BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HOÀN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ACID 5-AMINOSALICYLIC DẠNG
CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HOÀN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ACID 5-AMINOSALICYLIC DẠNG CỐT
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM
VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 8720202
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thạch Tùng

HÀ NỘI, 2018


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Nguyễn Thạch Tùng,
người thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên, ủng hộ tôi trong suốt quá trình thực
hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô và các anh chị kỹ thuật viên bộ
môn Bào chế và bộ môn Công nghiệp dƣợc đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Ban giám hiệu và Phòng đào tạo
sau đại học trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội và Trƣờng cao đẳng Y tế Bắc Ninh đã
tạo điều kiện để tôi rèn luyện và học tập tốt trong thời gian học cao học.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sinh viên Nguyễn Mạnh Cường và các em sinh
viên nghiên cứu trên bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực
hiện đề tài.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình, bạn bè, những
người thân thiết đã luôn động viên trong quá trình hoàn thành luận văn.

Học viên

Ds. Nguyễn Thị Hoàn


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................2
1.1. Đại cương về acid 5- aminosalicylic ...............................................................2
1.1.1. Công thức .................................................................................................2
1.1.2. Tính chất lý hóa ........................................................................................2
1.1.2. Đặc điểm dược động học ..........................................................................2
1.1.3. Tác dụng ...................................................................................................3
1.1.4. Chỉ định ....................................................................................................4
1.1.5. Chống chỉ định .........................................................................................4
1.1.6. Liều lượng ................................................................................................4
1.1.7. Một số chế phẩm dùng đường uống của 5-ASA trên thị trường ..............4
1.2. Độ ổn định của dược chất và các nghiên cứu về độ ổn định của acid 5 amino salicylic ........................................................................................................5
1.1.2. Các con đường giáng hóa và các yếu tố ảnh hưởng .................................5
1.2.2. Các nghiên cứu về độ ổn định của 5-ASA ...............................................8
1.3. Tổng quan về viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài chứa 5-ASA ................11
1.3.1. Sơ lược về thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt ...........................................11
1.3.1. Các nghiên cứu về viên nén 5-ASA giải phóng kéo dài ........................13
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .........................................................................................................16
2.1. Nguyên liệu, thiết bị.......................................................................................16
2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................16
2.1.1. Thiết bị....................................................................................................17
2.2. Nội dung nghiên cứu......................................................................................17
2.2.1. Nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu .................................................18
2.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài ...................................18
2.3. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................18
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu ...........................18
2.3.2. Phương pháp bào chế .............................................................................19



2.3.3. Phương pháp đánh giá ............................................................................21
2.4. Phương pháp xử lý số liệu .............................................................................24
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................25
3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng 5-ASA.............................25
3.1.1. Định lượng 5-ASA bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
(HPLC) .............................................................................................................25
3.1.2. Định lượng bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại - khả kiến (UVVIS) ..................................................................................................................27
3.2. Kết quả nghiên cứu độ ổn định ......................................................................29
3.2.1. Nghiên cứu độ ổn định của 5-ASA trong các dung môi khác nhau .......29
3.2.2. Nghiên cứu tương tác dược chất – tá dược.............................................30
3.3. Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài ..........................................32
3.3.1. Đánh giá viên đối chiếu ..........................................................................32
3.3.2. Khảo sát quy trình bào chế viên nén GPKD ..........................................33
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược trong công thức GPKD ...............34
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược trong công thức ........................40
3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của độ cứng đến giải phóng dược chất ..................50
3.3.6. Ảnh hưởng của môi trường hòa tan đến giải phóng dược chất ..............51
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................55
4.1. Về nghiên cứu độ ổn định ..............................................................................55
4.2. Về nghiên cứu bào chế viên nén 5-ASA dạng cốt giải phóng kéo dài ..........58
4.2.1. Về lựa chọn phương pháp bào chế .........................................................58
4.2.2. Về lựa chọn các tá dược trong công thức ...............................................60
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................61
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................74
PHỤ LỤC .................................................................................................................78


CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
5-ASA
HPLC


Acid 5- aminosalicylic, mesalamin
High-performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao

UV-VIS Đo quang ở vùng tử ngoại - khả kiến
GPKD

Giải phóng kéo dài

IPA

Isopropyl acol, alcol isopropylic

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

EC

Ethyl cellulose

PVP

Polyvinyl pyrolidon

EDTA

Ethylendiamintetraacetic acid

AES


Aerosil

MAG

Magnesi stearat

EtOH

Ethanol

KLV

Khối lượng viên

DD

Dung dịch


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số sản phẩm thương mại của 5-ASA trên thị trường [18]....................... 4
Bảng 1.2. Những biện pháp đơn giản để cải thiện độ ổn định của dược chất trong
sản xuất [2], [3]. .............................................................................................................. 8
Bảng 1.3. Dữ liệu về động học phân hủy 5-ASA............................................................ 9
Bảng 1.4. Độ ổn định của 5-ASA trong các điều kiện khác nhau[10] .......................... 11
Bảng 1.5. Thành phần công thức viên nén 5-ASA 400mg [23].................................... 14
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu............................................................. 16
Bảng 2.2. Thành phần công thức dự kiến ..................................................................... 19
Bảng 2.3. Tiêu chuẩn về giải phóng dược chất của viên giải phóng kéo dài theo

