ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THANH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
THIOSEMICARBAZON CỦA
QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Hà Nội – 2015


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THANH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
THIOSEMICARBAZON CỦA
QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ
Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ
Mã số:60440114

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn:TS.Trần Thị Thanh Vân
GS.TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội – 2015

LỜI CẢM ƠN

Nhờ có sự giúp đỡ và động viên của nhiều người mà tôi đã hoàn thành luận
văn thạc sĩ này trong thời gian qua. Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến:
GS.TS Nguyễn Đình Thành đã dành nhiều thời gian, tận tìnhhướng dẫnvà
chỉ bảo tôi trong suốt thời gian nghiên cứu.
TS. Trần Thị Thanh Vân đã tạo điều kiện, truyền đạt những kiến thức quí báu
trong thời gian học tập.
Gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong thời gian học tập
và làm việc.
Cuối cùng,xin gửi lời cảm ơn cácanh chị, các bạn trong Phòng Tổng hợp
Hữu cơ I Ttrường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQGHN đã đã luôn tạo điều
kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡnhiệt tình giúp đỡ trong quá trình thực hiện luận
văn.
Hà Nội, tháng 9 năm 2015
Họcviên
Nguyễn Thị Thanh


CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

DMSO-d6

: Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa.

Đnc

: Điểm nóng chảy.


IR

: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại).

IL

:Chất lỏng ion (Ionic liquid)

DCM

: Dicloromethan.

1

:1H

H NMR

Nuclear

Magnetic

Resonance(Phổ

cộng

hưởng

từ


hạt

nhânproton).
13

C NMR

:13C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy(Phổ cộng hưởng từ

hạt nhân cacbon).
:Mass spectrometry (phổ khối lượng).

MS

[Bmim]Br

: 1-Butyl-3-methylimidazolibromide.

[Bmim]Cl

: 1-Butyl-3-methylimidazolicloride.

[Bmim]OH

: 1-Butyl-3-methylimidazolihydroxide.

[DAPmim]OAc: 1-Methyl-3-(3-dimethylamino)propyl-1H-imidazoli acetat.
[HEA]OAc


: 2-Hydroxyethylamoniacetat.

δ

: Độ chuyển dịch hóa học.

h

:Hiệu suất phản ứng (%).


MỞ ĐẦU
Trong thời kì phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói
riêng, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo
ra các hợp chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các chất có hoạt tính
sinh học đối với cơ thể người và sinh vật. Các hợp chất này, ngày càng trở nên có ý
nghĩa quan trọng khi được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm
nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật.
Như đã biết,2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là hợp chất hữu cơ đi
từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, hiệu quả làm thuốc kháng tiểu
cầu, chống sốt rét, chống viêm,kháng khuẩn, chống ung thư, chống oxi hóa[9,
18,22], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus [11,16]…Ngoài ra các
dẫn xuấtcủa quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo
quản.Các hợp chất quinolon đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thếm
những nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng
phong phú.Một số dẫn xuất của quinolon được tổng hợp theo nhiều phương pháp
khác nhau nhằm tạo ra các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh [8], phổ tác
dụng rộng lên cả Gram âm và Gram dương và có thể áp dụng trên tất cả các bệnh
nhiễm trùng khu trú.
Quinolonđược biết đến với rất nhiều ứng dụng quan trọng cho con người như

điều trị viêm tuyến tiền liệt, bệnh hô hấp, bệnh lây truyền qua đường tình dục, viêm
dạ dày ruột và mô mềm. Bên cạnh đó, các quinolon có hoạt tính sinh học lớn như
kháng sinh, sốt rét, chống ung thư [9,16]. Một số báo cáo chỉ ra rằng thuốc kháng
sinh quinolon và các hợp chất liên quan có khả năng hỗ trợ cho những loại thuốc
chống nấm.
Người ta còn biết rằng thiosemicarbasen là họ các hợp chất quan trọng có
nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng virut, chống ung thư [9,16],
chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [10].Sở dĩ họ thiosemicarbasen của
monosaccarid có hoạt tính sinh học là do có hợp phần phân cực monosaccarid làm
cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước,

