ol (3d) (40,07%), 2-phenyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridine
(3e) (35,78%). The structures of these new compounds were confirmed by
1
H-NMR, 13C-NMR and MS spectra.
Keywords: Benzimidazole, benzimidazole derivatives, pharmacophore.

v


LỜI CAM ĐOAN

Tất cả dữ liệu và số liệu sử dụng trong nội dung quyển luận văn này
được tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau và được ghi nhận từ những
kết quả thực nghiệm mà tôi đã tiến hành khảo sát trong suốt quá trình làm thực
nghiệm. Tôi xin cam đoan về sự tồn tại của những dữ liệu và số liệu trong các
tài liệu tham khảo và tính trung thực của kết quả nghiên cứu này.
Cần Thơ, ngày 11 tháng 11 năm 2015

Nguyễn Thị Tuyết Linh

vi


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................ i

TÓM TẮT ................................................................................................ iv
ABSTRACT .............................................................................................. v
LỜI CAM ĐOAN .................................................................................... vi
MỤC LỤC .............................................................................................. vii
DANH MỤC BẢNG................................................................................ ix
DANH MỤC HÌNH .................................................................................. x
DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................... xi
DANH MỤC PHỤ LỤC ........................................................................ xiii
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ................................................................. xv
CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU ........................................................................ 1
1.1 Giới thiệu về đề tài .......................................................................... 1
1.2 Mục tiêu nghiên cứu ....................................................................... 2
1.3 Nội dung nghiên cứu ....................................................................... 2
CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN...................................................................... 4
2.1 Giới thiệu về benzimidazole ........................................................... 4
2.1.1 Tính chất vật lý của benzimidazole ......................................... 6
2.1.2 Tính chất hóa học của benzimidazole ...................................... 6
2.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp benzimidazole ...................... 9
2.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học .................. 11
2.4 Phản ứng tổng hợp benzemidazole ............................................... 14
2.4.1 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic và o-phenylenediamine
trong môi trường acid (phản ứng Philip) ................................................. 14
2.4.2 Phản ứng ngưng tụ acid carboxylic và o-phenylenediamine
trong acid polyphosphoric ....................................................................... 15
2.4.3 Tổng hợp từ o-phenylenediamine và nitrile........................... 16
2.4.4 Xúc tác muối đồng trong phản ứng ngưng tụ benzylamine và
o-phenylenediamine ................................................................................. 17

vii



2.4.5 Sử dụng muối cobalt và muối sắt xúc tác phản ứng ngưng tụ
benzylamine với o-nitroaniline ................................................................ 18
2.4.6 Phản ứng ngưng tụ aldehyde và o-phenylenediamine ........... 20
2.4.7 Tổng hợp từ o-nitroaniline và aldehyde................................. 22
2.4.8 Tổng hợp từ base Schiff của o-amino/ nitroaniline ............... 23
CHƯƠNG 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................... 24
3.1 Phương tiện thực nghiệm .............................................................. 24
3.1.1 Địa điểm và thời gian ............................................................. 24
3.1.2 Hóa chất ................................................................................. 24
3.1.3 Thiết bị và dụng cụ ................................................................ 24
3.2 Thực nghiệm ................................................................................. 25
3.3 Phương pháp nghiên cứu .............................................................. 25
3.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole................................... 26
3.3.2 Dữ liệu phổ của các dẫn xuất benzimidazole tổng hợp được 27
CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................... 29
4.1 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (3a) .............. 29
4.2 Tổng hợp 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3b) .......... 33
4.3 Tổng hợp 5-chloro-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3c) ............ 38
4.4 Tổng hợp 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (3d) .................... 43
4.5 Tổng hợp 2-phenyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridine (3e) ................... 47
CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................... 51
5.1 Kết luận ......................................................................................... 51
5.2 Kiến nghị ....................................................................................... 52
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................... 53
PHỤ LỤC................................................................................................ 55

