TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
----------

TRẦN TƯỜNG THAO

TỔNG HỢP DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE
BẰNG PHƯƠNG PHÁP VI SÓNG

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CỬ NHÂN HÓA HỌC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ

CẦN THƠ-2015



TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TRẦN TƯỜNG THAO

TỔNG HỢP DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE
BẰNG PHƯƠNG PHÁP VI SÓNG

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CỬ NHÂN HÓA HỌC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ

CẦN THƠ-2015


Trường Đại Học Cần Thơ

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Khoa Khoa Học Tự Nhiên

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

Bộ Môn Hóa Học

---

---

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê
Tên đề tài: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole bằng phương pháp vi sóng.
Sinh viên thực hiện: Trần Tường Thao
Lớp: Hóa dược 1

MSSV: B1203505
Khóa: 38

Nội dung nhận xét:
Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:

……………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………
Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:
……………………………………………………………………………………
…...…..……………………………………………………………………………
Những vấn đề còn hạn chế:
……………………………………………………………………………………
…...………………………………………………………………………………
Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:
……………………………………………………………………………………
…...………………………………………………………………………………
Kết luận, đề nghị và điểm:
……………………………………………………………………………………
…...………………………………………………………………………………
Cần Thơ, ngày ... tháng ... năm 2015
Cán bộ hướng dẫn

PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê


Trường Đại Học Cần Thơ

Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Khoa Khoa Học Tự Nhiên

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

Bộ Môn Hóa Học


---

---

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN
Cán bộ chấm phản biện:
Tên đề tài: Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole bằng phương pháp vi sóng.
Sinh viên thực hiện: Trần Tường Thao
Lớp: Hóa dược 1

MSSV: B1203505
Khóa: 38

Nội dung nhận xét:
Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
……………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………
Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:
……………………………………………………………………………………
…...………………………………………………………………………………
Những vấn đề còn hạn chế:
……………………………………………………………………………………
…...………………………………………………………………………………
Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:
……………………………………………………………………………………
…...………………………………………………………………………………
Kết luận, đề nghị và điểm:
……………………………………………………………………………………

…...………………………………………………………………………………
Cần Thơ, ngày ... tháng ... năm 2015
Cán bộ chấm phản biện


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Năm học 2014-2015

ĐỀ TÀI: “TỔNG HỢP DẪN XUẤT BENZIMIDAZOLE
BẰNG PHƯƠNG PHÁP VI SÓNG”
LỜI CAM ĐOAN
.................................................................................................................................
...............................................................................................................................
...............................................................................................................................
...............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày ...... tháng ...... năm 2015

Trần Tường Thao
Luận văn tốt nghiệp đại học
Chuyên ngành: Hóa Dược
Đã bảo vệ và được duyệt
Hiệu trưởng: ………………………….
Trưởng Khoa: ………………………….

Trưởng Chuyên ngành

Cán bộ hướng dẫn


PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê


LỜI CẢM ƠN
Trải qua quá trình thực hiện nghiên cứu đề tài luận văn đã tạo cho tôi cơ hội
tiếp xúc, kiểm nghiệm lại những kiến thức quý báu mà tôi đã học được từ thầy cô
trên giảng đường cũng như học hỏi thêm nhiều điều hay giúp tôi có thêm kiến thức,
kinh nghiệm và kỹ năng bổ ích cho việc học tập và làm việc sau này. Qua đây tôi
xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến:
PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê. Cô đã ân cần, tỉ mỉ dạy cho tôi từ những kỹ năng
thực hành cơ bản nhất đến kiến thức sâu rộng, tạo mọi điều kiện tốt nhất để giúp
đỡ tôi khi tôi gặp khó khăn. Cô là người thầy mẫu mực mà tôi luôn kính trọng và
tấm gương khoa học để tôi noi theo. Tất cả là nguồn động viên lớn lao để tôi có thể
hoàn thành luận văn này.
Các Thầy, Cô – Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên đã tận tình giảng dạy
những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trong công
việc và góp phần định hướng nghề nghiệp sau này.
Các anh chị, bạn bè ở phòng thí nghiệm Hóa Sinh 2, Bộ môn Hóa học, Khoa
Khoa học Tự Nhiên đã đồng hành và chia sẻ kinh nghiệm với tôi trong thời gian
tôi thực hiện luận văn.
Các bạn lớp Hóa dược K38. Cảm ơn các bạn vì đã đồng hành, chia sẻ, giúp
đỡ lẫn nhau trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, mang lại nhiều niềm
vui trong suốt những ngày cùng làm luận văn.
Sau cùng, tôi xin vô cùng cảm ơn gia đình, người thân đã cổ vũ, động viên
tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc để tôi có thể an tâm hoàn thành chương
trình Đại học.
Chân thành cảm ơn!

