BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ NGẦN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ SINH
KHẢ DỤNG VIÊN NÉN PHÂN TÁN NHANH CHỨA VI HẠT
CHE VỊ AZITHROMYCIN

Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc
Mã số: 60 72 04 02

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỜNG DẪN KHOA HỌC:
1. TS. Nguyễn Thạch Tùng.
2. TS. Phan Thị Hòa
HÀ NỘI - 2016


LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lòng biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới:
TS. Nguyễn Thạch Tùng
TS. Phan Thị Hòa
là những người thầy luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn và định hướng cho tôi
trong suốt quá trình làm nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của TS. Trần Cao
Sơn – Viện Vệ sinh an toàn thực phẩm quốc gia, DS.Trịnh Thành Đạt đã giúp

đỡ tôi thực hiện định lượng thuốc trong huyết tương, các bạn sinh viên làm đề
tài tại Bộ môn Bào chế - Trường đại học Dược Hà Nội, cùng các anh chị em
đồng nghiệp Khoa Dược- Trường đại học Y dược Thái Bình đã luôn tạo điều
kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm thực nghiệm.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè đã luôn động viên,
tạo điều kiện cho tôi thực hiện và hoàn thành luận văn này.
Hà Nội, tháng 8 năm 2016
Học viên

Nguyễn Thị Ngần


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của riêng tôi,
do chình tôi thực hiện, tất cả các số liệu trong luận văn này chưa được công
bố trong bất cứ công trình nào khác. Nếu có gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu
trách nhiệm.
Học viên
Nguyễn Thị Ngần


MỤC LỤC
Trang bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt trong luận văn
Danh mục bảng
Danh mục hình
Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................. 3
1.1.

Vài nét về dược chất azithromycin ............................................... 3

1.1.1.

Công thức cấu tạo ........................................................................ 3

1.1.2.

Tính chất lý hóa ........................................................................... 3

1.1.3.

Đặc điểm dược động học ............................................................. 4

1.1.4.

Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lý ............................................ 5

1.1.5. Tác dụng không mong muốn ............................................................ 5
1.1.6. Chỉ định và chống chỉ định ............................................................... 5
1.1.7. Liều lượng và cách dùng ................................................................... 6
1.1.8. Các dạng thuốc chứa dược chất azithromycin trên thị trường ........... 6
1.2. Vài nét về che vị cho chế phẩm thuốc đường uống .............................. 6
1.2.1. Các phương pháp che vị ................................................................... 7
1.2.2. Các nghiên cứu che vị cho dược chất azithromycin .......................... 8
1.3.Vài nét về viên nén phân tán nhanh ...................................................... 8

1.3.1.Ưu nhược điểm .................................................................................. 9
1.3.2. Các phương pháp bào chế ................................................................. 9
1.3.3.Các nghiên cứu về viên nén phân tán nhanh chứa azithromycin đã có. 13
1.4.Vài nét về đánh giá sinh khả dụng ...................................................... 13


1.4.1.Quy định về đánh giá sinh khả dụng ................................................ 14
1.4.2.Phương pháp chiết tách và đinh lượng thuốc trong huyết tương ...... 16
1.4.3.Một số nghiên cứu về định lượng azithromycin trong huyết tương và
dịch sinh học. ........................................................................................... 19
Chƣơng 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 22
2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu .................................................... 22
2.1.1. Nguyên liệu .................................................................................... 22
2.1.2. Thiết bị ........................................................................................... 23
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 23
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh chứa vi hạt che vị
azithromycin và đánh giá chỉ tiêu chất lượng ............................................ 23
2.2.2. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng ............................................. 29
2.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................. 32
Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..................................................... 33
3.1. Kết quả bào chế viên nén rã nhanh chứa vi hạt che vị azithromycin .. 33
3.1.1.Khảo sát sự phụ thuộc của nồng độ dược chất với độ hấp thụ quang 33
3.1.2. Kết quả bào chế vi hạt che vị azithromycin ..................................... 34
3.1.3. Kết quả bào chế viên nén phân tán nhanh azithromycin .................. 37
3.2. Kết quả bước đầu đánh giá sinh khả dụng của viên nén phân tán nhanh
azithromycin 100 mg .................................................................................... 52
3.2.1. Kết quả xây dựng phương pháp phân tích ....................................... 52
3.2.2. Kết quả bước đầu đánh giá sinh khả dụng ....................................... 56
KẾT LUẬN ................................................................................................. 60
1.Về bào chế viên nén phân tán nhanh chứa vi hạt che vị azithromycin .... 60

2. Về bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên nén rã nhanh azithromycin .. 61
KIẾN NGHỊ ................................................................................................ 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21

22
23
24
25
26

Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
AZI
Azithromycin
ACN
Acetonitril
AUC
Area under the curve (Diện tích dưới đường
cong)
Cmax
Nồng độ đỉnh
CT
Công thức
DCM
Dicloromethan
DĐVN IV
Dược điển Việt Nam IV
EtOH
Ethanol
Eud L100
Eudragit L100
HT
Huyết tương
Lac 720