viii



DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole ...................................... 2
Bảng 2.1: Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học ........... 12
Bảng 3.1: Kết quả thí nghiệm tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole .... 26
Bảng 3.2: Hiệu suất và đặc tính của mỗi sản phẩm ................................ 27
Bảng 4.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm 3a ................................. 30
Bảng 4.2: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm 3a ......... 31
Bảng 4.3: Khảo sát điều kiện tổng hợp 3a .............................................. 33
Bảng 4.4: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm 3b ................................. 35
Bảng 4.5: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm 3b ......... 36
Bảng 4.6: Khảo sát điều kiện tổng hợp 3b.............................................. 37
Bảng 4.7: Khảo sát ảnh hưởng của các tác nhân oxy hóa và dung môi
khác nhau trong phản ứng................................................................................ 38
Bảng 4.8: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm 3c.................................. 40
Bảng 4.9: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm 3c ......... 41
Bảng 4.10: Khảo sát điều kiện tổng hợp 3c ............................................ 42
Bảng 4.11: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm 3d ............................... 44
Bảng 4.12: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm 3d ....... 45
Bảng 4.13: Khảo sát điều kiện tổng hợp 3d............................................ 46
Bảng 4.14: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm 3e................................ 48
Bảng 4.15: Khảo sát điều kiện tổng hợp 3e ............................................ 49

ix


DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1: Cấu trúc của imidazole và benzimidazole ................................ 4
Hình 4.1: Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3a ................................................ 29
Hình 4.2: Sản phẩm tổng hợp 3a ............................................................ 30
Hình 4.3: Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3b ................................................ 34

Hình 4.4: Sản phẩm tổng hợp 3b ............................................................ 34
Hình 4.5: Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3c ................................................. 39
Hình 4.6: Sản phẩm tổng hợp 3c............................................................. 40
Hình 4.7: Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3d ................................................ 43
Hình 4.8: Sản phẩm tổng hợp 3d ............................................................ 44
Hình 4.9: Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3e ................................................. 47
Hình 4.10: Sản phẩm tổng hợp 3e .......................................................... 48

x


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole .................................... 3
Sơ đồ 2.1: Sự chuyển vị N-H benzimidazole ........................................... 4
Sơ đồ 2.2: Sự chuyển vị N-H của 5-methylbenzimidazole ...................... 4
Sơ đồ 2.3: Sự chuyển vị của nhóm N-R benzimidazole ........................... 5
Sơ đồ 2.4: Tính acid và base của phân tử benzimidazole ......................... 5
Sơ đồ 2.5: Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa N-hydroxy
benzimidazole .................................................................................................... 6
Sơ đồ 2.6: Sự hóa muối của benzimidazole .............................................. 6
Sơ đồ 2.7: Phản ứng alkyl hóa của benzimidazole ................................... 7
Sơ đồ 2.8: Phản ứng hydro hóa của benzimidazole .................................. 7
Sơ đồ 2.9: Phản ứng halogen hóa của benzimidazole .............................. 7
Sơ đồ 2.10: Phản ứng của acid 2-benzimidazole carboxylic .................... 8
Sơ đồ 2.11: Phản ứng của 2-(α-haloalkyl) benzimidazole ........................ 8
Sơ đồ 2.12: Phản ứng của 2-(3H) –benzimidazolone .............................. 8
Sơ đồ 2.13: Phản ứng oxy hóa của benzimidazole ................................... 9
Sơ đồ 2.14: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ
acetanilide .......................................................................................................... 9
Sơ đồ 2.15: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine

........................................................................................................................... 9
Sơ đồ 2.16: Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole .............. 10
Sơ đồ 2.17: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole ..................... 11
Sơ đồ 2.18: Tổng hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole ..................... 11
Sơ đồ 2.19: Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi
sóng .................................................................................................................. 11
Sơ đồ 2.20: Phản ứng ngưng tụ của o-phenylenediamine và acid
carboxylic ........................................................................................................ 15
Sơ đồ 2.21: Cơ chế chung tạo thành benzimidazole thông qua phản ứng
ngưng tụ o-phenylenediamine và acid carboxylic ........................................... 15
Sơ đồ 2.22: Tổng hợp benzimidazole thông qua phản ứng ngưng tụ
o-phenylenediamine và các dẫn xuất acid carboxylic trong PPA ................... 16
xi