TRẦN TƯỜNG THAO



ABSTRACT
Benzimidazole containing structures have been known to possess wide range
of biological properties such as antimicrobial, antifungal, anti-tumor and antihypertensive activities. In this research, an efficient one step method for the
synthesis of benzimidazole derivatives has been successfully developed via the
Na2S2O4 reduction of substituted o-nitroaniline in the presence of an aldehyde
under microwave irradiation conditions. Two N-propylbenzimidazole (3A-B) and
two N-benzylbenzimidazole (3C-D) derivatives have been prepared in 44.0% to
69.0% yield at 120 0C for 10 minutes. Only trace of the products could be detected
at the same temperature under classical conditions even for more than two hours.
The structures of the formed products were fully confirmed by MS, IR,1H-NMR
and 13C-NMR spectra.
Keywords: Benzimidazole, microwave assisted synthesis.

i


TÓM TẮT
Các cấu trúc chứa khung benzimidazole được biết có nhiều hoạt tính sinh học
như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư cũng như hoạt tính giảm
huyết áp. Trong nghiên cứu này, phương pháp một giai đoạn hiệu quả tổng hợp dẫn
xuất benzimidazole đã được thực hiện thành công bao gồm phản ứng khử
o-nitroaniline mang một nhóm thế bởi tác nhân khử Na2S2O4 trong sự hiện diện
của một aldehyde dưới sự hỗ trợ của vi sóng. Hai dẫn xuất N-propylbenzimidazole
(3A-B) và hai dẫn xuất N-benzylbenzimidazole (3C-D) đã được tổng hợp với hiệu
suất từ 44.0% đến 69.0% khi thực hiện chiếu vi sóng ở 120 0C trong thời gian 10
phút. Trong cùng điều kiện nhiệt độ nhưng bằng phương pháp cổ điển chỉ thu được
lượng vết sản phẩm dù thời gian phản ứng được kéo dài hơn hai giờ. Cấu trúc của
các sản phẩm được xác định đầy đủ dựa trên các dữ liệu phổ MS, IR, 1H-NMR
và 13C-NMR.

Từ khóa: Benzimidazole, tổng hợp bằng vi sóng.

ii


TRANG CAM KẾT KẾT QUẢ
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân, các công việc
được trình bày trong luận văn là do tôi thực hiện, kết quả thu được trong quá trình
nghiên cứu là trung thực và chưa được ai công bố.
Cần Thơ, ngày ...... tháng ...... năm 2015
Sinh viên cam kết

Trần Tường Thao

iii


MỤC LỤC

Trang
ABSTRACT..................................................................................................................... i
TÓM TẮT.......................................................................................................................ii
TRANG CAM KẾT KẾT QUẢ...................................................................................iii
MỤC LỤC ..................................................................................................................... iv
DANH MỤC BẢNG ..................................................................................................... vi
DANH MỤC HÌNH .....................................................................................................vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ...................................................................................................viii
DANH MỤC PHỤ LỤC ............................................................................................... ix
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT.............................................................................. xi
CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU ................................................................................................. 1


1.1 Lý do chọn đề tài .......................................................................................1
1.2 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu.............................................................2
1.3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn ..................................................................2
CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN ......................................................................................... 3

2.1 Dẫn xuất benzimidazole...............................................................................3
2.1.1 Giới thiệu về benzimidazole ........................................................................... 3
2.1.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole ........................ 5
2.1.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học .................................... 7

2.2 Các phản ứng được sử dụng trong nghiên cứu ............................................9
2.2.1 Phản ứng tổng hợp benzimidazole .................................................................. 9
2.2.2 Phương pháp vi sóng .................................................................................... 12
CHƯƠNG 3: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 14