Lactose 720
Lac 721
Lactose 721
Lac 80
Lactose mononhydrat
LC
Liquid chromatography (Sắc ký lỏng)
MeOH
Methanol
MgSt
Magnesi stearat
MS
Mass spectrometry (Khối phổ)
NaLSP
Natri laurylsulfat
NgL
Nguyên liệu
OFDT
Orally fast disintegrating tablets (Viên nén rã
nhanh tại miệng)
PEG
Poly ethylen glycol
PP
Phương pháp
TCCS
Tiêu chuẩn cơ sở
TLTK
Tmax
ROXI


Tài liệu tham khảo
Thời gian để đạt nồng độ đỉnh
Roxythromycin


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
1.1

Tên bảng

Trang

Mô hình thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, phân

14

nhóm song song
1.2

Mô hình thiết kế nghiên cứu chéo 2 thuốc, 2 giai đoạ

14

1.3

Một số nghiên cứu định lượng azithromycin trong huyết

19


tương và dịch sinh học
2.1

Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm

23

2.2

Mô hình thiết kế thí nghiệm đánh giá sinh khả dụng trên

31

thỏ
3.1

Kết quả sự phụ thuộc nồng độ azithromycin và độ hấp thụ

34

quang
3.2

Kết quả định lượng azithromycin trong vi hạt che vị AZI

35

3.3

Kết quả đánh giá khả năng che vị của vi hạt che vị AZI


36

3.4

Kết quả tốc độ hòa tan của azithromycin từ vi hạt che vị

37

3.5

Công thức bào chế viên nén phân tán nhanh chứa vi hạt che

39

vị azithromycin
3.6
3.7

Ảnh hưởng của loại tá dược độn tới thời gian rã của viên
nén
Kết quả tốc độ giải phóng azithromycin từ các công thức

40
42

viên nén khác nhau
3.8

Kết quả tốc độ giải phóng azithromycin từ các công thức


43

viên nén sử dụng tá dược độn khác nhau
3.9

Ảnh hưởng của thành phần tá dược trơn tới thời gian rã của

44

viên nén
3.10

Kết quả ảnh hưởng của natri laurylsulfat tới tốc độ hòa tan
của azithromycin từ viên nén

46


3.11

Ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã tới thời gian rã của

48

viên nén
3.12

Ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của


49

viên nén
3.13

Ảnh hưởng của lượng tá dược kiềm tới tốc độ hòa tan của

50

azithromycin trong viên nén
3.14

Kết quả đánh giá chỉ tiêu chất lượng của viên nén phân tán

52

nhanh AZI 100 mg
3.15

Tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén phân tán nhanh

53

azithromycin 100 mg
3.16

Các ion phân tử và ion con trong phân tích khối phổ của

53


AZI và ROXI
3.17

Kết quả thẩm định độ đúng của phương pháp phân tích

54

3.18

Kết quả thẩm định độ lặp lại của phương pháp phân tích

55

3.19

Kết quả sự phụ thuộc của tỷ lệ diện tích pic chuẩn so với

56

nội chuẩn và nồng độ azithromycin trong huyết tương
3.20

Nồng độ azithromycin trong huyết tương thỏ theo thời gian

57

khi uống Zithromax
3.21

Nồng độ azithromycin trong huyết tương thỏ theo thời gian


58

khi uống viên nén phân tán nhanh CT16
3.22

Thông số dược động học đánh giá sinh khả dụng trên thỏ

60


DANH MỤC CÁC HÌNH
Tên sơ đồ

Hình

Trang

1.1

Sơ đồ của máy khối phổ

17

1.2

Sơ độ bộ ba tứ cực

18


3.1

Đồ thị biểu diễn mối tương quan của nồng độ

34

azithromycin và độ hấp thụ.
3.2

Đồ thị thể hiện tốc độ hòa tan của azithromycin trong vi

37

hạt giải phóng theo thời gian
3.3

Đồ thị thể hiện tốc độ hòa tan của azithromycin trong các

43

công thức viên nén khác nhau
3.4

Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của natri lauryl sulfat tới tốc độ

46

hòa tan của azithromycin trong viên nén
3.5


Đồ thị thể hiện ảnh hưởng lượng tá dược tạo kiềm tới tốc

51

độ hòa tan của azithromycin trong viên nén
3.6

Đường chuẩn azithromycin trong huyết tương trắng

56

3.7

Nồng độ azithromycin trong huyết tương thỏ theo thời

58

gian khi uống Zithromax
3.8

Nồng độ azithromycin trong huyết tương thỏ theo thời

59

gian khi uống viên nén phân tán nhanh CT16
3.9

Nồng độ trung bình của azithromycin trong huyết tương
thỏ của khi uống Zithromax và viên nén CT16