Sơ đồ 2.23: Tổng hợp benzimidazole từ o-phenylenediamine và nitrile ....
......................................................................................................................... 16
Sơ đồ 2.24: Xúc tác muối đồng trong tổng hợp benzimodazole ............ 17
Sơ đồ 2.25: Khảo sát các phản ứng ngưng tụ của benzylamine với
o-phenylenediamine sử dụng xúc tác muối đồng ............................................ 17
Sơ đồ 2.26: Cơ chế phản ứng ngưng tụ o-phenylenediamine và
benzylamine khi sử dụng xúc tác muối đồng .................................................. 18
Sơ đồ 2.27: Xúc tác CoBr2 và FeCl3 trong phản ứng tổng hợp
benzimidazole .................................................................................................. 19
Sơ đồ 2.28: Khảo sát sự ngưng tụ oxy hóa khử của o-nitroaniline với
benzylamine sử dụng xúc tác CoBr2 và FeCl3. ................................................ 19
Sơ đồ 2.29: Cơ chế phản ứng ngưng tụ o-nitroaniline và benzylamine . 20
Sơ đồ 2.30: Sự ngưng tụ aldehyde và o-phenylenediamine sử dụng tác
nhân MeCN, Na2S2O5, PhNO2 để tổng hợp dẫn xuất benzimidazole .............. 21
Sơ đồ 2.31 Sự hình thành benzimidazole từ aldehyde ............................ 21

Sơ đồ 2.32: Cơ chế phản ứng ngưng tụ aldehyde ................................... 21
Sơ đồ 2.33: Cơ chế phản ứng của dẫn xuất aryl quinoxaline ................. 22
Sơ đồ 2.34: Cơ chế tổng hợp benzoimidazole với tác nhân phản ứng
Na2S2O5 ............................................................................................................ 22
Sơ đồ 2.35: Tổng hợp benzoimidazole từ o-nitroaniline và aldehyde .... 23
Sơ đồ 2.36: Tổng hợp benzimidazole từ base Schiff .............................. 23
Sơ đồ 4.1: Phản ứng tổng hợp 3a ............................................................ 29
Sơ đồ 4.2: Cơ chế phản ứng tổng hợp 3a................................................ 32
Sơ đồ 4.3: Phản ứng tổng hợp 3b ........................................................... 33
Sơ đồ 4.4: Sử dụng tác nhân CuBr2 để tổng hợp 3b ............................... 37
Sơ đồ 4.5: Phản ứng tổng hợp 3c ............................................................ 39
Sơ đồ 4.6: Sử dụng tác nhân CuBr2 để tổng hợp 3c ............................... 42
Sơ đồ 4.7: Phản ứng tổng hợp 3d ........................................................... 43
Sơ đồ 4.8: Phản ứng tổng hợp 3e ........................................................... 47

xii


DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Các phổ của 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (3a)
......................................................................................................................... 55
Phụ lục 1.1 Phổ 1H-NMR của 3a ............................................................ 55
Phụ lục 1.2 Phổ 1H-NMR của 3a (dãn rộng) .......................................... 56
Phụ lục 1.3 Phổ 13C-NMR của 3a ........................................................... 57
Phụ lục 1.4 Phổ DEPT của 3a ................................................................. 58
Phụ lục 1.5 Phổ DEPT của 3a (dãn rộng) ............................................... 59
Phụ lục 1.6 Phổ MS (negative) của 3a.................................................... 60
Phụ lục 1.7 Phổ MS (positive) của 3a .................................................... 61
Phụ lục 2: Các phổ của 5-methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol (3b)
......................................................................................................................... 62

Phụ lục 2.1 Phổ 1H-NMR của 3b ............................................................ 62
Phụ lục 2.2 Phổ 1H-NMR của 3b (dãn rộng) .......................................... 63
Phụ lục 2.3 Phổ 13C-NMR của 3b ........................................................... 64
Phụ lục 2.4 Phổ 13C-NMR của 3b (dãn rộng) ......................................... 65
Phụ lục 2.5 Phổ DEPT của 3b ................................................................ 66
Phụ lục 2.6 Phổ DEPT của 3b (dãn rộng)............................................... 67
Phục lục 2.7 Phổ MS (negative) của 3b.................................................. 68
Phục lục 2.8 Phổ MS (negative) của 3b.................................................. 69
Phụ lục 3: Các phổ của 5-chlo-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3c) ...
......................................................................................................................... 70
Phụ lục 3.1 Phổ 1H-NMR của 3c ............................................................ 70
Phụ lục 3.2 Phổ 1H-NMR của 3c (dãn rộng) .......................................... 71
Phụ lục 3.3 Phổ 13C-NMR của 3c ........................................................... 72
Phụ lục 3.4 Phổ 13C-NMR của 3c (dãn rộng) ......................................... 73
Phụ lục 3.5 Phổ DEPT của 3c ................................................................. 74
Phụ lục 3.6 Phổ DEPT của 3c (dãn rộng) ............................................... 75
Phụ lục 3.7 Phổ MS (negative) của 3c .................................................... 76
Phụ lục 3.8 Phổ MS (positive) của 3c ..................................................... 77
xiii


