Điều Trị Tích Cực Kháng Kết Tập Tiểu Cầu Kép
ở Bệnh Nhân Hội Chứng Mạch Vành Cấp
Cập Nhật từ ESC và ACC 2016

GS.TS.BS. VÕ THÀNH NHÂN


Disclosure
Speaker name: Võ Thành Nhân
I have the following potential conflicts of interest to report:


Consulting



Employment in industry



Stockholder of a healthcare company



Owner of a healthcare company



Speaker’s Honoraria: from Astra Zeneca, Bayer, Boehringer, Gedeon
Richter, GSK, Menarini, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche,
Sandoz, Sanofi, Servier



I do not have any potential conflict of interest


Cơ chế gốc HC Mạch vành cấp
Nứt rộng
Huyết khối gây tắc
mạch hoàn toàn
(NMCTSTC)

Lõi lipid
Đại thực bào
Lực căng
Yếu tố bên trong
Lực kéo
Yếu tố bên ngoài

Nứt nhỏ

Nứt

Mãng xơ vữa Vỡ mãng xơ vữa

Huyết khối không gây
tắc mạch hoàn toàn
(ĐTNKỔĐ/
NMCTKSTC)


Huyết khối
ĐTNKÔĐ: đau thắt ngực không ổn định
NMCTKSTC: nhồi máu cơ tim không có đọan ST chênh lên
Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318
NMCTSTC: nhồi máu cơ tim có đọan ST chênh lên
Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46


Liệu pháp kháng tiểu cầu kép
Nền tảng của điều trị HCMVC và trong PCI


1

Chọn lựa thuốc UCKTTC thứ 2 nào cho BN
HCMVC?

2

Sử dụng thuốc UCKTTC thứ 2 khi nào?

3

Thời gian điều trị thuốc UCKTTC thứ 2 bao lâu?


Hiệu quả của liệu pháp UCKTTC kép trên tỷ lệ tử
vong ở BN HCMVC
•


N/c GRACE: PCI tiên phát và clopidogrel đã giúp giảm tỷ lệ tử vong trong
bệnh viện ở cả STE-ACS và NSTE-ACS1,2

•

Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong 6 tháng vẫn còn cao (>4%) ở BN STE-ACS

 Nhu cầu cải thiện điều trị để giảm tỷ lệ tử vong cho BN HCMVC2

Tử vong trong bệnh viện2
P<0.01

1999

8
6
4

10

2005

P=0.02

2

Mortality (%)

Mortality (%)


10

Tử vong trong 6 tháng2
1999

2005

8
6

P=0.64

P=0.04

4
2
0

0
STE-ACS

NSTE-ACS

STE-ACS

PCI, percutaneous coronary intervention
1. Goodman SG et al. Am Heart J 2009;158:193‒201; 2. Fox KA et al. JAMA 2007;297:1892‒1900

NSTE-ACS



Alen giảm chức năng enzym CYP2C19
Phần trăm dân số có alen giảm chức năng enzym CYP2C19

Mega J et al. JAMA 2010;304:1821-1830


Clopidogrel: Giảm chức năng CYP2C19 gây
tăng nguy cơ biến cố tim mạch nặng
Meta-analysis:
− 9 trials
− 9685 patients

Huyết khối trong stent: HR 2.61; 95% CI 1.61-4.37, P<0.00001

Mega LJ. JAMA 2010;304(16):1821-1830

Tất cả biến cố tim mạch nặng: HR 1.57; 95% CI 1.13-2.16, P=0.006


Clopidogrel: liều gấp đôi so với liều chuẩn
tiêu chí hiệu quả chính trên BN PCI
Liều chuẩn Clopidogrel

0.02

0.03

Liều gấp đôi Clopidogrel


0.01

HR 0.85
95% CI 0.74-0.99
P=0.036
Tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ

0.0

Tần suất cộng dồn

0.04

15% RRR

0

3

6

9

12

15

CURRENT-OASIS 7 investigators, et al.N.Engl J Med. 2010;363:930-942

18


21

24

27

30

Days


Clopidogrel: liều gấp đôi so với liều chuẩn
tăng biến cố xuất huyết chung
Clopidogrel
Liều
chuẩn

