ỨNG DỤNG DƯỢC LÝ LÂM SÀNG TRONG
SỬ DỤNG KHÁNG SINH CEPHALOSPORIN

Trung tâm DI & ADR TP Hồ Chí Minh

Tháng 6 năm 2016




Phổ tác dụng của 3 thế hệ cephalosporin

Thế hệ

Gram (+)

Gram (-)

Kỵ khí

Đề kháng β-lactamase

1

+++

+

+/-

+/-

2

+

++

++

+

3

+

+++
(Pseu)

+

+++

4

+

+++
(Pseu)

+/-


++++


Phổ tác dụng của C3G đường tiêm
Cefotaxim (Claforan): 0,5g TM, 1g TM, TB
Ceftriaxon (Rocephine): 250mg TM, 0,5-1g TM, TB, 2 g TTM

Cefoperazon (Cefobis): 1g TM, TB
Ceftazidim (Fortum): 0,25-0,5-1-2g TM, TB

 Tụ cầu vàng, liên cầu tan huyết A, phế cầu
 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)
 TK mủ xanh


Chỉ định
- Nhiễm trùng nặng tại bệnh viện:
+ đơn trị liệu hoặc phối hợp
+ điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ
- Ceftriaxon là lựa chọn hàng đầu trong viêm màng não,
bệnh lậu

- Ceftriaxon, Cefotaxim có hiệu lực ngang nhau: nhiễm
trùng tiết niệu, viêm phổi, nhiễm trùng vùng bụng, viêm
xương khớp, nhiễm trùng nội tâm mạc, da, mô mềm
- Nhiễm trùng do Pseudomonas: ceftazidim


Phổ tác dụng của C3G đường uống


Cefixim:

gói bột 40-100mg, viên nén 200mg

Cefpodoxim proxetil:

viên nén 100mg

 Phế cầu, liên cầu tan huyết A (không hơn các penicillin)
 H. influenzae, M. catarahalis
 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae)


Chỉ định

- Nhiễm khuẩn hô hấp đã kháng các KS khác:
+ nhiễm trùng tai mũi họng tái phát
+ viêm phế quản cấp kèm bội nhiễm
+ đợt bùng phát của COPD

- Nhiễm trùng tiết niệu trên (viêm đài-bể thận): cefixim


Phổ tác dụng của C4G
Cefepim: 0,5-1g TM, TB, 2 g TM

 Họ TK đường ruột (Enterobacteriaceae) tiết
cephalosporinase đã kháng các cephalosporin khác
 Trực khuẩn mủ xanh

 Phế cầu, liên cầu tan huyết A, tụ cầu nhạy methicillin

- MSSA (tác dụng tốt hơn C3G)


Chỉ định

- Nhiễm trùng bệnh viện nặng do vi khuẩn đã kháng lại
các kháng sinh khác:
+ đơn trị liệu hoặc phối hợp
+ điều trị kinh nghiệm chờ kết quả KSĐ


Những khoảng trống của các C3G và C4G

ESBL


Dược động học của C3G/C4G
 Phân bố tốt vào tổ chức, các dịch,
trong dịch não tủy, mật

Liên kết với protein
huyết tương, kéo dài t1/2

 t1/2 thay đổi, tùy thuốc:
• 1-2h: cefotaxim, ceftazidim
•
•


2-3 h: cefoperazon, cefepim
8 h: ceftriaxon

 Thải trừ thay đổi, tùy thuốc:
• thận: cefotaxim, cefixim, cefepim

•
•

thận + mật: ceftriaxon
mật: cefoperazon


Tiếp cận

Dược động học (PK) / Dược lực học (PD)
trong liệu pháp kháng sinh


Từ dược động học đến dược lực học...
Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

Nồng độ vs Thời gian

Nồng độ vs Hiệu quả
Effect

Conc.


0.4

0

Time

25

Conc. (log)

PK/PD
Hiệu quả vs Thời gian
Effect

0.0

1

0
0

Time

10 -3


Chỉ số đo lường hoạt tính kháng sinh là nồng độ ức chế tối
thiểu (MIC).
• MIC là nồng độ thấp nhất của thuốc kháng sinh ức chế

hoàn toàn sự tăng trưởng của vi khuẩn trong ống nghiệm.
• MIC cho biết hiệu lực của kháng sinh, không cho biết về
diễn biến hoạt động kháng khuẩn.