Phụ lục 4: Các phổ của 2-phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (3d) .... 78
Phụ lục 4.1 Phổ 1H-NMR của 3d ............................................................ 78
Phụ lục 4.2 Phổ 1H-NMR của 3d (dãn rộng) .......................................... 79
Phụ lục 4.3 Phổ 13C-NMR của 3d ........................................................... 80
Phụ lục 4.3 Phổ 13C-NMR của 3d (dãn rộng) ......................................... 81
Phụ lục 4.5 Phổ DEPT của 3d ................................................................ 82
Phụ lục 4.6 Phổ DEPT của 3d (dãn rộng)............................................... 83
Phụ lục 4.7 Phổ MS (negative) của 3d ................................................... 84
Phụ lục 4.8 Phổ MS (positive) của 3d .................................................... 85

Phụ lục 5: Các phổ của 2-phenyl-1H-imidazole[4,5-b]pyridine (3e) ....
......................................................................................................................... 86
Phụ lục 5.1 Phổ 1H-NMR của 3e ............................................................ 86
Phụ lục 5.2 Phổ 1H-NMR của 3e (dãn rộng) .......................................... 87
Phụ lục 5.3 Phổ MS (negative) của 3e .................................................... 88
Phụ lục 5.4 Phổ MS (positive) của 3e ..................................................... 89

xiv


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
Ac
13
C-NMR
d
dd
DEPT
DMAC
DME
DMF
DMSO
Et
EtOAc
EtOH
Eq
1
H-NMR
h
J

IR
m
Me
MS
MW
NMR
q
Ph
PPA
PPMA
ppm
Reflux
RT
Rƒ
s
t
THF
δ

Tên viết đầy đủ
Acetyl
Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance
Doublet
Doublet of doublet
Detortionless Enhancement by Polarization Transfer
Dimethylacetamide
Dimethyl ether
Dimethylformamide
Dimethyl sulfoxide
Ethyl

Ethyl acetate
Ethanol
Equivalent
Proton Nuclear Magnetic Resonance
Giờ
Coupling constant
Infrared spectra
Multiplet
Methyl
Mass Spectrometry
Microwave
Nuclear Magnetic Resonance
Quartet
Phenyl
Acid polyphosphoric
Methanesulfonic acid phosphorus pentoxide
Parts per million
Hoàn lưu
Room temperature
Retention factor
Singlet
Triplet
Tetrahydrofuran
Chemical shift