Liều
gấp đôi

95% CI

Giá
trị p

N=8548

Tỉ số
nguy

cơ

N= 8684
Xuất huyết chung TIMI1

0.5

0.5

1.06

0.70-1.61

0.79

Xuất huyết chung CURRENT2

1.1

1.6

1.44

1.11-1.86

0.006

Xuất huyết nặng CURRENT3

0.8


1.1

1.39

1.02-1.90

0.034

Tử vong

0.15

0.07

0.47

0.18-1.23

0.125

Xuất huyết nội sọ

0.035

0.046

1.35

0.30-6.04


0.69

Truyền ≥ 2 đơn vị hồng cầu

0.91

1.35

1.49

1.11-1.98

0.007

Xuất huyết liên quan CABG

0.1

0.1

1.69

0.61-4.7

0.31

1ICH,

Hb drop ≥ 5 g/dL (each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop) or fatal

bleed + disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units
3Fatal or ↓Hb ≥ 5 g/dL, sig hypotension + inotropes/surgery, ICH or txn of ≥ 4 units
2Severe

CURRENT-OASIS 7 investigators, et al.N.Engl J Med. 2010;363:930-942


Clopidogrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong
Xuất huyết nặng (Tiêu
chí an toàn chính)

Tiêu chí chính
RR (95% CI)

Tử vong (Tiêu chí phụ)
RR (95% CI)

Clopidogrel + ASA
versus ASA

0.80 (0.72–0.90); P<0.001

Tử vong TM: 0.93 (0.79–1.08); P=NS
Tử vong chung: No data

1.38 (1.13–1.67);
P=0.001

Clopidogrel + ASA
versus ASA


0.75 (0.56–1.00); P=0.047

Tử vong TM: 1.07 (0.65–1.75); P=NS
Tử vong chung: No data

1.12 (0.70–1.78); P=0.64

CLARITY-TIMI
3
28

Clopidogrel + ASA
+ lysis versus
ASA + lysis

0.64 (0.53–0.76); P<0.001

Tử vong TM: no data
Tử vong chung: 1.17 (0.75‒1.82); P=0.49

No RR available; P=0.64

4

Clopidogrel + ASA
+ lysis versus
ASA + lysis

0.59 (0.43–0.81); P=0.001


Tử vong TM: 0.49 (0.24‒1.03); P=NS
Tử vong chung: No data

No RR available; P=0.21

Clopidogrel + ASA
versus ASA

0.93 (0.83–1.05); P=0.22

Tử vong TM: 1.04 (0.87–1.25); P=0.68
Tử vong chung: 0.99 (0.86–1.14); P=0.90

1.25 (0.97–1.61); P=0.09

Standard dose
versus high-dose
clopidogrel

0.94 (0.83–1.06); P=0.30

Tử vong TM: 0.95 (0.81–1.13); P=0.57
Tử vong chung: 0.96 (0.82–1.13); P=0.61

1.24 (1.05–1.46); P=0.01

Điều trị

Nghiên cứu


CURE

1

PCI -CURE

2

PCI-CLARITY

CHARISMA

CURRENT

6

5

NS, not significant; RR, risk reduction
1. Yusuf S et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 2. Mehta SH et al. Lancet 2001;8;358:527–533;
3. Sabatine MS. N Engl J Med 2005;352;1179‒1189; 4. Sabatine MS. JAMA 2005;294;1224‒1232;
5. Bhatt DL et al. N Engl J Med 2006;354:1706–1717; 6. Mehta et al. N Engl J Med 2010;363:930–942

RR (95% CI)


Clopidogrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong



Prasugrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong
TRITON-TIMI 38 – Tỷ lệ tử vong và an toàn (15 tháng)
Prasugrel, n (%)
(N=6813)

Clopidogrel, n (%)
(N=6795)

*HR (95% CI)

P value

643 (9.9%)

781 (12.1%)

0.81 (0.73‒0.90)

<0.001

133 (2.1%)

150 (2.4%)

0.89 (0.70‒1.12)

0.31

NMCT


475 (7.3)

620 (9.5)

0.76 (0.67–0.85)

<0.001

Đột quỵ

61 (1.0)

60 (1.0)