1


ethanol…Ngoài ra, các dẫn xuất của thiosemicarbasen còn có khả năng tạo phức với
nhiều kim loại. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính
kháng khuẩn [20,24], kháng nấm, kháng virut và chống ung thư [9].
Ngoài ra, bản luận văn này giới thiệu phương pháp điều chế một số chất lỏng
ion thường dùng trong tổng hợp hữu cơ ở qui mô phòng thí nghiệm, một cách rất
kinh tế, nhanh chóng, tinh khiết và có hiệu suất cao phù hợp với các tiêu chí của
Hóa học Xanh.
Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các hợp
chất 4-methylquinolon thế đã được tiến hành. Để thực hiện mục đích này, khóa luận
đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+Tổng hợp 1số chất lỏng ion như [Bmim]OH,[Bmim]OAc, [DAPmim]OAc,
[HEA]OAc.
+Khảo sát tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolon thế.
+ Tổng hợp một số 4-methylquinolon thế bằng phản ứng đóng vòng Knorr
có sử dụng xúc tác là chất lỏng ion.
+ Nghiên cứu cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp bằng phương pháp phổ.


2


Chương 1- TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀHỢP CHẤT QUINOLIN
1.1.1. Giới thiệu về hợp chất quinolon
Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một
vòng pyridon. Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí
của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng. Chúng được gọi là benzo-α-pyridon,
thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và
benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on [3].
H
N





O



H
N








O

benzo--pyridon

benzo--pyridon

Hình 1. Công thức cấu tạo của benzopyridon

Quinolon lànhóm thuốc kháng khuẩn tương đối rộngvà thú vị nhấtcótác động
lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được quy định rộng rãi để điều trị các
bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm. Điều này có được là vì chúng có khả năng
cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao,
một phổ rộng các hoạt động, sinh khả dụng tốt, uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ
huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mô tỉ lệ có tác
dụng phụ thấp. Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng
của quinolon [11, 22, 25].
Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid
nalidixic năm 1962.Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét,đại diện đầu tiên
của các quinolon mà đã được tìm thấy.Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram
âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [21].

3


O
COOH

H3C


N

N
C2 H5

Acid nalidixic

Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi trên
thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới.Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về quinolon
về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 - quinolon sẽ
cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng
phụ, tính kháng thuốc của nó[16].
1.1.2. Phương pháp tổng hợp
Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám
phá nhiều trong thời gian gần đây.Sự tấn công của amin vàocarbonyl keton được ưu
tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một môi trường
acid, trong khi đó, sự tấn công của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi phản ứng
được tiến hành ở nhiệt độ110-140°C, do phản ứng nàyđược tạo điều kiện thuận lợi
về mặt nhiệt động học[4].
Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt
các điều kiện phản ứng có sẵn,nhưng córất nhiều những hạn chế trong ứng dụng
chung của nó. Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai
của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong
các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng. Việc tổng hợp
4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng
bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng
và các chuyển hóa hóa học [5, 16].
Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolinđược tổng hợp bằng phương pháp onepot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được


4


KẾT LUẬN
1.Đã tổng hợp 1 số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc,
[DAPmim]OAc, [HEA]OAc.
2.Đã khảo sát để tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp4-methylquinolon
khôngthế, và nhận thấy rằng [Bmim]OH là xúc tác tốt nhất, cho hiệu suất sản phẩm
cao nhất.
3. Đã tổng hợp một số 4-methylquinolon thế bằng phản ứng đóng vòng
Knorr có sử dụng xúc tác là chất lỏng ion[Bmim]OH, tiết kiệm hóa chất, hiệu suất
phản ứng cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào môi
trường.
4. Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận bằng phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và
MS.