xv


LUẬN VĂN ĐẠI HỌC


NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

CHƯƠNG 1
GIỚI THIỆU
1.1 Giới thiệu về đề tài
Ngày nay, với sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuật hiện đại
và với nhận thức ngày càng cao của con người về ngành Hóa học, bên cạnh
việc nghiên cứu, tách chiết để có được hợp chất tinh khiết từ tự nhiên, các nhà
khoa học đã và đang đi sâu nghiên cứu về mối liên hệ giữa cấu trúc hóa học và
hoạt tính sinh học của các hợp chất. Điều này mở ra xu hướng mới trong
ngành Hóa học là nghiên cứu tổng hợp và bán tổng hợp các hợp chất có hoạt
tính sinh học cao nhằm phát triển thuốc mới, có tiềm năng trong phòng ngừa
và điều trị nhiều bệnh nguy hiểm, góp phần phục vụ tốt hơn cho đời sống.
Khi đời sống đang ngày càng được nâng cao thì song song đó cũng xuất
hiện nhiều bệnh nguy hiểm đe dọa đến tính mạng con người. Trong đó, các
bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn đã và đang gây ra nhiều vấn đề trên toàn thế
giới vì sự chống lại các tác nhân kháng khuẩn (kháng sinh nhóm β-lactam,
macrolide, quinolone và vancomycin). Sự đa dạng về lâm sàng của các loài vi
sinh vật đã trở thành vấn đề sức khỏe trên toàn cầu. Một cách để chống lại
thách thức này là một mặt sử dụng thích hợp các kháng sinh có sẵn trên thị
trường, mặt khác phát triển các tác nhân chống vi sinh vật mới. Do đó, việc
khám phá các tác nhân mới để khắc phục sự kháng thuốc và rút ngắn thời gian
điều trị sẽ luôn là yêu cầu cấp thiết trong ngành dược. Theo nhiều công trình
nghiên cứu khoa học đã được công bố trên thế giới, một trong số tác nhân mới
có khả năng chống lại vi sinh vật là các benzimidazole. Do cấu trúc tương tự
với purine, khả năng kháng khuẩn của các benzimidazole được giải thích bằng
sự cạnh tranh với purine trong sự ức chế tổng hợp protein và acid nucleic [1].
Ngoài ra, nhân benzimidazole đã và đang thu hút được sự chú ý trên thế
giới bởi có nhiều hoạt tính sinh học và dược lý mong muốn khác. Do có nhiều
hoạt tính cho hiệu quả rõ rệt cả về hoạt tính ức chế và tỷ lệ chọn lọc có lợi nên

các dẫn xuất benimidazole mới đã được tổng hợp và khảo sát để ứng dụng
trong ngành dược. Các dẫn xuất benzimidazole là tác nhân trị liệu đa dạng như
là kháng virus, kháng ung thư, chống tăng huyết áp, ức chế bơm proton, thuốc
trị giun sán, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, ức chế kinase, kháng virus
viêm gan C, giảm đau.
Nhằm góp phần tạo nên sự đa dạng các dẫn xuất benzimidazole có tiềm
năng về hoạt tính sinh học và dược lý, đề tài “Tổng hợp các dẫn xuất
benzimidazole” được thực hiện.
1


LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

1.2 Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu chính của đề tài là tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole từ các
tác chất ban đầu là benzylamine (1a), các diamine trong sự hiện diện của tác
nhân Na2S2O4.
Bảng 1.1 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole
Số TT

Tổng hợp

1
2-Phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-amine (3a)

2
5-Methyl-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3b)


3
5-Chloro-2-phenyl-1H-benzo[d]imidazole (3c)

4
2-Phenyl-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (3d)

5
2-Phenyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridine (3e)
1.3 Nội dung nghiên cứu
Để đạt được mục tiêu nghiên cứu trên, nội dung nghiên cứu sau đây sẽ
được triển khai:
Áp dụng phương pháp đun hoàn lưu cổ điển để tiến hành tổng hợp các
dẫn xuất benzimidazole, sử dụng tác nhân Na2S2O4 trong ngưng tụ oxy hóa
2


LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

khử lần lượt của 4-nitro-o-phenylenediamine (2a); 4-methyl-ophenylenediamine (2b); 4-chlo-o-phenylenediamine (2c); 4-amino-3nitrophenol (2d); 2,3-diaminopyridine (2e) với benzylamine (1a).
Các phản ứng sau đây được thực hiện:

Sơ đồ 1.1: Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole

3


LUẬN VĂN ĐẠI HỌC


NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

CHƯƠNG 2
TỔNG QUAN
2.1 Giới thiệu về benzimidazole
Benzimidazole là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm. Nó là một
pharmacophore quan trọng và là một cấu trúc nổi trội trong hóa học dược chất
[1]. Hợp chất dị vòng này được cấu thành bởi vòng benzene ngưng tụ với
vòng imidazole tại vị trí 4 và 5 trên vòng imidazole. Nó cũng được biết như là
benziminazole hay 1,3-benzodiazole. Benzimidazole có cả tính acid lẫn tính
base. Sự hiện diện của nhóm NH trên vòng benzimidazole làm cho nó có tính
acid tương đối mạnh và tính base yếu [2].