dược điển Mỹ 40 ........................................................................................................... 23
Bảng 3.1. Diện tích pic và thời gian lưu của mẫu chuẩn có nồng độ 35µg/ml ............. 26
Bảng 3.2. Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu được chuẩn bị và tiến hành sắc
ký trong ngày. ................................................................................................................ 26
Bảng 3.3. Nồng độ và độ hấp thụ quang của dãy dung dịch 5-ASA trong các môi
trường pH khác nhau ..................................................................................................... 28
Bảng 3.4. Hàm lượng 5-ASA còn lại trong các mẫu dung dịch 5-ASA pha trong các
dung môi khác nhau (đơn vị %) .................................................................................... 29
Bảng 3.5. Hàm lượng 5-ASA trong các mẫu để giáng hóa ở nhiệt độ 40 ± 2oC và độ
ẩm tương đối 75 ± 5% khi trộn 5-ASA với các tá dược khác nhau .............................. 30
Bảng 3.6. Thành phần công thức viên nén 5-ASA ....................................................... 33
Bảng 3.7. Đặc điểm viên thu được theo các quy trình bào chế khác nhau ................... 33
Bảng 3.8. Bảng thiết kế thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược kiểm soát
giải phóng ...................................................................................................................... 35
Bảng 3.9.Công thức viên nén 5-ASA với các loại tá dược dính khác nhau ................. 37
Bảng 3.10. Công thức viên nén dạng cốt 5-ASA với các loại dung dịch nhào ẩm
khác nhau....................................................................................................................... 38
Bảng 3.11. Công thức viên nén 5-ASA với lượng dung dịch nhào ẩm khác nhau ....... 40
Bảng 3.12. Công thức viên nén 5-ASA với các loại polyme độ nhớt thấp phối hợp
với HPMC K4M với tỉ lệ 1: 1 ....................................................................................... 42


Bảng 3.13. Công thức viên nén 5-ASA với tỷ lệ polyme thay đổi .............................. 43
Bảng 3.14. Công thức viên nén 5-ASA dạng cốt với tỉ lệ polyme thay đổi ................. 45
Bảng 3.15. Công thức viên nén 5-ASA với lượng tá dược dính khác nhau ................. 46
Bảng 3.16. Công thức viên nén 5-ASA với thay đổi lượng tá dược trơn ..................... 48
Bảng 3.17. Công thức viên nén 5-ASA với lượng tá dược độn thay đổi ...................... 49
Bảng 3.18. Tóm tắt động học giải phóng của viên nén bào chế theo công thức F28
và viên Pentasa® trong môi trường pH 7,5 .................................................................. 53
Bảng 3.19. Tóm tắt động học giải phóng viên nén thực nghiệm được bào chế theo

công thức F28 và viên Pentasa® ở pH 4,5 và pH 1,2 ................................................... 53


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Đồ thị biểu diễn log (hàm lượng 5-ASA còn lại) theo thời gian ở các nhiệt
độ khác nhau ................................................................................................................... 9
Hình 3.1. Đường chuẩn biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ dung dịch 5-ASA và
diện tích pic ................................................................................................................... 25
Hình 3.2. Đường chuẩn biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ 5-ASA và độ hấp thụ
quang ở pH 7,5 .............................................................................................................. 28
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự suy giảm hàm lượng 5-ASA trong các mẫu dung dịch
5-ASA theo thời gian ở nhiệt độ 60oC .......................................................................... 29
Hình 3.4. Hàm lượng 5-ASA trong các mẫu để giáng hóa ở nhiệt độ 40 ± 2oC và 75
± 5% khi trộn 5-ASA với các tá dược khác nhau với tỉ lệ 1:1 ...................................... 31
Hình 3.5. Đồ thị hòa tan của viên nén Pentasa trong các môi trường pH khác nhau ... 32
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn % 5-ASA giải phóng từ viên thực nghiệm với các
phương pháp bào chế khác nhau. .................................................................................. 34
Hình 3.7. Đồ thị giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với các loại HPMC độ nhớt
thấp ................................................................................................................................ 35
Hình 3.8. Đồ thị giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với các loại HPMC có độ
nhớt cao ......................................................................................................................... 36
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với các loại
dung dịch nhào ẩm khác nhau ....................................................................................... 37
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5-ASA từ viên thực nghiệm với các loại
dung dịch nhào ẩm khác nhau ....................................................................................... 39
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn % 5-ASA giải phóng từ viên thực nghiệm với lượng
dung dịch nhào ẩm khác nhau ....................................................................................... 41
Hình 3.12. Đồ thị hòa tan từ viên thực nghiệm với các loại polyme độ nhớt thấp
phối hợp với HPMC K4M với tỉ lệ 1: 1 ........................................................................ 42
Hình 3.13. Đồ thị hòa tan của các viên nén thực nghiệm với tỉ lệ polyme trong công

thức khác nhau .............................................................................................................. 44
Hình 3.14. Đồ thị hòa tan của các viên nén thực nghiệm với tỉ lệ các loại polyme
khác nhau....................................................................................................................... 45


Hình 3.15. Đồ thị hòa tan của viên thực nghiệm với các công thức viên nén thay đổi
lượng tá dược dính ........................................................................................................ 47
Hình 3.16. Đồ thị hòa tan của viên thực nghiệm với các công thức viên nén thay đổi
lượng tá dược trơn ......................................................................................................... 48
Hình 3.17. Đồ thị hòa tan của viên thực nghiệm với các công thức viên nén thay đổi
lượng tá dược độn ......................................................................................................... 50
Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn % 5-ASA giải phóng từ viên thực nghiệm với các độ
cứng khác nhau.............................................................................................................. 51
Hình 3.19. Ảnh hưởng của môi trường hòa tan đến giải phóng dược chất của công
thức viên F28 và viên Pentasa® .................................................................................... 52
Hình 4.1. Quá trình oxy hóa của 5-ASA và một số sản phẩm oxy hóa ........................ 56
Hình 4.2. Công thức cấu tạo của 5-ASA và 4 sản phẩm phân hủy của nó ................... 57