5


TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1.Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận(2008), Hóa học hữu cơ, tập 1, 2, NXB Giáo dục
Việt Nam, Hà Nội.
2.Nguyễn Đình Thành (2011), Các phương pháp phổ ứng dụng trong hóa học,
NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội.
3.Nguyễn Minh Thảo (2001),Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà
Nội.
Tiếng Anh
4. A.D.Mishra(2011), “An Eco-friendly Route to Synthesis of Quinolines”, J. Nepal
Chem. Soc, vol., 27, pp. 115-119.

5. Ambika Srivastava and R M Singh (2005), “Vilsmeier-Haack reagent: A facile
synthesis

of

2-chloro-3-formylquinolines

from

N-arylacetamides

and

transformation into different functionalities”, Indian Journal of Chemistry, Vol.,
44B, pp.1868-1875.
6. Anna E. Taubl, Klaus Langhans, Thomas Kappe and Wolfgang Stadlbauer
(2002), “Thermolytic ring closure reactions of 4-azido-3-phenylsulanyl and 4azido-3-phenylsulfonyl-2-quinolones to 12H-quinolino-[3,4b][1,4]benzothiazin6(5H)-ones”, Journal of hetherrocyclic chemistry, 39, pp.1259.
7. Bhudevi, P Venkata Ramana, Anwita Mudiraj and A Ram Reddy (2009),
“Synthesis

of

4-hydroxy-3-formylideneamino-1H/methyl/phenylquinolin-2-

ones”, Indian Journal of Chemistry, 48B, pp.255-260.

6


8.Bhupendra Mistry., Smita Jauhari (2010), “Synthesis and characterization of some

quinoline based azetidinones and thiazolidinones as antimicrobial agents”,
Archives of Applied Science Research 2, pp. 332-343.
9.B.S.Jayashree,

Manpreet

Kaur

and

Aravinda

Pai(2012),

“Synthesis,

characterisation, antioxidant and anticancer evaluation of novel schiff’s bases of
2-quinolones”, Elixir Org. Chem, pp. 11317-11322.
10. Carla Prata, Nathalie Mora, Jean-Michel Lacombe, Jean-Claude Maurizis,
Bernard Pucci (1999), “Synthesis and surface-active properties of glycosyl
carbamates and thioureas”, Carbohydrate Research, 321, pp. 4-14.
11. Catherine M. Oliphant, Pharm.D(2006), “Quinolones: A Comprehensive
Review”, Clinical Pharmacology,Volume 65, Number 3,pp.455-460.
12. Girish B. Vadher and Raksha V. Zala (2011), “Synthesis and analytical studies
of some azo dyes as ligands and their metal chelates”, International Journal of
Chemical Sciences, 9(1), pp.87-94.
13. Harry Kaplan(1941), “The Use of Selenium Dioxide in the Preparation of
Quinoline Aldehydes”, Harry Kaplanvol, 63, pp. 2654-2655.
14. Jian-Ming Xu, Bo-Kai Liu, Wei-Bo Wu, Chao Qian, Qi Wu, and Xian-Fu Lin*(
2006), “ Basic Ionic Liquid as Catalysis and Reaction Medium: A Novel and

Green Protocol for the Markovnikov Addition of N-Heterocycles to Vinyl Esters,
Using a Task-Specific Ionic Liquid, [Bmim]OH”, J. Org. Chem.2006, 71, 39913993.
15. John E. de Souza (1954), “The oxidation of mono-methylpyridines and 2amino-methylpyridines with selenium dioxide”,Research of McGill University,
pp. 1-91.
16. M B Deshmukh, Savita Dhongade-Desai and S S Chavan (2004), “Synthesis, Xray diffraction study and biological activity of 7-hydroxy-4-methylquinolin2(1H)-one”, Indian Journal of Chemistry, 44B, pp.1659-1662.