Hình 2.1: Cấu trúc của imidazole và benzimidazole
Hiện tượng tautomer N-H của benzimidazole
Khi các benzimidazole không có nhóm thế trên NH sẽ xảy ra quá trình
chuyển vị nội phân tử nhanh chóng giữa hai nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 3.
Hiện tượng này còn được gọi là hiện tượng hỗ biến.

Sơ đồ 2.1: Sự chuyển vị N-H benzimidazole
Do hiện tượng hỗ biến trong các benzimidazole mà một số dẫn xuất xuất
hiện ở dạng đồng phân. Điều này được minh họa với 5- và 6methylbenzimidazole.
Như
vậy,
5-methylbenzimidazole
và
6-methylbenzimidazole là một cặp đồng phân hỗ biến hay một cặp tương đồng
hay tautomer và cả hai cấu trúc mô tả cùng một chất.

Sơ đồ 2.2: Sự chuyển vị N-H của 5-methylbenzimidazole

4


LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

Khi nhóm -NH- được thay thế bởi nhóm -NR- (với R là một nhóm thế
lớn hơn hydro) thì hiện tượng hỗ biến không được thể hiện mà tồn tại các dạng
đồng phân đặc trưng có thể cô lập. Như vậy, 1,5-dimethylbenzimidazole và
1,6-dimethylbenzimidazole là các hợp chất khác biệt [3].

Sơ đồ 2.3: Sự chuyển vị của nhóm N-R benzimidazole
Tính lưỡng tính của benzimidazole
Khi thêm sodium amide vào dung dịch benzimidazole trong ammonia
(NH3) sẽ tạo thành muối kim loại của benzimidazole. Điều này cho thấy đặc
tính acid giả của benzimidazole và nhiều dẫn xuất của nó (Sơ đồ 2.4).
Tương tự benzimidazole cũng có đặc trưng của hợp chất base và có khả
năng tạo muối với acid (Sơ đồ 2.4). Các tính chất cơ bản này là do khả năng
nhận một proton của nitrogen [4].

Sơ đồ 2.4: Tính acid và base của phân tử benzimidazole
Benzimidazole có pKa = 5,4. Giá trị này cho thấy benzimidazole là một
base yếu hơn đáng kể so với imidazole có pKa = 6,9. Sự kết hợp giữa dị vòng
imidazole và vòng benzene làm giảm tính base. Vòng benzene mở rộng quá
trình cộng hưởng trong cấu trúc qua đó nâng cao sự ổn định hóa học của phân
tử và làm giảm ái lực của nó với proton. Do đó, liên hợp từ vòng benzene làm
tăng tính acid, giảm tính base.
Proton hóa và alkyl hóa của N-H và N-oxide benzimidazole
Các dung dịch acid N-oxide và N-methoxybenzimidazole có quang phổ

cực tím đồng nhất, đây là một bằng chứng cho thấy đã xảy quá trình proton
5


LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

hóa N-oxide tạo ra cation N-hydroxybenzimidazolium. Thông qua phản ứng
N-oxide benzimidazole với alkyl halide hay ester sulfonate có thể thu được
N-alkoxybenzimidazole hoặc muối N-alkoxybenzimidazolium. Và sự alkyl
hóa chủ yếu xảy ra tại oxygen kèm theo sự hình thành muối dialkyl
(Sơ đồ 2.5) [5].

Sơ đồ 2.5: Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa
N-hydroxy benzimidazole
2.1.1 Tính chất vật lý của benzimidazole
Các benzimidazole là chất rắn có nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sôi cao.
Xét về điểm nóng chảy của các benzimidazole thì khi thêm một nhóm thế vào
vị trí số 1 nói chung làm giảm nhiệt độ nóng chảy. Các benzimidazole với
nitrogen imide thường tan trong dung môi phân cực và ít tan trong các dung
môi hữu cơ.
Vòng benzimidazole có sự ổn định tương đối cao. Benzimidazole không
bị ảnh hưởng bởi acid sulfuric đậm đặc, acid hydrochloric nóng cũng như
kiềm. Sự oxy hóa phân cắt vòng benzene của benzimidazole chỉ xảy ra trong
điều kiện khắc nghiệt [6].
2.1.2 Tính chất hóa học của benzimidazole
2.1.2.1 Các phản ứng của vòng benzimidazole
 Các phản ứng liên quan đến vị trí 1 và 3: Các benzimidazole có khả
năng hóa muối. Ví dụ, với các acid tạo monohydrochloride,

mononitrate, monopicrate, monoacetate. Tính chất này có được là do
khả năng nhận một proton của nitrogen [4].