59


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, các chế phẩm rã nhanh, phân tán nhanh,
giải phóng nhanh đã được quan tâm phát triển mạnh mẽ trong ngành công
nghiệp dược phẩm. Viên nén phân tán nhanh giúp giảm thời gian rã của viên,
tăng tốc độ hòa tan, tăng tốc độ hấp thu của dược chất và thuận tiện sử dụng
cho các đối tượng bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân nhi và bệnh nhân bị chứng
khó nuốt (như bệnh thực quản, tâm thần hay nằm liệt giường) [31], [40].
Azithromycin là một kháng sinh macrolid bán tổng hợp. Thuốc có phổ
tác dụng rộng trên cả vi khuẩn gram (+), gram (-), kỵ khí; dùng phổ biến
trong các trường hợp nhiễm khuẩn đường hô hấp, da, mô mềm, đường sinh
dục,...Do đó, để thuận tiện cho các đối tượng bệnh nhân sử dụng và tăng hiệu
quả điều trị, azithromycin nên được bào chế dạng viên nén phân tán nhanh.
Tuy nhiên, viên nén phân tán nhanh tại miệng đòi hỏi dược chất, nguyên liệu
bào chế phải có mùi vị dễ chịu mà azithromycin lại có vị rất đắng, khó uống
nên trước khi bào chế viên nén phân tán nhanh, azithromycin cần được bào
chế che vị thích hợp. Hiện nay, cũng đã có rất nhiều các nghiên cứu bào chế
che vị cho azithromycin [11], [16], [28], [30] nên có thể áp dụng kết quả của
các nghiên cứu này để nghiên cứu bào chế viên nén phân tán nhanh
azithromycin.
Bên cạnh đó, để khẳng định hiệu quả của dạng bào chế mới, bước đầu
tiến hành đánh giá sự hấp thu dược chất từ dạng bào chế mới trên mô hình
động vật, góp phần đánh giá sinh khả dụng của nó là hết sức cần thiết.
Chính vì những lý do trên mà chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá sinh khả dụng của viên nén
phân tán nhanh chứa vi hạt che vị azithromycin”



2

Với hai mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên nén phân tán nhanh chứa vi hạt che vị azithromycin
và xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của viên nén bào chế được.
2. Bước đầu đánh giá được sinh khả dụng tương đối của viên nén phân tán
nhanh chứa vi hạt che vị azithromycin bào chế được trên thỏ thực
nghiệm.


3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1.

Vài nét về dƣợc chất azithromycin

1.1.1. Công thức cấu tạo
Là kháng sinh macrolid, được bán tổng hợp từ erythromycin A, có công
thức cấu tạo:

Tên khoa học: 10-deoxo – 11- methyl – 11- azaerythromycinA
Công thức phân tử C38H72N2O12.
Khối lượng phân tử 748,98 [2], [4]
Dạng dược dụng là: azithromycin dihydrat (C38H72N2O12..2 H2O)
1.1.2. Tính chất lý hóa
Tính chất vật lý:
- Cảm quan: AZI dạng bột kết tinh trắng đến trắng ngà, không mùi, vị

đắng (ngưỡng đắng 32,43 µg/ml [16)
- Tính tan: AZI rất ít tan trong nước, tan trong dung dịch acicd, tan trong
các dung môi như: methanol, ethanol, aceton, chloroform.
- Năng suất quay cực từ -450 đến -490 (dung dịch 20 mg/ml trong
ethanol) [2], [4].


4
Tính chất hóa học:
- Tính base yếu pH = 9 -11, do Osamin (đường amin) và một nhóm amin
như là một phần của vòng macrolacton
- AZI kém bền trong môi trường acid mạnh do nó bị thủy phân cắt đi
phần đường cladion dưới sự xúc tác của acid.
- Tạo được muối dễ tan với các acid vô cơ và hữu cơ.
-

Tạo phản ứng màu với HCl, H2SO4 (hòa tan AZI vào HCl đặc, để yên
10 phút thấy có màu vàng [2], phản ứng tạo màu tốt nhất với H2S04
70% w/w sau 30 phút ở nhiệt độ 250C [12]). Sản phẩm của phản ứng
màu hấp thụ UV-VIS ở bước sóng λmax = 482nm [12], [16].

Định tính:
-

Phương pháp phổ hồng ngoại: phổ hồng ngoại của chế phẩm thử phải
phù hợp với phổ hồng ngoại của azi chuẩn [4]

- Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao: trên sắc kí đồ của dung dịch
thử, pic dược chất phải có thời gian lưu tương ứng với pic chính trên
sắc kí đồ của dung dịch đối chiếu [4]

Định lượng:
- Phương pháp đo mật độ quang của sản phẩm giáng hóa [4],[12].
-

Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao [4]

1.1.3. Đặc điểm dược động học
Hấp thu
AZI hấp thu nhanh, sinh khả dụng đường uống khoảng 40%. Thức ăn
làm giảm hấp thu khoảng 50%. Sau khi dùng thuốc, nồng độ đỉnh trong huyết
tương đạt được sau 2-3 giờ. [5], [29]
Phân bố:
Phân bố rộng rãi khắp cơ thể, chủ yếu đi vào các mô như: phổi, amidan,
tuyến tiền liệt, bạch cầu hạt,… với nồng độ cao hơn trong máu nhiều lần