ĐẶT VẤN ĐỀ
Acid 5 – aminosalicylic (5-ASA) là dược chất được dùng để điều trị nhóm
bệnh viêm ruột điển hình như bệnh viêm loét đại tràng (ulcerative colitis) và bệnh
Crohn. Đây là nhóm bệnh mạn tính với triệu chứng như tiêu chảy, sút cân, sốt nhẹ,
đau bụng…[13] [14], [21]. Nhóm bệnh này đang có xu hướng gia tăng ở các nước
phát triển. Ở Mỹ, một nghiên cứu đã ước tính có khoảng 1171000 người Mỹ mắc
nhóm bệnh này. Trong đó khoảng 565000 người mắc bệnh Crohn và khoảng
593000 người mắc bệnh viêm loét đại tràng [20]. Để điều trị nhóm bệnh này, bệnh
nhân được sử dụng các chế phẩm chứa 5-ASA với nhiều dạng bào chế như viên nén
bao tan tại ruột, chế phẩm thụt đại tràng hay viên đặt Asacol® (Tillotts Pharma),
viên giải phóng kéo dài và hạt giải phóng kéo dài đóng gói Pentasa® (Farmaceutisk

Laboratorium Ferring), viên giải phóng kéo dài bao tan tại ruột Lialda® (Cosmo
Pharmaceuticals)... Thực tế cho thấy, các chế phẩm chứa 5-ASA giải phóng kéo dài
cho hiệu quả hơn dạng thuốc quy ước [19], [22]. Dựa vào cấu trúc, thuốc giải
phóng kéo dài có 3 hệ chính: Hệ cốt, hệ màng bao và hệ thẩm thấu. Trong đó, viên
giải phóng kéo dài hệ cốt được xem là có kỹ thuật bào chế đơn giản hơn cả. Vì vậy
chúng tôi muốn tiếp cận đề tài theo hướng bào chế viên nén dạng cốt. Khi thực hiện
thí nghiệm để xác định độ tan bão hòa của 5-ASA, chúng tôi nhận thấy dược chất
kém ổn định. Điều này cho thấy sự cần thiết phải đánh giá độ ổn định của nguyên
liệu trước khi tiến hành bào chế viên nén GPKD. Trong khi đó, ở Việt Nam chưa có
nghiên cứu nào về viên nén 5-ASA dạng cốt giải phóng kéo dài. Vì vậy, nhóm
nghiên cứu tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén acid 5aminosalicylic dạng cốt giải phóng kéo dài” với 3 mục tiêu sau:
1. Đánh giá độ ổn định của nguyên liệu acid 5-aminosalicylic trong các dung
môi khác nhau
2. Đánh giá tương tác của dược chất và các tá dược dự kiến sử dụng.
3. Bào chế được viên nén acid 5-aminosalicylic dạng cốt giải phóng kéo dài 8
giờ ở quy mô phòng thí nghiệm.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về acid 5- aminosalicylic
1.1.1. Công thức
Acid 5-aminosalicylic (5-ASA, mesalamin, mesalazin) có công thức cấu tạo
như sau :

- Công thức phân tử: C7H7NO3.
- Khối lượng phân tử: 153,1
- Tên khoa học: Acid 5-amino-2-hydroxybenzoic.
1.1.2. Tính chất lý hóa

- Cảm quan: Bột gần như trắng hoặc xám nhạt hoặc ở dạng kết tinh hồng nhạt.
- Độ tan: Tan rất ít trong nước, thực tế không tan trong ethanol, tan trong dung
dịch acid loãng hoặc kiềm loãng.
- Độ trơn chảy kém.
- Tính chất hóa học: Tính lưỡng tính.
- Định lượng
+ Sắc ký lỏng hiệu năng cao
+ Đo quang phổ tử ngoại - khả kiến (UV-VIS)
1.1.2. Đặc điểm dược động học
5-ASA hấp thu kém khi dùng đường trực tràng (chỉ khoảng 15% liều đã
dùng). Hấp thu phụ thuộc vào thời gian lưu giữ thuốc ở trực tràng, pH và thể tích
hỗn dịch 5-ASA và tình trạng bệnh. Dung dịch trung tính hấp thu tốt hơn dung dịch
acid. Hỗn dịch acid 5-aminosalicylic thường được lưu giữ trong trực tràng khoảng
3,5 - 12 giờ sau khi thụt; thuốc lưu giữ lâu sẽ tăng hấp thu. Dạng thuốc đạn acid 5aminosalicylic thường được lưu giữ trong trực tràng từ 1 - 3 giờ sau khi dùng.

2


- Hấp thu: Khoảng 70 ± 10% acid 5-aminosalicylic dạng uống hấp thu ở đoạn
đầu ruột non khi dùng dưới dạng viên không bao hoặc không liên kết với một chất
mang; một số có thể hấp thu ở đoạn cuối ruột non, nhưng acid 5-aminosalicylic hấp
thu kém ở đại tràng. Một số dạng thuốc uống khác được bào chế để có thể giải
phóng acid 5-aminosalicylic đến chỗ viêm xa hơn. Sau khi uống dạng thuốc này,
khoảng 50% acid 5-aminosalicylic được giải phóng ở ruột non và 50% ở đại tràng,
mặc dù lượng thuốc giải phóng có thể thay đổi tùy từng người bệnh. Khoảng 25 ±
10% acid 5-aminosalicylic giải phóng hấp thu khi uống [1].
- Phân bố: một lượng không đáng kể dược chất qua nhau thai, một lượng nhỏ
vào sữa.
- Chuyển hóa: 5-ASA được hấp thu sẽ acetyl hóa hoàn toàn ở tế bào thành ruột
và ở gan thành acetyl-5-aminosalicylic acid, thời gian bán thải khoảng 40 phút, 40