Sơ đồ 2.6: Sự hóa muối của benzimidazole
6


LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

 Alkyl hóa: Các benzimidazole, trải qua phản ứng alkyl hóa với các
alkyl halide cho 1-alkylbenzimidazole và trong điều kiện khắc nghiệt
hơn cho 1,3-dialkylbenzimidazolium halide.

Sơ đồ 2.7: Phản ứng alkyl hóa của benzimidazole
 Các phản ứng hydro hóa và sự khử hydro: Cho đến gần đây vòng
benzimidazole được nghĩ rằng bền với sự khử. Xúc tác khử
benzimidazole ngay cả ở áp suất cao với chất xúc tác là nickel cũng
không khử được vòng benzimidazole. 2-Phenylbenzimidazole chỉ cho
2-cyclohexylbenzimidazole. Hydro hóa 2-(p-dimethylaminostyryl)
benzimidazole với nickel ở áp suất khí quyển bão hòa cũng chỉ hydro
hóa được liên kết đôi của nhóm thế ở vị trí thứ 2.

Sơ đồ 2.8: Phản ứng hydro hóa của benzimidazole
 Sự phân cắt vòng imidazole: Vòng imidazole của các benzimidazole
có thể bị phân cắt bởi phản ứng với các base giả, acid anhydride
và halide.
 Sự halogen hóa: Khi xử lý 2,5- (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole với
dung dịch bão hòa của chất tẩy trắng ở 0-5 oC. Thu được 1-chloro2,5- (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole.


Sơ đồ 2.9: Phản ứng halogen hóa của benzimidazole
7


LUẬN VĂN ĐẠI HỌC

NGUYỄN THỊ TUYẾT LINH

 Sự nitro hóa: Trong hầu hết các trường hợp xuất hiện sự nitro hóa
diễn ra ưu tiên ở vị trí 5 hoặc 6. Tuy nhiên, các nhóm nitro cũng có
thể vào vị trí thứ 4 hoặc 7, đặc biệt là nếu các vị trí 5 hoặc 6 bị chặn.
2.1.2.2 Các phản ứng liên quan đến nhóm thế
 Các phản ứng của acid 2-benzimidazolecaboxylic: Các benzimidazole
chứa một nhóm carboxyl ở vị trí thứ 2 dễ xảy ra phản ứng khử
carboxyl khi đun nóng. Ví dụ, 2-benzimidazolecarboxylic acid khi
đun nóng trên điểm sôi của nó, cho benzimidazole.

Sơ đồ 2.10: Phản ứng của acid 2-benzimidazole carboxylic
 Các phản ứng của 2-(α-haloalkyl) benzimidazole: 2-(αchloroisopropyl) benzimidazole khi đun hồi lưu trong dung dịch cồn
khô trong sự hiện diện của pyridine cho 2-(α-ethoxyisopropyl)
benzimidazole với hiệu suất tốt và phản ứng theo cách tương tự với
tritylchloride (triphenylmetyl chloride).

Sơ đồ 2.11: Phản ứng của 2-(α-haloalkyl) benzimidazole
 Các phản ứng của 2-(3H)-benzimidazolone: 2-(3H)-Benzimidazolone
cho thấy nhiều phản ứng của 2-hydroxypyridine và
2-hydroxyquinoline; ví dụ, 2-(3H)-benzimidazolone với POCl2 hoặc
PCl5 cho ra các dẫn xuất 2-chloro.


Sơ đồ 2.12: Phản ứng của 2-(3H)-benzimidazolone
 Sự oxy hóa: Các benzimidazole thường bền với sự oxy hóa. Điều kiện
để oxy hóa nó rất khắc nghiệt (potassium permanganat trong dung
dịch kiềm nóng) mà chỉ một phần benzimidazole có thể bị oxy hóa để
có được một lượng nhỏ imidazoledicarboxylic acid.
8