1.02 (0.71–1.45)

0.93

Tử vong chung

188 (3.0%)

197 (3.2%)

0.95 (0.78‒1.16)

0.64

Tiêu chí an toàn chính
(Xuất huyết nặng)


146 (2.4%)

111 (1.8%)

1.32 (1.03–1.68)

0.03

Tiêu chí
Tiêu chí chính
(Tử vong TM, NMCT, hoặc
đột quỵ)
Tử vong TM

*HR <1 favours prasugrel
Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:2001–2015


Nhu cầu thuốc ức chế thụ thể P2Y12 mới ?
Đặc tính
Ức chế thụ thể P2Y12

Hiệu lực khởi phát NHANH

Chuyển hóa
Hiệu lực khởi phát tác dụng UCKTTC
Thời gian tác dụng
Hiệu lực UCKTTC (IPA)


Hiệu lực UCKTTC MẠNH

Hiệu lực UCKTTC tối đa
Đáp ứng thay đổi theo kiểu gen
CYP2C19 trên từng bệnh nhân

Không có

Cải thiện tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân HCMVC


Đặc tính của các thuốc ức chế thụ thể P2Y12
TICAGRELOR
NHÓM HÓA HỌC

CPTP

CLOPIDOGREL

PRASUGREL

Thienopyridine

Cyclopentyltriazolopyrimidine

ỨC CHẾ TỀU CẦU

Có hoạt tính trực tiếp
Ức chế P2Y12
Duy trì nồng độ thuốc có

hoạt tính trong huyết tương

TÁC ĐỘNG QUA
ADENOSIN

Ức chế vận chuyển ENT-1

Khởi phát tác dụng

Có

Không

Có hồi phục

Không hồi phục

24 giờ

2-4 giờ

Có

Không có dữ liệu

(Tăng nồng độ Adenosin)

Chậm

Nhanh (trong 30ph)


IPA

>80%

40-60%

>80%

Đề kháng

Không

Có

Không

Angioliillo D . Expert Rev. Cardiovasc. T 158 her. 8(2), (2010)


Ticagrelor giảm biến cố tim mạch & không tăng
xuất huyết nặng chung so với Clopidogrel
Tiêu chí an toàn chính
(Xuất huyết nặng chung)

Clopidogrel 11.7%

Tần suất cộng dồn (%)

12


9.8%

10
8

Ticagrelor

6

Giảm
16%

4

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92),
P<0.001

2
0

Xuất huyết nặng chung (%)

BIẾN CỐ TIM MẠCH
(Tử vong TM/NMCT/đột quỵ)
(N=18.624)

15

10


2

4

6
Tháng

8

10

12

Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057

11.2%

Clopidogrel

5

P= 0,43

HR: 1.04 (95% CI, 0.95–1.13)
0
0

0


11.6%

Ticagrelor

60

120

180

Ngày

240

300

360


Ticagrelor: UCKTTC duy nhất chứng minh giảm
nguy cơ tử vong tim mạch so với Clopidogrel
Ticagrelor
(n=9,333)

Clopidogrel
(n=9,291)

HR (95% CI)

P


864 (9.8)

1,014 (11.7)

0.84 (0.77–0.92)

<0.001

901 (10.2)

1,065 (12.3)

0.84 (0.77–0.92)

<0.001

1,290 (14.6)

1,456 (16.7)

0.88 (0.81–0.95)

Nhồi máu cơ tim

504 (5.8)

593 (6.9)

0.84 (0.75–0.95)


0.005

Tử vong tim mạch

353 (4.0)

442 (5.1)

0.79 (0.69–0.91)

0.001

Đột quỵ

125 (1.5)

106 (1.3)

1.17 (0.91–1.52)

0.22

Tử vong chung

399 (4.5)

506 (5.9)

0.78 (0.69–0.89)


<0.001

Tiêu chí chính, n (%/năm)
Tử vong tim mạch + NMCT + đột quỵ

Tiêu chí phụ, n (%/năm)
Tử vong chung + NMCT + đột quỵ
Tử vong tim mạch + NMCT + đột quỵ
thiếu máu + TIA + biến cố huyết khối động
mạch

<0.001

Both groups included aspirin.
The percentages presented are Kaplan-Meier estimates of the rate of the endpoint at 12 months.