5
(khoảng 50 lần nồng độ tối đa tìm thấy trong huyết tương). Thuốc không đi
vào dịch não tủy [5],[29].
Chuyển hóa và thải trừ
AZI có thời gian bán thải của khoảng 68 giờ và bị khử một lượng nhỏ
methyl trong gan, đào thải qua mật một phần ở dạng biến đổi và một phần ở
dạng không chuyển hóa [5], [29].
1.1.4. Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lý
Cơ chế tác dụng
AZI kháng khuẩn bằng cách gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosom ở vi
khuẩn và do đó ức chế quá trình tổng hợp protein của chúng [5], [29].
Tác dụng dược lý
Là kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm macrolid, được gọi là azalid. Tác
dụng trên cả vi khuẩn Gr (+) như: Streptococcus, Pneumococcus,

Staphylococcsuc aureus,… và vi khuẩn Gr (-) như: Haemophilus influenza,
Neissiria gonorrhoeae,…[5], [29].
1.1.5. Tác dụng không mong muốn
- AZI dung nạp tốt nên tỷ lệ tác dụng không mong muốn thấp, hay gặp
nhất là: rối loạn tiêu hóa với các triệu chứng buồn nôn, đau bụng, đầy hơi, ỉa
chảy.
- AZI có thể ảnh hưởng thính giác khi dùng liều cao kéo dài, làm giảm
sức nghe có hồi phục ở một số bệnh nhân [5].
1.1.6. Chỉ định và chống chỉ định
Chỉ định:
AZI được chỉ định trong các trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy
cảm như:
+ Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên
+ Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới
+ Nhiễm khuẩn da và mô mềm


6
+ Nhiễm khuẩn qua đường tình dục không do lậu
+ Nhiễm khuẩn do Chlamidia trachomatis không biến chứng ở đường
tình dục [5], [29].
Chống chỉ định:
AZI chống chỉ định trong các trường hợp bệnh nhân qua mẫn với các
thành phần của thuốc và kháng các kháng sinh thuộc nhóm macrolid [5], [29].
1.1.7. Liều lượng và cách dùng
Dùng mỗi ngày 1 lần, trước khi ăn 1 giờ hoặc sau khi ăn 2 giờ:
- Người lớn: ngày đầu uống 500 mg, 4 ngày tiếp theo dùng
250mg/ngày.
- Trẻ em: ngày đầu 10 mg/kg cân nặng, 4 ngày tiếp theo dùng
5mg/ngày [5].

1.1.8. Các dạng thuốc chứa dược chất azithromycin trên thị trường
- Viên nang azithromycin 250 mg, 500

mg (Doramax, Azamicin,

Azimax,…)
- Viên nén và viên nén bao phim azithromycin 125 mg, 250 mg, 500
mg (Azifast, Azee, Zithromax).
- Bột pha hỗn dịch azithromycin 100 mg, 200 mg/5ml, 600 mg/15 ml
(Zithromax)
- Bột đông khô pha tiêm azithromycin 250 mg
1.2. Vài nét về che vị cho chế phẩm thuốc đƣờng uống
Những dược chất có mùi vị khó chịu muốn bào chế được dưới dạng
đường uống thì cần được che vị để giúp người bệnh dễ uống, tăng tuân thủ
điều trị và do đó tăng sinh khả dụng của thuốc. Che vị cho chế phẩm thuốc là
ngăn cản sự tiếp xúc của tiểu phân dược chất với vị giác và do đó giảm hoặc
loại bỏ được các phản ứng khó chịu [22], [25], [27], [42].


7
1.2.1. Các phương pháp che vị
Hầu hết các phương pháp che vị hiện nay có khả năng che vị tốt. Trên
thế giới hiện nay có rất nhiều các phương pháp che vị nhưng có thể tóm tắt
các phương pháp chính như sau:
 Tạo hàng rào vật lý:
- Che vị bằng bao quanh tiểu phân dược chất (áp dụng với dược chất có
độ đắng ít): không cho dược chất đắng tiếp xúc trực tiếp với vị giác [22],[34]
- Che vị bằng cách tạo vi nang, siêu vi nang hoặc liposome bằng
phương pháp phun sấy hay sấy tầng sôi: không cho dược chất tự do tiếp xúc
với thụ cảm thể vị giác [25], [27].

