mỤc lỤ

MỤC LỤC ………………………………………………………………..................i
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT …...……………………………………………… iii
DANH MỤC CÁC BẢNG ………………………………………………………...iv
DANH MỤC CÁC HÌNH …………………………………………………………iv
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………….………………………………………..1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………... 4
1.1. IBUPROFEN………………………………………………………………...4
1.1.1. Lược sử Ibuprofen……………………………………………………….4
1.1.2. Mô tả………...…………………………………………………………..4
1.1.3. Dược động học..…………………………………………………………5
1.1.4. Dược lực học….…………………………………………………………5
1.1.5. Chỉ định...................................................................................................6
1.1.6. Chống chỉ định.........................................................................................7
1.1.7. Liều lượng và cách dùng..........................................................................7
1.1.8. Thận trọng...............................................................................................8
1.1.9. Tương tác thuốc.......................................................................................8
1.1.10. Quá liều và xử trí...................................................................................9
1.1.11. Tác dụng không mong muốn..................................................................9
1.2. TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC ......................................................................9
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TĐSH IBUPROFEN TRÊN THẾ GIỚI ……….15
CHƯƠNG 2. ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU..............................................................16
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU (THUỐC THỬ NGHIỆM VÀ THUỐC ĐỐI
CHIẾU)...............................................................................................................16
2.2. CƠ SỞ NGHIÊN CỨU, NGƯỜI NGHIÊN CỨU........................................17
1


2.3. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU...........................................................................17
2.4. NGƯỜI TÌNH NGUYỆN.............................................................................20

2.4.1. Tiêu chuẩn chọn lựa...............................................................................20
2.4.2. Tiêu chuẩn loại trừ.................................................................................21
2.5. ĐIỀU KIỆN QUẢN LÝ...............................................................................22
2.6. LẤY MẪU, LƯU MẪU...............................................................................23
2.7. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH – THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP.............23
2.7.1. Khảo sát tính tương đương dược học.....................................................23
2.7.2. Thử nghiệm độ hòa tan in vitro .............................................................24
2.7.3. Thử nghiệm TĐSH in vivo bằng phương pháp dược động học..............26
2.7.4. Phương pháp thẩm định.........................................................................28
2.8. THỐNG KÊ, XỬ LÝ KẾT QUẢ..................................................................29
2.8.1. Xác định thông số dược động học..........................................................29
2.8.2. Xử lý thống kê đánh giá điều kiện thử nghiệm và đánh giá tương đương
sinh học...........................................................................................................29
2.9. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU............................................................31
2.9.1. Trình hội đồng đạo đức..........................................................................31
2.9.2. Trình hội đồng khoa học công nghệ.......................................................32
2.10. KẾ HOẠCH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU................................................32
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................35
PHỤ LỤC
Mẫu số 1. Bản cam kết………………………………………………………......PL-1
Mẫu số 2. Đơn xin đánh giá đạo đức trong nghiên cứu.....……………………...PL-2
Mẫu số 3. Giấy chấp thuận tình nguyện tham gia nghiên cứu…………………..PL-3
Mẫu số 4. Báo cáo kiểm tra sức khỏe tình nguyện viên trước và trong khi thử
nghiệm…………………………………………………………………………...PL-5

2


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
STT


Chữ tắt

Từ nguyên

Ý nghĩa

1

AUC

Area under the curve

Diện tích dưới đường cong

2

ANOVA

Analysis of Variance

Phân tích phương sai

3

Cmax

The maximum concentration

Nồng độ cực đại


4

GCP

Good Clinical Practice

Thực hành lâm sàng tốt

5

GLP

Good Laboratory Practice

Thực hành phòng thí nghiệm tốt

6

HPLC

High
performance
chromatography

7

Ke

8


RSD

Relative Standard Deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

9

SD

Standard Deviation

Độ lệch chuẩn

10

Tmax

11

T1/2

Half-life

12

US-FDA

United State – Food and Drug Cơ quan quản lý thực dược

Administration
phẩm Hoa Kỳ

13

EMEA

European Medicines Evaluation Cơ quan thẩm định thuốc Châu
Agency
Âu

14

TĐSH

Tương đương sinh học

15

NTN

Người tình nguyện

liquid

Sắc ký lỏng hiệu năng cao
Hằng số tốc độ thải trừ

Thời gian đạt nồng độ tối đa
Thời gian bán thải


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Mô hình thiết kế chéo 2 trình tự, 2 thời kỳ..............................................18
Bảng 2.2. Kế hoạch thực hiện..................................................................................20
3


Bảng 2.3. Kế hoạch thực hiện thử nghiệm tương đương sinh học...........................32

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Công thức phân tử Ibuprofen......................................................................5
Hình 1.2. A và B tương đương sinh học...................................................................10
Hình 1.3 A và B không tương đương sinh học.........................................................10

4


ĐẶT VẤN ĐỀ
Dược phẩm là hàng hóa đặc biệt dùng để phòng, chữa bệnh, thay đổi chức năng sinh lý
của con người. Chính vì ảnh hưởng trực tiếp tới cơ thể như vậy nên các nhà khoa học
và các nhà quản lý cần giải quyết và điều chỉnh mối quan hệ giữa hiệu lực điều trị và
giá cả sao cho hợp lý, an toàn, hiệu quả, kinh tế. Tương đương sinh học (TĐSH) sẽ là
vũ khí sắc bén để giải quyết tốt mối quan hệ này, nó thể hiện quyền lợi của nhân dân;
vừa có ý nghĩa khoa học, vừa là hành lang pháp lý cho các nhà chuyên môn và quản lý
thực hiện trong sự nghiệp chăm sóc và bảo vệ sức khỏe nhân dân.
TĐSH là bằng chứng khoa học chứng minh thuốc generic (thuốc phiên bản) có tác
dụng tương tự biệt dược gốc (thuốc phát minh). Biệt dược gốc là thuốc được phát minh
đầu tiên, xuất hiện trên thị trường với nhãn hiệu và bản quyền bảo hộ được đăng ký;
những thuốc này tiêu tốn nhiều tiền của, công sức, thời gian trong quá trình nghiên
cứu, phát triển; do đó, giá thành thường cao. Khi hết hạn, các công ty khác được quyền