Các thông số dược động học (PK) đo diễn biến nồng độ của
thuốc kháng sinh trong máu theo thời gian.
Ba thông số dược động học quan trọng nhất để đánh giá hiệu
quả KS là:
Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (Cmax)
Nồng độ đáy trong huyết thanh (Cmin)
Diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong
máu theo thời gian (AUC).
Các thông số này đo quá trình biến đổi nồng độ thuốc trong
máu theo thời gian, không mô tả hoạt động diệt khuẩn của
kháng sinh.


Tích hợp các thông số PK với MIC cho 3 thông số PK/PD định
lượng hoạt động của một kháng sinh:
 Nồng độ đỉnh (Cpmax)
MIC
 T > MIC (thời gian trên MIC) = % khoảng cách liều
mà nồng độ thuốc trong máu cao hơn MIC
 24g-AUC
MIC


Dược động học và Dược lực học
dự đoán hiệu quả kháng sinh

Cmax / MIC

Concentration

Cmax

AUC / MIC
T > MIC

AUC > MIC

MIC

T > MIC

0

6

12

18

24
Time (h)


Những kiểu kháng khuẩn
3 khả năng dược lực học của KS mà hoạt động diệt khuẩn
tốt nhất là

- hiệu quả phụ thuộc thời gian
- hiệu quả phụ thuộc nồng độ
- hiệu quả bền vững
Tốc độ diệt khuẩn được xác định bằng
- khoảng thời gian cần thiết để diệt vi khuẩn (phụ thuộc
thời gian)
- hiệu quả của gia tăng nồng độ thuốc (phụ thuộc nồng độ)
- hiệu quả bền vững bao gồm hiệu quả sau kháng sinh
(PAE).
(PAE là sự ức chế tăng trưởng của vi khuẩn sau khi phơi
nhiễm kháng sinh).


Kiểu hoạt động

Mục đích trị liệu

Chỉ số PK/PD

Aminoglycosides
Daptomycin
Fluoroquinolones
Ketolides

Tối đa hóa nồng độ

24g – AUC / MIC

Carbapenems
Cephalosporins

Erythromycin
Linezolid
Penicillins

Tối đa thời gian tiếp
xúc

T > MIC

Azithromycin
Clindamycin
Oxazolidinones
Tetracyclines
Vancomycin

Tối đa lượng thuốc

24g-AUC/MIC

Kháng sinh

Nhóm I
Phụ thuộc nồng độ;
Bền vững kéo dài

Peak / MIC

Nhóm II
Phụ thuộc thời gian;
Bền vững tối thiểu


Nhóm III
Phụ thuộc thời gian;
bền vững trung bình
và kéo dài


Dự đoán sự diệt trừ vi khuẩn
dựa vào PK/PD


Kháng sinh nhóm I (Type I)
(AG's, fluoroquinolones, daptomycin và ketolides)
- Chế độ liều dùng lý tưởng: tối đa nồng độ
- Nông độ càng cao, càng diệt vi trùng nhanh, rộng
- 24g-AUC/MIC và Peak/MIC là dự báo quan trọng hiệu quả
KS
• Amynoglycosides: Peak/MIC ≥ 8-10 để ngăn ngừa kháng thuốc

• Fluroquinolones:

+ Vi khuẩn Gr (-): 24g-AUC/MIC ~ 125
+ Vi khuẩn Gr +): 24g-AUC/MIC ~ 40
+ 24g-AUC/MIC lý tưởng thay đổi rất lớn cho mỗi loại


Kháng sinh nhóm II (Type II)

(beta-lactams, clindamycin, erythromcyin, and linezolid)
- Chế độ liều dùng lý tưởng: tối đa thời gian tiếp xúc thuốc

- T > MIC là chỉ số tương quan tốt nhất với hiệu quả
- beta-lactams, erythromcyin: tác dụng diệt khuẩn tối đa khi
T>MIC đạt ít nhất 70% khoảng cách liều


Kháng sinh nhóm III (Type III)
(vancomycin, tetracyclines, azithromycin, và dalfopristin-

quinupristin)
- Hiệu quả diệt vi khuẩn phụ thuộc thời gian và bền vững
trung bình
- Liều dùng lý tưởng: tối đa số lượng thuộc cho vào
- 24g-AUC/MIC là chỉ số tương quan với hiệu quả

- Vancomycin: 24g-AUC/MIC cần thiết ít nhất là 125


Dược động học PK cho thấy rằng một liều là không thích

hợp cho tất cả bệnh nhân.
Dược lực học PD cho thấy một nồng độ đích là không thích

hợp cho tất cả bệnh nhân.
Phối hợp các thông số PK/PD là dự đoán tốt nhất cho hiệu
quả kháng sinh.