BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG ÁNH VÂN

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP
HIỆU LỰC VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA
DENOSUMAB ỨNG DỤNG TRONG ĐÁNH
GIÁ CHI PHÍ-HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LOÃNG
XƯƠNG TRÊN PHỤ NỮ MÃN KINH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG ÁNH VÂN

MÃ SINH VIÊN: 1301470

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP
HIỆU LỰC VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA
DENOSUMAB ỨNG DỤNG TRONG ĐÁNH
GIÁ CHI PHÍ-HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LOÃNG
XƯƠNG TRÊN PHỤ NỮ MÃN KINH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
ThS. Phạm Nữ Hạnh Vân

Nơi thực hiện:
Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện đề tài này tôi đã nhận được sự ủng hộ, tạo điều kiện
của Ban Giám Hiệu, phòng Đào Tạo trường Đại học Dược Hà Nội, sự hướng dẫn, giúp
đỡ tận tình của các thầy cô giáo ở bộ môn Quản lý- Kinh tế Dược, gia đình và bạn bè.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thầy: ThS Phạm Nữ Hạnh Vân đã
trực tiếp hướng dẫn, động viên, chỉ bảo cho tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn
thành khóa luận tốt nghiệp.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh động
viên, giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong học tập và quá trình làm khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, Ngày 18 tháng 05 năm 2018
Sinh viên

Hoàng Ánh Vân


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .............................................................................3
1.1. Loãng xương và hậu quả của loãng xương ....................................................... 3
1.1.1.

Khái niệm và thực trạng của loãng xương trên thế giới và Việt Nam ....... 3


1.1.2.

Gãy xương sau loãng xương ...................................................................... 4

1.2. Thuốc denosumab trong điều trị loãng xương .................................................. 4
1.2.1.

Đặc điểm chung của denosumab................................................................ 8

1.2.2. Hiệu lực tác dụng và tính an toàn của denosumab trong điều trị loãng
xương………………………………………………………………………………………..8
1.2.3.

Các chế phẩm và liều dùng ........................................................................ 9

1.2.4.

Khuyến cáo sử dụng denosumab trên bệnh nhân loãng xương ................. 9

1.3. Phân tích tổng hợp .......................................................................................... 10
1.3.1.

Khái niệm ................................................................................................. 10

1.3.2.

Điều kiện thực hiện phân tích tổng hợp ................................................... 10

1.3.3.


Các bước tiến hành phân tích tổng hợp ................................................... 11

1.3.4.

Phân tích và xử lí dữ liệu ......................................................................... 13

1.3.5.

Biểu diễn kết quả của phân tích tổng hợp ................................................ 15

1.4. Các nghiên cứu phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng và an toàn của
denosumab so với placebo trong điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh ............. 17
CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................ 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................... 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 20
2.2.1.

Xác định câu hỏi nghiên cứu .................................................................... 20

2.2.2.

Các nguồn dữ liệu và chiến lược tìm kiếm các nghiên cứu ..................... 21

2.2.3.

Lựa chọn nghiên cứu và thu thập dữ liệu ................................................ 21

2.2.4.


Đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiểm CONSORT ................ 22

2.2.5.

Đánh giá nguy cơ thiên vị (bias) .............................................................. 22

2.2.6.

Tổng hợp dữ liệu và phân tích ................................................................. 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 28


3.1. Kết quả lựa chọn các nghiên cứu đưa vào phân tích tổng hợp ..................... 28
3.2. Lựa chọn nghiên cứu và trích xuất dữ liệu ..................................................... 29
3.3. Đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiểm CONSORT ....................... 30
3.4. Đánh giá nguy cơ thiên vị (bias) ..................................................................... 35
3.5. Kết quả phân tích tổng hợp ............................................................................. 35
3.5.1.

Hiệu lực tác đụng ..................................................................................... 35

3.5.2.

Tính an toàn ............................................................................................. 39

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 44
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................ 47
5.1. Kết luận ........................................................................................................... 47
5.2. Đề xuất ............................................................................................................ 47