đến 50% liên kết với protein huyết tương; dạng chuyển hóa có thời gian bán thải 70
phút và khoảng 80% liên kết với protein huyết tương [30].
- Thải trừ: 5-ASA bài tiết chủ yếu ở thận, phần thuốc không hấp thu được bài
tiết qua phân.
1.1.3. Tác dụng
5 - ASA được coi là phần có hoạt tính của sulfasalazin. Thuốc có tác dụng
chống viêm đường tiêu hóa. Do đáp ứng viêm thường phức tạp, cơ chế tác dụng
chính xác chưa được rõ, thuốc tác dụng tại chỗ hơn là tác dụng toàn thân. Acid 5aminosalicylic ức chế cyclooxygenase, làm giảm tạo thành prostaglandin trong đại
tràng. Nhờ vậy, thuốc có tác dụng ức chế tại chỗ chống lại việc sản xuất các chất
chuyển hóa của acid arachidonic, các chất này tăng ở những người bị viêm ruột mạn
tính. Các chế phẩm của acid 5-aminosalicylic có thể có tác dụng tốt với người bệnh
nhạy cảm với sulfasalazin. Dạng thuốc thụt của acid 5-aminosalicylic có tác dụng
tương tự sulfasalazin dạng uống hoặc hydrocortison dạng thụt ở những người viêm
loét đại tràng đoạn cuối nhẹ và vừa. Những người kháng với sulfasalazin dạng uống
và hydrocortison dạng uống hoặc dạng dùng qua trực tràng có thể đáp ứng với acid
5-aminosalicylic dạng dùng đường trực tràng. Dùng acid 5-aminosalicylic đường

3


trực tràng phối hợp với sulfasalazin dạng uống hoặc corticoid có thể tăng hiệu quả
điều trị, nhưng cũng tăng nguy cơ bị các tác dụng không mong muốn.
1.1.4. Chỉ định
Ðiều trị viêm loét đại tràng nhẹ đến trung bình, viêm đại tràng sigma, viêm
trực tràng, bệnh Crohn [1], [21].
1.1.5. Chống chỉ định
- Tiền sử mẫn cảm với các salicylat hoặc thận mẫn cảm với sulfasalazin.
- Suy thận nặng và rối loạn chức năng gan.
- Hẹp môn vị, tắc ruột.
- Trẻ em dưới 2 tuổi.

1.1.6. Liều lượng
- Liều dùng đường uống:
+ Viêm loét đại tràng: Người lớn tối đa 4 g/ngày, trẻ em 20 - 30 mg/kg/ngày;
điều trị duy trì người lớn 2 g/ngày, trẻ em 20 - 30 mg/kg/ngày.
+ Bệnh Crohn: Người lớn tối đa 4,5 g/ngày, trẻ em 20 - 30 mg/kg/ngày.
- Dùng trực tràng: Dạng thuốc đạn 500 mg, đặt 2 lần/ngày; dạng hỗn dịch thụt
4 g, ngày một lần (thụt khi đi ngủ).
Thuốc dùng trong 3 - 6 tuần hoặc đến khi bệnh thuyên giảm trên lâm sàng
hoặc soi đại tràng sigma.
1.1.7. Một số chế phẩm dùng đường uống của 5-ASA trên thị trường
Bảng 1.1. Một số sản phẩm thương mại của 5-ASA trên thị trường [18]
Tên biệt
dược

Nhà sản xuất

Hàm
lượng

Dạng bào chế

Pentasa®

Farmaceutisk Laboratorium
Ferring

500 mg
1g

Viên nén GPKD 500mg;

Hạt GPKD đóng gói 1 g, 2 g.

Asacol®

Tillotts Pharma

400 mg
800 mg

Viên nén bao tan tại ruột

Apriso®

Salix Pharmaceuticals

375 mg

Viên nang chứa pellet GPKD
bao tan tại ruột

Lialda®

Cosmo Pharmaceuticals

1,2 g

Viên nén GPKD bao tan tại
ruột

4



1.2. Độ ổn định của dƣợc chất và các nghiên cứu về độ ổn định của acid 5 amino salicylic
1.1.2. Các con đường giáng hóa và các yếu tố ảnh hưởng
1.1.2.3. Các con đường giáng hóa dược chất và các biện pháp hạn chế
Các con đường giáng hóa chính gồm: Thủy phân, oxy hóa, đồng phân hóa,
quang hóa, trùng hợp hóa.
- Thủy phân: Những dược chất có chứa nhóm ester, amid, lactam, imid hoặc
carbamat dễ bị thủy phân. Phản ứng thủy phân có thể được xúc tác bởi ion H+ (xúc
tác acid) hoặc OH- (xúc tác base). Dung dịch có thể được ổn định bằng cách điều
chỉnh pH có độ ổn định cao hoặc trong vài trường hợp, thay đổi hằng số điện môi
bằng cách thêm vào dung môi không thân nước.
- Oxy hóa: Quá trình oxy hóa là quá trình nhường 1 nguyên tử mang điện
dương, gốc, electron hoặc là sự nhận nguyên tử mang điện âm, gốc. Giáng hóa bằng
con đường oxy hóa có thể xảy ra không cần có xúc tác, đó là quá trình tự oxy hóa
rất chậm dưới ảnh hưởng của oxy nguyên tử hoặc có thể gồm một chuỗi phản ứng
gồm có: khởi đầu, dây truyền và kết thúc. Một số dược chất dễ bị oxy hóa gồm có
các steroid, các sterol, các acid béo không no, phenothiazin, simvastatin và các
kháng sinh polyen.
- Đồng phân hóa: Đồng phân hóa là quá trình biến đổi dược chất thành các
đồng phân quang học hoặc đồng phân hình học của nó, những dạng này thường có
tác dụng điều trị thấp hơn. Ví dụ cho các dược chất bị đồng phân hóa: adrenalin, các
tetracyclin, các cephalosporin (base xúc tác quá trình đồng phân hóa) và vitamin A.
- Phản ứng quang hóa: Một số dược chất bị hỏng bởi ánh sáng gồm có:
phenothiazin, hydrocortison, prednisolon, riboflavin, acid ascorbic và acid folic.
Phản ứng quang hóa không chỉ xảy ra trong quá trình bảo quản mà cũng có thể xảy
ra trong quá trình sử dụng sản phẩm. Các chế phẩm có thể được bảo vệ trong các lọ
thủy tinh màu, bảo quản trong hoặc bao viên với màng polyme phối hợp với các
chất hấp thụ tia tử ngoại để tránh được phản ứng quang hóa.
- Trùng hợp hóa:Trùng hợp hóa là quá trình 2 hoặc nhiều phân tử giống nhau