7


17. Mohammad Mumtaz Alam, Akranth Marella, Mymoona Akhtar, Asif
Husain(2013), “Microwave assisted one pot synthesis of some pyrazole
derivatives as a safer anti-inflammatory and analgesic agents”, Acta Polpniae
Pharmaceutica- Drug Research 70(3), pp. 435-441.
18. Nagatoshi Nishiwaki (2010), “Chemistry of Nitroquinolones and Synthetic
Application to Unnatural 1-methyl-2-quinolones Derivatives”,Molecules, 15,
pp.5174-5196.
19. Nivedita Priya, Anjali Gupta, Karam Chand, Prabhjot Singh, Abha Kathuria,
Hanumantharao G Rai (2010), “Characterization of 4-methyl-2-oxo-1,2dihydroquinolin-6-yl acetate as an effective antiplatelet agent”, Bioorganic and
medicial chemistry, 18(11), pp.4085-4094.
20. Petherr Roschger and Wolfgang Stadlbauer (1990), “Ring closure of 3-acetyk-4azido-2-quinolones

to

isoxazolo[4,3-c]quinolones”,

Organic

Azides

in


Hetherrocyclic Synthesis, 11, pp.821.
21.Pintilie

Lucia

Activity”,National

“QuinolonesSynthesis

(2012),
Institute

for

and

Chemical-Pharmaceutical

Antibacterial
Research

and

Development, pp.255-271.
22. R. H. Manske (1941), “The Chemistry of Quinolines”, National Research
Council of Canada, pp. 123-140.
23.Saeed Emami, Abbas Shafieeand Alireza Foroumadi (2005), “Quinolones:
Recent


Structural

and

Clinical

Developments”,

Iranian

Journal

of

Pharmaceutical Research, pp.123-125.
24. Sudharshan Madapa, Zehra Tusi and Sanjay Batra (2008), “Advances in the
syntheses of quinoline and quinoline-annulated ring systems”, Current Organic
Chemistry,12,pp. 1-4.
25. SukdolakS., et al (2005),“Synthesis and antimicrobialmactivitynof new”,
Chemical Papers, 59, pp. 37-40.

8


26. Vetrivel Nadaraj, Senniappan Thamarai Selvi and Raju Sasi (2006),
“Microwave-assisted synthesis of quinoline alkaloids: 4-Methoxy-1-methyl-2quinolinone and its analogs”, Arkivoc, pp. 82-89.
27. Vidya G. Desai, Jyoti B. Shet, Santosh G. Tilve and Raghao S. Mali (2003),
“Intramolecular Wittig reactions A new synthesis of coumarins and 2quinolones”, Journal of Chemical Research, pp.628-629.
28.V Nadaraj and S Thamarai Selvi(2007), “Microwave-asisted solvent-free
synthesis of 4-methyl-2-hydroxy-and 2-methyl-4-hydroxyquinolines”, Indian

Journal of Chemistry Vol., 46B, pp. 1203-1207.
29. Wolfgang Stadlbauer and Gerhard Hojas (2004), “Ring Closure Reactions of 3Arylhydrazonoalkyl-quinolin-2-ones to 1-Aryl-pyrazolo[4,3-c]quinolin-2-ones”,
Journal of hetherrocyclic chemistry, 41, pp.681.
30.Xu Liu, Xin Xin, Dexuan Xiang, Rui Zhang, Santosh Kumar, Fenguo Zhou and
Dewen Dong(2012), “Facile and efficient synthesis of quinolin-2(1H)-ones via
cyclization of penta-2,4-dienamides mediated by H2SO4”, Organic &
Biomolecular Chemistry 10, pp. 5643-5646.
31. Ziyauddin S. Qureshi. Krishna M. Deshmukh. Bhalchandra M. Bhanage (2013),
“Appliaction of ionic liquids in organic synthesis and catalysis”, Clean Techn
Environ Policy, DOI 10.1007/s10098-013-0660-0

9


P1