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 48


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu

Diễn giải

RANKL

Receptor activator of nuclear

Nội dung

factor kappa B ligand
RANK

Receptor Activator of nuclear
factor kappa B

BMD

Bone mineral density

Mật độ xương

FDA

Food and Drug Administration


Cơ quan quản lý thực phẩm và dược
phẩm Hoa Kỳ

BHYT

Bảo hiểm Y tế

SAE

Serious adverse event

Biến cố bất lợi nghiêm trọng

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế Giới

ACP

American College of Physicians

Hiệp hội Bác sĩ Hoa Kỳ

TNF

Tumor necrosis factor

Tế bào hoại tử khối u


NICE

National Institute for Health and

Viện sức khỏe và thực hành lâm

Care Excellence

sàng quốc gia Anh Quốc

OBP

Oral bisphosphonate

Bisphosphonat đường uống

RR

Relative risk or risk ratio

Nguy cơ tương đối

OR

Odd ratio

Tỉ số odd

RD


Risk difference

Độ giảm nguy cơ tương đối

NNT

Number needed to treat

Số lượng cần điều trị

RCT

Randomize control trial

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên,
có đối chứng

CONSORT Consolidated Standards of

Tiêu chuẩn báo cáo các thử nghiệm

Reporting Trials
BTM

Bone turnover marker

Marker chu chuyển xương

SD


Standard deviation

Độ lệch chuẩn

CI

Confidence interval

Khoảng tin cậy


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1

Cập nhật mới nhất của ACP về các chứng cứ về Dược trong điều

5

trị mật độ xương thấp và loãng xương.
Bảng 1.2

Các nghiên cứu phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng và

18

tính an toàn của denosumab
Bảng 2.1

Thuật toán tìm kiếm


21

Bảng 2.2

Bảng đánh giá nguy cơ thiên vị

22

Bảng 3.1

Đặc điểm các nghiên cứu

29

Bảng 3.2

Kết quả đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiểm

31

CONSORT
Bảng 3.3

Kết quả đánh giá nguy cơ thiên vị

35

Bảng 3.4


Các nghiên cứu thu thập thông tin về số lượng bệnh nhân gãy

36

xương
Bảng 3.5

Các nghiên cứu thu thập thông tin về phần trăm thay đổi BMD

37

xương cột sống
Bảng 3.6

Các nghiên cứu thu thập thông tin về phần trăm thay đổi BMD

38

xương hông
Bảng 3.7

Các nghiên cứu thu thập thông tin về phần trăm thay đổi BMD

39

xương cánh tay
Bảng 3.8

Các nghiên cứu thu thập thông tin về số bệnh nhân gặp SAE


40

Bảng 3.9

Các nghiên cứu thu thập thông tin về số bệnh nhân gặp SAE liên

41

quan đến nhiễm trùng
Bảng 3.10

Các nghiên cứu thu thập thông tin về số bệnh nhân ung thư

42

Bảng 3.11

Các nghiên cứu thu thập thông tin về số bệnh nhân ngừng điều trị

43

do SAE


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1

Các bước tiến hành phân tích tổng hợp

11


Hình 1.2

Biểu đồ gộp (forest plot)

16

Hình 1.3

Biểu đồ phễu (funnel plot)

16

Hình 3.1

Sơ đồ quá trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu

28

Hình 3.2

Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng của

36

denosumab trên chỉ số nguy cơ gãy xương chung
Hình 3.3

Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng của


37

denosumab trên chỉ số phần trăm thay đổi BMD cột sống
Hình 3.4

Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng của

38

denosumab trên chỉ số phần trăm thay đổi BMD hông
Hình 3.5

Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng của

39

denosumab trên chỉ số phần trăm thay đổi BMD cánh tay
Hình 3.6

Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá tính an toàn của denosumab

40

trên nguy cơ gặp SAE
Hình 3.7

Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá tính an toàn của denosumab

41


trên nguy cơ gặp SAE liên quan đến nhiễm trùng
Hình 3.8

Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá tính an toàn của denosumab

42

trên nguy cơ nguy cơ ung thư
Hình 3.9

Kết quả phân tích tổng hợp đánh giá tính an toàn của denosumab
trên nguy cơ ngừng điều trị do gặp SAE

43


ĐẶT VẤN ĐỀ
Loãng xương là một bệnh lý mạn tính đặc trưng bởi tình trạng mật độ xương
giảm, vi cấu trúc của xương bị suy thoái dẫn đến hiện tượng yếu xương và làm tăng
nguy cơ gãy xương [11]. Tỉ lệ gãy xương tăng theo độ tuổi, là nguyên nhân gây ra
thương tật, tử vong, làm tăng gánh nặng chi phí y tế [35].
Phác đồ điều trị loãng xương hiện nay tập trung chủ yếu vào các tác nhân chống
hủy xương với nhóm bisphosphonat là chỉ định đầu tay [7]. Các thuốc chống hủy
xương đã chứng minh được hiệu lực tác dụng trong việc làm giảm mất xương và ngăn
ngừa gãy xương ở phụ nữ mãn kinh từ nhiều năm nay [25]. Tuy nhiên, các thuốc nhóm
bisphosphonat có nguy cơ gây gãy xương khi dùng thời gian dài và tỉ lệ tuân thủ điều
trị thấp [26]. Những phát hiện gần đây hơn về sinh lý bệnh chuyển hóa xương đã xác
định protein RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) là một yếu
tố quan trọng trong quá trình hủy xương [40]. Denosumab là kháng thể đơn dòng IgG2
của người, gắn đặc hiệu trên protein RANKL, ức chế sự biệt hóa các tế bào hủy

xương, ngăn cản các tế bào hoạt hóa và do đó ức chế quá trình hủy xương [40].
Denosumab được dùng bằng đường tiêm dưới da nên tỉ lệ tuân thủ điều trị tốt hơn so
với các thuốc bisphosphonat đường uống [13]. Denosumab cho thấy hiệu quả làm
giảm các marker chu chuyển xương và tăng mật độ xương (BMD). Bên cạnh các bằng
chứng về hiệu quả, một số vấn đề về tính an toàn của denosumab cũng được quan tâm.
Protein RANK hoạt hóa bởi RANKL cũng có vai trò thiết yếu trong cấu trúc và chức
năng của các tế bào lympho T và tế bào tua- tế bào trình diện kháng nguyên cho
lympho T [24], [39]. Ức chế hoạt động của các tế bào này có thể đồng thời ảnh hưởng
đến hệ thống miễn dịch, dẫn đến nguy cơ các bệnh lý nhiễm trùng hoặc bệnh lý ác tính
(ung thư).
Từ năm 2010, denosumab đã được cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm
Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận trong điều trị loãng xương cho phụ nữ có nguy cơ gãy
xương cao [14]. Tại Việt Nam, denosumab hiện chưa có số đăng ký, chưa có trong
phác đồ điều trị loãng xương. Theo quy định của Bộ Y tế từ năm 2017 [6], các thuốc
mới để được bổ sung trong danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của
BHYT cần có các bằng chứng đánh giá kinh tế Dược, cụ thể là bằng chứng khoa học
về chi phí-hiệu quả của thuốc so với thuốc có trong hướng dẫn chẩn đoán điều trị hoặc
1


thuốc đã có trong Danh mục ban hành kèm theo Thông tư số 40/2014/TT/BYT [1]. Để
đưa thuốc vào đánh giá chi phí-hiệu quả, một trong những bằng chứng quan trọng là
phân tích về hiệu quả [48]. Phương pháp phân tích tổng hợp (phân tích meta) là
phương pháp có mức độ bằng chứng cao nhất theo tháp bằng chứng [31], được ứng
dụng nhiều trong y học để giải quyết các vấn đề như hiệu quả của thuốc trong điều trị
[5].
Hiện tại, chưa có một phân tích tổng hợp nào về hiệu lực tác dụng của
denosumab được thực hiện tại Việt Nam. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành
đề tài “Phân tích tổng hợp hiệu lực tác dụng của denosumab ứng dụng trong đánh giá
chi phí-hiệu quả điều trị loãng xương trên phụ nữ mãn kinh” với các mục tiêu:

Mục tiêu 1: phân tích tổng hợp hiệu lực tác dụng của denosumab so với
placebo.
Mục tiêu 2: phân tích tổng hợp tính an toàn của denosumab so với placebo.