3.1 Nội dung nghiên cứu..................................................................................14
3.1.1 Mục tiêu nghiên cứu ...........................................................................14
3.1.2 Nội dung nghiên cứu...........................................................................14
3.2 Phương pháp nghiên cứu ...........................................................................16
CHƯƠNG 4: THỰC NGHIỆM .................................................................................. 17

4.1 Phương tiện nghiên cứu .............................................................................17
4.1.1 Hoá chất ........................................................................................................ 17
4.1.2 Thiết bị và dụng cụ ....................................................................................... 17
iv


4.1.3 Tinh chế một số dung môi ............................................................................ 18


4.2 Tổng hợp N-alkyl-o-nitroaniline ................................................................18
4.2.1 Tổng hợp 2-nitro-N-propyl-4-(trifluoromethyl)aniline................................. 18
4.2.2 Tổng hợp N-benzyl-2-nitro-4-(trifluoromethyl)aniline ................................ 18

4.3 Tổng hợp dẫn xuất benzimidazole .............................................................19
4.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole.......................................................... 19
4.3.2 Dữ liệu phổ của các dẫn xuất benzimidazole................................................ 20
Chương 5: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................. 23
5.1 Tổng hợp 1-propyl-2-(pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-benzimidazole (3A) .... 24
5.2 Tổng hợp 1-propyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazole
(3B) ............................................................................................................................ 27
5.3 Tổng hợp 1-benzyl-2-(pyridin-4-yl)-5-(triflouromethyl)-1H-benzo[d]imidazole
(3C) ............................................................................................................................ 31
5.4 Tổng hợp 1-benzyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)-5-(triflouromethyl)-1H-benzimidazole
(3D) ............................................................................................................................ 35
Chương 6: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................. 40

6.1 Kết luận ......................................................................................................40
6.2 Kiến nghị ....................................................................................................40
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 41
PHỤ LỤC .................................................................................................................. PL1

v


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1: Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học ...................... 7
Bảng 3.1:Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole ............................................... 14
Bảng 4.1: Kết quả thí nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole......... 19
Bảng 4.2: Hiệu suất và đặc tính của mỗi sản phẩm ........................................... 20

Bảng 5.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (3A) ........................................ 25
Bảng 5.2: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm (3A) ............... 26
Bảng 5.3: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (3B) ......................................... 29
Bảng 5.4: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm (3B)................ 30
Bảng 5.5: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (3C) ........................................ 33
Bảng 5.6: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm (3C) ............... 34
Bảng 5.7: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (3D) ........................................ 37
Bảng 5.8: Dữ liệu Phổ 13C-NMR và phổ DEPT của sản phẩm (3D) ............... 38

vi


DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1: Cấu trúc của imidazole và benzimidazole ......................................... 3
Hình 5.1: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (3A)........................................................ 24
Hình 5.2: Sản phẩm tổng hợp (3A) ................................................................... 25
Hình 5.3: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (3B) ........................................................ 29
Hình 5.4: Sản phẩm tổng hợp (3B).................................................................... 29
Hình 5.5: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (3C)........................................................ 32
Hình 5.6: Sản phẩm tổng hợp (3C) ................................................................... 33
Hình 5.7: Sắc ký bản mỏng tổng hợp (3D)........................................................ 36
Hình 5.8: Sản phẩm tổng hợp (3D) ................................................................... 37

vii


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Quy trình tổng hợp benzimidazole. .................................................. 2
Sơ đồ 2.1: Sự hỗ tương hóa cấu trúc benzimidazole ......................................... 3
Sơ đồ 2.2: Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa N-hydroxy benzimidazole .. 4