kết hợp lại để tạo thành một phân tử phức tạp. Một ví dụ về dược chất có phản ứng
5


trùng hợp hóa là amino-penicilin (ampicillin natri trong dung dịch nước) và
formaldehyd [8].
1.1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của chế phẩm dạng dung dịch như:
pH, nhiệt độ, lực ion, dung môi, oxy, ánh sáng. Đối với các chế phẩm dạng rắn thì
các yếu tố ảnh hưởng chính là độ ẩm, tá dược, nhiệt độ, ánh sáng và oxy.
pH có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ phân hủy dược chất bị thủy phân trong
dung dịch. Điều này thường được hạn chế bằng cách sử dụng hệ đệm pH ở giá trị
pH mà dược chất ổn định nhất. Tốc độ phân hủy của dược chất không chỉ phụ thuộc
vào xúc tác (H+ hoặc OH-) mà còn chịu ảnh hưởng bởi các thành phần có trong hệ
đệm. Để loại trừ ảnh hưởng của hệ đệm, tốc độ của phản ứng được xác định ở nhiều
nồng độ đệm với mỗi pH và dữ liệu được ngoại suy trở lại nồng độ đệm ban đầu.
- Nhiệt độ : Nhiệt độ tăng thường dẫn đến tăng rõ rệt tốc độ thủy phân của
thuốc trong dung dịch. Ảnh hưởng này được cho là cơ bản đối với test độ ổn định
của dược chất.
Phương trình :
logk = logA -

Ea
2.303RT

Trong đó, k là tốc độ phản ứng ở nhiệt độ T, Ea là năng lượng hoạt hóa, A là
hệ số tần suất, R là hằng số khí (8.314 J mol-1K-1) và T là nhiệt độ (K).
Nhiệt độ cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của các chế phẩm dạng rắn. Sự giáng
hóa có thể xảy ra và được mô tả bằng phương trình Arrhenius nhưng sẽ phức tạp
nếu dạng thuốc bị chảy lỏng hoặc tá dược bị biến đổi sang dạng khác.

- Lực ion : Phương trình mô tả ảnh hưởng của chất điện ly đến hằng số tốc độ
là phương trình của Bronsted - Bjerrum :
logk = logk0 + 2AzAzB .µ1/2
Trong đó zAvà zB là điện tích của 2 ion, A là hằng số phụ thuộc vào dung môi và
nhiệt độ và µ là lực ion.
- Dung môi : Phương trình mô tả ảnh hưởng của hằng số điện môi, ε, lên tốc
độ thủy phân :

6


logk = logkε = ∞ - KzAzB/ε
Trong đó, k là hằng số tốc độ phản ứng K là hằng số cho phản ứng ở nhiệt độ
cho sẵn, zA và zB là điện tích của 2 ion tương tác với nhau, kε = ∞ là hằng số tốc độ
của dung môi theo lí thuyết khi hằng số điện ly là vô cùng.
- Oxy: Sự nhạy cảm của dược chất với sự có mặt của oxy có thể được test bằng
cách so sánh độ ổn định của dược chất trong ống được sục khí oxy và khi nó được
sục khí nitơ. Dược chất có tốc độ phân hủy cao khi tiếp xúc với oxy có thể được ổn
định bằng cách sục khí nitơ hoặc khí carbonic để thay thế oxy trong bao bì đựng
dược chất. Những dược chất này phải được cách li với kim loại nặng hoặc được ổn
định bằng cách thêm các chất chống oxy hóa.
- Ánh sáng: Độ nhạy cảm của thuốc với ánh sáng có thể được test bằng cách
so sánh độ ổn định của nó khi phơi ngoài ánh sáng và khi nó được để trong tối.
Dược chất nhạy cảm với ánh sáng được để trong lọ thủy tinh màu hổ phách và dán
nhãn nên để trong tối.
- Độ ẩm: Độ ẩm chủ yếu ảnh hưởng đến chế phẩm dạng thuốc rắn. Dược chất
tan trong nước khi ở dạng thuốc rắn cũng sẽ hòa tan với độ ẩm ở trên bề mặt của
thuốc. Khi đó, dược chất cũng sẽ chịu ảnh hưởng của những yếu tố tương tự như
đối với dạng thuốc lỏng. Do vậy, phải lựa chọn được bao bì đóng gói phù hợp để
ngăn ẩm trong quá trình bảo quản.

- Tá dược: Một số tá dược như tinh bột và povidon có tính thân nước cao ảnh
hưởng đến độ ổn định vì nó làm tăng tính thân nước của công thức. Tương tác hóa
học giữa tá dược và dược chất đôi khi xảy ra và dẫn đến giảm độ ổn định [8] [3].
1.1.2.3. Các biện pháp cải thiện độ ổn định của dược chất
Các dược chất rắn cần thử độ ổn định được đặt ở các điều kiện khác nhau để
thử tác dụng với ánh sáng, phản ứng oxy hóa khử, nhiệt độ, độ ẩm. Ngoài ra, còn
phải tiến hành nghiên cứu tính tương đồng của tá dược. Trên cơ sở những tư liệu
thu được về thực nghiệm, đối chiếu với tài liệu tham khảo có thể đề ta chiến lược
chung nhằm đảm bảo chế phẩm ổn định, có hiệu quả điều trị và an toàn trong sử
dụng. Với các nguyên nhân khác nhau thì các biện pháp cải thiện độ ổn định cũng
khác nhau. Các biện pháp cải thiện độ ổn định được ghi trong bảng 1.2.
7


Bảng 1.2. Những biện pháp đơn giản để cải thiện độ ổn định của dược chất
trong sản xuất [2], [3].
Nguyên nhân
1. Thủy phân

Biện pháp phòng chống
- Loại nước và hơi ẩm (dùng chất hút ẩm khô)
- Nghiên cứu thực nghiệm chọn pH tối ưu cho độ ổn định của
thuốc.
- Loại bỏ tính hút ẩm (dùng dạng muối thích hợp)
- Thay đổi tá dược
- Sử dụng đồ bao gói có khả năng chống ẩm tốt.