2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

Loãng xương và hậu quả của loãng xương

1.1.1. Khái niệm và thực trạng của loãng xương trên thế giới và Việt Nam
Khái niệm loãng xương
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đưa ra năm 1991: loãng
xương là một bệnh với đặc điểm khối lượng xương suy giảm, vi cấu trúc xương bị hư
hỏng, dẫn đến tình trạng xương bị yếu và hệ quả là tăng nguy cơ gãy xương [41].
Thực trạng loãng xương
Loãng xương là một trong những nguyên nhân chính gây thương tật, tử vong,
giảm chất lượng cuộc sống, ảnh hưởng không nhỏ đến nền kinh tế mỗi quốc gia [27].
Ở Mỹ ước tính có khoảng 10 triệu người được chẩn đoán loãng xương và 34 triệu
người được chẩn đoán thiểu xương [32]. Chi phí điều trị liên quan đến loãng xương
lên tới 17 tỷ USD (năm 2005), so với bệnh hen thì con số này chỉ là 12.7 tỉ USD, với
bệnh tim là 22.5 tỉ USD [12].
Nữ giới cao tuổi là nhóm đối tượng phát triển loãng xương nhanh nhất. Trong
khi tỷ lệ ở nam chỉ là 2.4% (50 tuổi) và 19.4% (84 tuổi), thì ở nữ lên tới 5.4% (50 tuổi)
và 51% (84 tuổi) [22]. Ước tính trên thế giới hiện có khoảng 200 triệu phụ nữ mắc
loãng xương, hầu hết sau độ tuổi mãn kinh. Tỷ lệ loãng xương đang tiếp tục tăng ở
nhiều nước và có thể sẽ còn tăng lên đáng kể với tình hình dân số ngày càng già hóa
như hiện nay [33].

Châu Á hiện được tổ chức Y tế thế giới dự báo là tâm điểm của loãng xương
trong thế kỉ XXI cùng với tuổi thọ ngày một tăng và những sự thay đổi trong lối sống,
chế độ dinh dưỡng… Khoảng 20% số người trên 60 tuổi bị loãng xương ở Việt Nam
trong đó đã có nhiều biến chứng (lún xẹp đốt sống, gù vẹo cột sống...), chưa kể số
người bị gãy cổ xương đùi [36].
Ở Việt Nam, loãng xương là một trong những bệnh xương khớp phổ biến nhất.
Một nghiên cứu gần đây về loãng xương ở phụ nữ và nam giới trên 50 tuổi cho thấy tỷ
lệ hiện mắc loãng xương ở phụ nữ và nam giới Việt Nam lần lượt là 30% và 10%,
tương đương với các nước phát triển [4]. Nếu xét những người từ 50 đến 60 tuổi thì tỷ
lệ là 23% cao hơn so với tỷ lệ ở Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc [30]. Dự đoán đến
năm 2050 sẽ có 11 triệu dân số (trong đó có trên 7 triệu phụ nữ Việt Nam trên 50 tuổi)
bị loãng xương [27].
3


1.1.2. Gãy xương sau loãng xương
Loãng xương diễn biến âm thầm, có thể không được phát hiện cho đến khi hậu
quả nghiêm trọng nhất - gãy xương xảy ra. Về khía cạnh bệnh tật, gãy xương có liên
quan đến loãng xương làm xã hội mất đi 3 triệu năm sống điều chỉnh theo bệnh tật
(DALYs) - cao hơn nhiều bệnh không lây nhiễm khác [21].
Ước tính mỗi năm có khoảng 9 triệu ca mới gãy xương do loãng xương trên
toàn thế giới, tức cứ 3 giây trên thế giới lại có 1 ca gãy xương do loãng xương [21].
Trong đó riêng khu vực Đông Nam Á đã chiếm tới 17% tổng số ca. Tại Việt Nam, tuy
chưa có dữ liệu đầy đủ về quy mô gãy xương nhưng đã có nghiên cứu cho thấy cứ 10
phụ nữ trên 50 tuổi thì có 2 đến 3 người có dấu hiệu gãy xương đốt sống. Ở phụ nữ
trên 70 tỉ lệ gãy xương đốt sống có thể lên đến 40% [20]. Các vị trí gãy xương liên
quan đến loãng xương bao gồm: gãy xương cột sống, gãy xương hông, gãy xương
cánh tay và một số vị trí khác [2]. Trong đó đáng chú ý nhất gãy xương hông và gãy
xương cột sống: gãy xương hông thường gắn liền với cơn đau mạn tính, giảm khả
năng hoạt động, tăng thương tật và làm bệnh nhân bị lệ thuộc. Tỷ lệ tử vong trong năm

đầu tiên sau gãy xương hông là trên 20% [42].
1.2.