sao chép công thức và tạo ra loại thuốc tương tự; loại thuốc này có thể mang thương
hiệu khác nhưng không có bản quyền, và được gọi chung là thuốc generic; thuốc
generic không phải đầu tư nghiên cứu hoạt chất mới nên giá thành thường thấp hơn
biệt dược gốc nhiều lần, tuy nhiên cùng với đó là nguy cơ khả năng trị liệu cũng bị suy
giảm. Khi thực tế, nhiều thuốc generic xuất hiện và được các nhà điều trị sử dụng thì
thấy có một số thuốc phiên bản này không cho tác dụng điều trị và hiệu quả lâm sàng
giống như biệt dược gốc, một thuốc generic có thể tương đương bào chế (tức là có
cùng công thức, hàm lượng dược chất, cùng dạng bào chế, cùng cách dùng, liều lượng)
với biệt dược gốc nhưng lại không đạt được hiệu quả điều trị như thuốc biệt dược gốc
thể hiện. Trong quá khứ, những tai biến xảy ra trong điều trị liên quan tới sự khác biệt
về sinh khả dụng (đó là trường hợp digoxin, phenytoin, primidon) là bằng chứng cho
thấy cần thiết phải xác định hiệu năng cuả dạng thuốc trong việc chuyển giao dược chất
từ dạng bào chế tới tuần hoàn chung và tới nơi tác động. Để đảm bảo chất lượng thuốc
và đạt độ tin cậy cần thiết trong thị trường dược phẩm, một thuốc generic cần phải

1


được chứng minh tính hiệu quả và an toàn trong điều trị của nó bằng thử nghiệm chứng
minh tương đương sinh học với biệt dược gốc.
TĐSH là vấn đề không mới đối với xã hội có nền công nghiệp dược phát triển như:
Mỹ, Úc, Cộng đồng Châu Âu, ... Đây là thử nghiệm bắt buộc đối với tất cả các thuốc
generic trước khi lưu hành.
Trong những năm gần đây, công nghiệp dược Việt Nam đang có cơ hội rất lớn bởi thị
trường dược phẩm trong nước là thị trường tăng trưởng mạnh nhất khu vực châu Á.
Được biết, thị trường dược phẩm Việt Nam có giá trị 4.2 tỷ USD tính đến năm 2015,
tốc độ tăng trưởng trong giai đoạn 2010-2015 là 17-20% và đến năm 2017, tốc độ tăng
trưởng của thị trường cao hơn 17%. Cơ cấu thị trường thuốc chủ yếu là thuốc generic.
Năm 2014, thuốc generic chiếm tới 51,2% và biệt dược gốc chiếm khoảng 22,3%
lượng thuốc lưu hành, đến nay thuốc generic đã chiếm tới hơn 70% thị phần (theo số

liệu kết quả nghiên cứu của Vietnam Report và hãng nghiên cứu thị trường IBM). Với
nền tảng đó, dựa trên Thông tư 22/2009/TT-BYT và 08/2010/TT-BYT quy định về việc
Hướng dẫn thử nghiệm TĐSH trong đăng ký thuốc mới của Bộ Y tế, ngày càng có
nhiều công ty tiến hành việc thử nghiệm TĐSH vì nó đem lại nhiều lợi ích:
-

Các nhà sản xuất có thể tự khẳng định chất lượng đích thực cho sản phẩm của
mình; khuyến khích các công ty đầu tư sản xuất, phát triển thuốc generic trong
nội địa (sẽ là thế mạnh của Việt Nam trong thời kì hội nhập).

-

Nhà quản lý có bằng chứng về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc khi
xem xét, thẩm định cấp phép lưu hành.

-

Tạo hành lang pháp lý và cơ sở chuyên môn để các bác sĩ yên tâm kê đơn các
thuốc generic cho bệnh nhân, đẩy mạnh cuộc vận động “Người Việt Nam ưu
tiên dùng hàng Việt Nam”.

-

Xuất khẩu các thuốc generic của doanh nghiệp ở Việt Nam ra nước ngoài, nâng
cao vị thể của Việt Nam trên thị trường quốc tế.

-

Phát triển Dịch vụ kiểm nghiệm.


2


-

Người dân có thể tiếp cận với các thuốc đạt hiệu quả, chất lượng như thuốc biệt
dược gốc nhưng giá rẻ hơn, phù hợp với điều kiện kinh tế và thu nhập của họ.

Ibuprofen là một trong những dược chất thuộc nhóm II của hệ thống phân loại sinh
dược học BCS (Biopharmaceutical Classification System), có tính chất khó tan, có sinh
khả dụng biến thiên theo kỹ thuật bào chế, nên việc đánh giá sinh khả dụng và TĐSH
cho các chế phẩm này là cần thiết khi cấp phép lưu hành.
Do đó, chuyên đề này sẽ tiến hành đánh giá sinh khả dụng của thuốc Ibuprofen Stada
600mg (Ibuprofen 600 mg), viên nén bao phim, quy cách: 6 vỉ x 10 viên, nhà sản xuất:
Chi nhánh công ty liên doanh TNHH Stada – Việt Nam, số đăng ký: VD-26564-17, so
sánh với thuốc Brufen Forte® (Ibuprofen 600 mg), viên nén bao phim, quy cách: 10 vỉ
x 10 viên, số đăng ký: VN-14886-12, nhà sản xuất: công ty PT Abbott Indonesia, trực
thuộc Abbott Laboratories – Mỹ.
* Mục tiêu tổng quát:
Xây dựng qui trình và đánh giá TĐSH in vivo bằng phương pháp định lượng dược chất
trong huyết tương (phương pháp dược động học) của viên nén bao phim Ibuprofen
Stada 600mg (Ibuprofen 600 mg) do công ty liên doanh TNHH Stada – Việt Nam sản
xuất trong nước so với thuốc đối chiếu là chế phẩm ngoại nhập, viên nén bao phim
Brufen Forte® (Ibuprofen 600 mg) do công ty PT Abbott Indonesia sản xuất;
* Mục tiêu cụ thể:
So sánh Tmax, Cmax, AUC của viên nén bao phim Ibuprofen Stada 600mg của công ty
liên doanh TNHH Stada – Việt Nam với thuốc đối chiếu viên nén bao phim Brufen
Forte® của công ty PT Abbott Indonesia khi uống liều đơn (1 viên 600 mg) trên người
tình nguyện bình thường trong tình trạng đói.
Trong đó:

- Tmax: Thời gian ứng với nồng độ của 2 thuốc trong máu cực đại đạt được.
- Cmax: Nồng độ thuốc trong máu cực đại ứng với 2 thuốc.
- AUC: Diện tích dưới đường cong của 2 thuốc.
Kết quả thu được sẽ thể hiện trong bảng sau:
3


Thông số

Ibuprofen Stada 600mg

Brufen Forte®

Tmax (giờ)
Cmax (ng/ml) ± S.D.
% so với thuốc đối chiếu
Khoảng tin cậy 90%
AUC0- inf ±S.D.(ng.h/mL)
% so với thuốc đối chiếu
Khoảng tin cậy 90%
Từ những số liệu thống kê trên, rút ra kết luận về sự TĐSH in vivo của viên nén bao
phim Ibuprofen Stada 600mg do công ty liên doanh TNHH Stada – Việt Nam với
thuốc đối chiếu viên nén bao phim Brufen Forte® của công ty PT Abbott Indonesia.
CHƯƠNG 1.