Sơ đồ 2.3: Tính acid và base của phân tử benzimidazole .................................. 4
Sơ đồ 2.4: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ acetanilide .... 5
Sơ đồ 2.5: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine ......... 5
Sơ đồ 2.6: Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole ........................... 6
Sơ đồ 2.7: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole .................................. 6
Sơ đồ 2.8: Tổng hợp dẫn xuất 5- nitrobenzimidazole ....................................... 6
Sơ đồ 2.9: Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi sóng ... 7
Sơ đồ 2.10: Sự hình thành benzimidazole từ aldehyde ..................................... 9
Sơ đồ 2.11: Cơ chế phản ứng ngưng tụ aldehyde .............................................. 10
Sơ đồ 2.12: Cơ chế phản ứng của dẫn xuất aryl quinoxaline ............................ 10
Sơ đồ 2.13: Cơ chế phản ứng tổng hợp benzimidazole với tác nhân phản ứng
Na2S2O5.............................................................................................................. 11
Sơ đồ 2.14: Tổng hợp benzimidazole từ o-nitroaniline và aldehyde ................ 11
Sơ đồ 3.1. Tổng hợp các dẫn xuất N-alkylbenzimidazole ................................. 15
Sơ đồ 5.1: Cơ chế phản ứng tổng hợp N-alkylbenzimidazole ........................... 23
Sơ đồ 5.2: Phản ứng tổng hợp (3A) ................................................................... 24
Sơ đồ 5.3: Phản ứng tổng hợp (3B) ................................................................... 27
Sơ đồ 5.4: Phản ứng tổng hợp (3C) ................................................................... 31
Sơ đồ 5.5: Phản ứng tổng hợp (3D) ................................................................... 35

viii


DANH MỤC PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: CÁC PHỔ CỦA 1-PROPYL-2-(PYRIDIN-4-YL)-5(TRIFLUOROMETHYL)-BENZIMIDAZOLE (3A) ................................ PL1
Phụ lục 1.1 Phổ 1H- NMR của (3A) .............................................................. PL1
Phụ lục 1.2 Phổ 1H- NMR của (3A) (dãn rộng lần 1) ................................... PL2
Phụ lục 1.3 Phổ 1H- NMR của (3A) (dãn rộng lần 2) .................................. PL3
Phụ lục 1.4: Phổ 13C-NMR của (3A) ............................................................. PL4
Phụ lục 1.5: Phổ 13C-NMR của (3A) (dãn rộng) ........................................... PL5

Phụ lục 1.6: Phổ DEPT của (3A) ................................................................... PL6
Phụ lục 1.7: Phổ MS (positive) của (3A) ...................................................... PL7
Phụ lục 1.8: Phổ IR của (3A) ......................................................................... PL8
PHỤ LỤC 2: CÁC PHỔ CỦA 1-PROPYL-2-(1H-PYRROL-2-YL)-5(TRIFLUOROMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOLE (3B) .......................... PL9
Phụ lục 2.1 Phổ 1H- NMR của (3B) .............................................................. PL9
Phụ lục 2.2 Phổ 1H- NMR của (3B) (dãn rộng lần 1).................................... PL10
Phụ lục 2.3 Phổ 1H- NMR của (3B) (dãn rộng lần 2)................................... PL11
Phụ lục 2.4: Phổ 13C-NMR của (3B) ............................................................. PL12
Phụ lục 2.5: Phổ 13C-NMR của (3B) (dãn rộng) ........................................... PL13
Phụ lục 2.6: Phổ DEPT của (3B) ................................................................... PL14
Phụ lục 2.7: Phổ DEPT của (3B) (dãn rộng) ................................................. PL15
Phụ lục 2.8: Phổ MS (positive) của (3B) ....................................................... PL16
Phụ lục 2.9: Phổ IR của (3B) ......................................................................... PL17
PHỤ LỤC 3: CÁC PHỔ CỦA 1-BENZYL-2-(PYRIDIN-4-YL)-5(TRIFLUOROMETHYL)-1H-BENZO [D]IMIDAZOLE (3C) ................ PL18
Phụ lục 3.1 Phổ 1H- NMR của (3C) .............................................................. PL18
Phụ lục 3.2 Phổ 1H- NMR của (3C) (dãn rộng) ............................................ PL19
Phụ lục 3.3: Phổ 13C-NMR của (3C) ............................................................. PL20
Phụ lục 3.4: Phổ 13C-NMR của (3C) (dãn rộng) ........................................... PL21
Phụ lục 3.5: Phổ DEPT của (3C) ................................................................... PL22
Phụ lục 3.6: Phổ DEPT của (3C) (dãn rộng) ................................................. PL23
Phụ lục 3.7: Phổ MS (positive) của (3C) ...................................................... PL24
Phụ lục 3.8: Phổ IR của (3C) ......................................................................... PL25

ix


PHỤ LỤC 4: CÁC PHỔ CỦA 1-BENZYL-2-(1H-PRROL-2-YL)-5(TRIFLUOROMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOLE (3D).......................... PL26
Phụ lục 4.1 Phổ 1H- NMR của (3D) .............................................................. PL26
Phụ lục 4.2 Phổ 1H- NMR của (3D) (dãn rộng lần 1) ................................... PL27
Phụ lục 4.3 Phổ 1H- NMR của (3D) (dãn rộng lần 2) .................................. PL28