Thuốc denosumab trong điều trị loãng xương
Mục đích của điều trị loãng xương là làm tăng khối lượng xương, cải thiện kết

cấu, sức mạnh của xương và giảm nguy cơ gãy xương [3].
Các nhóm thuốc điều trị loãng xương hiện nay:
✓ Nhóm thuốc ức chế hủy xương
Bisphosphonate: Alendronat, Risedronat, Zoledronic acid
Liệu pháp thay thế hormon (HRT): Estrogen replacement
Tác nhân điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM): Raloxifen, Bazedoxifen.
✓ Nhóm thuốc tăng tạo xương: Hormon tuyến cận giáp (Teriparatid).
✓ Thuốc khác: Strontium ranelat, denosumab.
Denosumab là liệu pháp sinh học đầu tiên được dùng để điều trị loãng xương,
giúp giảm quá trình hủy xương, tăng mật độ xương và giảm nguy cơ gãy xương [38].

4


Bảng 1.1. Cập nhật mới nhất của ACP về các chứng cứ về Dược trong điều trị mật độ xương thấp và loãng xương [43]
Chứng cứ về Dược điều trị trong mật độ xương thấp và loãng xương
Liệu pháp

Tác động lên nguy cơ gãy xương ở phụ nữ loãng xương và chất lượng

Biến cố có hại và chất lượng

Chi phí trung


chứng cứ

chứng cứ

bình cho một
ngày sử dụng

Denosumab

Xương đốt sống

Xương ngoài

Xương hông

Cải thiện, chất lượng cao

Cải thiện, chất

Cải thiện, chất

Bệnh nhiễm trùng (chất lượng

Brand-name

lượng cao

lượng cao

trung bình)


(Prolia): 1047$

Tóm tắt từng thuốc

Tóm tắt từng thuốc

Nhìn chung: Gãy dưới mấu

Tóm tắt từng

bên dưới

bên dưới

chuyển xương đùi không điển

thuốc bên dưới

(dạng tiêm)
Nhóm

Tóm tắt từng thuốc bên

Bisphosphonat dưới

hình, hoại tử xương hàm (chất
lượng thấp)
Alendronat


Cải thiện, chất lượng cao

Cải thiện, chất

Cải thiện, chất

Triệu chứng nhẹ ở đường tiêu

Generic: 9$

lượng cao

lượng cao

hóa trên (chất lượng cao)

Brand-name
(Fosamax):

5


130$
Ibandronat

Cải thiện, chất lượng cao

Không chắc chắn

Không chắc chắn


Triệu chứng nhẹ ở đường tiêu

Generic:60$

hóa trên (chất lượng cao), đau

Brand-name

cơ, chuột rút và đau chi
(Boniva):588$
Risedronat

Cải thiện, chất lượng cao

Cải thiện, chất

Cải thiện, chất

Triệu chứng nhẹ đường tiêu hóa

Generic 136$

lượng cao

lượng cao

trên (chất lượng cao)

Brand-name

(Actonel) 337$

Acid

Cải thiện, chất lượng cao

Cải thiện, chất

Cải thiện, chất

Triệu chứng nhẹ ở đường tiêu

Generic:66$

Zoledronic

Cải thiện ở nam giới bị

lượng cao

lượng cao

hóa trên, hạ calci máu, triệu

Brand-name

loãng xương, chất lượng

chứng giống cúm (chất lượng


(Reclast):

trung bình

cao), rung nhĩ, viêm khớp và đau 1105$
khớp, đau đầu, viêm màng bồ
đào

Teriparatid
(dạng tiêm)

Cải thiện, chất lượng cao

Cải thiện, chất

Chưa rõ

lượng cao

Triệu chứng nhẹ ở đường tiêu

Brand-name

hóa trên, tăng calci máu (chất

(Forteo):2767$

lượng cao), tăng calci niệu, tác
động có hại trên thận


6


Raloxifen

Cải thiện, chất lượng cao

Không có tác động

Không có tác động

Nóng bừng ,biến cố huyết khối

Generic: 2.40$

thuyên tắc (chất lượng cao),

Brand-name

thuyên tắc phồi, tử vong do bệnh
mạch máu não
Calcium và

Không chắc chắn

Không chắc chắn

Không chắc chắn

Tăng nguy cơ tăng calci máu


vitamin D

(Evista): 70$

Không có dữ
liệu

Liệu pháp

Cải thiện ở phụ nữ sau

Cải thiện ở phụ nữ

Tăng nguy cơ tai biến trên mạch

Không có dữ

hormon mãn

mãn kinh (không được lựa

mãn kinh (không

máu não và biến cố thuyên tắc

liệu

kinh


chọn vì mắc loãng xương

được lựa chọn vì

huyết khối (chất lượng cao)

trong nghiên cứu), chất

mặc loãng xương

lượng cao. Không cải thiện

trong nghiên cứu),

ở phụ nữ sau mãn kinh đã

chất lượng cao

Không chắc chắn

xác nhận mắc loãng
xương, chất lượng trung
bình

7


1.2.1. Đặc điểm chung của denosumab
Denosumab là liệu pháp sinh học đầu tiên được dùng để điều trị loãng xương.
Đó là một kháng thể đơn dòng gắn với protein RANKL (receptor activator of nuclear