1.1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

IBUPROFEN [3]


1.1.1. Lược sử Ibuprofen [5]
Ibuprofen bắt nguồn từ propionic axit do Tập đoàn Boots nghiên cứu trong những năm
1960. Nó được Stewart Adams cùng các đồng sự John Nicholson, Andrew RM Dunlop,
Jeffery Bruce Wilson & Colin Burrows phát hiện và được cấp bằng sáng chế năm
1961. Thuốc được đưa vào điều trị cho viêm đa khớp dạng thấp tại Anh năm 1969, và
tại Hoa Kỳ năm 1974.

1.1.2. Mô tả [2]
Ibuprofen là thuốc chống viêm không steroid (NSAID), đây là loại NSAIDs có dẫn
xuất từ acid propionic đầu tiên được đưa vào sử dụng [7]. Ibuprofen có tác dụng giảm
đau, hạ sốt và chống viêm.

4


Hình 1.1 Công thức phân tử Ibuprofen
- Công thức phân tử: C13H18O2.
- Tên khoa học: (RS)-2-(4-(2-methylpropyl)phenyl)propanoic acid.
- Khối lượng phân tử: 206.28 g/mol.
- Tính chất: Viên nén bao phim, bề mặt nhẵn bóng, không nứt cạnh, không dính tay.
- Nhiệt độ nóng chảy: 75 – 780C.
- Ibuprofen là một phân tử chiral (có đồng phân quang học), và hai đồng phân
enantiomers của nó là (R)-ibuprofen và (S)-ibuprofen. Trong cơ thể con người, chỉ có
chất (S)-ibuprofen hoạt động, và thậm chí nếu được chuẩn bị và dùng như một hỗn hợp
racemic, (R) -ibuprofen sẽ chuyển thành dạng (S)-ibuprofen. [14], [10]
1.1.3. Dược động học
- Ibuprofen hấp thu tốt ở ống tiêu hóa, hấp thu nhanh sau khi uống. Nồng độ tối đa của
thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 1 đến 2 giờ. Thuốc gắn rất nhiều với
protein huyết tương. T1/2 của thuốc ngắn, khoảng 2 giờ.

- Ibuprofen đào thải rất nhanh qua nước tiểu, hơn 90% liều hấp thụ được bài tiết qua
nước tiểu như chất chuyển hóa hoặc các hợp chất của chúng, và các chất chuyển hóa
chủ yếu là các hợp chất hydroxyl hóa và cacboxyl hóa (1% dưới dạng không đổi, 14%
dưới dạng liên hợp). [8], [13], [16]
1.1.4. Dược lực học
- Như

một chất ức chế cyclooxygenase (COX), nó làm thay đổi chức năng tiểu cầu và

kéo dài thời gian chảy máu. [6], [8]
- Cơ chế tác dụng chống viêm của ibuprofen là ức chế tổng hợp các chất trung gian hóa
học gây viêm, đặc biệt là prostaglandin; bằng cách ức chế không chọn lọc COX-1 và
5


COX-2, enzyme này chuyển đổi một số acid béo thành prostaglandin sau một loạt các
phản ứng dây chuyền. Prostaglandins gây tăng nhạy cảm với sốt, đau, và tăng lưu
lượng máu hoặc viêm. Và do đó Ibuprofen ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan và
các sản phẩm khác của cyclooxygenase, làm giảm những triệu chứng và ảnh hưởng do
chúng gây nên. [15], [18], [20]
- Ngoài ra, thuốc còn đối kháng hệ enzyme phân hủy protein, ngăn cản quá trình biến
đổi protein làm bền vững màng lysozome và đối kháng tác dụng của các chất trung
gian hoạt hóa như bradykinin, serotonin, histamine, ức chế hóa hướng động bạch cầu,
ức chế bạch cầu tới tổ chức bị viêm.
- Cơ chế tác dụng giảm đau của Ibuprofen cũng như các thuốc giảm đau chống viêm
không steroid khác, chúng có tác dụng giảm đau nhẹ và vừa bằng cách làm giảm tổng
hợp prostaglandin F2, vừa làm giảm tính cảm thụ của ngọn dây thần kinh cảm giác với
các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin, …
- Ibuprofen cũng ức chế tổng hợp prostacyclin ở thận và có thể gây nguy cơ ứ nước do
làm giảm dòng máu tới thận. Cần phải để ý đến điều này đối với các người bệnh bị suy

thận, suy tim, suy gan và các bệnh có rối loạn về thể tích huyết tương.
- Tác dụng chống viêm của Ibuprofen xuất hiện sau hai ngày điều trị. Ibuprofen có tác
dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin, nhưng kém indomethacin. Tác dụng chống tập kết tiểu
cầu yếu hơn aspirin. Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và có tác dụng giảm đau tốt
trong điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên.
1.1.5. Chỉ định
- Điều trị các triệu chứng gây đau như: đau đầu, đau răng, đau của hệ thống cơ quan
vận động, đau bụng kinh.
- Điều trị các triệu chứng các bệnh lý gây sốt.
- Điều trị dài hạn triệu chứng các trường hợp thấp khớp mạn tính, một số bệnh lý hư
khớp gây đau và tàn phế.
- Điều trị ngắn hạn các triệu chứng cấp như đau khớp, đau vai, viêm gân cơ, đau thắt
lưng và đau rễ thần kinh nặng.
6