Phụ lục 4.4: Phổ 13C-NMR của (3D) ............................................................. PL29
Phụ lục 4.5: Phổ 13C-NMR của (3D) (dãn rộng) ........................................... PL30
Phụ lục 4.6: Phổ DEPT của (3D) ................................................................... PL31
Phụ lục 4.7: Phổ DEPT của (3D) (dãn rộng) ................................................. PL32
Phụ lục 4.8: Phổ MS (positive) của (3D) ...................................................... PL33
Phụ lục 4.9: Phổ MS (negative) của (3D)...................................................... PL34
Phụ lục 4.10: Phổ IR của (3D) ....................................................................... PL35

x


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT


Từ viết tắt

Tên viết đầy đủ

13

Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance
Detortionless Enhancement by Polarization Transfer
Ethyl
Ethanol
Ethyl acetate
Proton Nuclear Magnetic Resonance
Mass spectrometry
Giờ
Methyl
Trung Quốc

Sodium hydrosulfite
Sodium metabisulfite
Thin Layer Chromatography
Hexane
Phút
Equivalent
Dimethylacetamide
Microwave
Dimethoxyethane
Dimethylformamide
Watt
Retention factor

C-NMR
DEPT
Et
EtOH
AcOEt
1
H-NMR
MS
h
Me
TQ
Na2S2O4
Na2S2O5
TLC
Hex
Min
Eq

DMAC
MW
DME
DMF
W
Rf

xi


xii


CHƯƠNG 1
MỞ ĐẦU
1.1 Lý do chọn đề tài
Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật phát triển thì đời sống con người ngày càng
được nâng cao về vật chất, tinh thần cũng như các hoạt động khác. Tuy nhiên, sự
phát triển của các ngành công nghiệp ít nhiều đã ảnh hưởng đến nguồn nước, nguồn
không khí. Ngoài ra việc sử dụng các chất tạo màu, tạo mùi, chất tăng trọng, tăng
thịt, chất làm tăng năng suất thu hoạch sản phẩm đã dẫn đến việc xuất hiện nhiều
loại bệnh nguy hiểm mới.
Để đáp ứng nhu cầu phát triển của xã hội loài người, nhằm làm giảm sự ô
nhiễm nguồn nước, nguồn không khí, có rất nhiều nghiên cứu khoa học trên nhiều
lĩnh vực đã được thực hiện. Trong lĩnh vực y học, các nhà hóa học và dược học đã
không ngừng tìm tòi, nghiên cứu ra những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao
nhằm khắc phục những bệnh nguy hiểm và nhất là bệnh ung thư. Đã có hàng nghìn
báo cáo khoa học với hàng nghìn hợp chất có cấu trúc được kiểm chứng là có hoạt
tính sinh học. Theo nghiên cứu, các hợp chất dị vòng chứa N (nitrogen) được quan
tâm nhất bởi chúng thường có hoạt tính sinh học cao. Một trong các hợp chất đó là

dẫn xuất benzimidazole.
Benzimidazole là khung sườn cơ bản của nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học.
Các công trình nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất benzimidazole có tác dụng chống
khối u, giảm huyết áp, kháng virus kháng nấm, kháng ung thư, chống dị ứng [1-3].
Có nhiều cách khác nhau để tổng hợp nên cấu trúc nhân benzimidazole mà phổ
biến nhất là đi từ các dẫn xuất của 1,2-phenylenediamine cho tác dụng với acid
carboxylic[4], acid chloride[5], ketone[6] trong đó phương pháp sử dụng aldehyde là
phổ biến nhất[7]. Ngoài ra, cấu trúc benzimidazole cũng đã được tổng hợp thành
công khi đi từ dẫn xuất thế o-bromo hay o-nitroaniline và aldehyde hoặc ketone
thông qua cơ chế khử-đóng vòng in situ[8]. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đi từ
dẫn xuất thế N-alkyl-o-nitroaniline, vì thế nghiên cứu này được thực hiện nhằm
làm đa dạng hóa phương pháp tổng hợp benzimidazole và đặc biệt là các dẫn xuất
thế N-benzimidazole.