- Che vị bằng cách thay đổi độ nhớt: giảm khả năng hòa tan, khuếch tán
của dược chất, giảm lượng thuốc giải phóng khi đi qua đường miệng [22],
[35], [40].
- Tạo nhũ tương: dược chất được hoà tan hay phân tán trong pha nội
của nhũ tương N/D/N nên không gây đắng khi qua miệng [27], [35], [39].
- Che vị bằng cách tạo phức của dược chất: dược chất sẽ tạo phức với tá
dược hoặc cyclodextrin hoặc nhựa trao đổi ion, do đó dược chất đắng không
tiếp xúc với thu cảm thể vị giác [24], [25], [27].
- Che vị bằng cách tạo hệ phân tán rắn: dược chất được phân tán vào
chất mang trơ hay cốt trơ rắn, cốt ổn định hoặc không tan nên che được vị
đắng của dược chất [25], [27], [40].
 Thay đổi vị giác
Sử dụng chất làm ngọt, chất làm tê liệt vị giác, chất cạnh tranh với
dược chất khi gắn vào thụ thể cảm giác, chất tạo CO2 và do đó làm mất mùi vị
của dược chất [42]
 Thay đổi bản chất và độ tan của dược chất
Sử dụng tiền chất hoặc tạo dẫn chất muối, thay đổi pH môi trường hòa
tan [22], [ [25], [34], [42].


8
Ngày nay, các phương pháp che vị đã được ứng dụng để bào chế ra các
vi hạt che vị cho dược chất, tuy nhiên các vi hạt đều có nhược điểm là khó
khăn trong quá trình bảo quản vi hạt (dễ bị hút ẩm, biến chất) và khó sử dụng
trực tiếp nên vi hạt che vị được sử dụng làm nguyên liệu cho các dạng bào
chế tiếp theo như: viên nén, viên nang, hỗn dịch uống.
1.2.2. Các nghiên cứu che vị cho dược chất azithromycin
Liandong Hu và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi hạt che vị cho AZI
bằng phương pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi sử dụng tá dược là tá dược
che vị ethyl cellulose và ethyl acetat với tỷ lệ AZI : ethyl cellulose : ethyl

acetat =1g : 0,5g : 10 ml (m/m/v) [28].
Kết quả nghiên cứu của Maulik Acharya và cộng sự cho thấy AZI được
che vị tốt bằng cách bào chế vi cầu của AZI và chitosan với tỷ lệ AZI :
chitosan = 1: 1 (kl/kl).
Nikita Shet và cộng sự lại nghiên cứu che vị cho AZI thành công với
phương pháp tạo phức của AZI với Kyron-T134 và tỷ lệ AZI:Kyron = 1:3
(kl/kl) cho hiệu quả che vị tốt nhất [30].
Nguyễn Thị Kim Oanh và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu che vị
cho AZI bằng phương pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi sử dụng tá dược là
Eudragit E100 với tỷ lệ AZI: Eudragit E100 là 1:1(w/w) được lựa chọn làm
công thức tối ưu do che lấp đáng kể vị đắng của AZI [11].
Nghiên cứu của Hoàng Tùng bào chế vi hạt che vị cho AZI bằng
phương pháp bốc hơi dung môi, cụ thể như sau: sử dụng Eudragit L100 để
che vị cho AZI với tỷ lệ AZI:Eudragit L100 là 1:4 (kl/kl), nghiên cứu xác
định được ngưỡng đắng của AZI là 32,43 µg/ml [16].
1.3.

Vài nét về viên nén phân tán nhanh
Viên nén phân tán nhanh là dạng thuốc rắn, mỗi viên chứa một đơn vị

phân liều, được thiết kế sao cho khi tiếp xúc với một lượng nước nhỏ (thậm


9
chí chỉ với nước bọt) trong miệng, viên sẽ được phân tán thành các tiểu phân
ngay trong vòng 10 giây đến 60 giây [31], [35], [38].
Do viên nén phân tán nhanh thành các hạt nhỏ hơn hoặc tan chảy ngay
trong miệng mà không cần bổ sung nước, do đó viên nén phân tán nhanh đòi
hỏi dược chất, tá dược sử dụng phải có mùi vị dễ chịu và không để lại dư vị
trong miệng [31], [32], [40].

1.3.1. Ưu nhược điểm
Ưu điểm:
- Đảm bảo độ ổn định, độ đồng đều về phân liều, dễ đóng gói vận
chuyển [31], [35]
- Tăng sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân đặc biệt là người cao tuổi, trẻ
em, bệnh nhân tâm thần hay nằm liệt giường, bệnh nhân bị khó nuốt [31],
[40].
- Dược chất nhanh chóng được giải phóng và phân tán trong nước bọt
nên chúng có thể hấp thu ngay tại khoang miệng, tránh được chuyển hóa qua
gan lần đầu [36], [40].
- Thuận tiện với người cần uống thuốc trong điều kiện không có nước
[36], [37], [40].
Nhược điểm
- Không thích hợp với các thuốc có mùi vị khó chịu [31], [37], [38].
- Giá thành cao do đòi hỏi các thiết bị chuyên dụng trong sản xuất, sử
dụng các nhóm tá dược mới (tá dược siêu rã); điều kiện bảo quản nghiêm ngặt
hơn dạng viên nén thông thường [35], [37], [38], [40].
1.3.2. Các phương pháp bào chế
Có nhiều phương pháp bào chế viên nén phân tán nhanh như: phương
pháp đông khô, phương pháp đúc khuôn, phương pháp dập viên qua tạo hạt
ướt, và phương pháp dập thẳng... và nén là phương pháp hay được sử dụng
nhất [30].
Sau đây trình bày một số phương pháp chính:


10
 Phương pháp đông khô:
Đông khô là một kỹ thuật loại bỏ dung môi nhờ quá trình thăng hoa, từ
một dung dịch thuốc hoặc hệ cốt tạo tá dược dung môi được loại bỏ bằng
đông lạnh trong điều kiện nhiệt độ thấp, áp suất giảm

Viên nén bào chế theo phương pháp này thường nhẹ, khô và có độ xốp
cao nên làm cho viên dễ phân tán. Khi đặt viên thuốc lên lưỡi, viên nén phân
tán gần như ngay lập tức và giải phóng dược chất.
- Ưu điểm :
+ Thích hợp với dược chất dễ bị phân hủy bởi nhiệt do được tiến hành
trong điều kiện nhiệt độ thấp, áp suất giảm.
+ Phù hợp với dược chất ít tan, do dược chất có thể tồn tại một phần
hay hoàn toàn ở dạng vô định hình
+ Quá trình thăng hoa tạo cấu trúc xốp, giúp viên rã nhanh
- Nhược điểm :
+ Yêu cầu về bào quản, đóng gói cao hơn so với viên nén thông
thường.
+ Viên có độ cứng thấp do có độ xốp cao.
+ Giá thành cao do quá trình đông khô tốn nhiều thời gian và kinh phí
[31], [35], [40].
 Phương pháp thăng hoa
Viên nén thông thường dù trong thành phần có các tá dược thân nước
nhưng vẫn phải trải qua quá trình tạo hạt, dập viên, khả năng hòa tan của viên
cũng bị giảm. Phương pháp thăng hoa đã khắc phục được các nhược điểm
trên của viên nén thông thường mà vẫn đảm bảo độ ổn định về lý hóa như độ
mài mòn, độ cứng,… Người ta thường sử dụng các tá dược rắn dễ bay hơi để
cho vào viên, sự bay hơi của tá dược này sẽ làm cho viên có cấu trúc xốpvà
do đó dễ rã hơn [31], [35].


11
Các tá dược thăng hoa hay sử dụng: urea, urethan, camphor, naphtalen,
tetramin,…một số dung môi được dùng tạo cấu trúc xốp là: cylohexan,
benzen [31], [35].
 Phương pháp đúc khuôn

Các thành phần chính của viên nén làm theo phương pháp đúc khuôn
thường hòa tan trong nước. Hỗn hợp bột được nhào ẩm bằng dung môi
(thường là ethanol hoặc nước). Khối ẩm được đem dập viên ở lực dập thấp
hơn so với lực dập khi dập thẳng. Viên nén sau đó được loại bỏ hết dung môi
bằng cách sấy khô.
Phương pháp này có ưu điểm là viên nén bào chế được có độ xốp cao
do được dập với lực dập thấp và việc loại bỏ dung môi tạo ra các lỗ xốp nên
viên rã nhanh và kỹ thuật bào chế đơn giản hơn phương pháp đông khô . Tuy
nhiên mức độ phân tán của viên kém hơn viên bào chế theo phương pháp
đông khô [31], [35], [40].
Ngày nay người ta có thể cho thuốc hòa tan hoặc phân tán trong hệ tá
dược nóng chảy và được đúc khuôn thành viên, sau đó để nguội, sấy khô.
 Phương pháp dập thẳng :
Là phương pháp dập viên nén mà không qua quá trình làm ẩm, tạo hạt
và làm cốm, hỗn hợp bột dược chất và tá dược sau khi được trộn đều được
đem dập viên.
Phương pháp này có ưu điểm: quy trình sản xuất đơn giản, giúp giảm
chi phí và thời gian sản xuất; đảm bảo độ ổn định tốt; thích hợp với dược chất
không bền với nhiệt độ và độ ẩm và với bán thành phẩm cần khô khi dập viên.
Tuy nhiên khi sản xuất ra viên nén rã nhanh bằng phương pháp này cần tiến
hành lựa chọn những tá dược thích hợp để đảm bảo độ rã cho viên [10], [15],
[31], [35].


12
 Phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt:
Hạt ướt được tạo trong thiết bị tạo hạt tầng sôi. Công thức bào chế bao
gồm một poly-alcohols (mannitol, erythritol,…), một acid hữu cơ (acid citric,
acid tartaric,…) và hỗn hợp dược chất với tá dược khác. Các thành phần được
trộn khô, khối bột được đem tạo hạt ướt với tá dược dính là dung dịch hay hệ