2. Oxy hóa

- Loại oxy tự do ra khỏi dung dịch và khoảng trống trong đồ bao

gói, trong dụng cụ pha chế.
- Pha chế, đóng gói trong điều kiện sục khí trơ : N2, CO2, He.
- Dùng các hệ đệm có pH thích hợp.
- Thêm các chất chống oxy hóa

3. pH

- Chọn pH thích hợp

4. Nhiệt độ

- Để nơi mát

5. Ánh sáng

- Bao gói thích hợp
- Bảo quản tránh ánh sáng

1.2.2. Các nghiên cứu về độ ổn định của 5-ASA
Nhiều tài liệu nghiên cứu cho thấy 5-ASA là chất dễ bị oxy hóa. Điều này
được giải thích do 5-ASA có nhóm chức 4-aminophenol [16]. Phản ứng oxy hóa 5ASA tạo quinonimin, sau đó xảy ra phản ứng trùng hợp hóa để tạo thành các sản
phẩm phân hủy [29].
Saroj H Gatkal và cộng sự (2013) cũng tiến hành nghiên cứu động học quá
trình giáng hóa của 5-ASA sử dụng phương pháp đo quang phổ tử ngoại - khả kiến.
Tác giả đã tiến hành thẩm định phương pháp định lượng. Tác giả đã bảo quản 5ASA trong 3 điều kiện nhiệt độ là 50oC, 60oC và 70oC. Sau khoảng thời gian xác
định 3 giờ, 6 giờ và 9 giờ, tiến hành lấy 10mg mẫu và hòa tan trong nước thành

8



dung dịch có nồng độ 100µg/ml. Tiến hành định lượng hàm lượng 5-ASA còn lại
trong mẫu. Kết quả được thể hiện trong bảng 1.3 và hình 1.1 [15].
Bảng 1.3. Dữ liệu về động học phân hủy 5-ASA
K

t½

Log K

50

0,175

3,96

-0,7569

60

0,1888

3,67

-0,7239

70

0,2395

2,89


-0,6206

Log (% 5-ASA còn lại)

Nhiệt độ (oC)

Hình 1.1. Đồ thị biểu diễn log (hàm lượng 5-ASA còn lại) theo thời gian ở các
nhiệt độ khác nhau
Tác giả đã đưa ra kết luận rằng sự phân hủy 5-ASA ở nhiệt độ cao tuân theo
phản ứng phân hủy giả bậc 1.
I. Cendrowska và cộng sự (1990) đã nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ đến
độ ổn định của 5-ASA trong viên nén và thuốc đạn. Tác giả đã bảo quản các chế
phẩm nghiên cứu ở các nhiệt độ khác nhau: nhiệt độ phòng, nhiệt độ 37oC và 45oC
trong vòng 1 năm và định kỳ 6 tháng kiểm tra về màu sắc, lấy mẫu để xác định hàm
lượng 5-ASA còn lại bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Ngoài ra, tác giả
còn định lượng acid salicylic và p-aminophenol có trong chế phẩm nghiên cứu bằng
sắc ký lỏng hiệu năng cao. Kết quả nghiên cứu cho thấy, sự suy giảm hàm lượng 5-

9


ASA trong chế phẩm nghiên cứu khi bảo quản ở nhiệt độ phòng trong 1 năm đều
không vượt quá 1% và hàm lượng acid salicylic là khoảng 0,1% [10].
Nghiên cứu của Rita K. Palsmeiter và cộng sự (1992) đã nghiên cứu về cơ chế
giáng hóa của 5-ASA trong dung dịch nước và nghiên cứu độ ổn định của 5-ASA
trong các điều kiện khác nhau. Theo nghiên cứu này, 5-ASA bị phân hủy chủ yếu
theo cơ chế oxy hóa. Tác giả đã sử dụng sắc ký lỏng để định lượng 5-ASA còn lại
trong các mẫu để xác định phần trăm suy giảm hàm lượng 5-ASA trong các mẫu
phân hủy trong các điều kiện khác nhau. Kết quả của nghiên cứu này được thể hiện

trong bảng 1.3 [25]. Qua nghiên cứu này, ta thấy 5-ASA phân hủy chậm khi hòa tan
trong nước, sau 2 ngày, hàm lượng giảm 2% và phân hủy nhanh hơn ở môi trường
kiềm, trong dung dịch NaOH 0,1N đã loại oxy mà giảm 2% hàm lượng chỉ sau 2
giờ. Sự phân hủy 5-ASA diễn ra càng nhanh khi có mặt vết kim loại, sục oxy hoặc
pH cao. 5-ASA bị phân hủy chậm trong dung dịch hydroperoxyd loãng (giảm 33%
sau 24 giờ) nhưng khi có thêm sự có mặt của Fe3+ thì hàm lượng 5-ASA giảm tới
86%. Sự giáng hóa của 5-ASA trong dung dịch phụ thuộc vào pH, ở pH thấp 5ASA ổn định hơn ở pH cao (bảng 1.3). Vì vậy, để hạn chế sự phân hủy 5-ASA nên
tránh tiếp xúc với các yếu tố thúc đẩy quá trình oxy hóa như các ion kim loại, oxy
không khí, pH cao.
Joan Jensen và cộng sự (1992) đã nghiên cứu về cấu trúc hóa học của các sản
phẩm phân hủy của 5-ASA trong dung dịch và qua đó xác định sản phẩm phân hủy
quan trọng gây ra sự đổi màu của 5-ASA. Tác giả đã để phân hủy 5-ASA trong các
môi trường đệm khác nhau: đệm pH 7,8, đệm pH 6,5 và đệm pH 7,5. Sau đó các sản
phẩm được lọc tách và tinh chế bằng sắc ký lỏng để thu được chất tinh khiết. Các
chất tinh khiết này được xác định cấu tạo hóa học bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân,
phân tích thành phần nguyên tố và phổ khối. Nghiên cứu này đã xác định cấu tạo
hóa học của 4 sản phẩm phân hủy của 5-ASA và giải thích được sự biến màu của 5ASA khi tiếp xúc với ẩm và một số dung dịch khác [16].