1


1.2 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
Từ tác chất N-alkyl-o-nitroaniline qua một bước tổng hợp là phản ứng phản
ứng khử-đóng vòng in situ bằng Na2S2O4 có sự hỗ trợ vi sóng. Hai dẫn xuất
N-propylbenzimidazole (3A-B) và hai dẫn xuất N-benzylbenzimidazole (3C-D) đã
được tổng hợp thành công (Sơ đồ 1.1).

Sơ đồ 1.1: Quy trình tổng hợp benzimidazole
1.3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
Đề tài góp phần nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole mới nhằm
hướng tới hợp chất có các hoạt tính sinh học tiềm năng, đặc biệt là kháng ung thư
và kháng virus. Ngoài ra, đề tài cũng ứng dụng và phát triển phương pháp hiện đại
trong tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole.


2


CHƯƠNG 2
TỔNG QUAN
2.1 Dẫn xuất benzimidazole
2.1.1 Giới thiệu về benzimidazole
Benzimidazole là hợp chất hai vòng cấu thành từ dị vòng imidazole và vòng
benzene tại vị trí 4 và 5 trên vòng imidazole. Benzimidazole cũng được gọi là
benziminazole hay 1,3-benzodiazole. Benzimidazole vừa có tính acid vừa có tính
base. Sự hiện diện của nhóm -NH- và nitrogen ta ̣i vi ̣ trí 3 làm benzimidazole có
tính acid và tính base yếu.

Hình 2.1: Cấu trúc của imidazole và benzimidazole
Nguyên tử H (hydrogen) có thể chuyển đổi nhanh chóng giữa hai nguyên tử
nitrogen ở vị trí 1 và 3 (Sơ đồ 2.1).

Sơ đồ 2.1: Sự hỗ tương hóa cấu trúc benzimidazole
Quá trình hỗ tương hóa cấu trúc benzimidazole liên quan đến hai hay nhiều
phân tử benzimidazole hoặc thông qua tương tác với các dung môi phân cực có khả
năng tạo liên kết hydro. Điều đó dẫn đến vị trí 5, 6 và bất kì nhóm thế tại hai vị trí
này có sự tương đồng về mặt hóa học. Sự chuyển vị sẽ bị loại bỏ khi nhóm -NHthay bằng -NR- (R = alkyl) và khi đó sẽ tạo ra các hợp chất không tương đồng hay
đồng phân đặc trưng có thể cô lập.

3


Các dung dịch acid N-oxide và N-hydroxybenzimidazolium có quang phổ cực
tím đồng nhất, đây là một bằng chứng cho thấy đã xảy quá trình proton hóa N-oxide
tạo ra cation N-hydroxybenzimidazolium. Thông qua phản ứng N-oxide

benzimidazole với alkyl halide hay ester sulfonate có thể thu được N-alkoxy
benzimidazole hoặc muối N-alkoxybenzimidazolium. Và sự alkyl hóa chủ yếu xảy
ra tại oxygen kèm theo sự hình thành muối dialkyl.

Sơ đồ 2.2: Sự khác biệt trong quá trình alkyl hóa N-hydroxy benzimidazole
Khi thêm sodium amide (NaNH2) vào dung dịch benzimidazole trong
ammonia (NH3) sẽ tạo thành muối kim loại của benzimidazole. Điều này cho thấy
đặc tính acid giả của benzimidazole và nhiều dẫn xuất của nó.
Một số base không có khả năng phản ứng với benzimidazole. Mặt khác sự
hiện diện của các nhóm rút điện tử luôn làm tăng tính acid của benzimidazole. Ví
dụ, các nitrobenzimidazole là acid đủ mạnh để hòa tan trong sodium carbonate hay
dung dịch ammonia.
Đồng thời, benzimidazole cũng có đặc trưng của hợp chất base và có khả năng
tạo muối với acid. Các tính chất cơ bản này là do khả năng nhận một proton
của nitrogen[9].