factor kappa B ligand) – yếu tố biệt hóa các tế bào hủy xương (osteoclast) [15].
Denosumab ức chế sự hình thành các tế bào hủy xương, làm giảm quá trình hủy
xương, tăng mật độ xương và giảm nguy cơ gãy xương [38].
Cơ chế tác động của thuốc: RANKL là protein thuộc nhóm cytokine của các tế
bào hoại tử khối u –tumor necrosis factor (TNF). RANKL liên kết với một thụ thể trên
tế bào hủy xương (RANK) và kích thích chúng chuyển hóa thành những tế bào hủy
xương hoàn chỉnh. RANKL cũng có thể liên kết với osteoprotegerin, một protein được
tiết ra chủ yếu bởi các tế bào của dòng tế bào tạo xương (osteoblast), là chất ức chế
mạnh mẽ sự hình thành tế bào hủy xương bằng cách ngăn sự gắn RANKL vào RANK.
Denosumab gắn đặc hiệu với RANKL, ngăn chặn việc gắn RANKL vào RANK và do
đó làm giảm sự hình thành và chức năng của các tế bào hủy xương, dẫn đến giảm quá
trình hủy xương và làm tăng mật độ xương [15].
1.2.2. Hiệu lực tác dụng và tính an toàn của denosumab trong điều trị loãng xương
Hiệu lực tác dụng
Denosumab gắn với RANKL, làm giảm quá trình hủy xương qua đó làm tăng
mật độ xương (BMD), giảm nguy cơ gãy xương [49]. Đo mật độ xương thường được
thực hiện ở các xương như cột sống thắt lưng, xương hông, xương cánh tay [44].
Tính an toàn
Protein RANKL có vai trò trong hệ thống miễn dịch. Ức chế RANKL có thể
dẫn đến một số phản ứng bất lợi liên quan đến hệ miễn dịch như nhiễm trùng,bệnh lí
ác tính (ung thư),... [45]
Denosumab ngăn chặn quá trình tái mô hình (remodeling) trong xương, về lâu
dài có thể gây ra một số hậu quả hiếm gặp như gãy xương đùi không điển hình hay
hoại tử xương hàm [49]:
-

Gãy xương đùi không điển hình liên quan đến sử dụng denosumab dùng để điều

trị loãng xương trong thời gian dài (trên 2.5 năm) ở phụ nữ loãng xương sau mãn kinh
[49].

8


-

Nguy cơ hoại tử xương hàm chủ yếu xảy ra trên các bệnh nhân dùng

denosumab liều 120mg trong điều trị ung thư tuy nhiên các bệnh nhân điều trị loãng
xương cũng cần phải đánh giá các yếu tố nguy cơ gây hoại tử xương hàm trước khi bắt
đầu điều trị. Các yếu tố nguy cơ đó là: hút thuốc lá, tuổi cao, vệ sinh răng miệng kém,
dùng các thủ thuật nha khoa xâm lấn, đã điều trị với các thuốc bisphosphonat trước
kia, các bệnh mắc kèm (bệnh răng miệng, thiếu máu, đông máu, nhiễm trùng), đang
điều trị đồng thời với các hóa trị liệu, corticosteroids [49].
1.2.3. Các chế phẩm và liều dùng [49]
Denosumab có hai chế phẩm: Xgeva và Prolia
-

Prolia: Điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh và nam giới có nguy cơ

gãy xương cao: người lớn 60mg tiêm dưới da mỗi 6 tháng, bổ sung thêm Calci và
vitamin D.
-

Xgeva: Phòng ngừa các biến cố trên xương ở bệnh nhân có khối u di căn

xương: người lớn 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần, bổ sung thêm ít nhất 500mg Calci
và 400 IU vitamin D hằng ngày trừ khi bệnh nhân có tăng Calci huyết.
Điều trị khối u tế bào khổng lồ ở xương không phẫu thuật cắt bỏ được: người
lớn 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần, tăng liều vào ngày thứ 8 và ngày thứ 15 của tháng
đầu tiên, bổ sung thêm ít nhất 500mg Calci và 400 IU vitamin D hằng ngày trừ khi

bệnh nhân có tăng Calci huyết.
1.2.4. Khuyến cáo sử dụng denosumab trên bệnh nhân loãng xương
Khuyến cáo của NICE năm 2010 về sử dụng denosumab ngăn ngừa gãy xương
do loãng xương trên phụ nữ mãn kinh [37]:
-

Denosumab được khuyến cáo sử dụng dự phòng tiên phát gãy xương do loãng

xương trên phụ nữ mãn kinh có nguy cơ gãy xương cao mà không có khả năng tuân
thủ với các hướng dẫn sử dụng đặc biệt của các thuốc bisphosphonat đường uống,
bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với bisphosphonat.
-

Denosumab được khuyến cáo dự phòng thứ phát gãy xương do loãng xương chỉ

trên phụ nữ mãn kinh có nguy cơ gãy xương cao không có khả năng tuân thủ với các
hướng dẫn sử dụng đặc biệt của alendronat, risedronat hoặc etidronat hay không dung
nạp hoặc chống chỉ định với các thuốc này.
9


-

Denosumab được khuyến cáo dự phòng tiên phát hoặc thứ phát gãy xương do

loãng xương trên những bệnh nhân không đáp ứng các tiêu chuẩn của hai khuyến cáo
trên, nên điều trị duy trì cho tới khi các xét nghiệm lâm sàng đủ điều kiện ngừng
thuốc.
1.3.


Phân tích tổng hợp

1.3.1. Khái niệm
Khái niệm phân tích tổng hợp (phân tích meta) được Cochrane định nghĩa là
một phương pháp thống kê tổng hợp các kết quả từ nhiều nghiên cứu độc lập.
Cochrane là một tổ chức phi lợi nhuận toàn cầu gồm các nhà nghiên cứu, chuyên gia Y
tế từ hơn 120 quốc gia. Đây là tổ chức quốc tế lớn nhất thực hiện các tổng quan hệ
thống và phân tích tổng hợp chất lượng cao, nghiên cứu tất cả các bằng chứng tốt nhất
để đưa ra các quyết định trong Y tế.
Phân tích tổng hợp là một bước phân tích định lượng có thể có trong tổng quan
hệ thống để tìm ra một kết quả chung khi các nghiên cứu riêng lẻ không có sự khác
biệt đáng kể.
Bằng sự kết hợp từ nhiều nghiên cứu liên quan, phân tích tổng hợp giúp tăng độ
mạnh của kết quả, ước tính chính xác hơn hiệu quả của các can thiệp, trả lời những câu
hỏi không được đặt ra bởi những nghiên cứu riêng lẻ. Bên cạnh đó, phân tích tổng hợp
đánh giá mức độ đồng nhất và khác biệt từ các nghiên cứu, giải quyết những bất đồng
phát sinh từ các nghiên cứu trái ngược nhau hoặc tạo ra giả thuyết mới giúp xác định
những lĩnh vực tiềm năng cho các nghiên cứu trong tương lai [46].
1.3.2. Điều kiện thực hiện phân tích tổng hợp
Phân tích tổng hợp là phương pháp định lượng vì vậy các kết quả được phiên
giải rất rõ ràng tuy nhiên khi các nghiên cứu riêng lẻ có nhiều sự khác biệt, nguy cơ
thiên vị cao sẽ dẫn đến kết quả gộp sai lệch. Đánh giá sự “tương tự” giữa các nghiên
cứu riêng lẻ để quyết định đưa vào phân tích tổng hợp cần dựa trên các yếu tố: [47]
-