1.1.6. Chống chỉ định
- Mẫn cảm với Ibuprofen, các thuốc kháng viêm không steroid khác hay Aspirin (hen,
viêm mũi, nổi mày đay sau khi dùng Aspirin).
- Loét dạ dày - tá tràng tiến triển.
- Người bệnh bị hen hay bị co thắt phế quản, rối loạn chảy máu, bệnh tim mạch, tiền sử
loét dạ dày tá tràng, suy gan hoặc suy thận (lưu lượng lọc cầu thận dưới 30 ml/phút).
- Người bệnh đang được điều trị bằng thuốc chống đông coumarin.
- Người bệnh bị suy tim sung huyết, bị giảm khối lượng tuần hoàn do thuốc lợi niệu
hoặc bị suy thận (tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận).
- Người bệnh bị bệnh tạo keo (có nguy cơ bị viêm màng não vô khuẩn, chú ý là tất cả
các người bệnh bị viêm màng não vô khuẩn đều đã có tiền sử mắc một bệnh tự miễn).
1.1.7. Liều lượng và cách dùng
- Người lớn: Liều uống thông thường để giảm đau: 1,2 - 1,8 g/ngày, chia làm nhiều liều
nhỏ tuy liều duy trì 0,6 - 1,2 g/ngày đã có hiệu quả. Nếu cần, liều có thể tăng lên, liều

tối đa khuyến cáo là 2,4 g/ngày hoặc 3,2 g/ngày.
- Người bệnh bị viêm khớp dạng thấp thường phải dùng ibuprofen liều cao hơn so với
người bị thoái hóa xương - khớp.
- Liều khuyến cáo giảm sốt là 200 - 400 mg, cách nhau 4 - 6 giờ/lần, cho tới tối đa là
1,2 g/ngày.
- Trẻ em: Liều uống thông thường để giảm đau hoặc sốt là 20 - 30 mg/kg thể trọng/
ngày, chia làm nhiều liều nhỏ. Tối đa có thể cho 40 mg/kg/ngày để điều trị viêm khớp
dạng thấp thiếu niên nếu cần.
- Ibuprofen thường không khuyến cáo dùng cho trẻ cân nặng dưới 7 kg và một số nhà
sản xuất gợi ý liều tối đa hàng ngày là 500 mg đối với trẻ cân nặng dưới 30 kg. Một
cách khác, liều gợi ý cho trẻ em là: Ðối với sốt, 5 - 10 mg/kg (phụ thuộc vào mức độ
sốt) và đối với đau, 10 mg/kg; liều có thể cho cách nhau 6 - 8 giờ/lần, liều tối đa hàng
ngày 40 mg/kg.

7


- Ðể tránh thuốc tích lũy quá nhiều, nhà sản xuất khuyên nên giảm liều ibuprofen ở
người có tổn thương chức năng thận. Chưa xác định được độ an toàn của thuốc ở người
suy thận.
- Ðặt thuốc hậu môn: Phù hợp với người bệnh không uống được (ví dụ người lớn bị
suy hô hấp), cũng tác dụng như uống.
1.1.8. Thận trọng
- Cần thận trọng khi dùng ibuprofen đối với người cao tuổi.
- Ibuprofen có thể làm các transaminase tăng lên trong máu, nhưng biến đổi này thoáng
qua và hồi phục được.
- Rối loạn thị giác như nhìn mờ là dấu hiệu chủ quan và có liên quan đến tác dụng có
hại của thuốc nhưng sẽ hết khi ngừng dùng ibuprofen.
- Ibuprofen ức chế kết tụ tiểu cầu nên có thể làm cho thời gian chảy máu kéo dài.
- Thận trọng khi dùng cho phụ nữ có thai. Không dùng cho phụ nữ có thai trong 3

tháng cuối của thai kỳ.
- Ít khả năng xảy ra nguy cơ cho trẻ ở liều bình thường được sử dụng ở mẹ cho con bú.
- Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
+ Phụ nữ có thai: Các thuốc chống viêm có thể ức chế co bóp tử cung và làm chậm
đẻ. Các thuốc chống viêm không steroid cũng có thể gây tăng áp lực phổi nặng và suy
hô hấp nặng ở trẻ sơ sinh do đóng sớm ống động mạch trong tử cung. Các thuốc chống
viêm cũng ức chế chức năng tiểu cầu, làm tăng nguy cơ chảy máu. Có nguy cơ gây ít
nước ối và vô niệu ở trẻ sơ sinh.
+ Phụ nữ cho con bú: Ít khả năng xảy ra nguy cơ cho con khi mẹ dùng liều bình
thường.
- Tác động của thuốc khi lái tàu xe và vận hành máy móc: Thận trọng khi dùng ở
người lái tàu xe, vận hành máy móc.
1.1.9. Tương tác thuốc
- Ibuprofen và các thuốc chống viêm không steroid khác làm tăng tác dụng phụ của các
kháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh trung ương, có thể dẫn đến co giật.
8


- Magnesi hydroxyd làm tăng sự hấp thu ban đầu của ibuprofen; nhưng nếu nhôm
hydroxyd cùng có mặt thì lại không có tác dụng này.
- Với các thuốc chống viêm không steroid khác: Tăng nguy cơ chảy máu, gây loét.
- Methotrexat: Ibuprofen làm tăng độc tính của methotrexat.
- Furosemid: Ibuprofen có thể làm giảm tác dụng bài xuất natri niệu của furosemid và
các thuốc lợi tiểu.
- Digoxin: Ibuprofen có thể làm tăng nồng độ digoxin huyết tương.
1.1.10.Quá liều và xử trí
- Thường điều trị triệu chứng và hỗ trợ.
- Nếu đã uống quá liều thì cần áp dụng những biện pháp nhằm tăng đào thải và bất hoạt
thuốc như rửa dạ dày, gây nôn và lợi tiểu, cho uống than hoạt hay thuốc tẩy muối.
- Nếu nặng thì thẩm tách máu hoặc truyền máu. Vì thuốc gây toan hóa và đào thải qua

nước tiểu nên về lý thuyết sẽ có lợi khi cho truyền dịch kiềm và lợi tiểu.
1.1.11.Tác dụng không mong muốn
- Thường gặp: sốt, mỏi mệt, chướng bụng, buồn nôn, nôn, nhức đầu, hoa mắt chóng
mặt, bồn chồn, mẩn ngứa, ngoại ban.
- Ít gặp: phản ứng dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản ở người bệnh bị hen), viêm mũi,
nổi mày đay, đau bụng, chảy máu dạ dày – ruột, làm loét dạ dày tiến triển, lơ mơ, mất
ngủ, ù tai, rối loạn thị giác, thính lực giảm, thời gian máu chảy kéo dài.
- Hiếm gặp: phù, nổi ban, hội chứng Stevens – Johnson, rụng tóc, trầm cảm, viêm
màng não vô khuẩn, nhìn mờ, rối loạn nhìn màu, giảm thị lực do ngộ độc thuốc, giảm
bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch
cầu hạt, thiếu máu, rối loạn co bóp túi mật, các thử nghiệm thăm dò chức năng gan bất
thường, nhiễm độc gan, viêm bàng quang, tiểu ra máu, suy thận cấp, viêm thận kẽ, hội
chứng thận hư.

9


1.2.

TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC [4], [11], [12]

 Hai dược phẩm là tương đương sinh học khi:
a. Hai chế phẩm tương đương dược học hoặc thay thế dược học có sinh khả dụng
không khác nhau có ý nghĩa thống kê, như vậy là hai chế phẩm có các thông số dược
động học AUC, Tmax, Cmax không khác nhau.
b. Mức độ hấp thu (AUC, C max) không khác nhau, sự khác nhau về tốc độ hấp thu (T max)
do cố ý, được ghi trong nhãn, không quan trọng với việc đạt nồng độ trị liệu trong
trường hợp điều trị bệnh mãn tính và được xem không có ý nghĩa lâm sàng.
Mức độ khác biệt được chấp nhận là không quá 20%, hoặc có thể thay đổi tùy phương
pháp xác định hoặc xử lý thống kê.

Để có thể thay thế trong trị liệu hai chế phẩm tương đương về dược học chưa đủ mà
phải tương đương về sinh học.
Hình 1.2. A và B không tương đương sinh học

C(µg/l)
Cmax
A
Cmax

B
AUC
tmaxtmax

t (h)

Hình 1.3 A và B tương đương sinh học

C(µg/l)
Cmax
Cmax

A
AUC

tmax
tmax

B

10



t (h)

 Phương pháp xác định sinh khả dụng và tương đương sinh học của thuốc:
Sinh khả dụng của một dạng thuốc có thể được xác định bằng phương pháp trực tiếp
hoặc gián tiếp. Có thể dùng các thông số dược động học, dược lực học, các quan sát
lâm sàng, kể cả các thử nghiệm invitro để xác định sinh khả dụng của thuốc theo các
phương pháp sau:
-

Phương pháp đo nồng độ thuốc trong huyết tương (phương pháp dược động
học).

-

Phương pháp đo lượng thuốc thuốc bài tiết trong nước tiểu (hoặc trong các dịch
bài tiết khác).

-

Phương pháp đo phản ứng dược lực cấp.

-

Phương pháp quan sát lâm sàng.

-

Phương pháp đo sự phóng thích thuốc in vitro có tương quan với sinh khả dụng.


-

Phương pháp thử nghiệm in vivo ở thú có tương quan với sinh khả dụng ở
người.

 Đánh giá TĐSH in vivo: là thực hiện so sánh sự đáp ứng sinh học của thuốc cần
nghiên cứu với một thuốc đối chứng trên cơ thể người hoặc sinh vật sống.
- Phương pháp được ưu tiên chọn lựa để xác định sinh khả dụng và/ hoặc TĐSH in
vivo là phương pháp định lượng dược chất trong huyết tương (đánh giá so sánh các
thông số dược động học Cmax, AUC, Tmax) của thuốc nghiên cứu với thuốc đối chứng
hoặc đánh giá so sánh hiệu quả sinh học của các thuốc trong cùng điều kiện.
- Ở đa số nước phát triển, khi xem xét cấp phép lưu hành cho thuốc generic, cơ quan
quản lý có thể căn cứ vào các kết quả đánh giá chế phẩm bao gồm:

11


 Khả năng hoà tan của chế phẩm thử so với thuốc đối chứng để có thể cho phép
miễn thử TĐSH in vivo. Những chế phẩm có chứa dược chất có độ tan cao, tính
thấm tốt (thuộc nhóm 1 trong hệ thống phân loại sinh dược - BCS) sẽ được xem
xét để tiến hành so sánh độ hoà tan và xem xét miễn thử TĐSH in vivo. Khi đó,
sẽ giảm được một phần lớn kinh phí cho các việc nghiên cứu, đánh giá TĐSH in
vivo. Với các dược chất ít tan, tính thấm kém (thuộc các nhóm 4, 3, hoặc 2 trong
BCS) và các thuốc có khoảng trị liệu hẹp sẽ phải xem xét từng trường hợp để
tiến hành đánh giá TĐSH in vivo.
 Kết quả đánh giá TĐSH in vivo trên người tình nguyện.
* Thiết kế nghiên cứu:
- Nghiên cứu nên được thiết kế sao cho có thể phân biệt được ảnh hưởng của công thức
thuốc với các ảnh hưởng khác. Nếu cần so sánh 2 chế phẩm, thiết kế chéo, 2 trình tự, 2

giai đoạn được xem là lựa chọn tốt nhất.
- Tuy nhiên, trong một số trường hợp nhất định, với điều kiện nghiên cứu và phương
pháp phân tích thống kê phù hợp, khoa học, có thể thực hiện thiết kế song song khi
dược chất có thời gian bán thải rất dài và thiết kế lặp lại khi sự phân bố dược chất có độ
biến thiên cao.
- Mô hình đánh giá TĐSH hay được áp dụng nhất là chéo, đơn liều/đa liều, ngẫu nhiên,
mù đơn/mở (khác với các thiết kế thử lâm sàng thường được dùng là bố trí song song,
mù kép). Bố trí chéo là dùng đối chứng trên chính cá thể đó (ở giai đoạn khác) nhằm
hạn chế sự biến thiên giữa các cá thể, thường được thiết kế chéo theo kiểu ô vuông
latin, với n thuốc và n giai đoạn.
Ví dụ: Trong nghiên cứu đánh giá 2 thuốc (1 thuốc nghiên cứu so với 1 thuốc chứng),
bố trí theo kiểu ô vuông 2x2 (2 thuốc, 2 giai đoạn) và lặp lại n lần cho đủ số liệu tính
toán theo yêu cầu của thí nghiệm. Khi cần nghiên cứu 3 chế phẩm (2 thuốc nghiên cứu
so với cùng 1 thuốc chứng), có thể áp dụng mô hình ô vuông latin 3x3 (3 thuốc, 3 giai
đoạn) để có thể giảm bớt một số thí nghiệm, giảm chi phí. Tuy nhiên, khi áp dụng mô

12


hình này, thời gian thử thuốc kéo dài hơn (3 giai đoạn) và mỗi người tình nguyện sẽ
phải dùng 3 chế phẩm thuốc. Thời gian nghỉ (rửa giải) giữa các giai đoạn phải đảm bảo
cho thuốc thải trừ hết khỏi cơ thể, tức là tuỳ vào thời gian bán thải của từng loại thuốc.
- Hầu hết các nghiên cứu đánh giá TĐSH thiết kế đơn liều. Một số trường hợp có thể
phải thiết kế đa liều khi:
+ Có sự khác biệt về tốc độ hấp thu nhưng không khác về mức độ hấp thu.
+ Có sự biến thiên về sinh khả dụng quá mức giữa các cá thể.
+ Nồng độ của dược chất hoặc chất chuyển hóa trong máu có được từ liều đơn quá
thấp, không có phương pháp phân tích để xác định chính xác.
+ Chế phẩm thuốc là dạng phóng thích kéo dài.
* Người tình nguyện:

- Đánh giá TĐSH thường tiến hành trên người tình nguyện khoẻ mạnh. Trừ một số
trường hợp các thuốc có độc tính cao như các thuốc chống ung thư, thuốc chống
HIV/AIDS phải thử trên bệnh nhân với tình trạng bệnh ổn định. Người tình nguyện
phải được kiểm tra sức khoẻ và đạt tiêu chuẩn do yêu cầu nghiên cứu đề ra.
- Với các phép đánh giá sinh học, khi số lượng mẫu thử (giá trị n) càng lớn, kết quả
càng chính xác. Tuy nhiên, trong đánh giá TĐSH, do chi phí rất tốn kém, hầu hết các
tài liệu đều khuyến cáo dùng với số lượng tối thiểu cá thể mà vẫn đảm bảo yêu cầu
mức độ tin cậy trong tính thống kê của phép thử. Hướng dẫn của Asean khuyến cáo
nên dùng số lượng người tình nguyện tối thiểu là 12, thường là 24, theo FDA có thể từ
18 – 36.
- Tuy nhiên, số lượng người tình nguyện phù thuộc vào sự biến thiên giữa các cá thể,
trong cùng cá thể, mức độ tin cậy được chấp nhận và được xác định theo công thức tính
cỡ mẫu. Đối với mô hình chéo 2x2, dữ liệu bình thường, cỡ mẫu có thể được ước tính
theo công thức:



2CV 2 t  .2n 2  t  .2n 2
n�
2
 



2

13


Trong đó:  : giới hạn của TĐSH (thường là 0,2 R )

 :  T  R  / R
CV   / R

- Tiêu chí chọn người tình nguyện thường là phái nam (nếu là nữ không chọn người
trong tình trạng có thai, kinh nguyệt), khỏe mạnh không có tiền sử bệnh, chức năng
gan, thận bình thường, độ tuổi từ 18 – 55, có chỉ số BMI chỉ khác với mức lý tưởng từ
10 – 15%.
- Người tình nguyện phải được biết đầy đủ về thử nghiệm và tự nguyện cam kết tham
gia nghiên cứu bằng văn bản.
- Thử nghiệm xác định sinh dược học/ TĐSH phải tuân theo qui định về thực hành lâm
sàng tốt và đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.
* Yêu cầu thuốc thử và thuốc đối chiếu:
- Thuốc thử được sản xuất với lô tối thiểu bằng 1/10 lô công nghiệp hoặc ít nhất
100.000 đơn vị.
- Thuốc đối chiếu là biệt dược gốc, thuốc phát minh đầu tiên có đủ hồ sơ nghiên cứu
lâm sàng hoặc là thuốc được cấp giấy phép đăng ký lưu hành, có uy tín lâm sàng và tùy
thuộc vào qui định của từng quốc gia, khu vực.
- Thuốc thử và thuốc đối chứng đều được kiểm tra chất lượng theo tiêu chuẩn nhà sản
xuất. Thuốc thử và thuốc đối chứng đều phải đạt tiêu chuẩn trước khi tiến hành thử
tương đương sinh học.
- Thuốc thử và thuốc đối chiếu chênh lệch hàm lượng không quá 5%, thường có yêu
cầu phải tương đương trong thử nghiệm độ hòa tan in vitro, trước khi tiến hành TĐSH.
* Lấy mẫu, lưu mẫu:
- Số lượng mẫu ít nhất là 16 – 18 (theo FDA), có thể thử nghiệm sơ bộ để dò tìm thời
điểm và số mẫu phù hợp đảm bảo xác định được tương đối chính xác T max, Cmax. Thời
gian lấy mẫu kéo dài tối thiểu bằng 3 T 1/2, đồng thời các điểm ở pha thải trừ phải đủ
cho phép ước lượng được Ke bằng phương trình hồi quy tuyến tính. Thực hiện lấy mẫu
tại cơ sở có cán bộ y tế (bác sĩ và điều dưỡng) theo dõi và chăm sóc.
14



- Mẫu sinh học phải ổn định trong thời gian chờ phân tích, điều kiện lưu mẫu phải phù
hợp (thường ở nhiệt độ -200C).
- Mẫu của dạng thử và dạng đối chiếu phải được lưu đủ (200 đơn vị liều) và ít nhất 5
năm sau khi thuốc được cấp phép.
* Phương pháp và đối tượng phân tích:
- Phương pháp và qui trình phân tích phải được thẩm định về tính chọn lọc, khoảng
tuyến tính, giới hạn định lượng, độ đúng, độ chính xác, độ lặp lại.
- Trong thiết lập TĐSH, chỉ cần định lượng đối tượng chính là dược chất (trừ trường
hợp prodrug thì chất chuyển hóa là thuốc có hoạt tính nên được định lượng thay cho
prodrug).

1.3.

MỘT SỐ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TĐSH IBUPROFEN

- Peter Bramlage và Adrian Goldis (Romania) đã nghiên cứu tính sinh khả dụng và tính
tương đương sinh học của 400 mg Eudorlin® extra (Ibuprofen) so với 2 thuốc chứng là
400mg Nurofen® Forte và 400 mg Migranin® sau khi dùng đơn liều theo điều kiện nhịn
ăn, thực hiện với những người tình nguyện khỏe mạnh. Nghiên cứu được thực hiện trên
20 người tình nguyện, thiết kế ngẫu nhiên, mở, liều đơn, nhiều trình tự chéo với thời
gian nghỉ giữa các giai đoạn là 7 - 10 ngày. Phân tích nồng độ thuốc trong huyết tương
bằng HPLC. Kết quả: AUC0-t (cuối cùng) và AUC0-∞ (90% Cl) nằm trong khoảng 80
đến 125%, phù hợp quy định tương đương sinh học hiện hành của EMEA. Cmax (90%
Cl) nằm trong phạm vi chấp nhận EMEA từ 75 đến 133%. Phân tích chi tiết cho thấy
Cmax của Eudorlin® cao hơn Nurofen® Forte (36.62 so với 32.92 μg / ml, p = 0.0014) và
của Migranin® (35.94 so với 30,87 μg / ml; p <0.0001). Thời gian để nồng độ tối đa
trong huyết tương (tmax) của Eudorlin® ngắn hơn nhiều so với Nurofen® Forte (1,14 so
với 1,82 giờ, p <0,0001) và Migranin® (1,13 so với 1,78 giờ; p = 0,0031). Chỉ có 1
bệnh nhân có phản ứng bất lợi có liên quan đến việc dùng thuốc Migranin ®. Có thể kết