phân tán của polyme (polyethylene glycol, ethyl cellulose) trong nước. Hạt
được tạo thành có độ xốp cao và tỷ trọng thấp. Viên nén được sản xuất bằng
hạt này có thể rã hoàn toàn trong khoảng từ 3 tới 30 giây khi tiếp xúc với
nước bọt [13], [34], [35].
 Phương pháp tạo hạt khô
Hỗn hợp bột khô được trộn với muối của kim loại kiềm thổ tỷ trọng
thấp hoặc carbonate hòa tan trong nước tạo thành một cấu trúc rắn chắc, các
hạt này sẽ được đem dập thành viên có khả năng rã nhanh [31], [38], [40].
 Phương pháp sử dụng tá dược siêu rã
Trong thành phần viên nén sử dụng các tá dược siêu rã làm viên phân
tán nhanh thành các tiểu phân và do đó làm tăng diện tích tiếp xúc của dược
chất với môi trường, tăng tốc độ hòa tan và làm tăng hấp thu. Hiện nay, tá
dược siêu rã hay sử dụng được chia thành 3 nhóm
+ Cellulose biến tính (natri crosscarmellose): không tan trong nước
nhưng có khả năng trương nở gấp 4 – 8 lần trong nước nên thích hợp cho xát
hạt ướt và dập thẳng [31], [33].
+ Tinh bột biến tính (natri starch glycolat): không tan trong nước nhưng
trương nở và tạo gel khi phân tán trong nước, có độ trơn chảy tương đối tốt
nên dùng được trong xát hạt ướt và dập thẳng [31], [33].
+ Dẫn chất polyvinylpyrolion (crospovidon): có độ xốp cao nên có thể
dung trong viên nén xát hạt ướt, hạt khô hay dập thẳng [31], [33].


13
1.3.3. Các nghiên cứu về viên nén phân tán nhanh chứa azithromycin đã có
Ravi S. and Ravikant S. nghiên cứu bào chế và đánh giá viên nén phân
tán nhanh chứa azithromycin dihydrat theo phương pháp tạo hạt ướt sử dụng
các tá dược siêu rã khác nhau như: croscarmellose (CCS), sodium starch
glycolat natri (SSG) và Crospovidone (CPVP). Viên nén được đánh giá về
thời gian làm ướt, thời gian rã, độ đồng đều khối lượng, đồng đều hàm lượng,

độ cứng, độ mài mòn và khả năng giải phóng dược chất của viên. Kết quả,
viên nén sử dụng tá dược siêu rã SSG cho thời gian rã nhanh nhất là 21,4s và
khả năng giải phóng AZI nhanh nhất [33]
Hitendra S Mahajan, Vilas S Jadhav nghiên cứu bào chế và đánh giá
viên nén phân tán tại miệng chứa azithromycin dihydrat và chloroquine bằng
phương pháp tạo hạt nóng chảy. Trong nghiên cứu này, tác giả đã sử dụng
PEG 6000 để che dấu vị đắng của dược chất và tạo hạt. Viên nén được đánh
giá về thời gian làm ướt, thời gian rã, độ đồng đều khối lượng, đồng đều hàm
lượng, độ cứng, độ mài mòn và khả năng giải phóng dược chất của viên. Kết
quả, hạt tạo với lượng PEG 6000 là 100 mg kết hợp vào viên nén có sử dụng
tá dược siêu rã natri crosscarmalose cho thời gian rã nhanh nhất là 20 giây và
khả năng giải phóng AZI nhanh nhất [26].
Như vậy, các nghiên cứu bào chế về viên nén phân tán nhanh chứa AZI
trên thể giới mới chỉ có rất ít và ở Việt Nam là chưa có. Chính vì vậy, nghiên
cứu bào chế viên nén phân tán nhanh chứa AZI tại Việt Nam là thực sự cần
thiết.
1.4.

Vài nét về đánh giá sinh khả dụng
Sinh khả dụng là đại lượng chỉ mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ

một chế phẩm bào chế vào vòng tuần hoàn chung và đưa đến nơi tác dụng [8]
Trong đó, mức độ hấp thu được biểu thị bằng diện tích dưới đường
cong nồng độ - thời gian (AUC) và Cmax; tốc độ hấp thu được thể hiện bằng
các đại lượng: Cmax và Tmax [9].


14
Sinh khả dụng in-vitro được biểu thị dưới 2 dạng: SKD tương đối và
SKD tuyệt đối. SKD tương đối thường được sử dụng để nghiên cứu phát triển

các thuốc generic. Khi đó người ta tiến hành đánh giá sinh khả dụng của chế
phẩm thử với chế phẩm đối chiếu (chế phẩm đã được nghiên cứu, chấp nhận
có hiệu quả điều trị cao) [9].
1.4.1. Quy định về đánh giá sinh khả dụng
Quy định đánh giá sinh khả dụng bao gồm các bước sau:
Quy định về chế phẩm
Thuốc thử: là thuốc nghiên cứu.
Thuốc đối chiếu: là thuốc gốc hay chế phẩm có uy tín được lưu hành
trên thị trường.
Đối tượng thử nghiệm
Tiến hành trên người tình nguyện hoặc trên động vật thí nghiệm: chuột,
thỏ, chó, khỉ [9]
Thiết kế nghiên cứu
Để đánh giá hiệu quả của một chế phẩm mới thường tiến hành các thử
nghiệm lâm sàng với:
- Thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi (phân nhóm song song):
nhằm so sánh với thuốc gốc hay các chế phẩm đã có sẵn trên thị trường. Các
đối tượng thử nghiệm được lựa chọn đạt yêu cầu và phân nhóm ngẫu nhiên
thành hai hoặc ba nhóm và đều không biết mình sử dụng thuốc gì. Mô hình
như sau [3]
Bảng 1.1: Mô hình thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, phân nhóm
song song
Nhóm thử nghiệm