Sự “tương tự” về mặt lâm sàng: đặc điểm quần thể nghiên cứu, các can thiệp,

các chỉ số đầu ra.
-


Sự “tương tự” về phương pháp: thiết kế nghiên cứu, cách tiến hành, chất lượng

nghiên cứu.
10


-

Ý nghĩa thống kê của hiệu quả điều trị quan sát được.

1.3.3. Các bước tiến hành phân tích tổng hợp
Phân tích tổng hợp có thể được thực hiện ở bước 5 của tổng quan hệ thống. Các
bước tiến hành phân tích tổng hợp [47]:
Bước 1: Xác định câu hỏi nghiên cứu

Bước 2: Tìm kiếm nghiên cứu

Bước 3: Lựa chọn nghiên cứu và thu
thập dữ liệu

Bước 4: Đánh giá chất lượng nghiên
cứu bằng bảng kiểm CONSORT,
đánh giá nguy cơ thiên vị (bias)

Bước 5: Phân tích số liệu:
- Tổng hợp các dữ liệu, tính toán các
chỉ số thống kê
- Phiên giải sự bất đồng nhất giữa các
nghiên cứu


Hình 1.1. Các bước tiến hành phân tích tổng hợp
1.3.3.1. Xác định câu hỏi nghiên cứu
Câu hỏi nghiên cứu được hình thành rõ ràng, cụ thể theo các nội dung về: đối
tượng bệnh nhân hay quần thể (Patient, kí hiệu là P), các phương pháp can thiệp hay
điều trị (Intervention, kí hiệu là I), nhóm so sánh hay nhóm chứng (Comparison, kí
hiệu là C), kết quả đầu ra (Outcome, kí hiệu là O), thiết kế nghiên cứu (Study, kí hiệu
là S).
1.3.3.2. Tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu
11


Các nghiên cứu được tìm kiếm trên các nguồn dữ liệu: Pubmed/Medline và The
Cochrane Library. Lựa chọn các nghiên cứu theo các nội dung PICOS đã xác định.
1.3.3.3. Đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiếm CONSORT
Bảng kiểm CONSORT được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới để đánh giá
việc báo cáo các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT). Các RCT cung cấp những
bằng chứng đáng tin cậy nhất về hiệu quả của các can thiệp trong Y tế, tuy nhiên các
thử nghiệm có phương pháp không thích hợp, nhiều nguy cơ thiên vị khi báo cáo có
thể gây ra những sai lầm trong việc ra quyết định. Việc thẩm định, đánh giá chất lượng
các RCT chỉ có thể được thực hiện nếu thiết kế, phân tích, cách tiến hành các RCT
được mô tả đầy đủ trong báo cáo [34].
1.3.3.4. Đánh giá nguy cơ thiên vị (bias)
Đánh giá nguy cơ thiên vị trong các nghiên cứu được chọn bằng phương pháp
đánh giá của Cochrane Collaboration bao gồm 6 vấn đề chính: tạo chuỗi ngẫu nhiên
(sequence generation), cách giấu trình tự phân bố ngẫu nhiên (allocation concealment),
làm mù (blinding), các dữ liệu đầu ra không đầy đủ (incomplete outcome data), báo
cáo chọn lọc (selective outcome reporting), các nguy cơ thiên vị khác [46].
1.3.3.5. Đánh giá sự bất đồng nhất giữa các kết quả nghiên cứu
Trong phân tích tổng hợp, sự khác biệt giữa các nghiên cứu phát sinh từ 3
nguyên nhân: khác biệt về lâm sàng, phương pháp và khác biệt thống kê. Khác biệt

lâm sàng được mô tả là những khác biệt về đặc điểm quần thể nghiên cứu, các can
thiệp và các chỉ số đầu ra. Khác biệt phương pháp bao gồm thiết kế nghiên cứu, cách
tiến hành và chất lượng các nghiên cứu như khác biệt trong “làm mù” hay cách giấu
trình tự phân nhóm ngẫu nhiên. Sự khác biệt thống kê liên quan đến khác biệt trong
kết quả điều trị quan sát được giữa các nghiên cứu [47].
Đánh giá sự bất đồng nhất giữa các nghiên cứu giúp định hướng lựa chọn mô
hình trong phân tích tổng hợp. Hai mô hình được sử dụng trong phân tích tổng hợp là:
mô hình ảnh hưởng bất biến (fixed-effects model) và mô hình ảnh hưởng biến thiên
(random-effects model). Mô hình ảnh hưởng bất biến xem các nghiên cứu đều đồng
nhất, sự khác biệt là do yếu tố ngẫu nhiên liên quan đến mỗi nghiên cứu (within-study
variance) gây nên. Ngược lại, mô hình ảnh hưởng biến thiên xem mức độ khác biệt
12


giữa các số trung bình ngoài các yếu tố liên quan đến mỗi nghiên cứu (within-study
variance) còn do các yếu tố giữa các nghiên cứu (between-study variance) như địa
điểm, độ tuổi, giới tính,…khác nhau gây nên [5]. Do đó, khi tiến hành phân tích tổng
hợp, nếu không có sự khác biệt đáng kể giữa các nghiên cứu thì sử dụng mô hình ảnh
hưởng bất biến. Ngược lại, nhà nghiên cứu có thể sử dụng mô hình ảnh hưởng biến
thiên hoặc phân tầng các nghiên cứu thành các nhóm nhỏ có đặc điểm đồng nhất [50].
Ngày nay trong phân tích tổng hợp, kiểm định mức độ khác biệt (bất đồng nhất)
giữa các nghiên cứu thường dùng chỉ số bất đồng nhất I2 có giá trị từ 0 đến 100% là
phần trăm tổng những khác biệt giữa các nghiên cứu, được tính theo công thức:
I2 = (