luận rằng Eudorlin® extra có tính sinh học tương đương với hai thuốc đối chiếu
Nurofen® Forte và Migranin®, so cả mức độ và tỷ lệ hấp thụ sau khi dùng đơn liều ở
15


những người tình nguyện khỏe mạnh theo hướng dẫn của EMEA. Nồng độ đỉnh trong
huyết tương của Eudorlin® cao hơn so với các sản phẩm đối chiếu. [17]
- Zeyad A Al-Talla và cộng sự cũng đã nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học của
hai công thức ibuprofen. Công thức đầu tiên dùng để thử nghiệm là Doloraz ® (của công
ty Dược phẩm Al-Razi, Amman, Jordan) với thuốc đối chiếu là Brufen ® (của công ty
Boots, Nottingham, Anh Quốc). Nghiên cứu được thực hiện trên 24 tình nguyện viên
khỏe mạnh, sau khi ăn chay qua đêm, hai công thức trên (thử nghiệm và đối chiếu) của
ibuprofen được dùng đơn liều 100 mg iburofen/5ml hỗn dịch trên hai lần điều trị cách
nhau khoảng thời gian 1 tuần. Sau khi dùng, các mẫu máu nối tiếp được rút ra trong
khoảng thời gian 14 giờ. Huyết thanh thu được từ các mẫu máu được phân tích định
lượng ibuprofen bằng phương pháp sắc ký lỏng cao áp và đo tia cực tím. Các thông số
dược động học được xác định từ nồng độ trong huyết thanh ở cả hai công thức. Khoảng
tin cậy 90% của các tỉ lệ kiểm tra trong phạm vi chấp nhận từ 80% - 125% theo quy
định của US-FDA, sự biến thiên đối với Cmax trong huyết tương và các thông số AUC
không có sự khác biệt đáng kể giữa hai công thức, do đó Doloraz ® được cho là TĐSH
với Brufen®. [22]
CHƯƠNG 2.ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU
2.1.

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU (THUỐC THỬ NGHIỆM VÀ THUỐC ĐỐI
CHIẾU)

Nội dung
Tên thuốc


Thuốc thử (A)
Thuốc đối chứng (B)
Ibuprofen Stada 600mg Brufen Forte® (Ibuprofen
(Ibuprofen 600 mg), viên 600 mg), viên nén bao
nén bao phim, quy cách: 6 phim, quy cách: 10 vỉ x 10

Nhà sản xuất

vỉ x 10 viên.
viên.
Công ty liên doanh TNHH Công

Nhà đăng ký

Stada – Việt Nam
Indonesia
Công ty liên doanh TNHH Tập
đoàn
Stada – Việt Nam

ty

PT Abbott

-

Abbott

Laboratories – Mỹ.
16



Số đăng ký ở Việt Nam VD-26564-17
Lô sản xuất, hạn dùng Theo mẫu nghiên cứu.

VN-14886-12
Theo mẫu nghiên cứu.

Ở đây, Brufen® là biệt dược gốc, được cấp patent ở Mỹ với số đăng ký US 3385886 bởi
công ty Boots Pure Drug Company Ltd với phạm vi bảo hộ hoạt chất: phenyl propionic
acid – hoạt chất Ibuprofen. Tiếp đó, phần Dược phẩm (Pharma) của Boots được Knoll
mua lại và sau đó Abbott Laboratoties đã mua lại Knoll. Brufen ® viên nén bao phim
(Ibuprofen-600mg/viên, hộp 10 vỉ x 10 viên) được sản xuất bởi PT Abbott Indonesia
theo ủy quyền và tiêu chuẩn của Abbott Laboratories, và đã được cấp số đăng ký ở Việt
Nam là VN-14886-12, cho nên đạt tiêu chuẩn một thuốc đối chiếu.
Thuốc thử và thuốc đối chiếu chênh lệch hàm lượng không quá 5%, thường có yêu cầu
phải tương đương trong thử nghiệm độ hòa tan in vitro, trước khi tiến hành TĐSH.
2.2.

CƠ SỞ NGHIÊN CỨU, NGƯỜI NGHIÊN CỨU

- Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm đánh giá tương đương sinh học, Viện kiểm
nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh.
- Việc đánh giá sức khỏe người tình nguyện, xét nghiệm lâm sàng được thực hiện tại
bệnh viện Nguyễn Tri Phương. Nhân viên y tế của Bệnh viện Nguyễn Tri Phương phụ
trách việc kiểm tra theo dõi chăm sóc sức khỏe người tình nguyện, xử lý các tình
huống bất lợi cho sức khỏe của người tình nguyện.
- Quá trình nghiên cứu tuân thủ các quy định về thực hành phòng thí nghiệm tốt (GLP),
thực hành lâm sàng tốt (GCP). Nghiên cứu viên được đào tạo về GLP, GCP và các
phương pháp đánh giá chung tương đương sinh học.

- Dự trù cơ số nhân viên y tế tham gia nghiên cứu: 1 bác sĩ, 2 điều dưỡng, 3 kiểm
nghiệm viên.
2.3.

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

- Thiết kế nghiên cứu chéo, đơn liều, ngẫu nhiên, 2 thuốc, 2 trình tự, 2 thời kỳ (giai
đoạn), có mô hình 2x2, uống thuốc trong điều kiện nhịn đói qua đêm được sử dụng để

17


đánh giá TĐSH của thuốc thử - viên nén bao phim Ibuprofen Stada 600 mg và thuốc
đối chứng - viên nén bao phim Brufen Forte®.
- Nghiên cứu được thực hiện trên 20 người.
- Người tình nguyện được bốc thăm ngẫu nhiên để xác định thứ tự và thuốc uống trong
hai giai đoạn. Mỗi người tình nguyện sẽ được chia vào trình tự RT hoặc TR ở hai thời
kỳ xử lý. Nói cách khác, mỗi đối tượng trong trình tự RT nhận công thức R ở thời kỳ
đầu tiên và công thức T ở thời kỳ 2; nhóm TR thì ngược lại. Giữa 2 giai đoạn là thời
gian nghỉ, thời gian nghỉ tối thiểu bằng 5T 1/2 (thường là 7 ngày), đây là khoảng thời
gian để thuốc ở thời kỳ đầu được thải trừ hoàn toàn ra khỏi cơ thể nhằm loại trừ hiệu
quả chồng do sự tồn dư.
- Người tình nguyện có mặt tại Trung tâm đánh giá tương đương sinh học vào sáng
sớm ngày uống thuốc và lưu trú tại Trung tâm trong vòng 24 giờ đầu sau khi uống
thuốc. Sau đó, người tình nguyện trở về sinh hoạt bình thường tại nhà, không làm các
công việc nặng nhọc trong suốt thời gian thử nghiệm. Người tình nguyện có mặt tại
Trung tâm ít nhất 30 phút trước khi lấy máu ở thời điểm kế tiếp.
- Chế độ liều: đơn liều, 1 viên x 600 mg thuốc thử hoặc thuốc đối chiếu. Uống thuốc
với khoảng 240 ml nước vào khoảng 6-7 giờ sáng sau khi nhịn đói ít nhất 10 giờ, vào
ngày thử nghiệm đầu tiên của mỗi giai đoạn (ngày 1 và ngày 8), 4 giờ sau được ăn sáng