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.


Chiến lược điều trị KTC trong HCMVC:
Nghệ thuật của sự cân bằng
Lựa chọn phù hợp với bệnh nhân:
Tuổi, giới, cân nặng, tiền sử xuất huyết, suy thận, bệnh lý đi kèm…

Lợi ích lâm sàng của thuốc
Giảm biến cố huyết khối tái phát
(tử vong tim mạch, huyết khối
trong stent, NMCT,…)


Biến chứng xuất huyết


Phát triển của các thuốc UCKTTC qua các
thử nghiệm lâm sàng
Aspirin
-22%

Clopidogrel
+ ASA
-20%

Prasugrel
+ ASA

Clopidogrel
+ ASA

Ticagrelor
+ ASA
-20%

-19%

-15%

+60%
Placebo
Không điều trị


APTC
Kháng tiểu cầu
đơn trị

Nguy cơ xuất huyết

+38%
CURE

+44%

CURRENT
OASSIS7

+32%

TRITON-TIMI

Kháng kết tập Kháng kết tập tiểu cầu
tiểu cầu kép
kép với liều gấp đôi
Clopidogrel

Biến cố tim mạch

Antithrombotic Trialists’ Collaboration, BMJ 2002;324:71-86; Mehta S et al. lancet 2001;358:527-533
Wiviott SD et al. NEJM 2007;357:2001-15; Wallentin L et al. NEJM 2009;361:1045-57

No↑
PLATO


Kháng kết tập tiều cầu kép
với IPA cao hơn


Nghiên cứu quan sát
thực tế lâm sàng


Nghiên cứu SWEDEHEART: Dữ liệu quan sát thực tế lâm
sàng trên BN HCMVC ở Thụy Điển
1. Mục tiêu:
Đánh giá kết cục lâm sàng của ticagrelor hoặc clopidogrel
trên thực tế lâm sàng điều trị cho dân số lớn BN HCMVC ở
Thụy Điển (Dữ liệu sổ bộ SWEDEHEART) từ 2010-2013
2. Tiêu chí đánh giá chính:
Tỷ lệ tử vong, tái nhập viện do NMCT hoặc đột quỵ trong 2
năm
3. Tiêu chí đánh giá phụ:
Tiêu chí thành phần của tiêu chí chính


Nghiên cứu SWEDEHEART: Tỷ lệ sử dụng loại thuốc
UCKTTC thứ 2 thay đổi dần qua thời gian
n= 45,073

Introduction of Ticagrelor

n=11,954
n=33,119



Nghiên cứu SWEDEHEART: Ticagrelor giảm tỷ lệ biến cố
tim mạch & tử vong trên BN HCMVC so với Clopidogrel


Nghiên cứu SWEDEHEART: Kết quả nghiên cứu đồng nhất
với nghiên cứu PLATO
Ticagrelor*

Clopidogrel*

Unadjusted HR
(95% CI)

Adjusted HR
(95%Cl)

11.7%

22.3%

0.49 (0.46-0.53)

0.85 (0.78-0.93)

Tử vong

5.8%


12.9%

0.43 (0.39-0.47)

0.83 (0.75-0.92)

NMCT

6.1%

10.8%

0.52 (0.47-0.58)

0.89 (0.78-1.01)

Đột quỵ

1.8%

38%

0.53 (0.44-0.63)

0.81 (0.65-1.01)

Nhập viện với xuất huyết

5.5%


5.2%

1.0 (0.92-1.20)

1.20 (1.04-1.40)

Xuất huyết trong bệnh
viện liên quan đến PCI

3.7%

2.7%

1.40 (1.20-1.60)

1.57 (1.30-1.90)

Tiêu chí chính
Tử vong+NMCT+đột quỵ

Tiêu chí thứ phát

Biến cố xuất huyết

*Cumulative probability of events per 100 patient-years at 24 months


1

Chọn lựa thuốc UCKTTC thứ 2 nào cho BN

HCMVC?

2

Sử dụng thuốc UCKTTC thứ 2 khi nào?

3

Thời gian điều trị thuốc UCKTTC thứ 2 bao lâu?