Q−df
Q

)× 100%


Trong đó Q là chỉ số đồng nhất, được phân phối theo luật Chi-square và df là bậc tự
do. Chỉ số I2 không phụ thuộc vào số lượng nghiên cứu trong phân tích tổng hợp nên
có thể được so sánh trực tiếp giữa các phân tích tổng hợp với số lượng nghiên cứu
khác nhau và loại dữ liệu tiêu chí khác nhau. I2 không chỉ cho biết có hay không sự bất
đồng nhất mà còn chỉ ra mức độ bất đồng nhất giữa các nghiên cứu. I2 từ 0% đến 40%
cho thấy mức độ khác biệt giữa các nghiên cứu có thể không quan trọng. I2 là 50%,
75% và lớn hơn cho thấy mức độ khác biệt trung bình và cao [46], [5].
1.3.4. Phân tích và xử lí dữ liệu
1.3.4.1. Xác định loại dữ liệu [46]
Một trong những bước đầu tiên khi tiến hành phân tích tổng hợp là xác định
loại dữ liệu của tiêu chí. Các biến số có thể phân thành 5 loại bao gồm: biến nhị phân,
biến liên tục, biến thứ hạng (bao gồm thang đo lường), biến số lượng và tỉ lệ, biến thời
gian – biến cố. Với mỗi loại biến số, các chỉ số đo lường trong các phân tích cũng khác
nhau.
Biến nhị phân xuất hiện khi dữ liệu đầu ra chỉ có hai giá trị, ví dụ: chết hoặc
sống, có hoặc không. Các chỉ số thống kê thường được sử dụng với biến nhị phân là:
nguy cơ tương đối (Relative risk-RR), tỉ số chênh (Odds ratio- OR), độ giảm nguy cơ
tương đối (Risk difference-RD), số lượng cần điều trị (Number needed to treat- NNT).
Biến liên tục được sử dụng khi các dữ liệu đầu ra có thể nhận các giá trị liên tục
trong một khoảng xác định, ví dụ như: cân nặng, diện tích,… Đối với các biến liên tục,
13


trị số trung bình, khác biệt trung bình (mean difference- MD) và độ lệch chuẩn là các
chỉ số thống kê thường được dùng để tóm lược.
Biến thứ hạng sử dụng khi mỗi người tham gia được phân loại theo những trật
tự nhất định. Ví dụ biến thứ hạng như mức độ nghiêm trọng của bệnh có thể chia theo:
nhẹ, trung bình, nghiêm trọng. Thang đo lường được sử dụng để đánh giá các trường
hợp khó định lượng như khả năng nhận thức, thường bao gồm các câu hỏi và nhiệm vụ
mà qua đó có thể tính điểm số cho mỗi người tham gia.

Biến số lượng và tỉ lệ sử dụng khi tính toán số lần hay tỉ lệ xuất hiện các biến
cố, ví dụ như số lần xuất hiện cơn đột quỵ, tỉ lệ gãy xương,..có thể dùng chỉ số là nguy
cơ tương đối (RR).
Biến thời gian- biến cố sử dụng khi dữ liệu là thời gian cho đến khi xuất hiện
một biến cố, ví dụ như thời gian bệnh không tiến triển,…
1.3.4.2. Phân tích theo dự định điều trị và phân tích theo đề cương nghiên cứu
Phân tích theo dự định điều trị
Là phân tích bao gồm tất cả các bệnh nhân đã được tham gia quá trình ngẫu
nhiên hóa vào các nhóm điều trị, không quan tâm tiêu chuẩn lựa chọn, phác đồ điều trị,
không loại trừ những bệnh nhân ngừng điều trị hoặc không tuân thủ đề cương nghiên
cứu hay bất cứ trường hợp nào xảy ra sau quá trình phân nhóm ngẫu nhiên.
Ưu điểm của phương pháp phân tích theo dự định điều trị:
-

Phản ánh thực tế lâm sàng vì nó thừa nhận các trường hợp ngừng điều trị hoặc

không tuân thủ đề cương nghiên cứu.
-

Duy trì cân bằng tiên lượng phát sinh từ phân bổ điều trị ngẫu nhiên ban đầu.

Bởi nếu như các trường hợp ngừng điều trị hoặc không tuân thủ đề cương bị loại ra
khỏi phân tích cuối cùng thì nó có thể tạo ra những khác biệt tiên lượng quan trọng
giữa các nhóm nghiên cứu. Hơn nữa các trường hợp ngừng điều trị hoặc không tuân
thủ có thể là do đáp ứng với phác đồ điều trị.
-

Đảm bảo cỡ mẫu nghiên cứu bởi vì nếu như các trường hợp không tuân thủ

hoặc ngừng điều trị bị loại ra khỏi phân tích cuối cùng, cỡ mẫu nghiên cứu sẽ bị giảm

do đó làm giảm hiệu lực thống kê.
14


-

Hạn chế những suy luận căn cứ vào phân nhóm bệnh nhân và nhấn mạnh vào

những suy luận dựa trên toàn bộ bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Ngoài ra, nó cũng
giảm thiểu tối đa sai sót loại I (dương tính giả) do cách tiếp cận thận trọng và cho phép
khả năng khái quát cao nhất của nghiên cứu.
Nhược điểm của phương pháp phân tích theo dự định điều trị:
-