10


Bảng 1.4. Độ ổn định của 5-ASA trong các điều kiện khác nhau[10]
Điều kiện

Thời gian

% 5-ASA
suy giảm

48 giờ


2

7 ngày

42

Nước, đun sôi

2 giờ

2

Nước, tia UV

48 giờ

7

Dung dịch HCl 0,1N

180 ngày

1

HCl 0,1N, đun sôi

2 giờ

1


NaOH 0,1N, loại oxy

2 giờ

2

NaOH 0,1N, sục oxy

2 giờ

72

NaOH 0,1N, sục oxy và thêm acid ascorbic

2 giờ

1

H2O2 4%

24 giờ

33

H2O2 4%, thêm

24 giờ

32


H2O2 4%, thêm Fe3+

1 phút

86

Đệm natri phosphat pH 2,0, lực ion 0,5

72 giờ

<1

Đệm natri phosphat pH 4,5, lực ion 0,5

72 giờ

3

Đệm natri phosphat pH 6,5, lực ion 0,5

72 giờ

5

Đệm natri phosphat pH 8,5, lực ion 0,5

72 giờ

6


Đệm natri phosphat pH 10, lực ion 0,5

72 giờ

44

Dung dịch NaOH 0,1N pH 13, lực ion 0,5

72 giờ

95

Nước

1.3. Tổng quan về viên nén dạng cốt giải phóng kéo dài chứa 5-ASA
1.3.1. Sơ lược về thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài
quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong khoảng thời gian
mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị. Thời gian
mong muốn đó có thể là hàng ngày (đối với thuốc uống) hay hàng tuần, hàng tháng

11


(đối với thuốc tiêm). Thuốc GPKD giúp làm giảm số lần dùng thuốc cho người
bệnh, giảm tác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị [5].
Dựa vào cấu trúc, thuốc giải phóng kéo dài có 3 hệ chính: Hệ cốt, hệ màng bao
và hệ thẩm thấu.
Hệ cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những chất

dễ tan được phân tán đều trong cốt. Tùy theo cơ chế giải phóng dược chất trong
đường tiêu hóa, người ta chia hệ cốt thành 3 loại: Cốt trương nở hòa tan, cốt ăn mòn
và cốt trơ khuếch tán.
- Cốt trương nở hòa tan: Nguyên liệu tạo cốt là các polyme trương nở, hòa tan
chậm trong nước như: gôm xanthan, gôm adragant, carboxymethyl cellulose
(CMC), HPMC, thạch, gelatin, PVP, polyethylen glycol (PEG), dẫn chất polyme
này trương nở tạo thành lớp gel xung quanh tiểu phân dược chất, đóng vai trò là
hàng rào kiểm soát sự giải phóng, hòa tan dược chất. Trong trường hợp này, viên
được bào chế theo phương pháp dập thẳng hay tạo hạt ướt [4].
- Cốt ăn mòn: Nguyên liệu tạo cốt là các loại sáp (sáp ong, sáp Carnauba,
Spermaceti…), dầu thực vật hydrogen hóa, các acid béo (acid stearic), các alcol béo
cao (alcol cetylic, stearylic…), Eudragit…Trong đường tiêu hóa, các tá dược này bị
phân giải dần do enzyme hoặc phân ly theo bậc thang pH, viên được “ăn mòn” từ
ngoài vào trong và giải phóng dược chất từ từ. Viên được bào chế theo phương
pháp tạo hạt bằng cách đun chảy tá dược, thêm bột dược chất trộn đều rồi xát hạt
qua rây hoặc bằng cách phun lạnh, hoặc xát hạt ướt hay dập thẳng với Eudragit [4].
- Cốt trơ khuếch tán: Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước
như ethyl cellulose, polyvinylclorid, polymethyl methacrylat… và các tá dược
không tan trong đường tiêu hóa như: dicalci hydrophosphat, ethyl cellulose… Ngoài
ra, có thể cho thêm vào cốt các chất diện hoạt để tăng tính thân nước của bề mặt cốt,
các chất tan trong nước để tạo ra các kênh khuếch tán mới cho cốt sau khi các chất
này bị hòa tan. Khi uống, dịch tiêu hóa thấm vào viên qua hệ vi mao quản, hòa tan
dược chất rồi khuếch tán dần ra ngoài. Sau đó, cốt được đào thải nguyên vẹn ra khỏi
đường tiêu hóa [4], [5].

12


Trong bào chế, hệ cốt được chế tạo dưới dạng hạt, pellet để đóng nang hoặc
dập viên hoặc dưới dạng viên nén dập thẳng [5].