Sơ đồ 2.3: Tính acid và base của phân tử benzimidazole
4


Benzimidazole có pKa = 5.4. Giá trị này cho thấy benzimidazole là một base
yếu hơn đáng kể so với imidazole có pKa = 6.9. Sự kết hợp giữa dị vòng imidazole
và vòng benzene làm giảm tính base. Vòng benzene mở rộng quá trình cộng hưởng
trong cấu trúc qua đó nâng cao sự ổn định hóa học của phân tử và làm giảm ái lực
của nó với proton. Do đó, liên hợp từ vòng benzene làm tăng tính acid, giảm
tính base.
2.1.2 Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole
Năm 1872, Hoebrecker là người đầu tiên tổng hợp benzimidazole.
Hoebrecker đã tổng hợp thành công 2,5-dimethylbenzimidazole qua 2 bước khử và
dehydrate hóa 2-nitro-4-methylacetanilide[10].


Sơ đồ 2.4: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ acetanilide
Một vài năm sau, Ladenburg cũng đã tổng hợp thành công 2,5dimethylbenzimidazole bằng cách đun hoàn lưu 3,4-diaminotoluene với
acid acetic[11].

Sơ đồ 2.5: Tổng hợp 2,5 (hoặc 2,6)-dimethyl benzimidazole từ diamine

5


Sau nghiên cứu phát hiện nhóm 5,6-dimethylbenzimidazole là một phần trong
cấu trúc của vitamin B12, dẫn xuất benzimidazole trở thành trọng tâm nghiên cứu
của các nhà Hóa dược. Nhiều dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính cao được tổng
hợp và phát triển thành thuốc.
Năm 2008, Ageel Ahmad Khan tổng hợp nhiều dẫn xuất carboxylic
benzimidazole bằng Na2S2O5[12] . Nghiên cứu cũng chứng minh tính hiệu quả của
tác nhân phản ứng Na2S2O5. Từ đây, quá trình tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole
từ diamine mang nhóm thế giảm hoạt trở nên dễ dàng và hiệu suất phản ứng đươ ̣c
cải thiện đáng kể.

Sơ đồ 2.6: Tổng hợp các dẫn xuất carboxylic benzimidazole
Năm 2009, Simón E. López tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole sử
dụng xúc tác hydrogen sulfite[13].

Sơ đồ 2.7: Tổng hợp dẫn xuất 2-aryl-1H-benzimidazole
Năm 2012, Radhika H. Datani, Suvarna G. Kini và Muhammad Mubeen tổng
hợp các dẫn xuất 5-nitrobenzimidazole từ aldehyde và diamine[14].

Sơ đồ 2.8: Tổng hợp dẫn xuất 5- nitrobenzimidazole


6


Năm 2013, Bahittin Kahveci và cộng sự đã tổng hợp nitrobenzimidazole bằng
phản ứng của iminoester hydrochloride và 4-nitro-o-phenylene diamine với sự hỗ
trợ của vi sóng[15].

Sơ đồ 2.9: Tổng hợp dẫn xuất nitrobenzimidazole với sự hỗ trợ của vi sóng.
2.1.3 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học
Benzimidazole và các dẫn xuất của nó có khả năng tương tác với DNA trong
các rãnh nhỏ. Ngoài ra, đặc tính về điện tử và không gian (pharmacophore) cùng
với các nhóm có thuộc tính hóa lí tương đồng (bioisostere) với nucleotide tự nhiên
đã chứng minh hoạt tính sinh học đa dạng của benzimidazole và do đó nhận được
sự quan tâm nghiên cứu đặc biệt của các nhà Hóa dược[16-18]. Một số nghiên cứu
tổng hợp dẫn xuất benzimidazole trên thế giới đã được công bố có hoạt tính sinh
học được trình bày trong Bảng 2.1.
Bảng 2.1: Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học
Dẫn xuất benzimidazole

Hoạt tính

Ức chế bơm proton, trị
đau dạ dày[19]

2-(((3,4-Dimethoxy-5-methylpyridin-2yl)methyl)sulfinyl)-5-methoxy-1H-indole

7