với suất ăn tiêu chuẩn và sẽ dùng cùng loại thức ăn trong cả hai giai đoạn thử nghiệm.
Bảng 2.1. Mô hình thiết kế chéo 2 trình tự, 2 thời kỳ
Trình tự
(chia ngẫu nhiên)

Thời kỳ 1

1

R

2

T

Thời kỳ 2
Nghỉ

T
R

18


Trong đó:
T: Viên nén bao phim Ibuprofen Stada 600mg (Ibuprofen 600 mg) của Công ty liên
doanh TNHH Stada – Việt Nam.
R: Viên nén bao phim Brufen Forte® (Ibuprofen 600 mg) của công ty PT Abbott Indonesia.
- Tổng cộng 38 mẫu máu được lấy ra từ tĩnh mạch cánh tay vào các thời điểm: 0 (trước
khi uống thuốc), 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 5,0; 6,0; 7,0; 9,0; 11,0; 13,0; 15,0;

18,0; 21,0; 24,0 giờ sau khi dùng thuốc của 2 giai đoạn, mỗi lần lấy 6 ml máu.
- Người tình nguyện được kiểm tra xem có được chấp nhận tham gia nghiên cứu ở thời
điểm trước khi uống thuốc của mỗi giai đoạn.
- Kiểm tra an toàn trước, trong và sau mỗi giai đoạn thử nghiệm. Sau khi cho uống
thuốc và trong thời gian lấy mẫu, phải kiểm tra thường xuyên huyết áp và nhịp tim của
người tình nguyện 1 lần/ giờ trong 4 giờ đầu, phải luôn theo dõi ghi nhận dấu hiệu
bệnh tật, thần kinh, các tác dụng ngoại ý nếu có.
- Người tình nguyện được xem là hoàn tất nghiên cứu khi có đầy đủ các kiểm tra trước
nghiên cứu, trong khi uống thuốc, và kiểm tra khi kết thúc nghiên cứu. Các số liệu về
nồng độ thuốc trong máu của người tình nguyện hoàn tất nghiên cứu mới được sử dụng
để phân tích thống kê đánh giá kết quả.

19


Bảng 2.2. Kế hoạch thực hiện
Tuyển

Giai

Thời gian

Giai

Kết

chọn

đoạn 1


nghỉ

đoạn 2

thú

8-9

c
9

+

+

+

+
+
+
+
+

+

Ngày thứ
Ký “Giấy chấp nhận tình nguyện

+


tham gia nghiên cứu”
Hỏi tiền sử bệnh
Khám tổng quát
Dấu hiệu sinh tồn

+
+
+

Xét nghiệm viêm gan siêu vi B,

+

C, HIV
Xét nghiệm huyết học, sinh hóa
Tập trung
Ngẫu nhiên
Uống thuốc
Lấy mẫu máu
Kiểm tra bệnh tật, thuốc uống

1-2

1-8

+

+

+

+
+

+

+

+

trước và trong khi tham gia
nghiên cứu
Phản ứng bất lợi
2.4.

+

+

NGƯỜI TÌNH NGUYỆN

2.4.1. Tiêu chuẩn chọn lựa
- Người khỏe mạnh
- Giới tính: Nam
- Tuổi: 18-35
- Chỉ số BMI: 18-26 kg/m2
- Không nghiện rượu, không nghiện thuốc lá, không sử dụng chất gây nghiện.
- Không có tiền sử bệnh và hiện tại không mắc các bệnh: cao huyết áp, tiểu đường,
bệnh về hô hấp, tiêu hóa, suy giảm chức năng gan, thận, bệnh di truyền, bệnh lao.
20



- Không có tiền sử dị ứng với Ibuprofen hoặc các thuốc tương tự.
- Phụ nữ không đang có thai, không đang thời kỳ cho con bú, không có kinh nguyệt
trong thời gian thử nghiệm.
- Không đang mắc các bệnh nhiễm trùng.
- Đánh giá chung về tình hình sức khỏe, khám tổng quát về tim mạch, tiêu hóa, thần
kinh, nhịp thở, tất cả phải ở trong giới hạn bình thường. Xét nghiệm bao gồm:
 Huyết học: hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin, hematocrit.
 Sinh hóa lâm sàng AST (GOT), ALT (GPT), creatinine, glucose, urea.
 Xét nghiệm kháng thể HIV và kháng nguyên viêm gan B, viêm gan C phải âm tính.
Bác sĩ xem xét kết quả khám và xét nghiệm, kết luận khả năng tham gia nghiên cứu
cho từng trường hợp.
- Người tình nguyện phải được nghe và đọc những giải thích rõ ràng về ý nghĩa khoa
học của việc nghiên cứu cũng như những tình huống bất lợi có thể xảy ra trong quá
trình nghiên cứu, những nguyên tắc cần tuân thủ trước và trong giai đoạn nghiên cứu
và tự nguyện cam kết tham gia nghiên cứu bằng văn bản.
2.4.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Người có kết quả khám và xét nghiệm không đạt trong giới hạn bình thường.
- Người bị bệnh nặng trong vòng 8 tuần trước khi tham gia uống thuốc nghiên cứu.
- Tham gia hiến máu, hoặc tham gia các nghiên cứu thử thuốc trong vòng 2 tháng
trước khi uống thuốc nghiên cứu.
- Không tự nguyện tham gia nghiên cứu.
- Không tuân theo các quy định cho người tình nguyện.
- Người đã dùng cùng loại thuốc nghiên cứu hoặc các thuốc kê đơn trong vòng 14 ngày
trước khi uống thuốc giai đoạn I.
- Người có tiền sử khó nuốt, hoặc bệnh đường tiêu hóa có thể ảnh hưởng tới hấp thu
của thuốc.

21