Ưu điểm của hệ cốt
- Kỹ thuật bào chế hệ cốt đơn giản hơn các hệ giải phóng kéo dài khác.
- Quá trình giải phóng dược chất của hệ cốt khuếch tán ít phụ thuộc vào môi
trường đường tiêu hóa (pH, nồng độ ion, hoạt tính enzyme, nhu động ruột). Hệ cốt
này áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn [5].
Nhược điểm của hệ cốt
- Khác với các hệ khác, hệ cốt khuếch tán khi giải phóng dược chất, các thông
số cơ bản của quá trình khuếch tán luôn bị thay đổi: tổng diện tích bề mặt khuếch
tán giảm dần, chiều dài khuếch tán tăng dần từ ngoài vào trong lòng cốt. Do vậy, sự
giải phóng phụ thuộc vào hình dạng của hệ và hệ cốt khó đạt được sự giải phóng
hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng bao khuếch tán. Theo Higuchi, quá
trình giải phóng dược chất ở dạng cốt tỷ lệ thuận với căn bậc 2 của thời gian.
- Sự phân hủy của hệ cốt hòa tan và cốt ăn mòn phụ thuộc vào nhiều yếu tố
ngoại môi như pH, hoạt động của hệ enzym trong đường tiêu hóa… Sự giải phóng
của cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme và tỉ lệ dược chất - tá
dược. Sự giải phóng dược chất của hệ cốt ăn mòn phụ thuộc nhiều vào điều kiện
ngoại môi (pH, hệ enzym) [5].
1.3.1. Các nghiên cứu về viên nén 5-ASA giải phóng kéo dài
A.M.J. Newton và cộng sự (2014) đã nghiên cứu ảnh hưởng của một số tá
dược đến đặc tính giải phóng viên nén dạng cốt giải phóng tại đại tràng chứa 400mg
5-ASA. Viên được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt: 5-ASA được trộn đều với
cellulose vi tinh thể và polyme chitosan hoặc pectin, sau đó nhào ẩm với dung dịch
PVP K30 pha trong nước cho đủ ẩm rồi sát hạt qua rây cỡ 16 mesh và sấy ở nhiệt
độ 45oC. Ngay sau khi sấy, chọn hạt qua rây 44 mesh, được làm trơn bằng magnesi
stearat và talc và dập viên với đường kính 12mm. Các viên thử được bào chế với
các công thức khác nhau và được thử hòa tan trong 3 môi trường: 500ml HCl 0,1N
trong 2 giờ, đệm pH 6 trong 2 giờ và pH 7,2 từ 17 đến 20 giờ. Kết quả cho thấy,
viên dạng cốt với tỉ lệ Chitosan: HPMC E15LV = 1: 0,25 hoặc 1: 0,5 hoặc viên với
13



tỉ lệ pectin: HPMC = 1:0,5 là những viên có khả năng giải phóng tốt tại đại tràng và
hạn chế giải phóng dược chất ở đoạn trên đường tiêu hóa. Thành phần của công
thức viên phù hợp nhất với nghiên cứu này được trình bày trong bảng 1.4. Ngoài ra,
tác giả tiến hành thử độ ổn định của viên ở nhiệt độ 40oC và độ ẩm 75% trong 3
tháng. Kết quả cho thấy viên có độ ổn định tốt trong thời gian ngắn[23].
Bảng 1.5. Thành phần công thức viên nén 5-ASA 400mg [23]
Thành phần

CMM4 CMM5 PMM4
(mg)

(mg)

(mg)

5-ASA

400

400

400

Cellulose vi tinh thể

200

50


200

Chitosan

100

200

-

Pectin

-

-

100

HPMC E15 LV

50

100

50

PVP K30 (5%)

20


20

20

Talc

8

8

8

Magnesi stearat

8

8

8

Tổng khối lượng viên

786

786

786

Balaji Sathurappan và cộng sự (2008) đã nghiên cứu viên nén dạng cốt chứa
1,2g 5-ASA. Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả đã sử dụng phương pháp tạo hạt

ướt trong bào chế viên nhân, sau đó bao viên bằng Eudragit S100 pha trong IPA.
Quy trình bào chế viên như sau: 5-ASA, Avicel PH101, HPMC K100M CR và
Aerosil được rây, trộn kỹ, phối hợp với hỗn hợp nước và isopropyl acol tạo khối ẩm
vừa đủ để tạo hạt. Sau khi xát hạt, hạt được sấy ở nhiệt độ 65±5oC cho đến khi đạt
hàm ẩm khoảng 3%. Hạt đã sấy được rây qua rây kích thước 20 mesh. Hạt được làm
trơn bằng magnesi stearat đã rây qua rây 60 mesh và dập viên với khối lượng trung
bình khoảng 1400mg. Cùng với phương pháp bào chế như trên, tác giả đã thay thế
việc sử dụng HPMC K100M CR bằng việc sử dụng EC 7cP. Tác giả cũng phối hợp
cả HPMC K100M CR và EC 7cP trong công thức với phương pháp bào chế trên

14


nhưng EC 7cP được trộn cùng với hạt và tá dược trơn trước khi tiến hành dập viên.
Viên sau khi bao được thử hòa tan trong dung dịch HCl 0,1N trong 2 giờ với tốc độ
cánh khuấy là 100 vòng/phút và thử trong dung dịch đệm phosphat 7,5 trong 8 giờ
với tốc độ cánh khuấy là 50 vòng/phút; so sánh với viên đối chiếu là viên Lialda®.
Kết quả thử hòa tan cho thấy đồ thị giải phóng của viên thử giống với viên đối chiếu

[28].
Từ các nghiên cứu độ ổn định của dược chất 5-ASA, nhóm nghiên cứu thấy
rằng 5-ASA là dược chất kém ổn định và cần thiết đánh giá độ ổn định trước khi
tiến hành bào chế viên. Để đánh giá độ ổn định một cách toàn diện (độ ổn định hóa
học, vật lý, vi sinh) cần rất nhiều thời gian. Với mức thời gian có hạn, nhóm nghiên
cứu đã chọn nghiên cứu đã lựa chọn nghiên cứu độ ổn định của dược chất trong các
dung môi khác nhau và nghiên cứu tương tác dược chất và các tá dược dự kiến sử
dụng. Trên cơ sở các kết quả nghiên cứu độ ổn định, chúng tôi lựa chọn các tá dược
và phương pháp bào chế thích hợp cho phần bào chế viên nén GPKD. Từ các
nghiên cứu bào chế viên chứa dược chất 5-ASA, nhóm nghiên cứu thấy có thể sử
dụng phương pháp xát hạt ướt cho bào chế viên nén 5-ASA GPKD do dược chất có

thể chất nhẹ, độ trơn chảy kém và sử dụng tá dược kiểm soát giải phóng là HPMC.

15