Nhìn chung, ước tính hiệu quả điều trị thường giảm do phân tích tính cả các

trường hợp không tuân thủ điều trị.
-

Xuất hiện sự bất đồng nhất trong phân tích cuối cùng bởi nó bao gồm cả trường

hợp tuân thủ điều trị và các trường hợp không tuân thủ hoặc ngừng điều trị.
-

Dữ liệu ở điểm kết thúc có sự khác biệt đáng kể giữa các trường hợp tuân thủ,

không tuân thủ hoặc ngừng điều trị, và sẽ rất khó giải thích kết quả nếu như phần lớn
các thành phần trên lại nằm trên các nhánh điều trị trái ngược.
-


Có thể mắc sai số loại II (âm tính giả) do cách tiếp cận quá thận trọng [18]
Phân tích theo đề cương nghiên cứu
Là phân tích loại trừ các trường hợp không tuân thủ đề cương nghiên cứu bao

gồm các trường hợp không tuân thủ điều trị, chuyển nhóm hoặc không có kết quả điều
trị. Nhược điểm của phương pháp này là tạo ra sai lệch do loại trừ bệnh nhân khỏi
phân tích cuối cùng. Do đó, phân tích theo dự định điều trị cần được cân nhắc là phân
tích lí tưởng ban đầu và có thể được bổ sung phân tích thứ cấp là phân tích theo đề
cương nghiên cứu [18], [19].
1.3.5. Biểu diễn kết quả của phân tích tổng hợp
Kết quả của phân tích tổng hợp có thể được thể hiện bằng biểu đồ gộp (forest
plot) và biểu đồ phễu (funnel plot).
Biểu đồ gộp thể hiện mức độ ảnh hưởng và khoảng tin cậy của từng nghiên cứu
và của cả phân tích tổng hợp. Mỗi nghiên cứu được trình bày dưới dạng một hình
vuông thể hiện điểm ước tính hiệu quả của can thiệp và một đoạn thẳng nằm ngang
tương ứng biểu thị khoảng tin cậy của mức độ ảnh hưởng (thường là 95%). Diện tích
của hình vuông biểu thị trọng số của nghiên cứu. Những nghiên cứu có trọng số lớn
(thường đi kèm với khoảng tin cậy hẹp hơn) có mức độ ảnh hưởng đến kết quả gộp lớn
hơn những nghiên cứu trọng số nhỏ [46].
15


Hình 1.2. Biểu đồ gộp (forest plot)
Biểu đồ phễu (funnel plot) là một biểu đồ phân tán đơn giản với trục hoành là
mức độ ảnh hưởng ước tính của các nghiên cứu đơn lẻ và trục tung là thông số về cỡ
mẫu hoặc độ chính xác của từng nghiên cứu tương ứng. Độ chính xác là nghịch đảo sai
số chuẩn của mức độ ảnh hưởng ở mỗi nghiên cứu. Sự thiếu cân đối của biểu đồ phễu
là dấu hiệu cho thấy có sự thiên vị trong xuất bản (publication bias) [45], [5]. Tuy
nhiên, biểu đồ phễu chỉ nên được sử dụng khi phép phân tích tổng hợp bao gồm ít nhất
10 nghiên cứu, vì nếu có ít hơn 10 nghiên cứu, khả năng nhận định sự bất đối xứng

trong biểu đồ phễu là rất thấp [46].

Hình 1.3. Biểu đồ phễu (funnel plot)
Chú thích: hình trái- không có thiên vị xuất bản, hình phải- có thiên vị xuất bản, các
vòng tròn màu trắng biểu diễn các nghiên cứu có kết quả “âm tính”.

16


1.4.

Các nghiên cứu phân tích tổng hợp đánh giá hiệu lực tác dụng và an toàn

của denosumab so với placebo trong điều trị loãng xương ở phụ nữ mãn kinh
Trong những năm gần đây (từ năm 2009 đến 2015) đã có ba phân tích tổng hợp
về hiệu lực tác dụng của denosumab trong điều trị loãng xương trên phụ nữ mãn kinh.
Nghiên cứu của Camilla von Keyserlingk [23] có số lượng bệnh nhân tham gia lớn
nhất và cho thấy kết quả khả quan, denosumab có tác dụng giảm đáng kể nguy cơ gãy
xương và nguy cơ gặp các biến cố bất lợi so với nhóm placebo là không có ý nghĩa
thống kê. Kết quả này trái ngược với nghiên cứu thực hiện trước đó của A.D.
Anastasilakis [56] tuy nhiên nghiên cứu của A.D. Anastasilakis có số lượng bệnh nhân
khá ít, thông số đánh giá là tỉ số odd-ratio (OR) khác với nghiên cứu của Camilla von
Keyserlingk sử dụng thông số nguy cơ tương đối (RR). Trên tiêu chí đánh giá là phần
trăm thay đổi mật độ xương (BMD) và các marker chu chuyển xương (BTM), nghiên
cứu của Hai-Feng Gu [53] cho thấy denosumab có tác dụng làm tăng mật độ xương và
giảm các marker chu chuyển xương so với nhóm placebo, các kết quả đều có ý nghĩa
thống kê.
Các phân tích tổng hợp trên cho kết quả không thống nhất về ý nghĩa thống kê
hiệu lực tác dụng và tính an toàn của denosumab so với placebo. Vì vậy, nghiên cứu
này của chúng tôi dự kiến tiến hành để góp phần đưa thêm bằng chứng đánh giá về

hiệu lực tác dụng của denosumab trong điều trị loãng xương trên phụ nữ mãn kinh.

17