Nhóm 1

Nhóm 2

Thuốc sử dụng


Thuốc thử

Thuốc đối chiếu

- Thiết kế nghiên cứu chéo hai thuốc, hai giai đoạn hay ba thuốc, ba
giai đoạn. Các đối tượng thử nghiệm được lựa chọn đạt yêu cầu và phân nhóm


15
ngẫu nhiên thành hai hoặc ba nhóm và đều không biết mình sử dụng thuốc gì.
Mô hình thiết kế cụ thể như sau [3]
Bảng 1.2: Mô hình thiết kế nghiên cứu chéo 2 thuốc, 2 giai đoạn
Nhóm thử nghiệm

Giai đoạn 1

Giai đoạn 2

Nhóm 1

Thuốc thử

Thuốc đối chiếu

Nhóm 2

Thuốc đối chiếu

Thuốc thử


Thời điểm lấy mẫu
Thời điểm lấy mẫu có một ý nghĩa rất quan trọng trong xây dựng
đường cong SKD đáp ứng yêu cầu. Đường cong SKD phải thể hiện được pha
hấp thu và pha thải trừ, đủ để xác định Cmax (pha hấp thu) và cho phép xác
định được AUC của đồ thị ở ít nhất 3 lần t1/2 của dược chất. Tổng số mẫu nên
lấy là 10 -15 mẫu nếu thử đơn liều và thiết kế nghiên cứu chéo [9].
Xử lý kết quả:
Số liệu thu được được xử lý bằng phương pháp thống kê
Thẩm định phương pháp phân tích dịch sinh học
Phân tích hàm lượng dược chất trong dịch sinh học là phương pháp
đánh giá SKD tương đối trực tiếp và chính xác nhất [8]. Do dó, việc lựa chọn
một phương pháp phân tích thích hợp đem lại kết quả chính xác nhất là rất
cần thiết. Trước khi lựa chọn phương pháp phân tích cần tiến hành thẩm định
phương pháp với các nội dung sau:
+ Độ chính xác
+ Độ chọn lọc
+ Độ nhạy
+ Độ đúng
+ Khoảng nồng độ tuyến tính
+ Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ)
Tuy nhiên khi tiến hành phân tích cần thực hiện 3 đặc tính sau: độ
nhạy, giới hạn phát hiện và khoảng nồng độ tuyến tính [1],[4].


16
1.4.2. Phương pháp chiết tách và đinh lượng thuốc trong huyết tương
1.4.2.1. Các phương pháp chiết tách
Do mẫu sinh học (máu, huyết tương, nước tiểu…) thường ít, nồng độ
dược chất thấp và có chứa nhiều tạp (như protein) làm cản trở khả năng phát
hiện và định lượng dược chất. Vì vậy, mẫu phải được loại tạp trước khi tiến

hành phân tích. Hiện nay để xử lý mẫu huyết tương người ta thường áp dụng
ba kỹ thuật cơ bản là: kết tủa protein, chiết lỏng – lỏng, chiết pha rắn [1]
Để chiết tách, phân lập thuốc trong huyết tương người ta sử dụng các
phương pháp:
- Kết tủa protein: sử dụng tác nhân tạo tủa với protein như acid, dung
môi hữu cơ,…để loại protein ra khỏi mẫu phân tích
- Chiết lỏng –lỏng: là phương pháp chuyển chất phân tích hòa tan trong
một dung môi sang một dung môi thứ hai không hòa tan trong dung môi thứ
nhất. Đây là kỹ thuật đơn giản, sử dụng phổ biến nhất trong các phương pháp
xử lý mẫu huyết tương, mẫu thu được tương đối sạch và có thể làm giàu
mẫu[1].
- Chiết pha rắn: là quá trình tách chất phân tích từ mẫu bằng một chất
rắn, sau đó rửa giải bằng một dung môi thích hợp. Pha rắn thường là các hạt
nhỏ, xốp được nhồi vào các ống nhỏ. Pha lỏng chảy qua ống, các chất phân
tích tương tác với pha rắn sẽ được giữ trên ống. các chất này được rửa khỏi
ống bằng một dung môi khác phù hợp. Phương pháp này giá thành cao do đòi
hỏi thiết bị chuyên dụng và kỹ thuật cao [1].
1.4.2.2. Phương pháp định lượng thuốc trong huyết tương
Nồng độ thuốc trong huyết tương thường ở mức thấp khoảng ng/ml. Do
đó cần lựa chọn phương pháp định lượng có độ nhạy cao. Phương pháp LCMS đặc biệt là sắc ký lỏng khối phổ hai lần (LC-MS/MS) có độ nhạy cao nên
rất phù hợp để phân tích thuốc trong huyết tương [1], [6].